Naarmate we ouder worden, is het minder waarschijnlijk dat onze cellen langere genen tot expressie brengen, schrijven de wetenschappers in een opinieartikel. Veroudering heeft volgens hen misschien minder te maken met specifieke "verouderingsgenen", maar meer met de lengte van een gen.
Een afname in de expressie van lange genen met de leeftijd gebeurt bij een breed scala aan dieren, van wormen tot mensen, in verschillende menselijke cel- en weefseltypen, en ook bij patiënten met neurodegeneratieve ziekten. Muizenexperimenten tonen aan dat het fenomeen kan worden verminderd met bekende anti-verouderingstherapieën, waaronder dieetbeperkingen.
Verouderingsgenen nooit gevonden
Hoeijmakers: 'Veroudering gaat gepaard met veranderingen op moleculair, cellulair en orgaanniveau: van gewijzigde eiwitproductie tot suboptimaal celmetabolisme tot aangetaste weefselarchitectuur. We dachten dat deze veranderingen voortkomen uit DNA-schade door blootstelling aan schadelijke stoffen zoals UV-straling of reactieve zuurstofsoorten die vrijkomen bij onze eigen stofwisseling.'
Veel onderzoek heeft zich gericht op specifieke genen die veroudering kunnen versnellen of vertragen, maar dergelijke 'verouderingsgenen' zijn nooit gevonden. Hoeijmakers: 'In plaats daarvan lijkt vatbaarheid voor veroudering samen te hangen met de lengte van de genen. Onze verklaring is dat veroudering veel willekeuriger is dan specifieke genen. Het is een fysiek fenomeen dat verband houdt met de lengte van de genen.'
Lange genen hebben eenvoudigweg meer potentiële plaatsen die beschadigd kunnen raken
De verklaring daarvoor is volgens de onderzoekers relatief simpel: lange genen hebben eenvoudigweg meer potentiële plaatsen die beschadigd kunnen raken. De onderzoekers vergelijken het met een roadtrip: hoe langer de reis, hoe waarschijnlijker dat er onderweg iets misgaat. Hoeijmakers: 'En omdat sommige celtypen meer langere genen tot expressie brengen dan andere, is de kans groter dat deze cellen minder goed hun werk kunnen doen naarmate ze ouder worden.'
Cellen die niet of zeer zelden delen, lijken ook vatbaarder te zijn in vergelijking met snel delende cellen. Langlevende cellen hebben immers meer tijd om DNA-schade op te bouwen en moeten vertrouwen op DNA-herstelmechanismen om de schade te repareren, terwijl snel delende cellen doorgaans korter leven.
Zenuwcellen extra vatbaar
Zenuwcellen zijn extra vatbaar voor veroudering, omdat ze bijzonder lange genen tot expressie brengen en traag delend of niet delend zijn. Hoeijmakers benadrukt het verband tussen veroudering en neurodegeneratie: 'In de hersenen van alzheimerpatiënten doen veel van de lange genen het niet goed meer, waardoor processen in de cel verstoord raken met eiwitklontering tot gevolg. En ook kinderen met kanker, die worden genezen door DNA-beschadigende chemotherapie, lijden later aan vroegtijdige veroudering en neurodegeneratie.'
Het verband tussen de afname van de expressie van lange genen en veroudering is sterk, maar een oorzakelijk verband is nog niet aangetoond. Hoeijmakers: 'Natuurlijk weet je nooit wat er eerst was, het ei of de kip, maar we zien een sterke relatie zien tussen dit fenomeen en veel van de bekende kenmerken van veroudering.'
In toekomstige studies willen de onderzoekers het mechanisme van het fenomeen en de evolutionaire implicaties verder bestuderen en de relatie met neurodegeneratie beter in kaart brengen.