Speranze dall'uso di cellule mononucleate del midollo osseo per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta
Un piccolo studio – i cui risultati sono stati presentati a Boston, all'edizione 2024 del THT (Technology and Heart Failure Therapeutics) – ha mostrato alcuni segnali promettenti dall'impiego della terapia cellulare con l'uso di cellule mononucleate del midollo osseo per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF).
Nel complesso, l'iniezione intramiocardica di cellule autologhe del midollo osseo ha portato a minori rischi di mortalità cardiaca equivalente (necessità di un dispositivo di assistenza ventricolare sinistra o trapianto di cuore) e di eventi avversi cardiovascolari e cerebrovascolari maggiori non fatali (MACCE) in un follow-up medio di 20 mesi. Aspetto ancora più importante, i ricercatori sono stati in grado di identificare un gruppo di pazienti che hanno risposto meglio al trattamento.
«Osservando un sottogruppo di pazienti (circa 54) che aveva livelli di peptide natriuretico atriale (NT-proBNP) superiori a 500 pg/mL, questi avevano una certa asimmetria laddove il gruppo di terapia cellulare ha avuto un miglioramento molto più significativo» ha detto il ricercatore capo Amish Raval, dell'Università del Wisconsin, a Madison.
Sebbene il rischio complessivo più basso di eventi clinici con la terapia cellulare sembri favorevole, Raval ha sottolineato che poche conclusioni definitive possono essere tratte da questo piccolo studio. In effetti, lo studio denominato CardiAMP Heart Failure è stato interrotto in anticipo a causa del basso numero di arruolamenti e di un tasso di eventi inferiore al previsto in entrambi i gruppi. Inizialmente lo studio era pianificato per includere 250 pazienti ma i registri sono stati aperti dopo che solo 110 pazienti erano stati randomizzati. «Penso che l'esito positivo della pausa sia che ci ha dato una prospettiva su come riprogettare meglio il prossimo studio» ha detto Raval.
Usato un test di potenza cellulare proangiogenica e rigenerativa
Il settore della terapia con cellule staminali per riparare il muscolo cardiaco danneggiato, dopo la crisi determinata dal caso Harvard vs Anversa, è tuttavia in fase di ricostruzione, con molte aziende che investono nella ricerca utilizzando diversi tipi di cellule.
Il midollo osseo adulto contiene cellule staminali e progenitrici che possono differenziarsi in linee ematopoietiche, endoteliali e mesenchimali, con studi preclinici e di fase iniziale sulla terapia con cellule autologhe del midollo osseo che dimostrano risultati promettenti, anche in pazienti con insufficienza cardiaca.
«Il campo della terapia cellulare per le malattie cardiache in generale e l'insufficienza cardiaca in particolare risale a più di 20 anni fa, con diversi tipi di terapia cellulare testati utilizzando diversi metodi di somministrazione» ha affermato Raval. Ciò ha aiutato i ricercatori a identificare i tipi di cellule che hanno maggiori probabilità di determinare benefici terapeutici; tuttavia, «non siamo mai arrivati a uno studio clinico che sia stato abbastanza robusto da dimostrare la piena efficacia terapeutica, almeno abbastanza da supportare l'approvazione della FDA o la commercializzazione di un prodotto».
In CardiAMP-HF, il midollo osseo è stato aspirato dalla cresta iliaca durante il periodo di screening e l'aspirato cellulare è stato testato per le sue potenzialità utilizzando un test proprietario di potenza cellulare (CardiAMP). Questo test verifica la presenza di marcatori predefiniti di potenziale proangiogenico e rigenerativo, come il numero di cellule CD34+ che hanno dimostrato di essere associate a miglioramenti nella frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF).
Raval ha detto che il processo di screening ha consentito loro di selezionare i pazienti con le caratteristiche di potenza del midollo osseo che sembravano più favorevoli, sottolineando che circa il 70% dei pazienti testati avrebbe soddisfatto il parametro di riferimento per la potenza.
Per lo studio, i ricercatori hanno utilizzato un disegno adattivo dello studio, che ha permesso loro di osservare e analizzare i risultati in punti temporali predeterminati e di apportare modifiche al disegno dello studio in base alle loro osservazioni.
Dopo una delle revisioni periodiche, tuttavia, il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB, data safety and monitoring board) ha richiesto la sospensione della sperimentazione. Raval ha detto che un'analisi prespecificata per la futilità non è stata soddisfatta, ma che non ci sono stati problemi di sicurezza. Invece, il basso numero di iscrizioni durante il COVID-19, unito al tasso di eventi inferiore al previsto, ha portato l'azienda a interrompere la sperimentazione in anticipo e a togliere la cecità ai dati.
Progettazione adattiva dello studio CardiAMP Heart Failure
L'analisi ad interim a 24 mesi ha rivelato una riduzione relativa del 37% del rischio di morte cardiaca equivalente e una riduzione relativa del 9% dei MACCE non fatali. C'è stata una tendenza verso un minor numero di aritmie ventricolari, nonché un miglioramento della LVEF e livelli più bassi di NT-proBNP.
Questi benefici assoluti e relativi erano maggiori nei pazienti con livelli elevati di NT-proBNP al basale. Non c'è stato nel complesso alcun miglioramento nel test della distanza percorsa a piedi in 6 minuti o nei pazienti con NT-proBNP elevato, ma i ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto al fatto che hanno incluso pazienti con una capacità di camminare al basale da 150 a 450 m.
Raval ha affermato che, dal punto di vista della progettazione dello studio clinico, la capacità di identificare i pazienti responsivi al trattamento è importante, e che è stato un obiettivo che l'analisi ad interim adattativa ha permesso loro di fare.
L'aver avuto l'interruzione anticipata dal DSMB ci ha fornito un input che è stato utile, ha aggiunto Raval. «Ma poiché avevamo aperto il cieco, non potevamo giustificare la prosecuzione dello studio esistente così com'era. Quindi, vi sarà una riprogettazione completa del trial, con un nuovo set di dati».
Come questo studio, CardiAMP-HF 2 includerà pazienti con disfunzione ischemica cronica del ventricolo sinistro secondaria a infarto miocardico, sintomi di classe funzionale NYHA II e III e LVEF tra il 20% e il 40%. I pazienti saranno randomizzati 3:2 alla terapia cellulare o al placebo in aggiunta alla terapia medica e ai dispositivi diretti dalle linee guida per lo scompenso cardiaco. Questo prossimo studio, tuttavia, includerà solo pazienti con livelli di NT-proBNP superiori a 500 pg/mL.
Alla domanda sulle possibilità di successo, Raval è stato cauto. «Ho fatto studi clinici per molto tempo» ha detto. «Se dovessimo credere a queste stime puntuali che sono così clamorosi, allora questa sarebbe una terapia che supera qualsiasi farmaco o dispositivo esistente per la terapia dell'insufficienza cardiaca cronica. Vogliamo verificare che funzioni o meno, è per questo che stiamo facendo la prova. Vedo molti segnali positivi, comunque».
Fonte:
Raval AN, Miller LW, Anderson RD, et al. Interim results from the adaptive controlled trial of autologous bone marrow mononuclear cells using CardiAMP cell therapy system in patients with ischemic heart failure due to reduced left ventricular ejection fraction. Presented at: THT 2024. March 4, 2024. Boston (USA).