Milano, 26 aprile 2024 – ORCHESTRA, un grande progetto di ricerca europeo e internazionale sul Covid-19 finanziato dall'UE, presenterà diversi suoi risultati durante il Congresso Europeo di Microbiologia Clinica e Malattie Infettive (ECCMID), che si terrà a Barcellona dal 27 al 30 aprile 2024. Con oltre 13.000 partecipanti ogni anno, l'ECCMID funge da piattaforma importante per specialisti di vari settori per presentare le loro ultime ricerche e risultati in questi ambiti.
"Per il nostro team, partecipare all'ECCMID è fondamentale per instaurare nuove collaborazioni – afferma Evelina Tacconelli, coordinatrice del progetto ORCHESTRA – Quest'anno ORCHESTRA ha il privilegio di contribuire con 13 diversi output di ricerca all'agenda della conferenza, concentrandosi su una varietà di argomenti. Due di questi contributi sono stati selezionati per presentazioni orali; uno di essi evidenzia il nostro approccio innovativo nell'analizzare i fattori di rischio e i determinanti delle sequele post-acute dell'infezione da SARS-CoV-2, comunemente denominate sindrome post-COVID (PCS)".
Le presentazioni e i poster esploreranno diversi argomenti critici trattati dal progetto ORCHESTRA durante la sua durata triennale: l'esplorazione delle mutazioni del virus SARS-CoV-2 e le loro implicazioni pratiche nella guida allo sviluppo di vaccini e terapie; la comprensione della PCS e dell'importanza dell'infiammazione cronica nella sua progressione, che offre nuove vie per la gestione e il trattamento dei pazienti; l'impatto del Covid-19 sulle donne; l'efficacia del vaccino nelle persone con HIV; il ruolo del microbiota intestinale nella gravità del Covid-19 e nello sviluppo della PCS; la progettazione di studi clinici per la PCS e la necessità di stabilire un Consiglio di Coordinamento delle Coorti.
Mutazioni intra-ospite della proteina Spike del SARS-CoV-2 e le loro implicazioni per la ricerca e il trattamento del Covid
Dal suo primo apparire alla fine del 2019, il virus che causa il Covid-19 è stato in continua evoluzione. Queste mutazioni aiutano il virus a diffondersi più facilmente, infettare più efficacemente e sfuggire alle difese immunitarie del corpo. ORCHESTRA ha indagato queste mutazioni.
"La nostra ricerca ha esaminato come il virus sia mutato nel corso di due anni, concentrando l'attenzione su aree del codice genetico del virus che hanno subito numerose modifiche. Abbiamo notato che i tassi di mutazione variavano tra diverse parti del virus e tra varianti, come Delta e Omicron – spiega Mathias Smet dell'Università di Anversa in Belgio, riferendosi al poster sulla Prevalenza delle quasi-specie e l'evoluzione delle mutazioni nelle varianti del SARS-CoV-2 nelle coorti europee di Covid-19 – Abbiamo trovato molte di queste importanti mutazioni nella proteina Spike, che è la parte del virus che facilita l'ingresso nelle nostre cellule ed è un obiettivo principale per vaccini e trattamenti. Tuttavia, le mutazioni in altre parti del virus sono altrettanto importanti per come il virus si replica e sfugge al sistema immunitario".
Conoscere le aree dove queste mutazioni tendono a verificarsi può aiutare gli scienziati a concentrarsi sulle zone più critiche nella progettazione di nuovi farmaci o vaccini. "Questa diversità, inclusa la presenza di varianti meno comuni, potrebbe influenzare l'efficacia dei trattamenti e dei vaccini. Pertanto, è essenziale che gli studi scientifici includano queste variazioni per ottenere un quadro completo dell'evoluzione del virus. Man mano che il virus cambia, anche i nostri approcci per affrontarlo, inclusi le strategie di salute pubblica, lo sviluppo di vaccini e i trattamenti, devono adattarsi. Comprendendo dove e come il virus è probabile che muti, possiamo essere meglio preparati per i cambiamenti futuri e assicurare che i vaccini e i trattamenti rimangano efficaci".
La validità esterna dei punteggi prognostici per Covid-19 è variabile
Il poster Validazioni esterne dei punteggi prognostici per COVID-19 – una validazione di massa innovativa usando la coorte multicentrica ORCHESTRA mette in mostra uno studio incentrato sulla validazione dei punteggi prognostici per Covid-19 per l'uso medico di routine, offrendo intuizioni cruciali per i decisori e migliorare la risposta ad una pandemia. Questi punteggi funzionano come strumenti di decisione clinica per trattare al meglio le forme più gravi di malattia.
La ricerca ha valutato questi punteggi prognostici sia per i risultati della fase acuta di Covid-19, come la mortalità, sia in modo esplorativo per la sindrome post-COVID (PCS). Katharina Appel, ricercatrice associata presso l'Università di Colonia, spiega: "la maggior parte dei punteggi non ha soddisfatto in modo consistente gli standard di qualità necessari e non può essere considerata sicura, come dimostrato nel nostro studio di validazione. Tuttavia, alcuni punteggi progettati per prevedere la mortalità meritano ulteriori indagini".
Riguardo alla PCS, la variabilità nelle sue manifestazioni cliniche e la gravità rendono difficile la creazione di punteggi prognostici precisi partendo dai dati della fase acuta. Appel sottolinea: "I punteggi esaminati sono stati inizialmente concepiti per prevedere i risultati nella fase acuta, non la PCS, e la valutazione esplorativa per la prognosi della PCS ha dimostrato un'efficacia limitata in questo ruolo".
La sindrome post-COVID dipende dall'infiammazione cronica e i suoi sintomi sono collegati alla fase di malattia acuta
La PCS è una condizione complessa che colpisce vari organi e sistemi corporei. ORCHESTRA ha utilizzato ampi dataset per esplorare gli impatti multifattoriali sulla popolazione, impiegando metodologie avanzate di machine learning e intelligenza artificiale per chiarire queste dinamiche. Il team ha dimostrato che diversi meccanismi biologici definiscono le manifestazioni della PCS che possono durare anni, anche se derivano dalla stessa infezione iniziale.
Nella presentazione L'analisi di transizione latente descrive accuratamente le dinamiche della condizione post-COVID: a 3, 6, 12 e 18 mesi, Anna Gorska dell'Università di Verona descrive come i sintomi della PCS possano cambiare nel tempo. "Riteniamo che i sintomi della PCS derivino da vari fenotipi nascosti, ciascuno collegato a diverse ragioni biologiche – dice Gorska – Ad esempio, essere anziani, necessitare di terapia con ossigeno e l'obesità sono collegati al cosiddetto tipo respiratorio della PCS; la nostra analisi ha suggerito che i fattori di rischio influenzano principalmente il tipo di sintomi osservati all'inizio, e non i cambiamenti tra i tipi successivamente. Questo supporta la nostra convinzione che il tipo di PCS sia stabilito durante la fase iniziale, acuta della malattia". Il gruppo di ricercatori ha scoperto che all'ultimo follow-up di 24 mesi, il 22% dei pazienti accusa ancora sintomi di PCS.
Il poster Caratterizzazione bio-umorale dei pazienti con sindrome post-COVID e i suoi diversi cluster durante l'infezione acuta e il follow-up di 18 mesi: lo studio ORCHESTRA sulle sequele a lungo termine mostra che possono essere rilevate diverse anomalie nei test del sangue durante l'infezione acuta, e che ci sono differenze nei marcatori di infiammazione nei pazienti con PCS rispetto a quelli senza PCS, sia durante l'infezione acuta da Covid-19 sia durante il follow-up, suggerendo che l'infiammazione cronica è una caratteristica importante della PCS.
"Durante l'infezione acuta, è stata osservata una riduzione dei linfociti, delle piastrine e dei valori di albumina, mentre sono aumentati il lattato deidrogenasi, la proteina C-reattiva, la pro calcitonina, la ferritina, il fibrinogeno, il glucosio e i test di funzionalità epatica. Dopo l'infezione acuta, questi valori si normalizzano. È interessante notare che diverse di queste alterazioni sono associate allo sviluppo della PCS. Ad esempio, i pazienti che hanno sviluppato PCS con dolore cronico avevano livelli più alti di lattato deidrogenasi, un marcatore infiammatorio, durante l'infezione acuta. Il valore predittivo delle caratteristiche dell'infezione acuta, inclusa l'alterazione dei test del sangue, può essere fondamentale per personalizzare la gestione appropriata dei pazienti con PCS", spiega la specialista in malattie infettive dell'Università di Verona.
Le donne sperimentano più infezioni nel luogo di lavoro e sono più soggette alla sindrome post-COVID
ORCHESTRA ha esplorato l'interazione nel tempo tra le sequele a lungo termine del Covid-19. Nella coorte dei lavoratori sanitari, le donne, in particolare le infermiere, hanno mostrato un'incidenza più alta di infezioni rispetto ai loro colleghi maschi e ad altre professioni sanitarie, secondo uno studio il cui poster sarà presentato da Giuseppe Delvecchio (Infezioni da SARS-CoV-2 nei lavoratori sanitari di un ospedale universitario italiano: un aggiornamento a 3 anni dopo l'inizio della campagna di vaccinazione).
Un altro studio ha sottolineato che anche le donne presentano una probabilità più alta di sviluppare complessivamente la PCS. I ricercatori hanno identificato insiemi di PCS in base ai tipi di sintomo, inclusi problemi respiratori, dolore cronico, affaticamento cronico e problemi neurosensoriali. E una significativa prevalenza della sindrome post-COVID di tipo neurosensoriale è stata rilevata soprattutto tra le donne, come verrà presentato con il poster Il gruppo neurosensoriale della sindrome post-COVID-19: valutazione prospettica psicofisica della funzione olfattiva e gustativa e impatto sulla qualità della vita.
"Gli ormoni sessuali e i fattori genetici sono stati proposti per spiegare la risposta umorale e cellulare più marcata osservata nelle femmine rispetto ai maschi – spiega Elisa Gentilotti dell'Università di Verona – Le differenze nella risposta immunitaria potrebbero anche influenzare la patogenesi della PCS e i sintomi neurosensoriali e spiegare la prevalenza più alta osservata tra le donne".
Lo studio ha investigato i problemi di olfatto e gusto associati alla PCS utilizzando un test sensoriale dettagliato. A differenza di molti studi che si affidano a dati provenienti da questionari compilati dagli stessi partecipanti, questo approccio ha aiutato a comprendere i vari modi in cui questi sensi sono affetti e ha gettato luce sulle ragioni biologiche dietro questi cambiamenti.
I vaccini Covid-19 mostrano un alto livello di risposta immunitaria indotta nelle persone che vivono con l'HIV
ORCHESTRA è una delle piattaforme di coorte più grandi e complete al mondo che prende in considerazione diverse popolazioni a rischio, inclusi coloro che vivono con l'HIV. Il poster dell'Università di Verona, Livelli diIgG anti-RBD dopo un ciclo di vaccinazione primaria con BNT162b2 e dopo una terza dose di richiamo con un vaccino m-RNA di prima generazione in una coorte di persone che vivono con l'HIV, presenta come l'HIV influenzi l'immunità indotta dal vaccino: il 97% delle persone che vivono con l'HIV sviluppa risposte immunitarie significative al primo ciclo di vaccino mRNA Covid-19, ma la forza di questa risposta dipende dalla loro salute immunitaria prima della vaccinazione, misurata dai conteggi dei linfociti T CD4. Coloro con conteggi CD4 più alti (>500) hanno risposte più forti rispetto a coloro con conteggi inferiori (<500).
"Ma anche se il vaccino non viene aggiornato per nuove varianti, una dose di richiamo aumenta i livelli di anticorpi indipendentemente dal loro conteggio CD4 prima della vaccinazione", riporta Anna Maria Azzini dell'Università di Verona. Ciò suggerisce che i richiami sono particolarmente vantaggiosi per migliorare l'immunità nelle persone con HIV, inclusi quelli con sistemi immunitari più deboli.
"Se è vero che la vaccinazione e i richiami potrebbero non prevenire completamente l'infezione, aiutano a prevenire la forma di malattia grave". Queste intuizioni suggeriscono che considerare lo stato immunitario degli individui potrebbero essere strategie chiave per lo sviluppo futuro dei vaccini e le raccomandazioni sui richiami per questa popolazione.
La disbiosi intestinale può predire la gravità del Covid-19 ed è correlata alla sindrome post-COVID
"Tra i nostri risultati principali c'è la chiarificazione dell'impatto del SARS-CoV-2 sul microbiota intestinale, cosa che può avere importanti implicazioni per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche contro il SARS-CoV-2 e potenzialmente contro altri patogeni virali", afferma la coordinatrice di ORCHESTRA Evelina Tacconelli. Due poster si concentreranno su questo argomento: Il microbiota intestinale per predire precocemente la gravità del COVID-19, e I cambiamenti longitudinali nel microbiota intestinale durante il COVID-19 lieve sono collegati alla Sindrome Post-COVID-19.
Nel primo poster, Marco Fabbrini dell'Università di Bologna presenterà uno strumento di apprendimento automatico che può predire la gravità del Covid-19 studiando il microbiota intestinale, con un tasso di accuratezza dell'81,5%; lo strumento promette di essere adottato negli ambienti sanitari.
"Le significative variazioni nella diversità microbica associate alla gravità del Covid-19 osservate nel nostro studio rivelano un profondo intreccio tra il microbiota intestinale e la progressione della malattia – spiega Fabbrini – Le persone con Covid-19 grave mostrano disbiosi, caratterizzata da una ridotta varietà nel microbiota intestinale. Questa riduzione della varietà può portare a una funzione immunitaria compromessa, ad un'accresciuta infiammazione e all'alterazione del metabolismo, tutti fattori che possono contribuire alla gravità della malattia. Inoltre, specifici cambiamenti microbici, come l'aumento di patogeni opportunisti e la diminuzione di batteri benefici, esacerbano ulteriormente questi effetti. Comprendere queste variazioni offre preziose intuizioni sui potenziali obiettivi terapeutici per mitigare la gravità del Covid-19 e migliorare gli esiti per i pazienti".
Il secondo poster evidenzia come specifici meccanismi sottostanno all'associazione tra cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale durante il Covid-19 acuto lieve e lo sviluppo successivo della PCS: "Le connessioni identificate tra la composizione del microbiota intestinale durante il Covid-19 acuto lieve e lo sviluppo della sindrome post-COVID suggeriscono una disbiosi più pronunciata, favorendo patogeni opportunisti come i membri della famiglia batterica Enterobacteriaceae e i generi Streptococcus e Coprobacillus – afferma Marco Fabbrini – Nello specifico, un livello più alto di Coprobacillus nelle fasi successive dell'infezione, che dura più di tre settimane, è stato positivamente associato allo sviluppo della PCS a 6 e 12 mesi post-infezione. Questi risultati, uniti alle correlazioni positive osservate tra questi gruppi batterici e i biomarcatori infiammatori nel sangue, suggeriscono che uno stato infiammatorio prolungato, possibilmente esacerbato o sostenuto dalla disbiosi del microbiota intestinale, possa contribuire all'insorgenza dei meccanismi della PCS".
Questa ricerca apre nuove vie per potenziali interventi terapeutici mirati al microbiota intestinale per mitigare gli impatti del Covid-19, specialmente la sindrome post-COVID. "Proponiamo interventi che potrebbero essere gestiti dai medici di base ed essere facilmente accessibili al pubblico. In questo contesto, gli interventi mirati al microbiota potrebbero concentrarsi sul mantenimento di uno stato di salute attraverso probiotici e prebiotici. Questi interventi mirano a sostenere la popolazione di batteri fermentanti le fibre nel nostro intestino, che abbiamo riscontrato essere ridotta durante la fase acuta del Covid-19. Inoltre, il mantenimento di una dieta varia e salutare potrebbe ulteriormente contribuire a rinforzare l'epitelio intestinale e promuovere la produzione di metaboliti modulatori dell'immunità, come gli acidi grassi a catena corta, che, a loro volta, possono migliorare la funzione della barriera intestinale e potenzialmente mitigare l'infiammazione".
Le coorti mostrano la capacità di indirizzare gli studi clinici per la sindrome post-COVID
Nonostante la varietà di ricerche, persiste una carenza di misure terapeutiche progettate per prevenire e trattare la PCS e i suoi raggruppamenti clinici associati. Gli studi clinici randomizzati (RCTs) svolgono un ruolo cruciale nel determinare l'efficacia degli approcci di trattamento potenziali. Il poster Guidare la selezione delle popolazioni target per progettare RCT che valutino le terapie per la prevenzione e il trattamento della sindrome post-COVID-19 presenta lo studio in cui ORCHESTRA identifica una popolazione target per gli RCT basata sui fattori di rischio noti della PCS e sulla gravità clinica del Covid-19.
"L'analisi della coorte ORCHESTRA suggerisce che le popolazioni target per la prevenzione della PCS dovrebbero sempre considerare l'obesità, la sindrome polmonare ostruttiva cronica e le complicazioni polmonari emboliche come fattori di rischio e dovrebbero considerare le varianti preoccupanti e il genere nel design degli RCT", dice la ricercatrice Elisa Gentilotti.
Il Consiglio di Coordinamento delle Coorti: unire le forze per migliorare i piani di preparazione dell'Europa ad una pandemia
Il lavoro di ORCHESTRA sottolinea la necessità di cooperazione interdisciplinare nell'intera comunità scientifica europea, riunendo parti interessate, ricercatori e progetti in un impegno unificato per apprendere lezioni importanti dalla pandemia di Covid-19. Questo spirito di collaborazione è essenziale per potenziare le strategie di preparadness e risposta per le prossime sfide delle malattie infettive.
Nella presentazione Supportare le sinergie tra i progetti di ricerca sulle coorti per una generazione di prove ottimale e più rapida: il caso del Consiglio di Coordinamento delle Coorti (CCB) Evelina Tacconelli spiega cosa sia il Consiglio di Coordinamento Covid-19. "Questo consiglio include rappresentanti della Commissione Europea, gli stakeholder, organizzazioni di pazienti e i principali investigatori dei progetti di ricerca basati su coorti in corso in Europa, inizialmente focalizzati sul Covid-19. Stiamo ora espandendo il nostro campo d'azione per includere altre malattie infettive significative, come il vaiolo delle scimmie e le malattie sessualmente trasmissibili, e prevediamo di estendere i nostri sforzi ad ulteriori malattie infettive. L'obiettivo è creare un quadro in cui possano essere prese decisioni chiave sulla ricerca durante i periodi di pandemia, per restare sempre preparati. L'importanza delle nostre attività nei periodi inter-pandemici non può essere sopravvalutata", afferma Evelina Tacconelli.
La presenza e la partecipazione di ORCHESTRA ad ECCMID riflette l'impegno costante nel promuovere i progressi della ricerca sulle malattie infettive. Con il suo contributo, ORCHESTRA aspira a promuovere una comprensione più profonda della dinamica delle malattie infettive, potenziare la sicurezza sanitaria globale e aprire la strada a trattamenti innovativi e misure preventive.