Secondo un nuovo studio, filgotinib 200 mg riduce i drenaggi delle fistole perianali nella malattia di Crohn perianale fistolizzante
Un lavoro da poco pubblicato su Journal of Crohn's and Colitis evidenzia che filgotinib 200 mg riduce i drenaggi delle fistole perianali nella malattia di Crohn perianale fistolizzante sulla base di risultati combinati, clinici e di imaging, rispetto al placebo. Tale farmaco è risultato anche generalmente ben tollerato.
La malattia di Crohn (CD) è una forma recidivante e remittente di malattia infiammatoria intestinale caratterizzata da un'infiammazione cronica transmurale che può progredire fino a complicazioni quali stenosi e/o malattia penetrante.
Le fistole perianali colpiscono l'11-38% dei pazienti con CD e costituiscono un aspetto clinico importante, una sfida nella gestione della malattia a causa dei gravi compromessi nella qualità della vita dei pazienti.
Le fistole perianali possono essere classificate in base alla loro anatomia in semplici o complesse. Una fistola semplice ha una singola apertura esterna [EO], senza coinvolgimento rettovaginale, ascessi o stenosi anorettale.
Tutte le altre fistole sono classificate come fistole complesse e sono più difficili da trattare, con tassi di guarigione ridotti e risultati meno brillanti rispetto alle fistole semplici.
La malattia di Crohn fistolizzante perianale [PFCD] è una malattia debilitante e l'efficacia a lungo termine delle terapie farmacologiche o chirurgiche è stata raramente documentata.
In clinica viene spesso adottato un approccio "dall'alto verso il basso", iniziando con la terapia con un inibitore del fattore di necrosi tumorale [TNF] in combinazione con il drenaggio del setone, antibiotici e spesso tiopurine.
Tra le terapie mirate approvate per il trattamento del CD attivo, solo infliximab ha dimostrato, in studi clinici randomizzati e controllati con placebo, di essere significativamente efficace nel ridurre il numero di fistole drenanti, valutato tramite esame fisico, nei pazienti con fistole addominali o perianali.
Sebbene l'efficacia sia significativa rispetto al placebo, il mantenimento della chiusura completa con infliximab è scarso.
Alla settimana 54, il 19% [19/98] dei pazienti del gruppo placebo hanno avuto una chiusura completa rispetto al 36% [33/91] nel gruppo infliximab.
La guarigione a lungo termine dei pazienti con PFCD può essere migliorata quando si combina la terapia con inibitori del TNF con chiusura chirurgica della fistola.
Dopo 18 mesi di trattamento con inibitori del TNF, la chiusura della fistola (basato su valutazione MRI) era significativamente più comune nei pazienti trattati chirurgicamente [12/38 (32%)] rispetto a coloro che hanno ricevuto solo il trattamento con inibitori del TNF [5/56 (9%), p=0,005].
Tuttavia, sebbene la chiusura chirurgica possa migliorare la guarigione (visibile tramite risonanza magnetica), solo un gruppo selezionato di pazienti è trattabile in chirurgia.
Darvadstrocel, una terapia con cellule staminali mesenchimali allogeniche umane, come dimostrato anche in studi randomizzati, controllati con placebo è efficace nel trattamento delle fistole perianali complesse refrattarie al trattamento nei pazienti con CD.
Darvadstrocel è stato recentemente approvato per il trattamento delle fistole perianali che hanno mostrato una risposta inadeguata ad almeno una terapia convenzionale o biologica, ma solo negli adulti con CD luminale locale inattivo o lievemente attivo.
Date le prove limitate dell'efficacia di infliximab secondo l'attuale endpoint composito standard delle valutazioni cliniche e MRI e il fatto che la somministrazione di darvadstrocel non è indicato per il trattamento delle fistole perianali in pazienti con malattia luminale locale più che "lievemente attiva", esiste un urgente bisogno di esplorare ulteriori potenziali terapie nei pazienti con PFCD.
Gli inibitori della Janus chinasi [JAK] sono farmaci a piccole molecole che bloccano uno o più enzimi JAK per ridurre la segnalazione delle citochine e, quindi, l'infiammazione.
È stato ipotizzato che l'inibizione mirata di JAK1 possa evitare effetti a valle indesiderati di inibizione pan-JAK, fornendo allo stesso tempo la stessa o migliore efficacia.
Filgotinib è un inibitore preferenziale JAK1 orale di seconda generazione, assunto una volta al giorno, in fase di sviluppo per il trattamento di molteplici patologie infiammatorie. è stato recentemente approvato per il trattamento della colite ulcerosa nell'Unione Europea, Giappone e Regno Unito.
I dati dello studio di fase 2 FITZROY suggeriscono che filgotinib potrebbe essere efficace nel trattamento della CD sia luminale che perianale.
Lo studio esplorativo DIVERGENCE 2 mirava a valutare l'efficacia e la sicurezza di filgotinib nei partecipanti con PFCD.
Lo studio, multicentrico, di fase 2, in doppio cieco, ha arruolato adulti con PFCD e con fallimento del precedente trattamento. I partecipanti sono stati randomizzati [2:2:1] a ricevere filgotinib 200 mg, filgotinib 100 mg o placebo una volta al giorno per via orale per un massimo di 24 settimane.
L'endpoint primario era la risposta combinata della fistola (riduzione rispetto al basale di almeno un'apertura esterna drenante determinata mediante valutazione fisica, e nessuna raccolta di liquidi >1 cm alla risonanza magnetica pelvica (MRI)) alla settimana 24.
Tra aprile 2017 e luglio 2020, 106 individui sono stati sottoposti a screening e 57 sono stati randomizzati.
Le interruzioni sono state più basse nel gruppo filgotinib 200 mg [3/17 (17,6%) rispetto a 13/25 (52,0%) per filgotinib 100 mg e 9/15 (60,0%) per il placebo]. La percentuale di partecipanti che hanno raggiunto la risposta combinata della fistola alla settimana 24 è stata del 47,1% [8/17; l' intervallo di confidenza al 90% (CI) 26,0, 68,9%] nel gruppo filgotinib 200 mg, 29,2% [7/24; IC al 90% 14,6, 47,9%] nel gruppo filgotinib 100 mg e 25,0% [3/12; IC 90% 7,2, 52,7%] nel gruppo placebo.
Gli eventi avversi gravi si sono verificati più frequentemente con filgotinib 200 mg [5/17 (29,4%)] rispetto al placebo [1/15 (6,7%)]. Non c'erano eventi avversi gravi o decessi correlati al trattamento.
In conclusione, il filgotinib 200 mg è stato associato a riduzioni numeriche nel numero di drenaggi delle fistole perianali sulla base di risultati clinici e MRI combinati rispetto al placebo, ed è stato generalmente ben tollerato.
Walter Reinisch et al., Efficacy and Safety of Filgotinib for the Treatment of Perianal Fistulizing Crohn's Disease [DIVERGENCE 2]: a Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled Trial J. Crohns Colitis. 2024 Feb 16:jjae003.