La terapia sperimentale con zilebesiran, RNA-interferente (RNAi), ha mostrato risultati positivi nello studio di fase 2 KARDIA-2 nel trattamento dell'ipertensione
La terapia sperimentale con zilebesiran, RNA-interferente (RNAi), ha mostrato risultati positivi nello studio di fase 2 KARDIA-2 nel trattamento dell'ipertensione quando aggiunto ai farmaci antipertensivi standard, come riportato in un comunicato di Alnylam, azienda sviluppatrice del prodotto insieme a Roche. In particolare, una singola dose di zilebesiran somministrata per iniezione sottocutanea ha portato, al mese 3, a riduzioni additive clinicamente e statisticamente significative (aggiustate per placebo) della BP media nelle 24 ore, valutata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa, raggiungendo l'endpoint primario.
Questi risultati sono risultati coerenti in tre coorti di pazienti indipendenti che hanno ricevuto le terapie di base standardizzate, costituite da un diuretico simil-tiazidico (indapamide), un calcio-antagonista (amlodipina) o un bloccante del recettore dell'angiotensina (olmesartan).
Nel comunicato è riportato inoltre che zilebesiran mostra un incoraggiante profilo di sicurezza e tollerabilità quando aggiunto ai farmaci antipertensivi standard e che i risultati dello studio supportano il potenziale per il dosaggio semestrale di zilebesiran.
I risultati completi dello studio saranno presentati il prossimo 7 aprile ad Atlanta (USA) come 'late-breaking clinical trial' alla sessione scientifica annuale 2024 dell'American College of Cardiology.
I precedenti risultati positivi dello studio KARDIA-1
Circa 1 adulto su 3 in tutto il mondo vive con l'ipertensione, e di questi fino all'80% rimangono con BP non controllata nonostante la disponibilità di diverse classi di trattamenti antipertensivi orali. Resta pertanto un significativo bisogno medico insoddisfatto, soprattutto considerando gli scarsi tassi di aderenza con lo standard di cura esistente con i farmaci antipertensivi orali, con conseguente controllo incostante della BP e un aumento del rischio di ictus, infarto del miocardio e morte prematura, sottolinea l'azienda.
Zilebesiran fa parte della nuova generazione di agenti di silenziamento genico. Agisce inibendo la sintesi epatica dell'angiotensinogeno, il precursore più a monte nel sistema renina-angiotensina-aldosterone, portando a riduzioni nei livelli dell'angiotensina II vasocostrittrice.
Zilebesiran utilizza la tecnologia coniugata GalNAc Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) di Alnylam, che consente un dosaggio sottocutaneo poco frequente con una maggiore selettività e la possibilità di ottenere un controllo tonico della BP dimostrando una riduzione costante e duratura della pressione per un periodo di 24 ore, sostenuta fino a sei mesi dopo una singola dose di zilebesiran.
Zilebesiran aveva precedentemente mostrato risultati positivi nello studio di fase 2 KARDIA-1, riportato alla fine dello scorso anno, che avevano dimostrato come le iniezioni trimestrali o semestrali del nuovo fossero promettenti per ridurre in modo sicuro la pressione arteriosa sistolica (BP) nelle persone con ipertensione lieve o moderata.
Il disegno del nuovo studio KARDIA-2
Lo studio KARDIA-2 ha coinvolto 672 adulti con ipertensione da lieve a moderata che sono stati prima assegnati in modo casuale in tre diverse coorti a ricevere una terapia in aperto con olmesartan, amlodipina o indapamide quale farmaco antipertensivo di base specificato dal protocollo per un periodo di run-in di almeno 4 settimane. Sono stati quindi assegnati in modo casuale 1:1 a ricevere 600 mg di zilebesiran o placebo in aggiunta al farmaco antipertensivo di base specificato dal protocollo per 6 mesi.
L'endpoint primario è la variazione rispetto al basale della BP media al mese 3 valutata mediante monitoraggio ambulatoriale della BP. Ulteriori endpoint includono:
- la variazione della BP media nelle 24 ore dopo 6 mesi di trattamento valutata mediante monitoraggio ambulatoriale della BP;
- la variazione della BP ambulatoriale al mese 3 e al mese 6;
- la variazione della pressione arteriosa diastolica misurata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa;
- la pressione arteriosa ambulatoriale al mese 3 e al mese 6.
Annunciato l'avvio dello studio KARDIA-3 in pazienti ad alto rischio CV
Alnylam e Roche hanno anche annunciato l'avvio dello studio globale di fase 2 KARDIA-3, randomizzato controllato con placebo, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di zilebesiran utilizzato come terapia aggiuntiva in pazienti adulti con alto rischio cardiovascolare e ipertensione non controllata nonostante il trattamento con due o quattro farmaci antipertensivi standard.
I pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) =/>45 ml/min/1,73 m2 saranno arruolati nella coorte A e i pazienti con eGFR da 30 a <45 ml/min/1,73 m2 saranno arruolati nella coorte B.
I pazienti che avranno soddisfatto tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione dopo il periodo di screening saranno randomizzati a ricevere 300 o 600 mg di zilebesiran o placebo nella coorte A il giorno 1 oppure 150, 300 o 600 mg di zilebesiran o placebo nella coorte B il giorno 1, di un periodo di trattamento in doppio cieco di 6 mesi come terapia aggiuntiva ai farmaci antipertensivi di base. Dopo il periodo di trattamento in doppio cieco di 6 mesi, i pazienti entreranno nel periodo di follow-up di sicurezza di 6 mesi.