Una nuova ricerca dell'Università di Pittsburgh ha spiegato le ragioni della resistenza del melanoma uveale all'immunoterapia convenzionale e, in alternativa si sta focalizzando su un trattamento rivoluzionario: la terapia adottiva delle cellule T
Il melanoma uveale, un cancro raro che colpisce l'occhio, presenta sfide uniche nel suo trattamento. Questa forma aggressiva di cancro oftalmico, spesso letale, ha dimostrato una resistenza alle terapie convenzionali. Spesso metastatizza il fegato e altre parti del corpo. In questo caso, il cancro diventa estremamente difficile da trattare e la prognosi per i pazienti è spesso infausta. Tuttavia, una nuova speranza si profila all'orizzonte. In un articolo pubblicato su Nature Communications, i ricercatori dell'Università di Pittsburgh spiegano di aver sviluppato un nuovo strumento clinico per predire quali pazienti risponderanno alla terapia adottiva. Il loro lavoro sta contribuendo a migliorare le terapie personalizzate e a evitare trattamenti inutili per il melanoma uveale metastatico.
«Il dogma era che il melanoma uveale è un cancro 'freddo', il che significa che le cellule T non possono entrare in questi tumori». Così esordisce l'autore senior Udai Kammula, professore associato di chirurgia del Pitt e direttore del Solid Tumor Cell Therapy Program dell'UPMC Hillman Cancer Center.
«Abbiamo dimostrato che le cellule T si stanno effettivamente infiltrando nelle metastasi e si attivano. Tuttavia rimangono semplicemente lì in uno stato dormiente perché qualcosa nel tumore le sta sopprimendo. La terapia adottiva ci consente di salvare queste cellule dal tumore soppressivo microambiente e trattare con successo alcuni pazienti».
L'innovativo trattamento
«Il melanoma cutaneo, che colpisce la pelle, è il fiore all'occhiello dell'immunoterapia. Risponde incredibilmente bene ai farmaci inibitori del checkpoint immunitario», precisa Kammula. «Nessuna di queste immunoterapie convenzionali funziona per il melanoma uveale, ma fino ad ora non ne sapevamo il motivo».
In uno studio pubblicato precedentemente su Lancet Oncology, Kammula e il suo team avevano utilizzato la terapia adottiva per estrarre chirurgicamente tumori metastatici da 19 pazienti con melanoma uveale e coltivare cellule T da questi tumori in laboratorio. Quando hanno reinfuso le cellule, il 35% dei pazienti ha avuto una regressione parziale o completa del cancro. Cosa che conferma l'ipotesi che le cellule che combattono il cancro chiamate linfociti infiltranti il tumore (TIL) non si trovino nel melanoma uveale. Tuttavia, rimaneva ancora un mistero il motivo per cui gli inibitori del checkpoint immunitario, che aumentano l'attività di queste cellule T, fossero inefficaci nel trattamento di questa malattia.
Kammula ha colto l'opportunità di rispondere a questa domanda utilizzando una risorsa unica costruita dal suo team negli ultimi dieci anni. Parliamo del più grande archivio conosciuto di campioni di melanoma uveale, tessuti corrispondenti e informazioni cliniche.
Risvegliare il potenziale immunoterapico
Analizzando cento metastasi provenienti da 84 pazienti affetti da melanoma uveale metastatico, i ricercatori hanno fatto una scoperta sorprendente. Più della metà di questi tumori erano ricchi di cellule T. Parliamo di un'indicazione potenziale del coinvolgimento del sistema immunitario nella lotta contro il cancro. Successivamente, attraverso il sequenziamento dell'RNA di singole cellule, hanno esplorato l'espressione genica in quasi 100mila cellule provenienti da sei metastasi. I risultati hanno rivelato che sebbene le cellule TIL (linfociti infiltranti il tumore) in alcuni tumori fossero attivate e capaci di attaccare le cellule tumorali, non proliferavano in numero sufficiente all'interno del tumore.
«Abbiamo scoperto che i TIL del melanoma uveale metastatico hanno il potenziale per attaccare il tumore, ma qualcosa nel microambiente tumorale li sta spegnendo. Quindi sono in uno stato dormiente o quiescente», aggiunge Kammula. «Liberando queste cellule dall'ambiente soppressivo e facendole crescere in laboratorio, possiamo ripristinare la loro capacità di combattere il tumore una volta reinfuse nel paziente».
Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono alla terapia TIL. Per prevedere la risposta al trattamento, i ricercatori hanno sviluppato uno strumento clinico innovativo chiamato Uveal Melanoma Immunogenic Score (UMIS). lo score, una misura complessiva del tumore basata sull'espressione di oltre duemila geni, offre una panoramica dettagliata dell'attività immunitaria e tumorale. I valori più alti di UMIS sono associati a tumori con TIL più potenti. Questa scoperta potrebbe dunque diventare una guida preziosa per la personalizzazione dei trattamenti.
Massimizzare l'efficienza terapeutica nel melanoma uveale: utilità del biomarcatore UMIS
Quando i ricercatori hanno esaminato i pazienti trattati con terapia adottiva nel precedente studio, hanno osservato che coloro con punteggi UMIS più elevati mostravano una migliore regressione tumorale. Cosa che ha suggerito che questo biomarcatore potrebbe essere predittivo della risposta al trattamento. Inoltre, hanno notato che i pazienti con un punteggio di metastasi superiore a 0,246 avevano una significativa migliorata sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale rispetto a quelli con UMIS inferiore a questa soglia.
«Se il livello UMIS di un paziente è inferiore a questa soglia, riteniamo che la terapia adottiva non sia appropriata. L'utilizzo di una biopsia per calcolare l'UMIS di un paziente potrebbe aiutare a evitare terapie inutili e sottoporre inutilmente i pazienti a operazioni invasive».
«Ma il sistema immunitario non è statico. L'UMIS offre una finestra sul tumore che potrebbe anche aiutarci a trovare il momento ottimale per trattare un paziente con la terapia adottiva, come raccogliere un frutto quando è nel suo momento più maturo».
Oltre il melanoma uveale: estendere i benefici dell'UMIS nella terapia adottiva
Kammula sta attualmente valutando prospetticamente il punteggio UMIS in uno studio clinico in corso sulla terapia TIL presso Pitt, mirato a pazienti con melanoma uveale metastatico. Questo approccio promettente potrebbe fornire una guida preziosa nella selezione dei pazienti e nell'ottimizzazione dei trattamenti personalizzati.
Inoltre, lui e il suo team stanno sfruttando le conoscenze acquisite dal melanoma uveale per affrontare altre sfide nel campo oncologico,. Su tutti, il cancro del pancreas.
Fonte
L'immunogenomica del melanoma uveale prevede la resistenza e la suscettibilità all'immunoterapia. Nature Communications (2024).
Materiale fornito dall'Università di Pittsburgh