Il ricorso ad un breve ciclo di antibiotici personalizzato non è risultato inferiore alle cure abituali nei pazienti affetti da polmonite associata a ventilazione
Il ricorso ad un breve ciclo di antibiotici personalizzato non è risultato inferiore alle cure abituali nei pazienti affetti da polmonite associata a ventilazione (VAP), sia in termini di mortalità che di recidiva di polmonite al 60° giorno. Queste le conclusioni principali dello studio REGARD-VAP, recentemente pubblicato sulla rivista The Lancet Respiratory Medicine.
Razionale e obiettivi dello studio
La polmonite associata all ventilatore (VAP) è la più comune infezione nosocomiale presente in Terapia Intensiva e si associa ad una mortalità superiore al 30%. Oltre che ad un incremento della mortalità, la VAP si associa anche ad un'ospedalizzazione prolungata, a un uso eccessivo di antibiotici e, di conseguenza, ad un aumento della resistenza antimicrobica.
Le attuali linee guida internazionali attualmente in essere, da quelle dell'OMS a quelle IDSA (Infectious Disease Society of America) e ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) concordano nel raccomandare il ricorso ad un trattamento antibiotico fisso di 7-8 giorni per la VAP, eventualmente ridotto o prolungato in durata a seconda del miglioramento clinico ottenuto osservabile.
Questa raccomandazione si basa principalmente, però, su tre trial clinici randomizzati che hanno adottato tempi di durata della terapia antibiotica fissi e arbitrari e deriva da setting di pazienti residenti in zone del globo ad alto reddito, mentre la VAP è più comune in contesti a reddito medio-basso in cui la prevenzione e il controllo delle infezioni e le politiche di stewardship antibiotica sono spesso meno solide che nelle altre aree mondiali "più fortunate".
"Inoltre – continuano i ricercatori nell'introduzione allo studio, non ci sono prove sulla durata ottimale della terapia antibiotica per il trattamento della VAP coltura-negativa, che si ritiene si verifichi spesso a causa della precedente esposizione agli antibiotici nei pazienti critici con una permanenza prolungata nelle unità di Terapia Intensiva".
Di qui il nuovo studio REGARD-VAP (Reducing Antibiotics Treatment Duration for Ventilator-Associated Pneumonia), un trial di fase 4 multicentrico e in aperto che ha valutato la non inferiorità di una strategia di trattamento antibiotico "breve" che si è avvalsa di un set di criteri clinici riproducibili per personalizzare la durata del trattamento antibiotico per il trattamento della VAP.
Disegno dello studio
I ricercatori hanno reclutato 460 pazienti adulti con VAP in Paesi a basso o medio reddito, che erano stati sottoposti a trattamento con antibiotici scelti in base all'antibiogramma, nonché a ventilazione meccanica per almeno 48 ore, al fine di mettere a confronto la mortalità/recidiva di polmonite a 60 giorni tra coloro che erano stati sottoposti a trattamento antibiotico di breve durata rispetto al trattamento abituale di lunga durata.
Sul totale della coorte di pazienti in studio, 231 pazienti (età media: 63 anni; 42% donne) sono stati randomizzati a trattamento antibiotico personalizzato di breve durata, somministrato per un massimo di 7 giorni, mentre 229 pazienti (età media: 64 anni; 37% donne) sono stati sottoposti al trattamento abituale di lunga durata, somministrato per un minimo di 8 giorni. In questo gruppo, i ricercatori hanno stabilito la durata del trattamento: nello specifico hanno atteso a randomizzare i pazienti fino alla risoluzione della febbre da almeno 48 ore e in presenza di un'emodinamica stabilizzata.
Focalizzando l'attenzione sulla popolazione intention-to-treat, i ricercatori hanno riscontrato una percentuale maggiore di isolati batterici gram-negativi rispetto a quelli gram-positivi (94% contro 4%). All'interno della classificazione dei gram-negativi, il 34% degli isolati batterici era resistente ai carbapenemi e il 17% alle cefalosporine.
I pazienti randomizzati a trattamento breve si caratterizzavano per una durata mediana del trattamento antibiotico pari a 6 giorni rispetto a quelli randomizzati a trattamento abituale (14 giorni).
Risultati principali
Outcome primario
La percentuale di pazienti deceduti o che hanno sperimentato una recidiva di polmonite al 60° giorno è risultata paragonabile tra il gruppo randomizzato a trattamento breve e quello randomizzato a trattamento abituale (41% vs. 44%; differenza di rischio assoluto aggiustato: -2), e questo risultato è stato osservato anche nell'analisi per-protocollo (trattamento breve, 41% vs. trattamento abituale, 44%; differenza di rischio assoluto aggiustato: -2).
Essendo stato prespecificato al 12% il margine di non inferiorità per il confronto tra i due gruppi in studio, è stata documentata, pertanto, la non inferiorità del trattamento di breve durata con quello abituale di lunga durata (sia nelle analisi ITT che PP che in quelle aggiustate e non aggiustate per la presenza di fattori confondenti.
Non è stata documentata, invece, la superiorità del trattamento di breve durata rispetto a quello standard.
Outcome secondari
Solo due dei diversi outcome secondari valutati differivano in modo statisticamente significativo significativamente tra i due gruppi in studio (popolazione per-protocol). Nello specifico, la durata media della ventilazione meccanica durante il ricovero, la durata media del ricovero in terapia intensiva… la durata media della degenza ospedaliera, la riammissione, la recidiva di polmonite, l'infezione nel circolo sanguigno e i batteri resistenti ai carbapenem non erano molto diversi tra i due gruppi.
Invece, i pazienti sottoposti a trattamento standard hanno sperimentato una durata mediana della terapia antibiotica significativamente più lunga durante il ricovero rispetto ai pazienti sottoposti a trattamento di breve durata (25,7 giorni vs. 20,5 giorni; stime aggiustate: -5,2 giorni; IC95%: da -7,8 a -2,8).
Inoltre, un numero maggiore di pazienti sottoposti a trattamento standard ha avuto effetti collaterali da antibiotici rispetto a quelli sottoposti a trattamento di breve durata (38% vs. 8%; stima aggiustata; -31%; IC95%: da -37% a -25%). Nello specifico, i pazienti hanno riferito diversi effetti collaterali, tra cui lesioni renali acute, lesioni epatiche, diarrea e allergia agli antibiotici. Di questi, i ricercatori hanno riscontrato che il danno renale acuto si è verificato maggiormente in entrambi i gruppi, con un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo sottoposto a trattamento standard rispetto al gruppo sottoposto a trattamento di durata breve (35% vs. 5%; stima aggiustata: -30%; IC95%: da -36% a -24%).
Riassumendo
Nel complesso, lo studio ha dimostrato che il trattamento antibiotico personalizzato di breve durata (durata mediana del trattamento: 6 giorni [IQR 5-7]) non è risultato inferiore al trattamento standard (durata mediana del trattamento: 14 giorni [IQR 10-20]) relativamente all'outcome primario della mortalità a 60 giorni o della recidiva di polmonite.
Non è stato riscontrato un aumento del rischio di mortalità a 60 giorni o di recidiva di polmonite per la VAP associata a bacilli Gram-negativi resistenti ai carbapenemi o a bacilli Gram-negativi non fermentanti. Inoltre, è stata documentata una riduzione sostanziale degli effetti collaterali degli antibiotici, dal 38% nel gruppo sottoposto a trattamento standard all'8% nel gruppo sottoposto a trattamento personalizzato di breve durata.
Questi risultati suffragano l'impiego della risposta clinica per individuare la durata del trattamento antibiotico per la VAP associata a bacilli Gram-negativi altamente resistenti e in diversi contesti di socio-sanitari.
I criteri di risposta clinica, basati sulla normalizzazione della temperatura corporea e della pressione sanguigna, sono semplici e riproducibili e possono essere adottati sia dai medici prescrittori che da altri operatori sanitari per guidare le politiche di contrasto all'antibiotico-resistenza, anche in contesti con risorse economiche sanitarie più ridotte.
Bibliografia
Mo Y, et al. Individualised, short-course antibiotic treatment versus usual long-course treatment for ventilator-associated pneumonia (REGARD-VAP): a multicentre, individually randomised, open-label, non-inferiority trial Lancet Respir Med. 2024;doi:10.1016/S2213-2600(23)00418-6.
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