Psoriasi a placche da moderata a grave, un nuovo farmaco peptidico orale sperimentale che agisce sullo stesso percorso infiammatorio ha mostrato risultati promettenti
Nel trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave, un nuovo farmaco peptidico orale sperimentale che agisce sullo stesso percorso infiammatorio delle terapie sistemiche attualmente disponibili ha mostrato risultati promettenti in uno studio di fase III di determinazione della dose pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM).
Il nuovo agente, denominato JNJ-77242113 e sviluppato da Janssen, è un peptide orale antagonista del recettore dell'interleuchina (IL)-23 che blocca selettivamente il segnale prossimale della IL-23 e la produzione di citochine infiammatorie a valle come la IL-17. «La modulazione della via dell'interleuchina-23 con l'uso di anticorpi monoclonali si è dimostrata efficace nel trattamento della psoriasi ed è associata a un profilo di sicurezza più favorevole rispetto alle terapie orali più vecchie (come ciclosporina, acitretina, metotrexato e dimetilfumarato)» hanno scritto gli autori.
I farmaci biologici disponibili mirati alla IL-23 includono guselkumab, risankizumab e tildrakizumab e richiedono la somministrazione endovenosa o sottocutanea, mentre JNJ-77242113 viene assunto per via orale, conferendogli un vantaggio teorico in termini di preferenza da parte del paziente.
Il nuovo farmaco deve essere assunto due volte al giorno a stomaco vuoto almeno 2 ore prima di mangiare o bere, e bisogna attendere altri 30 minuti prima di mangiare o bere dopo l'assunzione.
Lo studio FRONTIER-1 di determinazione della dose
I ricercatori hanno arruolato 255 adulti con diagnosi di psoriasi a placche da moderata a grave da almeno 6 mesi definita da un punteggio Investigator's Global Assessment (IGA) ≥ 3, un'area totale della superficie corporea interessata dalla malattia (BSA) di almeno il 10% e un punteggio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12. Quasi l'80% dei soggetti aveva ricevuto precedenti terapie sistemiche.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere uno di cinque dosaggi di JNJ-77242113, ovvero 25 mg una o due volte al giorno, 50 mg una volta al giorno, 100 mg una o due volte al giorno oppure placebo per 16 settimane.
Risposta simile a quella delle terapie sistemiche
È stata osservata una chiara risposta dose-dipendente, con il 37% dei pazienti assegnati alla dose di 25 mg una volta al giorno che hanno raggiunto l'endpoint primario di una riduzione della gravità della malattia di almeno in 75% vs basale (PASI 75) alla settimana 16 rispetto al 51% di quelli trattati con 25 mg due volte al giorno, al 58% con 50 mg una volta al giorno, al 65% con 100 mg una volta al giorno e al 79% con 100 mg due volte al giorno (P per risposta alla dose < 0,001), in confronto al 9% nel gruppo placebo.
«Il livello di riduzione della psoriasi osservato con dosi più elevate di JNJ-77242113 alla settimana 16 è stato di entità simile alle risposte osservate con molti dei farmaci biologici iniettabili attualmente approvati per la psoriasi» hanno scritto il primo autore Robert Bissonnette di Innovaderm Research a Montreal, Quebec, Canada e colleghi.
I ricercatori hanno sottolineato che, tra i pazienti assegnati alla dose da 100 mg, il 60% ha raggiunto una risposta PASI 90 (2% con il placebo), mentre studi di fase III su altri agenti orali disponibili hanno mostrato un simile risposta nel 27-36% dei pazienti con deucravacitinib (un inibitore della TYK2) e nel 18-20% dei pazienti con apremilast (un inibitore della PDE4). Hanno tuttavia messo in guardia dal trarre ulteriori deduzioni da questi dati, dal momento che questi farmaci non sono stati valutati testa a testa contro JNJ-77242113 in studi comparativi.
I tassi di risposta al PASI 100 variavano dal 10% al 40% nei gruppi di dosaggio JNJ-77242113 rispetto allo 0% nel gruppo placebo. La percentuale di pazienti che hanno ottenuto un punteggio IGA di 0/1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) variava dal 40% al 64% nei gruppi in trattamento attivo rispetto al 12% nel gruppo placebo.
Dopo una durata media di 15,9 settimane, gli eventi avversi dopo la prima dose di JNJ-77242113 (tutti i gruppi di dosaggio sono stati raggruppati per l'analisi di sicurezza) sono stati segnalati nel 47% dei pazienti trattati con la dose da 25 mg una volta al giorno, nel 49% con la dose da 25 mg due volte al giorno, nel 60% con la dose da 50 mg una volta al giorno, 44% con la dose da 100 mg una volta al giorno e 62% con la dose da 100 mg due volte al giorno, in confronto al 51% dei pazienti assegnati al placebo.
L'incidenza degli eventi avversi non è aumentata in modo significativo al crescere della dose somministrata. Nel corso dello studio non sono stati segnalati decessi, eventi avversi cardiovascolari maggiori o tumori incidenti.
Efficacia inaspettata
«Mi hanno chiesto di fare la sperimentazione, e ho rifiutato, perché non credevo che avrebbe funzionato» ha affermato Mark Lebwohl, preside di Terapia Clinica presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai e professore e presidente emerito del Dipartimento di Dermatologia del Mount Sinai Medicine di New York. «All'inizio dubitavo che un peptide, una catena corta di aminoacidi diretta contro un recettore, potesse essere efficace perché sarebbe stato probabilmente degradato nel tratto intestinale. In effetti, più del 99% viene digerito, ma i dati mostrano che la piccola quantità che resta integra è profondamente efficace».
In un editoriale di accompagnamento allo studio Joel Gelfand, vicepresidente della ricerca clinica e direttore medico della Dermatology Clinical Studies Unit presso l'Università della Pennsylvania a Filadelfia, ha osservato che, se confermata in studi più ampi, l'entità della risposta PASI 90 alla dose più alta sarebbe simile a quella ottenibile con farmaci biologici iniettabili più efficaci, senza evidenza di un aumento degli eventi avversi a dosi più elevate.
«Sono stati tuttavia segnalati come eventi avversi gravi due casi di infezione (Covid-19 e una cisti infetta) e un tentativo di suicidio (tutti ritenuti dal ricercatore principale e dallo sponsor come non correlati a JNJ-77242113). Saranno necessari studi più ampi per stabilire se sono attribuibili al caso, alla psoriasi stessa o all'inibizione della segnalazione della IL-23» ha commentato.
Referenze
Bissonnette R et al. An Oral Interleukin-23-Receptor Antagonist Peptide for Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2024 Feb 8;390(6):510-521.