Seladelpar, cura sperimentale per la colangite biliare primitiva, ha dimostrato efficacia nel normalizzare i biomarcatori epatici e nel ridurre significativamente il prurito
Seladelpar, un trattamento sperimentale per persone affette da colangite biliare primitiva, ha dimostrato efficacia nel normalizzare i biomarcatori epatici e nel ridurre significativamente il prurito riferito dal paziente rispetto al placebo. Sono gli importanti risultati che emergono dallo studio RESPONSE di fase 3 appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.
I trattamenti efficaci per i pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) sono limitati.
Seladelpar
Seladelpar è un agonista orale selettivo del PPARδ, (recettore delta attivato dai proliferatori dei perossisomi) o delpar, di prima classe, che ha dimostrato di regolare i percorsi metabolici critici e delle malattie epatiche in indicazioni con elevate esigenze mediche insoddisfatte.
Dati preclinici e clinici supportano la sua capacità di regolare i geni coinvolti nella sintesi degli acidi biliari, nell'infiammazione, nella fibrosi e nel metabolismo, nella conservazione e nel trasporto dei lipidi.
Lo studio RESPONSE
Lo studio RESPONSE, della durata di 12 mesi, ha valutato seladelpar negli adulti con PBC.
I risultati hanno mostrato miglioramenti rapidi e duraturi nella riduzione della colestasi e del danno epatico, insieme a riduzioni significative del prurito attraverso la scala di valutazione numerica (NRS), la scala del prurito 5-D e il questionario PBC-40.
La pubblicazione di questi risultati dettagliati fa seguito ai dati principali presentati come late breaker al The Liver Meeting 2023 dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) nel novembre 2023.
RESPONSE è stato uno studio globale in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di un anno, che ha randomizzato 193 persone affette da PBC in un rapporto 2:1 a ricevere seladelpar 10 mg o placebo, una volta al giorno.
I partecipanti idonei avevano una risposta inadeguata o un'intolleranza all'acido ursodesossicolico (UDCA) con fosfatasi alcalina o ALP ≥ 1,67 volte il limite superiore della norma (ULN) dopo almeno 12 mesi di trattamento.
L'endpoint primario era un composito di ALP e bilirubina totale al mese 12, che supportava l'autorizzazione per l'attuale trattamento di seconda linea nella PBC da parte della Food and Drug Administration (Fda) statunitense e dell'Agenzia europea per i medicinali (Ema) per studi registrativi sulla PBC.
L'endpoint primario è stato raggiunto nel 61,7% (79/128) dei pazienti trattati con seladelpar rispetto al 20,0% (13/65) trattati con placebo (IC 95% da 27,7 a 53,4; p<0,001) al mese 12.
"Molte persone che vivono con la PBC non sperimentano una normalizzazione dell'ALP o un significativo sollievo dai sintomi con i trattamenti attualmente disponibili. Il prurito o il prurito grave compromettono significativamente la qualità della vita dei nostri pazienti e l'attuale trattamento di seconda linea spesso peggiora il prurito. Sono necessarie nuove opzioni, più potenti, efficaci e sicure, per le persone che vivono con questa condizione autoimmune cronica e debilitante", ha affermato Gideon Hirschfield, Lily e Terry Horner Chair in Autoimmune Liver Disease Research, Toronto Centre for Liver Disease.
"I dati RESPONSE sono davvero entusiasmanti e insieme alla sostanziale esperienza esistente acquisita da studi precedenti, supportano fermamente il potenziale di seladelpar di alzare il livello nel trattamento della PBC. In questo rigoroso studio internazionale, le persone che vivono con PBC hanno riscontrato tassi sostanziali di normalizzazione dei test sierici del fegato e netto miglioramento statisticamente significativo del prurito. Sono stati notati benefici anche in coloro che vivono con cirrosi compensata" ha aggiunto.
L'endpoint secondario chiave della normalizzazione dell'ALP è stato raggiunto nel 25,0% (32/128) dei pazienti trattati con seladelpar rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo (IC 95% da 18,3 a 33,2; p<0,001).
La diminuzione media dell'ALP per i pazienti trattati con seladelpar è stata del 42,4% contro il 4,3% per i pazienti trattati con placebo. Rispetto al placebo, seladelpar ha ridotto l'alanina aminotransferasi (ALT) al mese 12 del 23,5% contro 6,5% (p=0,003) e la gamma-glutamil transferasi (GGT) del 39,1% contro 11,4% (p<0,0001).
Lo studio ha inoltre misurato la variazione del prurito riferito dai pazienti come endpoint secondario chiave utilizzando la scala di valutazione numerica giornaliera (NRS; 0-10).
Circa il 37,3% dei pazienti arruolati presentava prurito da moderato a grave sulla base di un punteggio NRS (0-10) ≥ 4 al basale.
Un miglioramento del prurito è stato osservato già alla settimana 4 e la significatività è stata raggiunta al mese 6 tra i pazienti con NRS al basale superiore a 4 che hanno riportato diminuzioni di 3,2 punti con seladelpar (n=49) rispetto a 1,7 per i pazienti trattati con placebo (n=23; minimi quadrati differenza media -1,5 punti, IC 95% da -2,5 a -0,5; p<0,005).
Questi miglioramenti sono stati mantenuti fino al mese 12 (p<0,005). Una riduzione statisticamente significativa del prurito è stata osservata anche al mese 6 e al mese 12 per i pazienti nella popolazione intent-to-treat, che include tutti i pazienti indipendentemente dal loro punteggio NRS al basale.
Inoltre, i risultati della scala del prurito 5D sia nella popolazione da moderata a grave che nella popolazione generale, hanno mostrato significatività già dopo 4 settimane, continuando fino al mese 12 e avendo un impatto positivo sul sonno.
Risultati simili che dimostrano una riduzione del prurito e un miglioramento del sonno sono stati osservati utilizzando il questionario PBC-40.
La sicurezza riflessa negli eventi avversi (EA) è stata simile nei gruppi trattati con seladelpar e nei gruppi trattati con placebo.
Gli eventi avversi (EA) più comuni nel complesso dello studio (≥10% nel gruppo seladelpar o placebo) sono stati COVID-19 e prurito.
Coerentemente con l'effetto positivo di seladelpar sulla scala del prurito NRS, gli eventi avversi legati al prurito sono stati segnalati più frequentemente nei partecipanti trattati con placebo rispetto a seladelpar.
Gli eventi avversi gravi (SAE) sono stati segnalati rispettivamente nel 7,0% e nel 6,2% dei pazienti trattati con seladelpar e dei pazienti trattati con placebo. Nessun SAE si è verificato in più di un paziente e nessuno è stato considerato associato al trattamento con seladelpar.
La recente acquisizione da parte di Gilead Sciences
Il farmaco è stato sviluppato dalla multinazionale CymaBay fino a qualche settimana fa. L'azienda ha dedicato anni allo sviluppo del faermaco per la steatoepatite associata a disfunzione metabolica, una patologia del fegato grasso precedentemente nota come NASH. A metà del 2019, tuttavia, uno studio di fase 2 del farmaco non ha mostrato un beneficio nella riduzione del grasso epatico e, alcuni mesi dopo, l'azienda ha interrotto tutti gli studi per timori sulla sicurezza che poi si sono poi rivelati infondati.
Da allora, CymaBay ha fatto progredire seladelpar per la PBC, che si stima colpisca circa 130.000 persone negli Stati Uniti.
Il 9 febbraio scorso Gilead Sciences ha acquisito CymaBay Therapeutics, ottenendo seladelpar che è attualmente in fase di revisione da parte dell' Fda, la cui decisione è attesa per il 14 agosto.
Questa domanda di autorizzazione riflette la designazione di innovazione aggiornata concessa dall'agenzia nell'ottobre 2023. La società prevede inoltre di presentare domande di autorizzazione all'immissione in commercio nella prima metà del 2024 presso l'EMA; a livello europeo seladelpar ha ricevuto lo status e i piani di medicina prioritaria (PRIME) e di presentare domanda all'Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari del Regno Unito (MHRA).
Se approvato, il seladelpar sarà in concorrenza con il farmaco Ocaliva di Intercept Pharmaceuticals. Il farmaco deve inoltre affrontare un altro potenziale concorrente, l'elafibranor di Ipsen e Genfit, che le autorità statunitensi stanno esaminando.
La colangite biliare primitiva
La PBC è una malattia epatica infiammatoria cronica rara che colpisce principalmente le donne (1 su 1.000 donne di età superiore ai 40 anni o circa 130.000 persone in totale negli Stati Uniti). La PBC è caratterizzata da un flusso biliare compromesso (noto come colestasi) e dall'accumulo di acidi biliari tossici nel fegato, che portano all'infiammazione e alla distruzione dei dotti biliari all'interno del fegato e causano un aumento dei livelli di ALP, ALT e GGT, enzimi presenti principalmente nel fegato, così come la bilirubina totale. I primi sintomi più comuni della PBC sono prurito e affaticamento, che possono essere debilitanti per alcuni pazienti. La progressione della PBC è associata ad un aumento del rischio di mortalità correlata al fegato.
Gideon M Hirschfield et al., A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis N Engl J Med. 2024 Feb 21.
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