Linfoma di Hodgkin classico iniziale. efficacia molto promettente per brentuximab vedotin combinato con nivolumab, doxorubicina e dacarbazina
Nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico in stadio precoce non bulky, il trattamento con il regime a quattro farmaci composto dal coniugato anticorpo-farmaco (ADC) brentuximab vedotin, l'immunoterapico nivolumab e la doppietta chemioterapica doxorubicina-dacarbazina (AD), senza radioterapia, ha mostrato un'efficacia promettente e un profilo di sicurezza accettabile in una parte (parte C) dello studio di fase 2 SGN35-027, di cui sono stati presentati i risultati all'ultimo convegno della American Society of Hematology (ASH), a San Diego.
Nei pazienti trattati con questa combinazione sono stati registrati tassi molto elevati di risposta obiettiva (ORR) (98%; IC al 95% 94,3-99,6) e di risposta completa (93%; IC al 95% 88,1, 96,8) alla fine del trattamento e un tasso di progressione libera da malattia (PFS) a 12 mesi del 100%, con un follow-up mediano di 15,2 mesi.
«Il linfoma di Hodgkin colpisce comunemente i giovani adulti e il nostro obiettivo è quello di raggiungere il più alto tasso di guarigione possibile, riducendo al contempo il peso del trattamento e della sua tossicità. Questi dati mostrano un'attività e una sicurezza incoraggianti per la associazione di un ADC con l'immunoterapia, che hanno meccanismi d'azione distinti e complementari, consentendo di ridurre il ricorso alle tradizionali chemioterapie citotossiche», ha dichiarato il primo autore dello studio, Jeremy S. Abramson, del Massachusetts General Hospital di Boston.
Meccanismi d'azione complementari
Il regime associa l'ADC brentuximab vedotin e l'anti-PD-1 nivolumab, che rappresentano terapie potenti, con meccanismi d'azione complementari, alla chemioterapia a base di doxorubicina e dacarbazina, molto ben studiata.
Brentuximab vedotin è approvato, in combinazione con il regime AVD (doxorubicina, vinblastina e dacarbazina), nel linfoma di Hodgkin classico, nel quale ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale (OS) a 6 anni rispetto al regime chemioterapico ABVD. Tuttavia, nei pazienti trattati con brentuximab vedotin più AVD si possono sviluppare neuropatia e neutropenia, a causa di una sovrapposizione dei meccanismi d'azione dell'ADC e della vinblastina.
Uno studio precedente condotto in pazienti con linfoma di Hodgkin non bulky in stadio iniziale ha dimostrato che trattando i pazienti con brentuximab vedotin in combinazione con la doppietta AD, omettendo quindi la vinblastina, l'efficacia si è mantenuta e il profilo di sicurezza è migliorato.
Lo studio SGN35-027
SGN35-027 (NCT03646123) è un trial di fase 2, multicentrico, in aperto e a braccio singolo in cui si valutano due diverse combinazioni contenenti brentuximab vedotin in pazienti con linfoma di Hodgkin classico in fase sia iniziale sia avanzata. Nella fase C, in particolare, si valuta un regime in cui si aggiunge nivolumab a brentuximab vedotin più la doppietta AD in pazienti con linfoma di Hodgkin classico non bulky, in stadio iniziale.
In questa parte sono stati arruolati 154 pazienti, con un'età mediana di 31 anni, tutti affetti da linfoma di Hodgkin classico in stadio iniziale (in stadio I o II della classificazione di Ann Arbor e senza malattia bulky).
I partecipanti sono stati trattati con brentuximab vedotin 1,2 mg/kg e nivolumab 240 mg nei giorni 1 e 15 di cicli di 28 giorni e con fino a 4 cicli di doxorubicina 25 mg/m2 e dacarbazina 375 mg/m2.
L'endpoint primario di efficacia dello studio era il tasso di risposta completa alla fine del trattamento, mentre i principali endpoint secondari comprendevano la sicurezza e tollerabilità, l'ORR, la durata della risposta (DOR), la durata della risposta completa e la PFS.
Risposta mantenuta per almeno 12 mesi nella quasi totalità dei pazienti
Al momento dell'analisi i pazienti valutabili per l'efficacia erano 150 e la quasi totalità (99%) di quelli che hanno risposto al trattamento (IC al 95% 95-99,9) ha mostrato una DOR superiore a 12 mesi, così come quelli (98%) che hanno ottenuto una risposta completa (IC al 95% 93,7-99,6)
.
Inoltre, il tasso di PFS è risultato del 100% (IC al 95% 100-100) a 12 mesi e del 97% (IC al 95% 90,3-99,1) a 18 mesi.
I 4 cicli di trattamento pianificati sono stati completati dal 94% dei pazienti.
Bassa incidenza di neuropatia di grado 3 o superiore
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore emersi durante il trattamento riportati con maggiore frequenza sono stati neutropenia (9%), aumento dell'alanina aminotransferasi (7%) e aumento dell'aspartato aminotransferasi (5%).
La neuropatia sensoriale periferica è stata principalmente di basso grado (solo il 3% dei casi di grado 3 o superiore) e non sono stati registrati casi di neutropenia febbrile né decessi.
Anche gli eventi avversi immuno-mediati sono stati principalmente di basso grado e in linea con il profilo di sicurezza noto di nivolumab.
Follow-up ancora in corso
Abramson ha concluso che la quadrupletta studiata ha mostrato un'efficacia incoraggiante nel linfoma di Hodgkin in stadio iniziale non bulky e che con questo regime si possono evitare le tossicità associate alla radioterapia e alla chemioterapia con bleomicina e vinblastina.
Il follow-up della Parte C è in corso, ha riferito l'autore, e il 92% dei pazienti è sottoposto a un follow-up a lungo termine.
Bibliografia
J.S. Abramson, et al. Brentuximab vedotin, nivolumab, doxorubicin, and dacarbacine (AN + AD) for early-stage classical Hodgkin lymphoma (SGN35-027 Part C). Blood (2023) 142 (Supplement 1):611; doi:10.1182/blood-2023-172574. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/611/500256/Brentuximab-Vedotin-Nivolumab-Doxorubicin-and?searchresult=1