Lupus: risultati parzialmente soddisfacenti per un enzima RNasi umano "ingegnerizzato" fuso con un frammento di immunoglobulina, in grado di digerire l'RNA extracellulare
Risultati parzialmente soddisfacenti per l'impiego di RSLV-132, un enzima RNasi umano "ingegnerizzato" (fuso con un frammento di immunoglobulina, in grado di digerire l'RNA extracellulare. I risultati di uno studio condotto in pazienti con lupus hanno documentato il mancato raggiungimento dell'endpoint primario del trial – miglioramento del punteggio CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index) dopo 6 mesi – anche se i pazienti con punteggi di attività della malattia più elevati sembrano mostrare un certo miglioramento. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Lupus Science & Medicine.
Razionale e disegno dello studio
L'RNA extracellulare circolante rappresenta il principale fattore scatenante dell'interferone di tipo I nel lupus eritematoso sistemico (LES) – ricordano i ricercatori nell'introduzione dello studio – ed è noto che l'interferone svolge un ruolo patogeno centrale nella malattia.
RSLV-132 è una molecola di RNasi umana cataliticamente attiva fusa con IgG1 Fc umane, progettata per digerire l'RNA e, quindi, ridurre l'infiammazione cronica associata al LES. Il farmaco è stato valutato in una coorte di pazienti con LES con attività di malattia cutanea moderata-grave e presenza di immunocomplessi di RNA.
L'obiettivo primario dello studio era la valutazione dell'impatto di 13 dosi di 10 mg/kg di RSLV-132 per 6 mesi sul punteggio medio CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index). Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano presentare un'anamnesi di LES attivo con un coinvolgimento cutaneo di grado moderato-grave, compreso un punteggio CLASI pari almeno a almeno 10. I partecipanti al trial. Inoltre, dovevano risultare positivi ad almeno un autoanticorpo anti-RNA tra i 5 seguenti (SM/RNP, SSA/Ro, SSB/La, Sm, RNP).
L'età media dei pazienti era di 45 anni e quasi tutto il campione era costituito da donne. I punteggi CLASI erano pari, in media, a 23 al basale, mentre quelli di un altro punteggio,lo SLEDAI-2K, erano pari in media a 8,3.
I ricercatori hanno randomizzato 64 pazienti adulti con lupus a trattamento con RSLV-132 o con placebo per infusione secondo uno schema 2:1.
I partecipanti al trial sono stati sottoposti a trattamento con il farmaco per 24 settimane nei giorni 1, 8, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141 e 155, con una visita di fine trattamento al giorno 169 e una visita di follow-up al termine dello studio al giorno 215.
L'obiettivo primario è stato valutato ai giorni 85 e 169. Gli obiettivi secondari comprendevano la valutazione dell'attività sistemica della malattia mediante l'Indice di Attività della Malattia del Lupus Eritematoso Sistemico 2000 (SLEDAI-2K), l'Indice del British Isles Lupus Assessment Group 2004 e la Valutazione Globale del Medico. I dati ricavati da questi strumenti sono stati utilizzati per calcolare il punteggio SRI-4 (SLE Responder Index 4) e quello BICLA (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment).
Risultati principali
Dopo 6 mesi dall'inizio del trattamento, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra il gruppo sottoposto a trattamento con il farmaco attivo e quello trattato con placebo per quanto riguarda la variazione dal basale del punteggio CLASI (outcome primario) che di quello SLEDAI-2K.
Anzi, il gruppo placebo ha mostrato, addirittura, una leggera tendenza al miglioramento dei punteggi SLEDAI e di quelli ottenuti dalla valutazione globale del medico. In tutti i casi, tuttavia, si è registrata un'ampia variabilità interindividuale in queste misure, con deviazioni standard di entità simile alla variazione media rispetto al basale.
Quando, però, i ricercatori hanno preso in considerazione un sottogruppo di pazienti con attività di malattia sistemica di grado moderato-grave e punteggi SLEDAI elevati al basale (≥9), l'analisi i questo gruppo in relazione alle risposte BICLA e SRI-4 ha mostrato che questi pazienti erano in grado di soddisfare più spesso i criteri standard per la risposta clinica a 6 mesi con RSLV-132.
Nello specifico, considerando i pazienti con punteggi SLEDAI-2K pari o superiori a 9:
– il 31% di quelli ai quali era stato somministrato RSLV-132 è stato in grado di conseguire un miglioramento di almeno il 50% del punteggio CLASI vs. l'11% dei pazienti randomizzati a placebo
– il 62% dei pazienti trattati con RSLV-132 vs il 44% di quelli trattati con placebo ha soddisfatto la risposta SRI-4
– il 23% dei pazienti trattati con RSLV-132 vs. l'11% di quelli trattati con placebo ha ottenuto un miglioramento di tutti i punteggi BICLA (British Isles Lupus Assessment Group A e B) senza mostrare un peggioramento relativamente ad altre misure
Da ultimo, anche i risultati di safety sono stati favorevoli a RSLV-132, con tassi di eventi avversi legati al trattamento simili o inferiori a quelli del gruppo placebo.
Implicazioni dello studio
Nonostante I risultati del trial abbiano mostrato il mancato raggiungimento dell'endpoint primario del trial (miglioramento della risposta CLASI a 6 mesi), lo studio depone a favore della considerazione dell'RNA extracellulare come un nuovo possibile target terapeutico del LES, scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro.
I risultati positivi sugli outcome secondari ottenuti nel sottogruppo di pazienti con attività di malattia sistemica di grado moderato-grave e punteggi SLEDAI elevati al basale (≥9), sembrano individuare quei pazienti lupici che potrebbero trarre maggior beneficio dalla terapia con RNasi.
Pertanto, concludono i ricercatori, il proseguimento dello sviluppo di RSLV-132 potrebbe rendere possibile la messa a disposizione di una nuova terapia da aggiungere allo standard di cura del LES.
Bibliografia
Burge DJ, et al "Evaluation of RNase therapy in systemic lupus erythematosus: a randomised phase 2a clinical trial of RSLV-132" Lupus Sci Med 2024; DOI: 10.1136/lupus-2023-001113.
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