Asma: con dupilumab meno esacerbazioni secondo i risultati di uno studio pubblicato su Annals of Allergy, Asthma & Immunology
Secondo i risultati di uno studio pubblicato su Annals of Allergy, Asthma & Immunology, i pazienti con infiammazione di tipo 2 hanno sperimentato una riduzione delle esacerbazioni asmatiche con dupilumab, senza differenze tra le varie stagioni. I pazienti hanno sperimentato queste riduzioni indipendentemente dal fatto che avessero o meno evidenza di asma allergico.
Razionale e obiettivo dello studio
La variabilità stagionale potrebbe influenzare le esacerbazioni dell'asma, ricordano i ricercatori nell'introduzione allo studio, in relazione alla differente esposizione ad allergeni e virus. Per esempio, il rischio di esacerbazioni asmatiche in primavera e in estate può essere previsto dalla dose di corticosteroidi per via inalatoria (ICS) necessaria per trattare l'esacerbazione, mentre il rischio in autunno e in inverno è tipicamente determinato da un'infezione virale e può essere previsto dalla storia di esacerbazioni precedenti e dallo stato atopico.
Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che blocca la componente condivisa del recettore per l'interleuchina (IL)-4/IL-13, fattori chiave e centrali dell'infiammazione di tipo 2. Nello studio QUEST, della durata di 52 settimane, l'aggiunta di dupilumab ogni 2 settimane rispetto al placebo è risultata in grado di ridurre significativamente le esacerbazioni e migliorato i livelli di FEV1 ipre-broncodilatatore nei pazienti con asma moderato-severo non controllata.
TRAVERSE, lo studio di estensione QUEST in aperto, ha arruolato pazienti con asma moderato-grave per studiare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di dupilumab, compresi i pazienti che erano stati inizialmente randomizzati a trattamento con placebo e che hanno iniziato la terapia con dupilumab.
In questa analisi post-hoc degli studi QUEST e TRAVERSE, i ricercatori si sono proposti di studiare l'efficacia a lungo termine di dupilumab nella riduzione delle esacerbazioni durante le varie stagioni dell'anno in pazienti con asma infiammatorio di tipo 2 con e senza evidenza clinica di asma allergico.
Disegno dello studio e risultati principali
L'analisi è stata condotta, complessivamente, su una popolazione comprendente 424 pazienti originariamente randomizzati a placebo e poi passati a trattamento con dupilumab nello studio TRAVERSE (età media, 48 anni; 61,8% donne; 86,6% di etnia Caucasica) e 803 pazienti trattati ininterrottamente con dupilumab (età media, 47,4 anni; 59,7% donne; 83,6% di etnia Caucasica). Inoltre, il 74,2% di questi pazienti viveva nell'emisfero settentrionale.
Nel corso dell'anno precedente agli studi sopra citati, i tassi medi di esacerbazioni gravi erano pari a 2,09 ( deviazione standard [SD]: 1,94) nei pazienti trattati ininterrottamente con dupilumab e a 2,25 (SD: 1,95) nei pazienti inizialmente randomizzati a placebo.
Nei pazienti con asma di tipo 2 in QUEST, i tassi non aggiustati di esacerbazioni asmatiche gravi erano rispettivamente pari a 1 (primavera), 0,91 (estate), 1,16 (autunno) e 1,37 (inverno) nel gruppo inizialmente randomizzato a placebo e a 0,41 (primavera), 0,32 (estate), 0,58 (autunno) e 0,54 (inverno) nel gruppo trattato ininterrottamente con dupilumab.
Nel gruppo placebo, inoltre, vi erano percentuali significativamente più elevate (P < 0,001) di pazienti che hanno sperimentato una o più esacerbazioni gravi in tutte e quattro le stagioni rispetto al gruppo dupilumab, – nel dettaglio: 20,8% vs. 10% in primavera; 18,2% vs. 7,3% in estate; 22,2% vs. 12,6% in autunno e 26,4% vs. 12% in inverno.
Anche nei i pazienti con asma di tipo 2 in TRAVERSE, i tassi non aggiustati di esacerbazioni asmatiche gravi variavano da 0,25 (estate) a 0,45 (inverno) nei pazienti passati da trattamento con placebo a dupilumab, e da 0,25 (estate) a 0,38 (inverno) per coloro che avevano impiegato solo dupilumab.
Lo studio TRAVERSE, inoltre, ha rilevato proporzioni di pazienti con asma di tipo 2 che hanno sperimentato una o più esacerbazioni asmatiche gravi comprese tra il 5,1% (estate) e l'8,9% (inverno) tra quelli passati da trattamento con placebo a dupilumab, e tra il 5,2% (estate) e l'8,1% (inverno) tra quelli che avevano assunto solo dupilumab.
In particolare, i pazienti con asma di tipo 2 che mostravano anche evidenza di un fenotipo di asma allergico hanno sperimentato tassi non aggiustati di esacerbazioni asmatiche gravi che variavano da 0,84 (estate) a 1,29 (inverno) nel gruppo placebo e da 0,31 (estate) a 0,61 (autunno) nel gruppo dupilumab durante lo studio QUEST.
Le percentuali di pazienti in questo gruppo con una o più esacerbazioni asmatiche gravi sono state significativamente più elevate (P <0,01) tra i pazienti trattati con placebo in tutte le stagioni, dal 17,3% (estate) al 24,2% (inverno), rispetto a quelli trattati solo con dupilumab, che variavano dal 7,1% (estate) al 13% (autunno).
I tassi non aggiustati di esacerbazioni asmatiche gravi tra i pazienti con asma di tipo 2 ma che non avevano alcuna evidenza di un fenotipo di asma allergico in QUEST variavano da 1,01 (estate) a 1,48 (inverno) nel gruppo placebo e da 0,33 (estate) a 0,54 (autunno) nel gruppo dupilumab.
Allo stesso modo, le proporzioni di pazienti dello stesso gruppo che hanno sperimentato una o più esacerbazioni asmatiche gravi erano significativamente più elevate (P < 0,01) per quelli che avevano assunto il placebo, dal 19,3% (estate) al 29,5% (inverno), rispetto a quelli che avevano assunto dupilumab, che andavano dal 7,6% (estate) al 12% (autunno).
Durante lo studio TRAVERSE, i pazienti con asma di tipo 2 che sono stati trattati con placebo prima di passare a dupilumab e quelli che hanno utilizzato solo dupilumab hanno sperimentato tassi di esacerbazioni gravi non aggiustati simili e proporzioni simili di pazienti con una o più esacerbazioni asmatiche gravi, compresi i pazienti che avevano e non avevano evidenza di un fenotipo allergico.
Inoltre, i tassi ridotti di esacerbazione ottenuti con dupilumab durante lo studio QUEST sono proseguiti negli anni 1 e 2 di TRAVERSE nell'intera popolazione di tipo 2 e nei gruppi che presentavano e non presentavano un fenotipo di asma allergico.
Spiegazione dei risultati e implicazioni dello studio
Nel tentativo di dare un'interpretazione di quanto osservato (l'efficacia del trattamento indipendentemente dalla stagionalità e dalla presenza o meno del fenotipo allergico), i ricercatori hanno ricordato che la letteratura suggerisce potenziali meccanismi per questa riduzione delle esacerbazioni asmatiche nelle varie stagioni a seguito del trattamento con dupilumab: è noto che le esacerbazioni asmatiche sono innescate dai cambiamenti stagionali, spesso causati dall'esposizione ad allergeni o da infezioni virali stagionali. I pazienti con asma sono predisposti alle infezioni respiratorie, in parte a causa del danneggiamento dell'epitelio delle vie aeree da parte dell'infiammazione di tipo 2, che aumenta la suscettibilità ai batteri e ai virus e può provocare esacerbazioni.
È importante notare che le risposte immunitarie di tipo 2 non sono generalmente essenziali per la difesa contro la maggior parte delle infezioni e possono potenzialmente compromettere l'efficacia delle risposte di tipo 1. Ad esempio, quando si legano al loro recettore, le IgE attivano una cascata che inibisce l'ordine dei recettori innati Toll-like per produrre citochine di tipo 1, tra cui l'interferone. Il blocco dell'IL-4 è stato associato all'aumento della regolazione dei geni associati alle risposte immunitarie di tipo 1, con conseguente aumento della circolazione di citochine di tipo 1, come l'interferone gamma.
Bloccando il recettore condiviso IL-4/IL-13, il trattamento con dupilumab riduce progressivamente i livelli circolanti di IgE totali, fornendo un meccanismo plausibile che potrebbe contribuire a promuovere le risposte di tipo 1.
Ulteriori dati a supporto dell'effetto di dupilumab provengono da studi che hanno mostrato una riduzione delle infezioni e dell'uso di farmaci antinfettivi in studi clinici su dupilumab nella dermatite atopica, nella rinosinusite cronica e nell'asma, tra cui il QUEST.
Nel complesso, questi dati supportano un modello in cui il blocco della segnalazione delle citochine di tipo 2 IL-4 e IL-13 da parte di dupilumab può promuovere le risposte di tipo 1 alle infezioni, riducendo così le esacerbazioni causate dalle infezioni stagionali, sebbene questi effetti non siano stati valutati direttamente in vitro o in vivo.
Alla luce di queste considerazioni, questa analisi post-hoc ha dimostrato la capacità di dupilumab, rispetto al placebo, di ridurre significativamente le esacerbazioni asmatiche gravi nei pazienti con asma di tipo 2 durante QUEST, indipendentemente dalla stagionalità. Queste riduzioni sono state osservate indipendentemente dal fatto che i tassi di esacerbazione grave fossero i più alti (inverno) o i più bassi (estate). I bassi tassi di esacerbazioni raggiunti in tutte le stagioni nel primo anno di trattamento con dupilumab durante lo studio QUEST hanno continuato a ridursi complessivamente negli anni 2 e 3 di trattamento con dupilumab nello studio TRAVERSE.
Bibliografia
Peters AT, et al. Impact of dupilumab across seasons in patients with type 2, uncontrolled, moderate-to-severe asthma Ann Allergy Asthma Immunol. 2023;doi:10.1016/j.anai.2023.11.021.
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