Aderenza terapeutica ad agonisti GLP1 può ridurre il rischio a lungo termine di gravi esiti avversi al fegato tra i pazienti con malattia epatica cronica e diabete di tipo 2
Secondo dei dati pubblicati su Gut, l'aderenza al trattamento con agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP1) può ridurre il rischio a lungo termine di gravi esiti avversi al fegato tra i pazienti con malattia epatica cronica e diabete di tipo 2.
Le malattie epatiche croniche sono altamente diffuse e possono progredire verso la cirrosi scompensata, epatocellulare carcinoma (HCC) e morte correlata al fegato.
Il diabete di tipo 2 predice fortemente la presenza e la gravità del fegato malattia steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) ed è anche un importante fattore di rischio per la probabile progressione della malattia in altre malattie del fegato a causa dell'interazione della steatosi epatica e della steatoepatite con altre problematiche epatiche.
Attualmente non esiste una farmacoterapia approvata per MASLD, ma una classe di farmaci promettente sono gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP1), che sono attualmente approvati nei pazienti con diabete di tipo 2 o obesità per ottenere la perdita di peso e controllare la glicemia.
È importante sottolineare che gli studi di fase II indicano che gli agonisti del GLP1 risolvono la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) in pazienti con MASLD non cirrotico ma non lo danno regressione della fibrosi.
Ampi studi di fase III che mirano a stimare l'effetto degli agonisti del GLP1 nel risolvere la MASH o ridurre la fibrosi epatica sono, tuttavia, lontani molti anni al completamento.
Sono necessarie prove solide per comprenderla se gli agonisti del GLP1 riducono il rischio di esiti clinici a lungo termine, come scompenso epatico o HCC.
Dato che la sindrome metabolica è un fattore importante degli esiti correlati al fegato sia nei pazienti con MASLD che altre malattie epatiche croniche come la malattia epatica correlata all'alcol o l'epatite virale C, potrebbe esserci un effetto simile degli agonisti del GLP1 in pazienti con malattie epatiche croniche di qualsiasi eziologia con tratti metabolici concomitanti, come il diabete di tipo 2.
Ad esempio, la resistenza all'insulina è il più forte predittore della fibrosi epatica in pazienti con malattia epatica correlata all'alcol.
Pertanto, gli autori hanno progettato uno studio target che stimasse nel lungo termine l'effetto causale degli agonisti del GLP1 sui principali esiti avversi epatici (MALO) in pazienti con qualsiasi malattia epatica cronica e diabete di tipo 2.
"Sebbene il raggiungimento di endpoint istopatologici surrogati sia considerato dalle agenzie regolatorie un probabile miglioramento della prognosi, sono necessarie prove solide per capire se gli agonisti del GLP1 riducono il rischio di esiti clinici a lungo termine, come scompenso epatico o carcinoma epatocellulare (HCC)", hanno scritto Axel Wester, assistente professore di medicina al Karolinska Institute, e colleghi.
Wester ha continuato: "Dato che la sindrome metabolica è uno dei principali fattori che determinano esiti correlati al fegato sia nei pazienti con MASLD che in altre malattie epatiche croniche come la malattia epatica correlata all'alcol o l'epatite virale C, potrebbe esserci un effetto simile degli agonisti del GLP1 in pazienti con malattie epatiche croniche di qualsiasi eziologia con caratteristiche metaboliche concomitanti, come il diabete di tipo 2".
Utilizzando i dati della coorte svedese Decoding the Epidemiology of LIVER Disease, i ricercatori hanno mirato a determinare il rischio a lungo termine di esiti avversi maggiori al fegato (MALO) tra i pazienti con malattia epatica cronica e diabete di tipo 2 che hanno iniziato (n=1.026) o non hanno iniziato (n=15.633) agonisti del GLP1.
I ricercatori hanno definito MALO come cirrosi scompensata, carcinoma epatocellulare, trapianto di fegato o morte correlata e hanno confrontato le stime parametriche del rischio a 10 anni tra gli iniziatori e i non-iniziatori.
Al basale, la maggior parte delle persone del primo gruppo ha iniziato il trattamento con liraglutide (61,9%), seguito da semaglutide (22,5%), dulaglutide (11,7%), exenatide (2,4%) e lixisenatide (1,5%). Sia chi ha utilizzato questi farmaci che chi non li ha iniziati è stato monitorato per una mediana di 64 e 76 mesi, rispettivamente, nell'analisi intenzionale e per 43 e 76 mesi nell'analisi per protocollo.
I risultati dell'analisi intenzionale hanno mostrato che il rischio di MALO a 10 anni era del 13,3% tra gli "iniziatori" contro il 14,6% tra i "non iniziatori" (RR=0,91; IC al 95%, 0,5-1,32), che corrispondeva al 7,4% contro 14,4% nell'analisi per protocollo (RR=0,51; IC al 95%, 0,14-0,88).
Inoltre, le stime del rischio per protocollo erano 5,4% contro 9% (RR=0,6; IC al 95%, 0,29-0,9) a 6 anni e 7,2% contro 11,7% (RR=0,61; IC al 95%, 0,21-1,01) a 8 anni.
"Il rischio di MALO nei pazienti con malattie epatiche croniche e diabete di tipo 2 era inferiore se iniziavano un agonista del GLP1 e aderivano a questo trattamento nel tempo", hanno scritto Wester e colleghi. "I dati, tuttavia, non erano compatibili con un effetto protettivo nel gruppo intention to treat".
Gli autori hanno concluso: "Gli studi randomizzati che utilizzano MALO come risultato potrebbero essere irrealizzabili, motivando ulteriori ampi studi osservazionali utilizzando una metodologia appropriata per delineare ulteriormente l'effetto degli agonisti GLP1 sul rischio di MALO, integrando i futuri studi di fase 3 sugli agonisti GLP1".
Axel Wester et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of major adverse liver outcomes in patients with chronic liver disease and type 2 diabetes Gut. 2024 Jan 30:gutjnl-2023-330962.doi: 10.1136/gutjnl-2023-330962. Online ahead of print.
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