Nelle donne con infezioni non complicate del tratto urinario, l'antibiotico sperimentale gepotidacina si è dimostrato non inferiore o superiore a nitrofurantoina
Nelle pazienti adulte e adolescenti con infezioni non complicate del tratto urinario, l'antibiotico sperimentale "first-in-class" gepotidacina si è dimostrato sia non inferiore che superiore alla terapia di riferimento con nitrofurantoina negli studi di fase 3 EAGLE-2 e EAGLE-3 pubblicati su The Lancet.
Gepotidacina
La gepotidacina è un antibiotico triazaacenaftilene battericida sperimentale di prima classe che inibisce la replicazione del DNA batterico mediante un nuovo meccanismo di azione e sito di legame, in grado di inibire in modo bilanciato due diversi enzimi topoisomerasi di tipo II.
Grazie a questa caratteristica, la gepotidacina risulta essere efficace contro molti ceppi di batteri responsabili di infezioni del tratto urinario, come ad esempio Escherichia coli e Staphylococcus saprophyticus, inclusi quelli resistenti agli antibiotici attualmente disponibili. Inoltre, poiché l'inibizione dei due enzimi bersaglio è bilanciata, è necessario che si verifichino mutazioni in entrambi affinché la sensibilità dei batteri al farmaco sia significativamente compromessa.
Questo nuovo antibiotico riveste un'importanza notevole non solo perché rappresenta un passo avanti in un settore terapeutico che ha subito una lunga stagnazione, ma anche a causa dell'aumento della resistenza agli attuali trattamenti antibiotici. Ogni anno, circa il 12% delle donne viene colpito da infezioni non complicate del tratto urinario (uUTI), con una percentuale ancora maggiore nelle donne di età superiore ai 65 anni. Si stima che addirittura il 44% di queste infezioni si ripresenti, creando un problema persistente per molte pazienti.
Risultati di efficacia
Nello studio EAGLE-2, il 50,6% delle 320 pazienti assegnate alla gepotidacina e il 47,0% delle 287 pazienti assegnate alla nitrofurantoina hanno avuto successo terapeutico (differenza aggiustata 4,3%, 95% CI -3,6-12,1).
Nello studio EAGLE-3, il 58,5% delle 277 pazienti assegnate alla gepotidacina e il 43,6% delle 264 pazienti assegnate alla nitrofurantoina hanno avuto successo terapeutico (differenza aggiustata 14,6%, 95% CI 6,4-22,8), soddisfacendo così i criteri di superiorità e non inferiorità.
Entrambi gli studi sono stati interrotti in anticipo a causa della dimostrazione di efficacia del farmaco.
"La gepotidacina rappresenta una potenziale nuova opzione terapeutica per le infezioni non complicate delle vie urinarie e risponde a un'importante esigenza non soddisfatta di agenti orali efficaci contro gli uropatogeni resistenti ai trattamenti attualmente disponibili", scrivono i ricercatori in The Lancet.
In base a questi risultati, GSK prevede di avviare le procedure di registrazione per la gepotidacina nella seconda metà di quest'anno, aggiungendo che, se approvata, la terapia "potrebbe essere la prima di una nuova classe di antibiotici orali per le infezioni urinarie non complicate in oltre 20 anni".
Nelle analisi di sottogruppi prespecificate, la gepotidacina ha dimostrato efficacia contro l'Escherichia coli, il più probabile responsabile delle di questo tipo di infezioni.
Nei due studi, il successo terapeutico complessivo per l'Escherichia coli è stato pari al 51,1% e al 59,8% per la gepotidacina e al 45,9% e al 44,0% per la nitrofurantoina.
La gepotidacina ha dimostrato efficacia anche contro i fenotipi di E. coli resistenti ai farmaci e contro uropatogeni meno comuni.
"A causa della crescente prevalenza mondiale della resistenza antimicrobica, questi risultati suggeriscono che la gepotidacina ha un potenziale come nuovo trattamento orale per le infezioni non complicate del tratto urinario causate da uropatogeni comuni resistenti alle terapie attuali", hanno osservato gli autori.
In un commento che accompagna l'articolo pubblicato su The Lancet, Ased Ali, del Mid Yorkshire Teaching NHS Trust di Wakefield, Inghilterra, e Catriona Anderson, del NHS Primary Care Center di Stoke on Trent, Inghilterra, hanno affermato che la prospettiva della superiorità della gepotidacina rispetto alla nitrofurantoina "creerà probabilmente molta attesa tra i medici che trattano regolarmente pazienti con infezioni non complicate del tratto urinario".
"Inoltre", hanno aggiunto, "l'efficacia dimostrata contro uropatogeni meno comuni, ma gravi, come Proteus mirabilis, che è intrinsecamente resistente alla nitrofurantoina, ed Enterococcus faecalis, che è sensibile a pochi antibiotici orali, rafforzerà ulteriormente le prospettive della gepotidacina".
Risultati di sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza, la percentuale di pazienti che ha manifestato almeno un evento avverso legato al trattamento nel gruppo gepotidacina è stata del 35% in entrambi gli studi. Nei gruppi assegnati alla nitrofurantoina, il 22-25% dei pazienti ha avuto almeno un evento avverso legato al trattamento.
L'evento avverso più comune è stato diarrea con la gepotidacina e nausea con la nitrofurantoina.
Gli studi EAGLE-2 e 3
In EAGLE-2 e 3, sono state arruolate donne non gravide, di età pari o superiore a 12 anni e di peso pari o superiore a 40 kg. L'eleggibilità richiedeva inoltre due o più sintomi di disuria, frequenza, urgenza o dolore al basso ventre, oltre all'evidenza di nitriti urinari, piuria o entrambi.
L'età media della popolazione intent-to-treat era di 52 anni in EAGLE-2 e di 50 anni nell'EAGLE-3. Circa il 40% delle pazienti aveva un'anamnesi di infezioni ricorrenti non complicate del tratto urinario.
Il successo terapeutico è stato definito come successo clinico combinato (risoluzione completa dei sintomi) e successo microbiologico (riduzione degli uropatogeni a <103 unità formanti colonie/mL) senza l'uso di altri antimicrobici sistemici.
Secondo gli autori, gli studi sono stati tra i primi a implementare "i rigorosi criteri di inclusione e l'endpoint primario di risposta clinica e microbiologica combinata raccomandati dalla FDA e dall'EMA [Agenzia Europea dei Medicinali]".
Nel loro editoriale, gli autori hanno suggerito che quando la gepotidacina entrerà finalmente nell'uso clinico regolare e man mano che emergeranno le evidenze del mondo reale, "i segni di resistenza emergente dovrebbero essere monitorati attentamente e dovrebbe essere sviluppata un'analisi economico-sanitaria per temperare l'entusiasmo clinico riguardo a un nuovo antibiotico e per comprendere meglio l'uso migliore di questo nuovo agente nella pratica clinica".
Ased S M Ali e Catriona S Anderson, Gepotidacin, a new first-in-class antibiotic for treating uncomplicated urinary tract infection, The LancetPublished: February 8, 2024