Un nuovo studio fornisce ulteriori prove che il sildenafil – utilizzato per il trattamento della disfunzione erettile può aiutare a proteggere dalla patologia di Alzheimer
Un nuovo studio, pubblicato sul "Journal of Alzheimer's Disease". fornisce ulteriori prove che il sildenafil – utilizzato per il trattamento della disfunzione erettile (DE) – può aiutare a proteggere dalla patologia di Alzheimer (AD). L'ampia analisi del mondo reale dei dati dei pazienti provenienti da due database ha mostrato una riduzione del 30%-54% della prevalenza di AD tra i pazienti che avevano assunto sildenafil rispetto a quelli che non lo avevano fatto, dopo l'aggiustamento per potenziali fattori confondenti.
Questa osservazione è stata ulteriormente supportata da studi meccanicistici che mostrano una diminuzione dei livelli di proteine neurotossiche nelle cellule cerebrali esposte all'inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5i).
«I nostri risultati forniscono ulteriore peso alla riproposizione di questo farmaco esistente approvato dalla FDA come nuovo trattamento per l'Alzheimer, che ha un grande bisogno di nuove terapie» affermano gli autori della ricerca, guidati da Feixiong Cheng, direttore del Cleveland Clinic Genome Center. «Abbiamo usato l'intelligenza artificiale per integrare i dati in più domini che indicavano il potenziale del sildenafil contro questa devastante malattia neurologica» osservano.
Prove real-world da due grandi database USA
Utilizzando i dati dei pazienti del mondo reale dal database MarketScan Medicare Supplemental (2012-2017) e dal database Clinformatics (2007-2020), i ricercatori hanno condotto analisi stratificate del punteggio di propensione dopo aggiustamento per sesso, età, etnia e comorbilità.
Gli autori hanno cercato tutti gli individui con richieste farmaceutiche di sildenafil o quattro farmaci di confronto: bumetanide, furosemide, spironolattone e nifedipina. I risultati hanno mostrato che l'uso di sildenafil era associato a una ridotta probabilità di AD rispetto ai farmaci di controllo.
Per esempio, l'uso di sildenafil è stato associato a una riduzione del 54% dell'incidenza di AD in MarketScan ( hazard ratio [HR], 0,46; IC 95%, 0,32-0,66) e a una prevalenza ridotta del 30% di AD in Clinformatics (HR, 0,70; IC 95%, 0,49-1,00) rispetto allo spironolattone.
I risultati supportano uno studio pubblicato all'inizio di quest'anno su "Neurology" che ha rilevato un potenziale effetto protettivo del trattamento con PDE5i sul rischio di AD.
Tuttavia, questa ricerca e l'attuale studio sono contraddetti da un altro articolo pubblicato su "Brain Communications" alla fine del 2022 che non ha mostrato alcun legame tra i farmaci per la disfunzione erettile e la riduzione del rischio di AD.
I meccanismi d'azione in gioco
I ricercatori hanno anche scoperto che il sildenafil riduce l'iperfosforilazione della tau (pTau181 e pTau205) in modo dose-dipendente sia nei neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte da pazienti con AD sia familiare che sporadico.
Hanno inoltre dimostrato, attraverso l'analisi dei dati di sequenziamento dell'RNA, che il sildenafil è diretto specificamente ai geni correlati all'AD e alle vie patobiologiche, supportando meccanicamente l'effetto benefico del sildenafil nell'AD.
«Riteniamo che i nostri risultati forniscano le prove necessarie per gli studi clinici per esaminare ulteriormente la potenziale efficacia del sildenafil nei pazienti con malattia di Alzheimer» concludono Cheng e colleghi.
Fonte:
Gohel D, Zhang P, Gupta AK, et al. Sildenafil as a Candidate Drug for Alzheimer's Disease: Real-World Patient Data Observation and Mechanistic Observations from Patient-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons. J Alzheimers Dis. 2024 Mar 1. doi: 10.3233/JAD-231391. Epub ahead of print. leggi