Gene NSRP1: le mutazioni causano un grave disturbo dello sviluppo neurologico. Osservate: facies dismorfica, ritardo dello sviluppo, disfagia, ipotonia, epilessia, spasticità e microcefalia
Lo splicing alternativo è il processo attraverso il quale, mediante un diverso arrangiamento degli esoni (regioni di RNA codificanti), da uno stesso gene possono derivare diverse proteine, dette isoforme. Questo processo svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo neurologico del topo, regolando la neurogenesi, la laminazione corticale e la sinaptogenesi, mentre nell'uomo sono pochi i disturbi dello sviluppo neurologico a derivare da varianti patogene nei geni regolatori dello splicing. Il gene NSRP1 (Nuclear Speckle Splicing Regulator Protein 1) è un regolatore di splicing espresso ubiquitariamente, che fino ad oggi non era noto per essere alla base di un disturbo mendeliano, ovvero causato da un difetto in un singolo gene.
Un gruppo di ricercatori americani, iraniani, egiziani e turchi ha identificato sei pazienti, provenienti da tre famiglie non imparentate, portatori di varianti omozigoti con perdita di funzione nel gene NSRP1. Come spiegano gli autori dello studio, pubblicato sulla rivista Genetics in Medicine, il sequenziamento dell'esoma e la genomica familiare per le varianti rare sono stati eseguiti nell'ambito dell'iniziativa Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics. Ulteriori famiglie sono state individuate tramite GeneMatcher, un sito web ad accesso libero progettato per consentire connessioni tra medici e ricercatori di tutto il mondo che condividono un interesse per lo stesso gene.
Sui pazienti è stata eseguita una fenotipizzazione approfondita, dalla quale è emerso che le principali caratteristiche cliniche della patologia erano facies dismorfica, ritardo dello sviluppo, disfagia, ipotonia, epilessia, spasticità appendicolare e microcefalia variabile. La maggior parte dei bambini non parlava e la metà non deambulava; tutti i pazienti presentavano inoltre un elettroencefalogramma anomalo con scariche epilettiformi come reperto più comune: le convulsioni erano iniziate nell'infanzia e spesso erano resistenti ai farmaci. Infine, non è stata chiarita la causa della morte prematura di due dei sei pazienti e di un altro fratello affetto che non era stato genotipizzato.
Due famiglie avevano una storia familiare nota di consanguineità. I coefficienti di consanguineità calcolati a partire dai dati del sequenziamento dell'esoma erano più alti del previsto per entrambe le famiglie; in particolare, quelli calcolati per una delle due erano molto più alti del valore previsto per un legame fra cugini di terzo grado, e si avvicinavano piuttosto a quelli di un matrimonio fra zio e nipote. Secondo gli esperti queste discrepanze rispetto alle aspettative possono derivare da elevati tassi di consanguineità nella popolazione sottostante, oppure da cicli sconosciuti di consanguineità all'interno di generazioni consecutive.
"Questi dati stabiliscono che le varianti patogene bialleliche nel regolatore di splicing NSRP1 causano una grave malattia autosomica recessiva dello sviluppo neurologico e implicano il gene come fattore chiave di splicing nello sviluppo del cervello umano", sottolineano i ricercatori. "L'eliminazione neuronale specifica del gene negli organismi modello e gli studi di una serie allelica di NSRP1 durante lo sviluppo potranno fornire ulteriori elementi sul suo ruolo", concludono. "Questi studi potrebbero anche rivelare informazioni sui geni coinvolti a valle nello sviluppo del cervello dei mammiferi".