Una nuova piccola molecola che inibisce il canale del potassio voltaggio-dipendente Kv1.3 possibile nuova arma per le malattie autoimmuni
Una nuova piccola molecola che inibisce il canale del potassio voltaggio-dipendente Kv1.3 è passata allo stato di candidato preclinico per il trattamento di diverse malattie autoimmuni, tra cui la malattia infiammatoria cronica intestinale e la dermatite atopica, secondo quanto annunciato dalla compagnia sviluppatrice DP Technology.
L'azienda è basata sul nuovo paradigma "AI for Science", dedicata all'applicazione di algoritmi di intelligenza artificiale e simulazione molecolare per risolvere importanti problemi scientifici combinando metodi computazionali avanzati. Basandosi su piattaforme proprietarie di progettazione di farmaci si è concentrata sulle aree del sistema nervoso centrale, dell'oncologia e delle malattie autoimmuni.
Il canale del potassio voltaggio-dipendente Kv1.3 (noto anche come KCNA3) è cruciale per il mantenimento del potenziale di membrana richiesto per l'induzione delle risposte infiammatorie. La sua inibizione riduce l'attivazione e la proliferazione delle cellule immunitarie mediate dalla calcineurina, offrendo pertanto una potenziale opportunità di compromettere in modo specifico l'attività e la proliferazione delle cellule immunitarie infiammatorie, comprese le cellule T attivate dall'antigene.
Possibile ruolo terapeutico in IBD e dermatite atopica
Di recente l'attività delle cellule T è diventata un bersaglio convincente nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD). Le popolazioni di cellule T di memoria a lunga vita, in particolare i sottogruppi residenti nei tessuti, possono contribuire alla cronicità delle IBD e rappresentare un potenziale bersaglio per la terapia. L'espressione di Kv1.3 è risultata elevata nelle cellula mononucleare del sangue periferico (PBMC) di pazienti con colite ulcerosa e correlava con la prevalenza delle cellule Th1 e Th2. L'espressione di Kv1.3 è stata rilevata anche sulle cellule T provenienti da biopsie di pazienti con colite ulcerosa.
DPT0218 è un potenziale inibitore Kv1.3 altamente selettivo che ha mostrato risultati positivi in modelli animali preclinici di varie malattie autoimmuni come le IBD e la dermatite atopica. Il composto mostra una potenza sub-nanomolare e ha raggiunto una selettività oltre 2.000 volte per il canale Kv1.3 rispetto a una gamma di altri canali ionici, tra cui Na+, K+ e Ca2+. Ha inoltre mostrato profili metabolici e farmacocinetici unici, elevate concentrazioni nel colon/ileo con una bassa esposizione sistemica in più specie, dimostrando un eccellente profilo di sicurezza negli studi preclinici.
«Anche se gli anticorpi svolgono un ruolo fondamentale nel trattamento delle IBD da moderate a gravi, le loro applicazioni sono limitate da un'efficacia terapeutica limitata, immunogenicità, via parenterale di somministrazione del farmaco, scarsa tollerabilità e costi elevati» ha affermato il responsabile della scoperta di farmaci presso DP Technology Xiaomin Zhang. «Essendo una piccola molecola, DPT0218 ha mostrato una potente inibizione dell'attivazione, della proliferazione e della secrezione di citochine delle cellule T sia in studi in vivo che in vitro, dimostrando il suo potenziale come trattamento efficace per le malattie infiammatorie intestinali. Porteremo attivamente DPT0218 alla ricerca clinica e valuteremo la sua applicazione ad altre malattie autoimmuni».
Intelligenza artificiale per identificare nuovi farmaci potenziali
La piattaforma di progettazione di farmaci RiDYMO integra vari algoritmi fisici e di intelligenza artificiale, dedicati allo sviluppo di farmaci per bersagli "undruggable", ovvero proteine non trattabili spesso caratterizzate da strutture o funzioni grandi e complesse con cui è difficile interferire utilizzando le strategie convenzionali di progettazione dei farmaci. Uno degli algoritmi principali, Reinforced Dynamics (RiD), presenta un vantaggio significativo nell'efficienza di campionamento della simulazione della dinamica molecolare. Sfruttando le capacità di rappresentazione ad alta dimensione delle reti neurali, RiD può catturare in modo efficiente cambiamenti conformazionali dinamici in complicati sistemi biomolecolari.