Linfoma diffuso a grandi cellule B: benefici dal trattamento con il nuovo anticorpo bispecifico epcoritamab combinato con l'immunomodulatore lenalidomide
Il trattamento con il nuovo anticorpo bispecifico epcoritamab combinato con l'immunomodulatore lenalidomide è in grado di esercitare un'attività antitumorale promettente, con risposte profonde e durature, associate a un profilo di sicurezza gestibile, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto o refrattario. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 1b/2 EPCORE NHL-5, presentati a San Diego in occasione del congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) ha superato il 70% e oltre la metà dei pazienti ha ottenuto una risposta completa al trattamento con la combinazione.
«Sono i primi risultati su un anticorpo bispecifico combinato con lenalidomide per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto/refrattario e giustificano un'ulteriore valutazione di questa combinazione in questa popolazione», ha detto al termine della sua presentazione Won Seog Kim, del Samsung Medical Center della Sungkyunkwan University di Seoul (Corea del Sud).
Bisogno clinico ancora da soddisfare
I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato e risultato refrattario a terapie precedenti hanno una prognosi sfavorevole, anche se sottoposti a una chemioterapia di salvataggio e al trapianto autologo di cellule staminali. Inoltre, le cellule CAR-T, sebbene rappresentino certamente un grande passo avanti nella gestione di questi pazienti, forniscono una remissione a lungo termine solo nel 40% dei casi. Pertanto, c'è ancora un forte bisogno clinico non soddisfatto per questa popolazione, ha sottolineato Kim.
Epcoritamab è un anticorpo bispecifico CD3xCD20 già approvato in monoterapia negli Stati Uniti, nell'Unione europea, in Giappone e in altri Paesi per il trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B già sottoposti ad almeno due linee di terapia sistemica, sulla base dei positivi risultati dello studio EPCORE NHL-1.
Tuttavia, combinare epcoritamab con altri agenti dotati di un meccanismo d'azione diverso potrebbe migliorare ulteriormente il beneficio clinico del trattamento. In particolare, la lenalidomide attiva e aumenta la proliferazione delle cellule T e Natural Killer, con un'attività potenzialmente complementare alla citotossicità mediata dalla cellule T indotta da epcoritamab. Da qui il razionale dello studio EPCORE NHL-5.
Al congresso dell'ASH, Kim e i colleghi hanno presentato i primi risultati ottenuti con la combinazione epcoritamab-lenalidomide in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto/refrattario trattati nel braccio 1 dello studio.
Lo studio EPCORE-NHL-5
EPCORE NHL-5 (NCT05283720) è uno studio multicentrico internazionale, non randomizzato, in aperto, nel quale si sono valutate sicurezza, tollerabilità ed efficacia preliminare di epcoritamab in combinazione con vari altri agenti, oltre a definire la dose raccomandata da somministrare con gli altri agenti antineoplastici in pazienti con linfoma non-Hodgkin.
Nel braccio 1, pazienti adulti (di almeno 18 anni) con linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto/refrattario CD20+ sono stati trattati con epcoritamab per via sottocutanea (ogni settimana con dosi crescenti fino ad arrivare alla dose piena di 48 mg durante i primi tre cicli, poi ogni 4 settimane dal quarto ciclo in avanti) e lenalidomide 25 mg una volta al giorno per os (una volta al giorno nei giorni da 1 a 21) per 12 cicli di 28 giorni.
Per poter essere arruolati, i pazienti dovevano già aver effettuato una terapia sistemica contenente un anticorpo monoclonale anti-CD20, avere una malattia misurabile e un performance status ECOG da 0 a 2. Inoltre, potevano essere non elegibili al trapianto di cellule staminali oppure essere stati sottoposti al trapianto senza successo. I partecipanti potevano anche essere stati trattati in precedenza con cellule CAR-T, ma non con un altro anticorpo bispecifico CD3xCD20.
L'endpoint primario era l'identificazione delle tossicità dose-limitanti, mente gli endpoint secondari chiave comprendevano la migliore risposta obiettiva valutata dagli sperimentatori secondo i criteri di Lugano 2014 e il tempo di risposta. Gli endpoint di sicurezza comprendevano la gravità e l'incidenza degli eventi avversi, inclusi gli eventi avversi di particolare interesse per epcoritamab, quali la sindrome da rilascio di citochine (CRS), la sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie (ICANS) e la sindrome da lisi tumorale (TLS) clinica.
Circa un quarto dei pazienti già trattati con cellule CAR-T
I dati presentati all'ASI si riferiscono a un gruppo di 35 pazienti seguiti per un tempo mediano di 8,2 mesi (range: 1,2-12,7).
L'età mediana dei pazienti era di 72 anni (range 41-85) e il 37% aveva almeno 75 anni.
La mediana delle terapie effettuate in precedenza era pari a due (range: 1-4) e va sottolineato che il 23% dei pazienti era già stato trattato con cellule CAR-T e il 43% era risultato refrattario già al primo trattamento effettuato.
Al momento dell'analisi, la durata mediana dell'esposizione a epcoritamab risultava di 3,9 mesi (range: 0,03-11,4) e a lenalidomide di 4,2 mesi (range: 0,13-11,4); 17 pazienti (49%) erano ancora in trattamento con epcoritamab, uno (3%) aveva completato il trattamento previsto e 17 (49%) avevano interrotto il bispecifico.
Risposte frequenti e profonde
Nei pazienti analizzati trattati con epcoritamab più lenalidomide si è osservato un alto tasso di risposta, anche nei soggetti ad alto rischio, come i pazienti con refrattarietà primaria, gli anziani e quelli già trattati con cellule CAR-T.
Infatti, nei 32 pazienti in cui si è potuta valutare la risposta, l'ORR è risultato del 71,9%, con un tasso di risposta completa del 53,1%. Fra i pazienti ad alto rischio, il tasso di risposta completa è risultato del 65,6% fra gli over 75, 57,1% fra quelli già trattati con le CAR-T e 38,5% in quelli risultati refrattari già al primo trattamento.
Le risposte sono state rapide, profonde e durature. Infatti, il tempo mediano di risposta è risultato di 1,8 mesi (range: 1-3,6) e il tempo mediano necessario per raggiungere una risposta completa pari a 1,9 mesi (range: 1,6-3,6), mentre la mediana della durata della risposta non era ancora stata raggiunta al momento dell'analisi.
Anche la negatività della malattia minima residua (MRD) è stata raggiunta rapidamente e si è mantenuta nel corso del trattamento.
La maggior parte dei pazienti ha raggiunto una risposta completa con MRD negativa dopo due cicli di trattamento. In particolare, nei pazienti in risposta completa, il giorno 1 del terzo ciclo l'83% aveva raggiunto l'MRD-negatività.
Profilo di sicurezza gestibile
Il profilo di sicurezza della combinazione è risultato gestibile, ha riferito Kim, e coerente con quelli noti dei due agenti presi singolarmente.
È stata osservata una tossicità dose limitante (neutropenia). Gli eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3/4 più comuni sono stati la neutropenia (51%), che in nessun caso ha portato all'interruzione di epcoritamab, l'anemia (20%) e la trombocitopenia (11%). Solo un paziente ha dovuto interrompere il bispecifico a causa di un evento avverso (trombocitopenia) correlato al farmaco. Tuttavia, nessuno ha sviluppato un effetto un avverso fatale considerato correlato a epcoritamab.
CRS principalmente di grado lieve
Riguardo alla CRS, l'incidenza complessiva è risultata del 69%, ma la maggior parte dei casi (57%) è stata di grado 1 o 2, quindi lieve, e si è manifestata principalmente dopo la somministrazione della prima dose piena (il giorno 15 del primo ciclo). Un'analisi preliminare dei biomarcatori ha mostrato profili farmacodinamici coerenti con il meccanismo d'azione di epcoritamab, che si associa a picchi prevedibili di citochine immediatamente dopo la prima dose piena; infatti, il picco di IL-6 si è manifestato il giorno 16 del primo ciclo, quindi il giorno successivo la somministrazione della prima dose piena, e risultati simili si sono osservati per l'interferone-gamma el'IL-2.
Tutti gli episodi si sono risolti completamente, in un tempo mediano di 2 giorni (range: 2-45). La sindrome è stata gestita somministrando l'anti-IL-6 tocilizumab nel 54% dei pazienti e corticosteroidi nel 42%; nel 29% sono stati somministrati sia tocilizumab sia gli steroidi. In ogni caso, nessun episodio di CRS ha richiesto l'interruzione di epcoritamab.
Un paziente ha manifestato un'ICANS (di grado 3), che si è risolta dopo 2 giorni, e un paziente una TLS clinica.
Bibliografia
I. Avivi Mazza, et al. Subcutaneous Epcoritamab Plus Lenalidomide in Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma from EPCORE NHL-5. Blood (2023) 142 (Supplement 1):438; doi:10.1182/blood-2023-180089. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/438/501964/Subcutaneous-Epcoritamab-Plus-Lenalidomide-in?searchresult=1