HIV nei bambini: l'inizio precoce della terapia antiretrovirale sopprime il virus anche dopo interruzione della stessa
Alcuni bambini che hanno iniziato molto presto la terapia antiretrovirale, entro i primi due giorni di vita, hanno ottenuto la soppressione virale continua dopo la sospensione degli antiretrovirali. È quanto emerge dai risultati di uno studio presentato al CROI 2024. Lo studio si basa su dati relativi a pochi bambini e i ricercatori hanno sottolineato che nel mondo reale spesso il trattamento viene iniziato dopo mesi dalla nascita.
"Sebbene questi risultati promettenti contengano indizi per la ricerca sulla cura dell'HIV, tale terapia precoce è fuori portata per molti e l'interruzione del trattamento rimane rischiosa senza un attento monitoraggio" evidenziano gli autori della Johns Hopkins University School of Medicine.
Dei 54 bambini che hanno contratto l'HIV nel grembo materno e hanno iniziato la terapia antiretrovirale di combinazione (ART) entro 48 ore dalla nascita, sei avevano l'HIV non rilevabile e soddisfacevano altri criteri di ammissibilità per l'interruzione del trattamento attentamente monitorata.
Di questi, quattro hanno mantenuto la remissione virale per almeno un anno.
"Questo studio fornisce la prova del fatto che l'ART molto precoce riduce in modo significativo il serbatoio virale", ha dichiarato la dott.ssa Deborah Persaud della Johns Hopkins University School of Medicine in una conferenza stampa.
"Riteniamo che questa sia una scoperta davvero rivoluzionaria nel campo della remissione e della cura senza ART per i bambini".
Da dove parte lo studio
Le donne incinte con HIV che non seguono la terapia antiretrovirale hanno una probabilità dal 15% al 45% di trasmettere il virus durante la gravidanza, il parto o l'allattamento al seno. L'assunzione di antiretrovirali riduce il rischio a meno dell'1%, ma alcune donne non ricevono cure prenatali tempestive o non hanno accesso alle cure.
Questo è stato il caso della madre del Mississippi Baby, che non era in cura e aveva una carica virale HIV rilevabile al momento del parto. A causa dell'alto rischio di esposizione, la bambina ha iniziato la terapia antiretrovirale combinata 30 ore dopo la nascita, ma ha comunque contratto il virus.
La famiglia della bambina ha interrotto il trattamento quando aveva 18 mesi, ma quando è tornata in cura diversi mesi dopo, aveva ancora la soppressione virale. Ciò era inaspettato, poiché l'HIV crea un serbatoio virale di lunga durata nelle cellule irraggiungibile dagli antiretrovirali e solitamente invisibile al sistema immunitario.
Persaud ha descritto il caso ad un precedente congresso CROI e sul New England Journal of Medicine, suscitando titoli di tutto il mondo su una possibile cura. Test approfonditi hanno dimostrato che non erano rilevabili nè l'RNA dell'HIV nel plasma della bambina, né il DNA dell'HIV nelle cellule del sangue periferico e neppure gli anticorpi dell'HIV. Sfortunatamente, però, la carica virale della bambina alla fine è ripresa dopo 27 mesi di interruzione del trattamento.
Sebbene deludente, il caso ha aggiunto prove che iniziare il trattamento molto precocemente potrebbe limitare le dimensioni del serbatoio virale e consentire una cura funzionale, soprattutto per i bambini.
Per saperne di più, i ricercatori hanno lanciato uno studio chiamato IMPAACT P1115 (NCT02140255), finanziato dal National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti.
Lo studio ha arruolato neonati ad alto rischio di acquisizione dell'HIV in utero in Brasile, Haiti, Tailandia, Stati Uniti e in diverse contee dell'Africa sub-sahariana. Poiché la diagnosi può richiedere tempo, ai bambini è stata iniziata preventivamente la terapia antiretrovirale di combinazione entro 48 ore dalla nascita.
Al CROI 2022 e recentemente su The Lancet HIV, Persaud ha riportato un'analisi che includeva 54 bambini nati tra il 2015 e il 2017 a cui è stato confermato di aver contratto l'HIV durante la gestazione. Inizialmente hanno ricevuto retrovir o abacavir, lamivudina e nevirapina, con l'aggiunta di lopinavir in seguito.
La maggior parte dei bambini non ha mantenuto la completa soppressione virale, probabilmente a causa di un'aderenza incoerente. Ma coloro che avevano una carica virale plasmatica di HIV RNA non rilevabile dalle 48 settimane in poi, potevano beneficiare di un'interruzione del trattamento analitico se soddisfacevano i seguenti criteri: non venivano allattati, nessun DNA dell'HIV era rilevabile nelle cellule del sangue periferico (che indica un serbatoio virale molto piccolo o inesistente), due test anticorpali HIV negativi consecutivi (suggerendo che potrebbe non esserci un virus persistente in grado di innescare una risposta immunitaria in corso), un conteggio normale di CD4 e una percentuale di CD4 pari ad almeno 25.
I bambini che soddisfacevano questi criteri non avevano ancora interrotto la terapia al momento di tale analisi, ma Persaud ha presentato i risultati aggiornati al CROI 2024.
Alcuni sostenitori hanno sollevato dubbi sull'etica dell'interruzione del trattamento per i bambini, ma Persaud ha spiegato che ciò è necessario perché non sono noti biomarcatori che predicono la remissione senza ART. Ha detto che "le madri sono molto coinvolte" in questa ricerca, e "questo è qualcosa che i genitori vogliono per i loro figli".
Sei bambini, tutti provenienti dall'Africa sub-sahariana, soddisfacevano i criteri e hanno iniziato l'interruzione del trattamento all'età media di 5,5 anni. Inizialmente i ricercatori avevano pianificato di sospendere il trattamento ai bambini idonei intorno ai 2 anni, ma ciò è stato ritardato a causa della pandemia di COVID-19, ha osservato Persaud.
Quattro erano bimbe e due erano bimbi: una scoperta interessante, poiché una recente ricerca suggerisce che i maschietti potrebbero avere maggiori probabilità delle bimbe di mantenere la soppressione virale senza trattamento.
Due dei sei bambini, una femmina e un maschio, hanno avuto un rimbalzo virale relativamente rapido a tre e otto settimane dopo l'interruzione del trattamento. Ma gli altri quattro hanno raggiunto una remissione libera da ART, definita come assenza di HIV RNA plasmatico rilevabile per almeno 48 settimane. I livelli plasmatici di lopinavir sono stati misurati retrospettivamente per confermare che erano effettivamente fuori trattamento. Una delle bambine ha mantenuto una carica virale non rilevabile per 80 settimane prima di sperimentare un rimbalzo virale. Gli altri erano ancora in remissione a 48, 52 e 64 settimane.
Tutti i bambini che hanno manifestato un rebound virale hanno riacquistato la soppressione virale dopo la ripresa del trattamento. Due hanno sviluppato una sindrome retrovirale acuta (sintomi simil-influenzali che insorgono quando il sistema immunitario inizia a combattere il virus) e uno aveva un basso numero di globuli bianchi, ma non sono stati identificati altri eventi clinici o immunologici preoccupanti durante o dopo l'interruzione del trattamento.
Implicazioni nel mondo reale
Sebbene questi risultati siano promettenti, lo studio non riflette le condizioni del mondo reale. I ricercatori coinvolti in questo studio sono stati in grado di diagnosticare l'HIV in un arco di tempo limitato, di iniziare la terapia antiretrovirale molto presto e di monitorare frequentemente i bambini. Al contrario, i bambini in genere iniziano la terapia antiretrovirale settimane o mesi dopo la nascita, soprattutto nei paesi a basso e medio reddito dove il peso dell'HIV è maggiore.
I risultati dello studio "indicano la necessità di test neonatali immediati e di inizio del trattamento in ambito sanitario per tutti i bambini potenzialmente esposti all'HIV in utero", ha affermato Persaud in un comunicato stampa dell'NIH.
I ricercatori mirano a identificare biomarcatori che potrebbero aiutare a prevedere la probabilità e i tempi del rimbalzo virale dopo l'interruzione del trattamento. Persaud ha osservato che i criteri utilizzati finora non sono completamente predittivi di una remissione libera da ART, poiché due bambini ritenuti idonei sperimentano un rebound virale precoce.
I bambini in questo studio hanno ricevuto antiretrovirali più vecchi che all'epoca erano stati approvati per uso pediatrico. Mentre la sperimentazione continua, i ricercatori intendono valutare regimi più nuovi e più potenti, che potenzialmente includano inibitori dell'integrasi e anticorpi ampiamente neutralizzanti, ha detto Persaud.
"Questa remissione è stata molto più lunga di quanto ci aspettassimo", ha affermato la presidente del protocollo di sperimentazione, la dott.ssa Ellen Chadwick dell'Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital di Chicago. "Non siamo sorpresi o delusi se si ripresentano, perché è ciò che di solito accade quando si interrompono i farmaci. Se riusciamo a portare il virus a livelli così bassi da poter utilizzare trattamenti nuovi e innovativi per impedire loro di assumere farmaci ogni giorno, allora li prepareremo al successo per il controllo virologico a lungo termine".
Persaud D et al. ART-free HIV-1 remission in very early treated children: results from IMPAACT P1115. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 184, 2024.