Artrite reumatoide: un nuovo studio multicentrico italiano documenta efficacia e sicurezza di tofacitinib nella real life
Sono stati pubblicati, sulla rivista Clinical Rheumatology, i risultati dello studio multicentrico italiano ToRaRI (Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis a Real-Life experience in Italy) sull'impiego di tofacitinib nella real life in pazienti con artrite reumatoide (AR) seguiti presso alcune strutture reumatologiche del Contro Italia – Pisa, Ancona, Firenze (due Centri), Siena e Sardegna).
Lo studio ha confermato, in questa coorte di pazienti, che tofacitinib è efficace e sicuro, e che tale trattamento si associa a tassi di remissione più elevati nei pazienti naive di bDMARD. Inoltre, il miglioramento dei patient reported outcome (PRO) è risultato coerente con il punteggio di valutazione clinica da parte dei medici (PhGA) e dimostra che il Jak inibitore influisce sia sulle componenti oggettive che su quelle soggettive di attività di malattia.
Razionale e obiettivi dello studio
I JAKi rappresentano una conquista recente nella terapia orale dell'AR, e sono attualmente approvati per il trattamento dell'AR da parte di Fda (eccezion fatta per filgotinib) e di Ema.
"Nel 2019, i JAKi sono stati raccomandati come trattamento di seconda linea per l'AR, ad un livello simile a quello dei bDMARD in termini di efficacia e sicurezza – ricordano i ricercatori nell'introduzione allo studio -. Tuttavia, nel 2023, EULAR ha pubblicato nuove raccomandazioni per la gestione dell'AR. In base a queste nuove raccomandazioni, implementate, a questo riguardo, sulla base dell'allarme suscitato sul rischio cardiovascolare ed oncologico evidenziato dai risultati dello studio ORAL-Surveillance, si raccomanda, in fase di prescrizione di JAKi, la valutazione dei fattori di rischio cardiovascolare (età superiore ai 65 anni, storia di fumo attuale o passata, altri fattori di rischio cardiovascolare), degli eventi tromboembolici e delle neoplasie".
"Tuttavia – aggiungono i ricercatori – i dati degli studi e registri di estensione a lungo termine non hanno confermato i risultati dello studio ORAL-Surveillance".
I JAKi hanno dimostrato efficacia in studi controllati con placebo, sia in monoterapia che in combinazione con csDMARDs; tuttavia, alla luce dei recenti problemi di safety sollevati, è necessario disporre di dati provenienti dalla real life.
Di qui l'implementazione di ToRaRI, uno studio multicentrico italiano avente un disegno osservazionale retrospettivo, che aveva come obiettivo primario quello di valutare l'efficacia, misurata da DAS28, CDAI e SDAI, e la sicurezza di tofacitinib nel corso di un follow-up di 12 mesi in pazienti con AR trattati, provenienti dalla pratica clinica reale.
Gli obiettivi secondari di questo studio, invece, consistevano nel valutare la differenza tra i risultati relativi ai PRO e alla PhGA, le variazioni di genere e l'efficacia in relazione al profilo sierologico.
Caratteristiche dei pazienti in studio e risultati principali
Sono stati inclusi nello studio 122 pazienti trattati con tofacitinib 5 mg/bis die. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (76%). Al basale, l'età media all'inizio del trattamento con tofacitinib era di 62,3 ± 12,8 (anni ± SD), mentre la durata media di malattia era di 12,96 ± 10,7 (anni ± SD). La sieropositività RF e ACPA era presente, rispettivamente in 81 (68,1%) e 72 (59%) pazienti. L'attività di malattia media al basale era di grado moderato-elevato, misurata, rispettivamente, dal punteggio DAS-28 CRP (4,30 ± 0,88), dall'indice CDAI (22,06 ± 8,1) e dall'indice SDAI (24,64 ± 8,6).
Al basale. è stato valutato il rischio cardiovascolare di questi pazienti: 47 erano dislipidemici (38,5%) e 14 in terapia con statine (11,47%); 17 pazienti erano affetti da malattie cardiovascolari (13,93%) e tre avevano MACE (2,45%). Inoltre, 25 pazienti (22,3%) erano fumatori correnti, mentre 5 (4,5%) erano ex-fumatori.
Prima di iniziare la terapia con tofacitinib, 86 (71,7%) pazienti stavano assumendo bDMARD; di questi, 65 (77%) erano andati incontro ad insuccesso terapeutico con almeno 2 bDMARD, mentre solo 3 pazienti erano stati trattati in precedenza con un altro JAK-i.
Al basale, a 39 pazienti (32%) era stato somministrato MTX (dosaggio medio: 12,4 mg settimanali), a due era stata somministrata leflunomide, a tre pazienti era stata somministrata sulfasalazina mentre a otto era stata somministrata idrossiclorochina. Inoltre, 51 pazienti (41,8%) hanno riferito di essere in trattamento con una terapia di combinazione con glucocorticoidi (dosaggio medio equivalente a 6,45 mg di prednisone al giorno).
Passando ai risultati, è stato documentato a 3 e a 6 mesi un miglioramento statisticamente significativo del punteggio DAS-28-CRP, di CDAI e SDAI, rispetto al basale (p < 0,001). Tale miglioramento è stato confermato nei pazienti che hanno raggiunto i 12 mesi di osservazione.
I pazienti naïve ai bDMARD si sono caratterizzati per un tempo alla remissione più breve e per tassi di remissione più elevati.
Si è registrato anche un miglioramento statisticamente significativo dei PRO rispetto al basale (p < 0,001). Il miglioramento è stato rapido e coerente con la PhGA.
Il tasso di persistenza in terapia a 12 mesi con tofacitinib è stato dell'89,35%. I motivi alla base dell'interruzione del trattamento con il JAKi isono stati: la risposta insufficiente (7), i sintomi gastrointestinali (2), le infezioni (1), le neoplasie (1), l'herpes zoster (1) e il prurito sine materia (1).
Considerazioni conclusive
Nel complesso, scrivono i ricercatori, i risultati di questo studio real world sono in linea con quelli ottenuti in altri studi condotti nella real life che hanno già confermato l'efficacia e la sicurezza di tofacitinib nell'AR, sia in monoterapia che in combinazione con i csDMARD.
I pazienti naive agli agenti biologici – aggiungono – hanno mostrato un tasso di remissione più elevato e un tempo alla remissione più breve rispetto ai pazienti pre-esposti. Come sottolineato da altri studi, questo risultato suggerisce che potrebbe esserci un beneficio nell'uso di tofacitinib come farmaco di prima linea, prima dell'inizio degli agenti biologici.
"La peculiarità di questo studio, però – sottolineano gli autori dello studio – deriva dall'essere stato il primo ad aver evidenziato l'esistenza di una concordanza temporale tra PROs, PhGA e attività di malattia (DAS28) in una coorte di popolazione europea, forse dovuta al meccanismo d'azione di JAKis".
A questo proposito, i ricercatori hanno ipotizzato che "…quanto osservato potrebbe essere coerente con il meccanismo biochimico di tofacitinib e dei JAKi, una doppia azione che, modulando sia l'infiammazione che le vie nocicettive, porta a benefici clinici tra cui una riduzione del dolore oltre a quello legato all'infiammazione. In effetti, nella pratica clinica, come negli studi sperimentali con diversi agenti, non è raro osservare una rilevante discordanza tra PtGA e PhGA, a causa della diversa percezione della malattia (in particolare del dolore) dovuta a processi non infiammatori".
Quanto alla safety, gli eventi avversi (AE) osservati sono risultati anch'essi in linea con i dati della letteratura e paragonabili a quello osservate in altri studi di real life con TNFi altri bDMARD, né sono stati registrati eventi letali di trombosi venosa profonda o di embolia polmonare.
Quanto al numero di riattivazioni di Zoster, i ricercatori hanno sottolineato come, nella maggior parte dei casi, queste non siano state di entità grave, consentendo la continuazione di tofacitinib dopo la risoluzione dell'herpes.
Nel complesso, tali risultati suffragano il profilo di efficacia e di sicurezza del farmaco, in linea con le raccomandazioni esistenti d'impiego.
Bibliografia
D'Alessandro F, Cazzato M, Laurino E, Morganti R, Bardelli M, Frediani B, Buongarzone C, Moroncini G, Guiducci S, Cometi L, Benucci M, Ligobbi F, Marotto D, Mosca M. ToRaRI (Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis a Real-Life experience in Italy): Effectiveness, safety profile of tofacitinib and concordance between patient-reported outcomes and physician's global assessment of disease activity in a retrospective study in Central-Italy. Clin Rheumatol. 2024 Feb;43(2):657-665. doi: 10.1007/s10067-023-06836-w. Epub 2023 Dec 23. PMID: 38135860; PMCID: PMC10834550.
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