Ipertensione arteriosa, l'anti Rna zilebesiran efficace con due somministrazioni l'anno secondo uno studio pubblicato su JAMA
Lo studio di fase II KARDIA-1 appena pubblicato su JAMA ha dimostrato che le iniezioni trimestrali o semestrali del nuovo RNA silencer zilebesiran sono promettenti per ridurre in modo sicuro la pressione arteriosa sistolica (BP) nelle persone con ipertensione lieve o moderata.
Gli effetti sulla pressione sistolica ambulatoriale media delle 24 ore sono stati evidenti al terzo mese, con riduzioni da 14,1 a 16,7 mm Hg rispetto al placebo, a seconda della dose, nello studio randomizzato di 6 mesi guidato da George Bakris della University of Chicago.
Meccanismo di azione
Zilebesiran è una terapia sperimentale di interferenza a RNA che ha come bersaglio la sintesi epatica dell'angiotensinogeno, il precursore predominante dei peptidi dell'angiotensina e un regolatore chiave della pressione arteriosa sistemica.
In uno studio di fase 1 condotto su pazienti con ipertensione da lieve a moderata, il trattamento con dosi singole sottocutanee di zilebesiran è stato associato a riduzioni dose-dipendenti dell'angiotensinogeno sierico e della pressione arteriosa nelle 24 ore che sono state mantenute per 24 settimane.
Lo studio randomizzato di fase 2 KARDIA-1
KARDIA-1 è stato condotto per valutare l'efficacia antipertensiva e la sicurezza di 4 diversi regimi di dosaggio trimestrale e semestrale di zilebesiran rispetto al placebo in pazienti con ipertensione lieve o moderata.
"Gli effetti clinici e farmacodinamici coerenti delle dosi di 300 mg ogni 3 mesi, 300 mg ogni 6 mesi e 600 mg ogni 6 mesi indicano che questi regimi ottengono un'efficace riduzione della pressione arteriosa, anche se ciò deve essere confermato in studi futuri e su una durata di follow-up più prolungato", hanno riferito i ricercatori in JAMAopens.
"In particolare, riduzioni durature dei livelli di angiotensinogeno (superiori al 90%) sono state ottenute al mese 6 in questo studio con dosi di 300 mg o superiori, piuttosto che con la dose di 800 mg osservata al mese 6 nel precedente studio di fase 1, a significare il potenziale di efficacia a dosi inferiori rispetto a quelle suggerite nello studio di fase 1", hanno osservato Bakris e colleghi a proposito di KARDIA-1.
Il rapporto iniziale KARDIA-1 era stato presentato al meeting dell'American Heart Association lo scorso autunno. Questo studio, condotto in 78 siti in quattro Paesi, ha arruolato 394 adulti con ipertensione da lieve a moderata e li ha assegnati in modo casuale a varie dosi sottocutanee di zilebesiran (150, 300 o 600 mg una volta ogni 6 mesi, o 300 mg una volta ogni 3 mesi) o a placebo per 6 mesi.
I pazienti eleggibili dovevano essere non trattati o trattati con un regime stabile di massimo due terapie antipertensive e avere una pressione sistolica ambulatoriale media diurna di 135-160 mm Hg dopo il washout dei farmaci antipertensivi di base.I partecipanti allo studio avevano un'età media di 57 anni e il 44,3% erano donne.Circa un quarto dei pazienti era di razza nera. Al basale, la pressione media ambulatoriale nelle 24 ore era di 142/82 mm Hg.
Il gruppo di Bakris ha riconosciuto che non è ancora noto come la terapia a base di siRNA si comporterebbe in una popolazione più ampia di pazienti non selezionati, compresi quelli trattati con antipertensivi o quelli con aumenti di pressione più gravi.
Supera il problema della scarsa aderenza alle cure
"Questi dati evidenziano l'opportunità di fornire riduzioni durature della BP con il dosaggio semestrale di zilebesiran, che potrebbe essere aumentato con il dosaggio di altri agenti antipertensivi." sottolineano gli autori.
Ciò può essere particolarmente importante alla luce dei dati sostanziali che suggeriscono che i problemi di aderenza alle terapie antipertensive orali prescritte possono essere un fattore importante che contribuisce all'inadeguato controllo della BP rispetto agli obiettivi raccomandati dalle linee guida nella pratica clinica", hanno scritto.
Ernesto Schiffrin, del Jewish General Hospital di Montreal, ha sottolineato il beneficio clinico di una riduzione sostenuta della pressione arteriosa per i pazienti con ipertensione. "Ci sono pochi dubbi sul fatto che la mancanza di aderenza al trattamento sia una delle cause principali del mancato raggiungimento dell'obiettivo di BP durante il trattamento con agenti antipertensivi. Un agente che possa essere somministrato, anche se per via iniettiva, con pochi effetti avversi ogni 6 mesi e che produca una riduzione sostenuta della pressione arteriosa rappresenta un importante progresso potenziale in relazione all'aderenza alla terapia", ha scritto Schiffrin in un editoriale di accompagnamento che si apre in una nuova scheda o finestra.
Sicurezza del farmaco
Per quanto riguarda la sicurezza in KARDIA-1, gli autori hanno riportato eventi avversi da lievi a moderati correlati al farmaco, in particolare reazioni transitorie al sito di iniezione e iperkaliemia, che hanno interessato il 16,9% dei pazienti trattati con zilebesiran rispetto all'8,0% del gruppo placebo.
Complessivamente, gli eventi avversi totali hanno raggiunto il 60,9% e il 50,7% dei gruppi zilebesiran e placebo, rispettivamente, con eventi avversi gravi nel 3,6% e nel 6,7%, anche se nessuno di questi ultimi è stato ritenuto correlato al farmaco a base di siRNA.I timori che i pazienti potessero sviluppare ipotensione refrattaria a causa del trattamento con zilebesiran non si sono concretizzati nello studio.
Una potenziale preoccupazione legata alla riduzione duratura dell'angiotensinogeno con zilebesiran è il rischio di ipotensione refrattaria, sia come effetto avverso diretto del trattamento sia come conseguenza dell'alterata attivazione del sistema renina-angiotensina durante lo stress emodinamico dovuto a una deplezione di volume non prevista, a un'emorragia, a un'infezione o a una lesione cardiaca. A questo proposito, è rassicurante il fatto che in questo studio non siano state osservate AE correlate gravi o serie di ipotensione o ortostasi durante il trattamento con zilebesiran. Nei casi in cui sia necessario ripristinare la pressione arteriosa durante il trattamento con zilebesiran, è probabile che l'intervento standard sia sufficiente.
Sviluppo del farmaco
Saranno necessarie ulteriori ricerche per stabilire l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di zilebesiran. Gli effetti indesiderati correlati al farmaco saranno ulteriormente valutati in un follow-up di sicurezza a più lungo termine e l'eventuale modifica del profilo di sicurezza di zilebesiran durante il trattamento combinato con altre terapie sarà oggetto dello studio KARDIA-2 (NCT05103332), attualmente in corso, che esaminerà l'efficacia di zilebesiran come terapia aggiuntiva in pazienti con ipertensione non adeguatamente controllata con olmesartan, amlodipina o indapamide.
Accordo di Alylam con Roche
Il farmaco è sviluppato congiuntamente da Alnylam, leader nella RNA interference, e da Roche grazie a un accordo che potrebbe valere fino a 2,8 miliardi di dollari.
In base ai termini dell'accordo, le due società commercializzeranno il farmaco negli Stati Uniti condividendo equamente costi e profitti. Mentre Roche ottiene i diritti esclusivi di commercializzazione al di fuori dei confini americani.
Alnylam guiderà un piano di sviluppo clinico congiunto per la prima indicazione del farmaco, che include uno studio sugli esiti cardiovascolari prima della presentazione dei dati finalizzati alla richiesta di approvazione regolatoria.
Bakris GL, et al "RNA interference with zilebesiran for mild to moderate hypertension: the KARDIA-1 randomized clinical trial" JAMA 2024; DOI: 10.1001/jama.2024.0728.