Diabete di tipo 2: nuovi studi evidenziano i benefici di finerenone su rischi cardiovascolari e renali anche con insulino resistenza
Negli adulti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica il trattamento con finerenone apporta benefici cardiovascolari e renali simili indipendentemente dal livello di resistenza all'insulina, secondo quanto rilevato da uno studio pubblicato sulla rivista Diabetes Care.
Le anomalie metaboliche e infiammatorie associate al diabete e alla malattia renale cronica (CKD), come la resistenza all'insulina, contribuiscono a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari e alla progressione verso la malattia renale allo stadio terminale. La resistenza all'insulina può esistere nella malattia renale cronica in stadio iniziale e la sua prevalenza aumenta con il progredire della CKD.
Anche se i meccanismi esatti della resistenza all'insulina non sono completamente compresi, hanno premesso gli autori, la resistenza alle azioni metaboliche dell'insulina è stata associata a disfunzioni cardiache, vascolari e renali. Nei reni, l'insulina agisce su più siti lungo il nefrone, compreso il glomerulo, ed è noto che la segnalazione dell'insulina nei podociti svolge un ruolo critico nel mantenimento della funzione glomerulare.
Finerenone è un antagonista non steroideo dei recettori dei mineralcorticoidi e, rispetto agli antagonisti steroidei, si ritiene che fornisca benefici cardiaci e renali con minori effetti collaterali, in particolare l'iperkaliemia. Nei modelli preclinici di obesità, i dati suggeriscono che finerenone può accrescere la sensibilità all'insulina aumentando il reclutamento del tessuto adiposo bruno interscapolare. Il farmaco è stato associato a un rischio ridotto di eventi cardiovascolari e a un rallentamento della progressione della malattia renale cronica (CKD) negli adulti con diabete di tipo 2 e CKD in due studi di fase III.
In un'analisi post hoc di questi trial i ricercatori hanno rilevato che la riduzione del rischio osservato per gli esiti cardiovascolari e renali non era influenzata dalla resistenza all'insulina al basale misurata tramite il tasso stimato di smaltimento del glucosio (estimated glucose disposal rate, eGDR), un parametro clinico validato per stimare la sensibilità all'insulina nel diabete di tipo 1.
Analisi di due studi su adulti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica
Gli autori hanno raccolto dati dagli studi di fase III FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD. Il primo ha valutato l'insufficienza renale e la progressione della CKD negli adulti con diabete di tipo 2 e CKD, mentre il secondo ha esaminato la mortalità e la morbilità cardiovascolare tra gli adulti con diabete di tipo 2 e CKD. In entrambi i trial i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 a ricevere finerenone orale una volta al giorno a dosi titolate di 10 mg o 20 mg oppure placebo.
L'outcome cardiovascolare era un dato composito di decesso per causa cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale oppure ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. L'outcome composito renale prevedeva l'insufficienza renale, una diminuzione prolungata della velocità di filtrazione glomerulare stimata di almeno il 57% per almeno 4 settimane o il decesso per cause renali.
Per valutare la resistenza all'insulina è stato misurato l'eGDR, considerando la presenza di resistenza all'insulina con un eGDR inferiore alla mediana della popolazione in studio, pari a 4,1 mg/kg/min. I soggetti con eGDR superiore a 4,1 mg/kg/min erano considerati insulino-sensibili. L'analisi ha coinvolto un totale di poco più di 13mila adulti, 6.484 dei quali presentavano resistenza all'insulina con un eGDR inferiore a 4,1 mg/kg/min. Il follow-up mediano è stato di 3 anni.
Meno rischi cardiovascolari e renali indipendentemente da insulino resistenza
In FIGARO-DKD i soggetti in terapia con finerenone avevano un rischio inferiore di eventi cardiovascolari rispetto a quelli sottoposti al placebo (HR = 0,86). Nell'intero gruppo di studio, l'aumento dell'eGDR dal basale al follow-up è stato associato a un rischio inferiore per l'esito composito cardiovascolare, indipendentemente dal gruppo di trattamento (HR = 0,88, P<0,0001). Gli adulti insulino-resistenti avevano un tasso di incidenza di eventi cardiovascolari più elevato rispetto a quelli non resistenti all'insulina, sia nel gruppo finerenone che in quello placebo. Non è stata riscontrata alcuna differenza nella riduzione del rischio cardiovascolare con finerenone in base all'eGDR al basale.
In FIDELIO-DKD i partecipanti trattati con finerenone avevano un rischio inferiore di esiti renali rispetto a quelli esposti al placebo (HR = 0,77, P=0,0002). Nell'intero gruppo di studio il rischio di esiti renali era simile per i pazienti con resistenza all'insulina rispetto a quelli senza, indipendentemente dal trattamento. La resistenza all'insulina al basale non ha influenzato il rischio di eventi renali nel gruppo finerenone. Il trattamento attivo è stato associato a una riduzione del rapporto albumina/creatinina nelle urine e a un rallentamento del declino dell'eGFR, indipendentemente dalla resistenza all'insulina.
«Finerenone ha fornito una protezione cardiovascolare e renale coerente nei pazienti con insufficienza renale cronica e diabete di tipo 2, indipendentemente dalla resistenza all'insulina al basale» hanno scritto il primo autore Thomas Ebert, endocrinologo presso il dipartimento di endocrinologia, nefrologia e reumatologia dello Medical Center dell'Università di Lipsia in Germania e colleghi. «Tuttavia i pazienti con resistenza all'insulina avevano un rischio più elevato di eventi cardiovascolari, un risultato in linea con quello degli studi precedenti, supportando l'ipotesi che l'eGDR sia un importante predittore di malattia cardiovascolare».
«Questa scoperta fornisce un supporto indiretto al crescente numero di evidenze a supporto del fatto che la resistenza all'insulina non è significativamente associata allo sviluppo di esiti correlati alla malattia renale cronica» hanno commentato gli autori.
Referenze
Ebert T et al. Outcomes With Finerenone in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes by Baseline Insulin Resistance. Diabetes Care. 2023 Dec 27:dc231420.