Linfoma diffuso a grandi cellule B: l'anticorpo monoclonale anti-CD19 tafasitamab in combinazione con lenalidomide, rituximab e acalabrutinib è altamente efficace
Nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi, il trattamento con l'anticorpo monoclonale anti-CD19 tafasitamab in combinazione con lenalidomide, rituximab e acalabrutinib è altamente efficace come terapia iniziale e in grado di produrre tassi di risposta elevati. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2 Smart Stop presentati all'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH), svoltosi a San Diego.
Dopo 4 cicli di trattamento con questa quadrupletta chemo-free, il tasso di risposta globale (ORR) è risultato del 100%, con un tasso di risposta completa del 63,3% (IC al 95% 50,0-75,2) nella popolazione complessiva analizzata (30 pazienti). Inoltre, nel sottogruppo di cinque pazienti con malattia a cellule B del centro germinale (GCB), il tasso di risposte complete è risultato dell'80% e quello di risposte parziali del 20%.
Inoltre, i pazienti in risposta dopo tale terapia traggono beneficio da un trattamento successivo con altri 6 cicli di questa quadrupletta più una chemioterapia con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone (regime CHOP). Nei pazienti che dopo i primi 4 cicli di trattamento con la quadrupletta con tafasitamab erano in risposta completa e sono stati trattati ulteriormente con la stessa quadrupletta associata al regime CHOP per 2 cicli, seguiti da ulteriori 4 cicli della quadrupletta, l'ORR è risultato del 100%, con tassi di risposte complete del 93,3% e risposte parziali del 6,7%.
«Al termine di tutti i trattamenti, abbiamo attualmente 22 pazienti che hanno raggiunto questo punto dello studio, tutti in risposta completa», ha dichiarato l'autore principale del trial, Jason Westin, dell'MD Anderson Cancer Center della Texas University di Houston, durante la presentazione dei risultati. «Un paziente presentava positività alla PET, ma non l'evidenza di linfoma», ha aggiunto l'autore.
Le premesse
In un studio di fase 2, il trial Smart Start (NCT02636322), pazienti con linfoma a grandi cellule B non trattati in precedenza sono stati trattati con 2 cicli di rituximab, ibrutinib e lenalidomide prima di un trattamento chemioterapico. I dati di questo studio, pubblicati sul Journal of Clinical Oncology nel 2023, hanno mostrato un ORR dell'86% e un tasso di risposte complete del 36%, tassi, ha sottolineato Westing, «vantaggiosi» rispetto ai risultati storici ottenuti in pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B di tipo non-GCB.
Partendo da questi dati, gli autori si sono chiesti se fosse possibile ottenere risultati migliori aggiungendo farmaci mirati. Per questo motivo, hanno scelto di valutare acalabrutinib – che ha una maggiore selettività rispetto a ibrutinib e che combinato con rituximab e CHOP (R-CHOP) ha mostrato un rapporto rischio/beneficio favorevole – associandolo a tafasitamab, che in combinazione con lenalidomide ha mostrato di produrre alti tassi di risposta e di risposta completa in pazienti con linfoma a grandi cellule B non refrattario o non trattato in precedenza.
Gli autori hanno quindi ipotizzato che con 4 cicli di trattamento con tafasitamab-lenalidomide-rituximab-acalabrutinib si potesse migliorare il tasso di risposte complete rispetto a quanto visto nello studio Smart Start, oltre a ridurre o eliminare del tutto la chemioterapia e a produrre una risposta completa di lunga durata.
Lo studio Smart Stop
Nello studio Smart Stop (NCT04978584), un trial monocentrico indipendente e in aperto, sono stati arruolati 30 pazienti con linfoma a grandi cellule B confermato all'esame istologico, non sottoposti ad alcun trattamento precedente e con una malattia misurabile. I partecipanti erano eleggibili indipendentemente dal sottotipo di malattia e si potevano includere anche quelli con un precedente linfoma indolente, purché non avessero ricevuto una terapia a base di CHOP. Ulteriori criteri di eleggibilità includevano un performance status inferiore a 3, un'adeguata funzionalità d'organo e del midollo osseo e nessun coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
I pazienti sono stati trattati con lenalidomide 25 mg/die nei giorni da 1 a 10, tafasitamab 12 mg/kg una volta alla settimana nei giorni 1, 8 e 15, rituximab 375 mg/m2 una volta il giorno 1 e acalabrutinib 100 mg due volte al giorno nei giorni da 1 a 21.
Dopo 4 cicli con la quadrupletta, i 22 pazienti valutabili sono stati sottoposti a una scansione PET/Tac, e quindi suddivisi in due bracci, entrambi trattati con ulteriori 6 cicli della quadrupletta più un numero di cicli di CHOP dipendente dalla risposta: 2 cicli nei 14 pazienti in risposta completa dopo i primi 4 cicli della quadrupletta (braccio A), 6 cicli standard negli 8 pazienti che erano in risposta parziale, con malattia stabile o in progressione (braccio B).
Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dall'ORR dopo 4 cicli della quadrupletta con tafasitamab e dal tasso di risposta completa al termine della terapia con la quadrupletta con o senza il regime CHOP.
Seconda coorte in fase di arruolamento
Lo studio Smart Stop prevede anche una seconda coorte (30 pazienti) trattata con 6 cicli della sola quadrupletta con tafasitamab (braccio C) oppure 6 cicli della quadrupletta più il regime CHOP (braccio D), dopo i primi 4 cicli con la quadrupletta. Il completamento dell'arruolamento per questi ulteriori bracci è previsto entro il primo trimestre del 2024.
L'età mediana dei 30 pazienti della prima coorte era di 61 anni (range: 32-84), il 30% di essi aveva più di 70 anni e il 7% più di 80 anni. La maggior parte aveva un ECOG performance status pari a 1 (67%), valori di lattato deidrogenasi elevati (83%), una malattia in stadio III o IV (80%) e un punteggio dell'indice prognostico internazionale (IPI) da 3 a 5 (67%).
Secondo i dati presentati al congresso, relativi ai pazienti dei bracci A e B, i tassi di somministrazione delle dosi previste per i farmaci target sono stati elevati: 92% per lenalidomide, 92,8% per tafasitamab e 93% per acalabrutinib.
Tasso di risposte complete alla fine del trattamento del 100%
Il 70% dei pazienti trattati con il regime CHOP era ancora in remissione dopo oltre 9 mesi, ha riferito Westin.
Nel bracci A e B il tasso di risposte complete alla fine del trattamento è risultato del 100%. Otto pazienti (cinque del braccio A e tre del braccio B) erano ancora in trattamento al momento dell'analisi dei dati.
I dati sulla sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale, invece, non erano ancora maturi al momento della presentazione, ma Westing ha dichiarato che i risultati «finora appaiono piuttosto buoni» e ha aggiunto che nessun paziente era in progressione al momento della presentazione dei dati.
Sicurezza
Le tossicità di qualsiasi grado osservate comprendevano anemia e neutropenia (entrambe con un'incidenza dell'87%), rash maculo-papulare (43%) e infezioni (30%); l'incidenza di questi eventi avversi di grado ≥ 3 è risultata rispettivamente del 17%, 60%, 13% e 7%.
Nei pazienti trattati con solo i primi 4 cicli di tafasitamab-lenalidomide-rituximab-acalabrutinib l'anemia di qualsiasi grado si è osservata nel 63% dei pazienti, la neutropenia nel 40%, il rash maculo-papulare nel 43% e le infezioni nel 13%, mentre in quelli trattati con ulteriori 6 cicli della quadrupletta più il regime CHOP, l'incidenza di questi stessi effetti avversi è risultata rispettivamente del 53%, 80%, 10% e 17%.
In conclusione
Alla luce di questi risultati, ha detto Westin nelle sue conclusioni, la terapia con tafasitamab-lenalidomide-rituximab-acalabrutinib può essere considerata sicura ed efficace come trattamento di prima linea nei pazienti con linfoma a grandi cellule B.
Inoltre, ha sottolineato l'autore, un trattamento con meno di 6 cicli di CHOP sembra fattibile nei pazienti che hanno risposto alla quadrupletta con tafasitamab dopo un breve follow-up. Infatti, ha ribadito, 19 pazienti 30 sono stati trattati con soli 2 cicli di CHOP e sono in remissione da più di un anno.
Bibliografia
J. Westin, et al. Smart Stop: lenalidomide, tafasitamab, rituximab, and acalabrutinib alone and with combination chemotherapy for the treatment of newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2023;142(suppl 1):856; doi:10.1182/blood-2023-180381. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/856/499988/Smart-Stop-Lenalidomide-Tafasitamab-Rituximab-and
J.Westin, et al. Smart Start: rituximab, lenalidomide, and ibrutinib in patients with newly diagnosed large b-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2023;41(4):745-755. doi:10.1200/JCO.22.00597.