Riscontrati miglioramenti nei pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C che hanno ricevuto N-acetil-L-leucina (NALL)
I pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C che hanno ricevuto N-acetil-L-leucina (NALL), un agente potenzialmente in grado di migliorare la disfunzione lisosomiale e metabolica, hanno mostrato una riduzione dei segni e dei sintomi neurologici dopo 3 mesi, secondo quanto emerso da uno studio crossover di fase III pubblicato su NEJM.
Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media rispetto al basale dei punteggi della Scala per la Valutazione dell'Atassia (SARA) è stata di -1,97 punti dopo aver ricevuto NALL e di -0,60 punti dopo aver ricevuto placebo (differenza media di -1,28 punti, 95% CI da -1,91 a -0,65, P<0,001), hanno riferito Tatiana Bremova-Ertl e colleghi dell'Ospedale Universitario di Berna in Svizzera.
I punteggi SARA variano da 0 a 40, con punteggi più bassi che indicano un migliore stato neurologico. Al basale, i punteggi SARA erano 15,88 prima di ricevere la prima dose di NALL e 15,68 prima di ricevere il placebo.
"In questo studio, i pazienti con Niemann-Pick di tipo C hanno registrato una riduzione significativa dei segni e dei sintomi neurologici durante il periodo in cui hanno ricevuto NALL, rispetto al periodo in cui hanno ricevuto il placebo", scrivono Bremova-Ertl e i coautori.
"Il deterioramento dello stato neurologico quando i pazienti ricevevano il placebo, dopo essere passati dal trattamento con NALL, suggerisce che il trattamento con NALL ha un effetto sui sintomi", hanno aggiunto. "Tuttavia, tale peggioramento non stabilisce se vi sia stato un effetto biologico fondamentale sulla malattia".
La malattia di Niemann-Pick di tipo C
La sindrome di Niemann-Pick di tipo C (NPC) è una malattia genetica rara e progressiva che colpisce il metabolismo del colesterolo e dei lipidi all'interno delle cellule. È causata da mutazioni nei geni NPC1 e NPC2, che codificano per proteine coinvolte nel trasporto e nel metabolismo del colesterolo all'interno delle cellule.
Nelle persone affette da NPC, il colesterolo e altri lipidi si accumulano all'interno delle cellule, in particolare nelle cellule del fegato e del cervello, provocando danni progressivi agli organi interessati. Questo accumulo di lipidi può portare a una vasta gamma di sintomi che possono includere ingrossamento della milza e del fegato, problemi neurologici, difficoltà nel movimento, problemi di coordinazione, disturbi della parola, disturbi della vista, declino cognitivo e problemi respiratori.
La NPC è una malattia ereditaria autosomica recessiva, il che significa che entrambi i genitori devono trasmettere una copia mutata del gene NPC per far sì che il bambino sviluppi la malattia. Attualmente non esiste una cura per la NPC, ma sono disponibili opzioni di trattamento sintomatico per gestire i sintomi e migliorare la qualità della vita dei pazienti.
I sintomi neurologici sono spesso trattati con miglustat, una terapia di riduzione del substrato attualmente non approvata negli Stati Uniti per la malattia di Niemann-Pick di tipo C. In modelli animali, il trattamento con NALL ha mostrato un potenziale effetto neuroprotettivo, ritardando il declino funzionale e prolungando la sopravvivenza. Uno studio di fase II, ha rilevato che, nell'uomo, 6 settimane di trattamento con NALL hanno portato a una riduzione dei sintomi e a un miglioramento del funzionamento e della qualità della vita.
Nello studio di fase III pubblicato sul NEJM, l'85% dei partecipanti era stato trattato con miglustat e lo aveva continuato per tutta la durata dello studio.
"Se la neuroinfiammazione viene attenuata dal trattamento con NALL, si potrebbero osservare miglioramenti clinici in molti e forse in tutti i disturbi neurodegenerativi da accumulo lisosomiale", ha osservato Cynthia Tifft, del National Human Genome Research Institute di Bethesda, Maryland, nell'editoriale di accompagnamento allo studio. "Come dimostrato dallo studio attuale, è prevedibile una sinergia con altre terapie per i disturbi da accumulo lisosomiale".
Lo studio di fase III
Lo studio cardine prevedeva due periodi di trattamento consecutivi di 12 settimane. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di terapia: uno è iniziato con NALL per 84-91 giorni e si è concluso con un placebo per lo stesso periodo di tempo, mentre l'altro è iniziato con placebo e si è concluso con NALL. I pazienti di peso pari o superiore a 35 kg hanno ricevuto 4 g al giorno per via orale di NALL o un placebo corrispondente. I pazienti di età compresa tra i 4 e i 12 anni che pesavano meno hanno ricevuto dosi basate sul peso da 2 g a 4 g al giorno.
I partecipanti, di età pari o superiore ai 4 anni, provenivano da 13 siti di sperimentazione in Europa, Regno Unito e Stati Uniti. In totale sono stati arruolati nello studio 60 partecipanti, metà dei quali sono stati assegnati a ciascuna sequenza. Meno della metà della popolazione dello studio (45%) era di sesso femminile e il 90% era di razza bianca; il 62% aveva 18 anni o più.
L'endpoint primario si basava sulla scala SARA, che valutava l'andatura, la postura, la seduta e i disturbi del linguaggio, oltre al test naso-dita, al test di movimento alternato rapido delle mani e al test di scivolamento del tallone lungo lo stinco. Per i pazienti statunitensi è stata utilizzata una versione modificata (mSARA) senza i domini della posizione seduta e della posizione eretta, con punteggi compresi tra 0 e 30. I punteggi sono stati rilevati al termine del test. I punteggi sono stati rilevati al basale, nel periodo di crossover dopo le prime 12 settimane e alla fine delle seconde 12 settimane.
Gli endpoint secondari hanno generalmente confermato i risultati dell'analisi primaria. L'incidenza degli eventi avversi è stata simile con NALL e placebo e nessun evento avverso ha portato a un'interruzione precoce del trattamento. Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento.
Lo studio ha avuto diverse limitazioni, tra cui il breve periodo di trattamento. Inoltre, i ricercatori hanno riconosciuto che SARA è stato convalidato per l'uso in pazienti con varianti dell'atassia spinocerebellare, ma non in persone con la malattia di Niemann-Pick di tipo C.
I dati della fase di estensione dello studio, attualmente in corso, potranno fornire maggiori informazioni sui potenziali effetti di NALL sulla progressione della malattia e sugli eventi avversi.
Tatiana Bremova-Ertl, et al., Trial of N-Acetyl-l-Leucine in Niemann–Pick Disease Type C, N Engl J Med 2024; 390:421-431 DOI: 10.1056/NEJMoa2310151