Verso una svolta nella gestione della steatoepatite non alcolica (NASH), con i nuovi dati dello studio di fase 3 MAESTRO-NASH sul resmetirom
In un passo fondamentale verso la trasformazione del panorama della gestione della steatoepatite non alcolica (NASH), i nuovi dati dello studio di fase 3 MAESTRO-NASH sul resmetirom in pazienti con NASH e fibrosi suggeriscono che l'agonista selettivo del recettore β dell'ormone tiroideo potrebbe essere pronto a diventare il primo trattamento approvato per la malattia epatica progressiva. Questi importanti risultati sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine.
La NASH
La steatoepatite non alcolica (NASH) è una malattia epatica progressiva senza trattamento approvato. Resmetirom è un agonista beta-selettivo del recettore beta dell'ormone tiroideo orale, diretto al fegato, in fase di sviluppo per il trattamento della NASH con fibrosi epatica.
"Il bisogno insoddisfatto di una terapia NASH, o terapia MASH (il nome è stato da poco modificato utilizzando la nuova terminologia steatoepatite associata al metabolismo), è davvero enorme", ha sottolineato Stephen Harrison, direttore medico della Pinnacle Clinical Research, in un'intervista recente, citando la crescente prevalenza di malattie del fegato negli Stati Uniti e l'attuale mancanza di una terapia comprovata per trattarlo.
I risultati di questo nuovo studio sono molto importanti in quanto hanno mostrato che una percentuale maggiore di pazienti nei bracci di trattamento con resmetirom 80 mg e 100 mg ha raggiunto la risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi e un miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio senza peggioramento dei livelli del punteggio relativo all'attività della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo.
I dati relativi ai primi 1.050 pazienti dello studio MAESTRO-NASH arrivano poco più di un mese prima della data target PDUFA (data deadline per l'FDA di revisione del farmaco) del 14 marzo assegnata a resmetirom dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense dopo l'accettazione della New Drug Application (NDA) lo scorso 13 settembre 2023. La domanda era stata presentata dall'azienda Madrigal Pharmaceuticals che si occupa dello sviluppo del farmaco.
La sicurezza e l'efficacia di resmetirom, agonista selettivo orale del recettore dell'ormone tiroideo (THR)-β, progettato per colpire le principali cause alla base della NASH nel fegato, per gli adulti affetti da NASH è stata dimostrata in studi di fase 2 e 3.
Lo studio MAESTRO-NASH
MAESTRO-NASH, uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, è uno dei 18 studi nel programma di sviluppo clinico di resmetirom a supporto della NDA per il suo utilizzo in pazienti adulti affetti da NASH e fibrosi.
I criteri di inclusione prevedevano un'età pari o superiore a 18 anni, avere almeno 3 fattori di rischio metabolico e avere un parametro di attenuazione controllata (CAP) pari o superiore a 280 dB per metro nonché una misurazione della rigidità epatica ≥ 8,5 kPa ottenuta entro 3 mesi di registrazione mediante elastografia transitoria controllata dalle vibrazioni (VCTE).
Inoltre, per l'inclusione erano necessarie prove istologiche di NASH e un punteggio di attività NAFLD ≥ 4 con un punteggio ≥ 1 per ciascun componente.
Nello studio sono stati arruolati un totale di 1.050 pazienti; 966 con fibrosi agli stadi F1B, F2 o F3 al basale sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 a ricevere resmetirom 80 mg (n=322 pazienti), resmetirom 100 mg (n=323) o placebo (n=321).
Nella coorte, l'età media era di 56,6 ( deviazione standard [SD], 10,9) anni e la maggior parte dei pazienti erano bianchi (89,3%) con un'alta incidenza di fattori di rischio metabolico, tra cui ipertensione (78,1%), dislipidemia (71,3%), e diabete di tipo 2 (67,0%).
I ricercatori hanno delineato 2 endpoint primari per lo studio, entrambi misurati alla settimana 52. Il primo era la risoluzione della NASH, definita come il raggiungimento di un punteggio di rigonfiamento degli epatociti pari a 0, un punteggio di infiammazione lobulare pari a 0 o 1 e una riduzione del punteggio di attività della NAFLD pari o superiore a 2 punti, senza peggioramento della fibrosi.
Il punteggio NASH CRN ballooning (BS) valuta la gravità della malattia dalla presenza di epatociti rigonfi (a palloncino): 0=nessun rigonfiamento degli epatociti; 1=poche cellule rigonfie di epatociti; 2=molte cellule rigonfie di epatociti.
L'endpoint secondario era un miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio senza peggioramento del punteggio di attività della NAFLD. Inoltre, un endpoint secondario chiave era la variazione percentuale rispetto al basale del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) alla settimana 24.
Risultati dello studio
I risultati hanno mostrato che la risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi è stata raggiunta nel 25,9% dei pazienti nel gruppo resmetirom 80 mg e nel 29,9% di quelli nel gruppo resmetirom 100 mg, rispetto al 9,7% di quelli nel gruppo placebo (p<0.001).
Anche il miglioramento della fibrosi ≥ 1 stadio senza peggioramento del punteggio di attività della NAFLD è stato superiore nei gruppi resmetirom 80 mg (24,2%) e resmetirom 100 mg (25,9%) rispetto al gruppo placebo (14,2%; p<0,001).
I ricercatori hanno spiegato i risultati, soprattutto per quanto riguarda la progressione della fibrosi sottolineando che la fibrosi fa presagire una prognosi peggiore. Maggiore è la cicatrice, peggiore è la situazione di queste persone e, in questo studio, l'80% dei pazienti sottoposti a biopsia alla settimana 52 ha avuto un'inversione della fibrosi o nessuna progressione della malattia.
Inoltre, la variazione dei livelli di colesterolo LDL dal basale alla settimana 24 è stata di -13,6% nel gruppo resmetirom 80 mg e di -16,3% nel gruppo resmetirom 100 mg, rispetto allo 0,1% nel gruppo placebo (p<0,001).
Gli eventi avversi nei gruppi resmetirom (dal 91,6% al 91,9%) e placebo (92,8%) sono stati per lo più di gravità lieve o moderata. Gli eventi avversi più frequenti sono stati diarrea e nausea, entrambi più frequenti con resmetirom, così come con COVID-19.
I ricercatori hanno sottolineato che l'incidenza di eventi avversi gravi era simile tra i gruppi dello studio: 10,9% nel gruppo resmetirom 80 mg, 12,7% nel gruppo resmetirom 80 mg e 11.5% nel gruppo placebo.
In conclusione, sia la dose da 80 mg che quella da 100 mg di resmetirom sono risultate superiori al placebo per quanto riguarda la risoluzione della NASH e il miglioramento della fibrosi epatica di almeno uno stadio.
Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. doi:10.1056/NEJMoa2309000
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Madrigal Pharmaceuticals. Madrigal Pharmaceuticals Announces NDA Acceptance and Priority Review of the New Drug Application for Resmetirom for the Treatment of NASH with Liver Fibrosis. Press Releases. September 13, 2023. Accessed February 6, 2024.
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