Sclerosi multipla, pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati di fase 2 di frexalimab. Lesioni cerebrali ridotte del 90%
Il New England Journal of Medicine ha pubblicato i risultati di uno studio clinico di Fase 2 che hanno dimostrato che frexalimab è in grado di rallentare in modo significativo l'attività della malattia nelle persone con sclerosi multipla (SM) recidivante, registrando una riduzione dell'89% e del 79% delle nuove lesioni cerebrali captanti (GdE) alla 12a settimana nei bracci di trattamento ad alta e bassa dose rispetto al placebo, raggiungendo l'endpoint primario dello studio.
I risultati hanno anche dimostrato che entrambe le dosi di frexalimab determinano una riduzione significativa delle lesioni T2 nuove o aumentate di volume, endpoint secondario dello studio. Frexalimab è il nuovo anticorpo anti-CD40L di seconda generazione di Sanofi in fase di sperimentazione, dotato di un metodo d'azione unico e potenzialmente in grado di agire sia sulla neuroinfiammazione acuta che cronica della SM senza causare una deplezione dei linfociti. Questi dati sono stati presentati in precedenza al meeting annuale del Consortium of Multiple Sclerosis Centers 2023.
Patrick Vermersch, Università di Lille, CHU Lille, Francia "La pubblicazione di questi risultati di fase 2 per frexalimab è un passo particolarmente importante non solo per il potenziale trattamento di questa patologia ma anche per quello che rappresenta per la comunità della SM in senso più ampio. Particolarmente importante è il fatto che alla 12a settimana, entrambe le dosi di frexalimab, hanno dimostrato di poter ridurre le nuove lesioni – una misura standard dell'infiammazione attiva nella SM – che si è mantenuta nel tempo ed è stata ben tollerata, soprattutto alla dose elevata di frexalimab, dove il 96% dei pazienti era libero da nuove lesioni attive dopo 24 settimane di trattamento."
I risultati pubblicati sul NEJM si riferiscono allo studio clinico di fase 2 che ha randomizzato 129 adulti con SM recidivante a ricevere una delle due dosi dell'anticorpo anti-CD40L frexalimab (n=52 e n=51, rispettivamente nei bracci di trattamento ad alta e bassa dose) o placebo corrispondente (n=12 e n=14, rispettivamente; raggruppati per le analisi di efficacia). Nel braccio di trattamento ad alto dosaggio, i partecipanti hanno ricevuto 1200 mg di frexalimab per via endovenosa ogni 4 settimane con una dose di carico di 1800 mg. Nel braccio di trattamento a bassa dose, i partecipanti hanno ricevuto 300 mg di frexalimab per via sottocutanea ogni 2 settimane con una dose di carico di 600 mg. Dopo 12 settimane di trattamento, entrambe le dosi di frexalimab hanno portato a riduzioni significative di:
- Nuove lesioni GdE T1 alla 12a settimana, fornendo rapporti di tasso di 0,11 (95% CI, 0,03-0,38) e 0,21 (95% CI, 0,08-0,56), corrispondenti a una riduzione dell'89% e del 79% nei bracci di trattamento ad alta e bassa dose rispetto al placebo, l'endpoint primario.
- Numero di lesioni T2 nuove/ingrandenti alla 12a settimana che ha riportato tassi di 0,08 (95% CI, da 0,03 a 0,26) e di 0,14 (95% CI, da 0,05 a 0,41) corrispondenti a una riduzione del 92% e dell'86% rispettivamente nei bracci di trattamento ad alto e basso dosaggio rispetto al placebo, un endpoint secondario.
- Numero totale di lesioni GdE T1 alla 12a settimana che ha riportato tassi di 0,12 (95% CI, 0,04-0,36) e 0,20 (95% CI, 0,07-0,53) corrispondenti a una riduzione dell'88% e dell'80%, rispettivamente, un altro endpoint secondario.
Gli effetti sull'endpoint primario si sono mantenuti nel tempo in entrambi i bracci di trattamento, con una riduzione ancora maggiore nel braccio di trattamento con frexalimab ad alte dosi, dato che il 96% di questi partecipanti allo studio era privo di nuove lesioni GdE T1 alla 24a settimana.
Gli endpoint esplorativi hanno riguardato i cambiamenti nella Multiple Sclerosis Impact Scale 29 (MSIS-29), un risultato riportato dai pazienti, la catena leggera dei neurofilamenti plasmatici (NfL), che è stata identificata come biomarcatore del danno neuroassonale e dell'attività della malattia, nonché i livelli plasmatici di CXCL13, un biomarcatore dell'attività infiammatoria. Nel corso di 12 settimane di trattamento, i punteggi dell'impatto fisico MSIS-29 riferiti dai pazienti sono migliorati significativamente nei partecipanti che hanno ricevuto la dose più elevata di frexalimab. La differenza media ( intervallo di confidenza al 95%) è stata di -7,9 (-14,7,-1,2) rispetto al placebo. Entrambe le dosi di frexalimab hanno ottenuto una riduzione dei livelli di NfL rispetto al basale (24% e 18% nei bracci di trattamento ad alto e basso dosaggio, rispettivamente) e dei livelli di CXCL13 rispetto al basale (21% e 30% nei bracci di trattamento ad alto e basso dosaggio, rispettivamente) rispetto al placebo in pool alla 12a settimana.
Frexalimab è risultato ben tollerato e 125 (97%) partecipanti hanno completato la Parte A e sono passati alla Parte B in aperto. Gli eventi avversi più comuni (≥5%) in qualsiasi gruppo trattato con frexalimab sono stati COVID-19 (n=5 [9,8%] nel gruppo a basso dosaggio; tutti casi non complicati di intensità lieve o moderata) e cefalea (n=1 [2,0%] e n=3 [5,8%] nel gruppo a basso e alto dosaggio, rispettivamente).
Sanofi ha avviato studi clinici di Fase 3 su frexalimab nella SM recidivante e nella SM secondaria progressiva non recidivante.
Gli studi di fase 2
Lo studio di fase 2 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo che ha valutato frexalimab in soggetti adulti con SM recidivante. I partecipanti sono stati randomizzati (4:4:1:1) a ricevere dosi elevate o basse di frexalimab o placebo per 12 settimane (Parte A). L'endpoint primario era la riduzione del numero di nuove lesioni cerebrali alla risonanza magnetica alla 12a settimana. Gli endpoint secondari comprendevano ulteriori misure di efficacia basate sulla risonanza magnetica, nonché la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di frexalimab. Dopo la settimana 12, i partecipanti che ricevevano placebo sono passati ai rispettivi bracci di frexalimab e sono entrati nella Parte B in aperto, attualmente in corso.
Frexalimab
Frexalimab (SAR441344) è un anticorpo anti-CD40L di seconda generazione in fase di sperimentazione, potenzialmente best-in-disease, che blocca la via costimolatoria CD40/CD40L, importante per l'attivazione e la funzione dell'immunità adattativa (cellule T e B) e innata (macrofagi/microglia e cellule dendritiche). Grazie a questo esclusivo meccanismo d'azione a monte, frexalimab ha il potenziale per affrontare la neuroinfiammazione sia acuta che cronica nella SM, senza causare la deplezione dei linfociti. Sanofi sta sviluppando frexalimab su licenza esclusiva di ImmuNext Inc. Frexalimab è in fase di valutazione in studi clinici di fase 3 per la Sclerosi Multipla e in studi clinici di Fase 2 per la Sindrome di Sjogren, il Lupus Eritematoso Sistemico e il Diabete di Tipo 1. La sua sicurezza ed efficacia non sono state esaminate da alcuna autorità regolatoria.