Los defectos primarios de la señalización de la insulina son trastornos genéticos o adquiridos raros en los que la señalización de la insulina se altera directamente en sentido ascendente, a nivel o en sentido descendente del receptor de insulina (como se muestra en la figura ).
Los defectos primarios de señalización de la insulina que ocurren aguas arriba del receptor de insulina (defectos de señalización de la insulina pre-receptor) son causados por anticuerpos contra la insulina que se unen a la insulina circulante. Los anticuerpos contra la insulina alteran la capacidad de la insulina para interactuar con su receptor, lo que conduce a una hiperglucemia postprandial. La hipoglucemia en ayunas también puede ocurrir debido a la disociación gradual de la insulina de sus anticuerpos. La acantosis nigricans no suele desarrollarse en pacientes con anticuerpos contra la insulina, ya que la insulina unida no produce reacción cruzada con el receptor de IGF-1.
En el hígado, la cascada de señalización de la insulina se ramifica aguas abajo de su receptor para formar una vía que suprime la gluconeogénesis y otra vía que activa la lipogénesis de novo. Cuando la resistencia a la insulina es causada por un defecto en la señalización de la insulina post-receptor, como en el caso de la lipodistrofia, la supresión de la gluconeogénesis se altera selectivamente, mientras que la activación de la lipogénesis de novo permanece intacta.