El cáncer de páncreas es uno de los tumores con peor pronóstico, debido a que resulta difícil de diagnosticar en fases precoces. Según las estadísticas oficiales, en nuestro país se estima que se diagnosticarán casi diez mil tumores de páncreas en 2024, cifra que sitúa a este tumor entre los más frecuentes.
En este contexto, la investigación resulta la herramienta más poderosa para cambiar el rumbo de esta enfermedad. Buena prueba de ello es que un nuevo tipo de tratamiento en investigación en desarrollo para el cáncer de páncreas ha demostrado capacidades sin precedentes para combatir tumores en modelos preclínicos de la enfermedad, lo que sugiere que tiene el potencial de ofrecer nuevas opciones de tratamiento para casi todos los tumores de páncreas, según un estudio integral realizado por la Universidad de Columbia y publicado en la prestigiosa revista científica "Nature".
En concreto, los inhibidores de esta nueva clase de medicamentos orales, desarrollados por Revolution Medicines Inc., se dirigen a la forma oncogénica o cancerígena activa de las proteínas RAS (como KRAS, NRAS y HRAS). Estas "oncoproteínas" RAS provocan hasta un tercio de todos los cánceres humanos.
A pesar de décadas de investigación, el cáncer de páncreas continúa obstaculizando a los desarrolladores de fármacos y a los oncólogos, sin llegar a alcanzar grandes resultados en cuanto a la supervivencia de los pacientes. De hecho, resulta especialmente frustrante que los científicos saben exactamente qué causa la mayoría de los casos a nivel celular, pero no dan con la tecla exacta para atacar este tumor.
"Durante más de cuatro décadas, hemos sabido que hay una proteína RAS en particular, llamada KRAS, que está mutada y provoca alrededor del 95% de todos los casos de adenocarcinoma ductal pancreático, y no hemos tenido herramientas directas para atacarla durante la mayor parte de ese tiempo", reconoce Kenneth Olive, PhD, profesor asociado de medicina en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y en el Centro Oncológico Integral Herbert Irving, uno de los autores principales del estudio. De hecho, cuando la coautora principal del estudio, Mallika Singh, PhD, vicepresidenta de investigación traslacional de Revolution Medicines, le contó a Olive que la compañía había inventado una clase de inhibidores que tenían el potencial de atacar todas las mutaciones RAS, se mostró incrédulo. "Mi reacción inmediata fue escepticismo", reconoce Olive. "Pero tenía curiosidad y rápidamente establecimos una colaboración", asegura en el artículo.
Resultados prometedores
Los primeros experimentos piloto con RMC-7977 fueron notablemente efectivos. "Inmediatamente supimos que estábamos trabajando con algo completamente diferente", reconoce Olive. Al mismo tiempo, Olive y Revolution Medicines trabajaron para reunir a expertos en cáncer de páncreas de otras instituciones académicas, incluidas la Universidad de Pensilvania, el Instituto del Cáncer Dana-Farber, la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y el Memorial Sloan Kettering. "En lugar de competir entre nosotros, creamos un consorcio y acordamos compartir datos en tiempo real. Eso fue transformador", asegura Olive.
Los investigadores del cáncer de páncreas han desarrollado muchos modelos preclínicos diferentes de la enfermedad a lo largo de los años, cada uno con sus propias fortalezas y debilidades. En lugar de elegir uno, el equipo ampliado probó RMC-7977 en todos ellos. "Al activar un consorcio de científicos para este problema, pudimos examinar la inhibición activa de RAS en cada clase importante de modelo para el cáncer de páncreas, y este inhibidor funcionó muy bien en todos", dice Olive.
El modelo de tumor preclínico que el laboratorio de Olive ha favorecido durante mucho tiempo es ampliamente reconocido por su amplia resistencia al tratamiento. "RMC-7977, como agente único, superó al mejor régimen combinado que jamás se haya informado en la literatura en ese sistema modelo", dice, y agrega que es la primera vez que observa que los tumores se hacen más pequeños de forma rutinaria en esos sistemas. Otros modelos que el consorcio probó arrojaron resultados similares.
Debido a que RMC-7977 también inhibe las proteínas RAS de tipo salvaje, esenciales para la salud de muchas células normales, los científicos también examinaron cuidadosamente los tejidos normales de los animales tratados. Este trabajo demostró que las células tumorales son excepcionalmente sensibles al inhibidor, mientras que el impacto en las células normales fue mínimo.
Tumor recurrente
Aunque las respuestas iniciales al inhibidor en modelos tumorales preclínicos fueron impresionantes, Olive se apresura a señalar que los tumores no fueron eliminados. "En casi todos los casos, el tumor volvió", reconoce el investigador. En cultivo de tejidos, los científicos identificaron otro oncogén, llamado MYC, que estaba alterado en la mayoría de los tumores resistentes y luego desarrollaron un tratamiento combinado que fue eficaz contra las células tumorales que habían desarrollado resistencia al inhibidor activo de RAS. Esos resultados sugieren un enfoque combinatorio que vale la pena explorar en pacientes en el futuro.
En un campo con una larga historia de intentos fallidos de desarrollo de fármacos, los nuevos resultados son motivo de optimismo, afirma Olive, quien recuerda que "he estado trabajando en cáncer de páncreas durante casi 20 años y nunca había visto resultados preclínicos como estos. Creo que existe una posibilidad real de que este enfoque ayude a cambiar el estándar de atención para los pacientes con cáncer de páncreas, pero sólo los ensayos clínicos pueden determinar eso".
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