La cicatrización es un proceso biológico más complejo de lo que creemos y en él es crucial el papel de las proteínas conocidas como colágenos, tan codiciadas en la industria cosmética. A grandes rasgos, lo que sucede es que el cuerpo secreta sustancias, incluida el colágeno, para restaurar la piel o el tejido lesionado.
La función del colágeno, que es una proteína resistente y flexible, es formar una especie de «andamiaje» provisional en la herida. Esta estructura ayuda a mantenerla «unido» el espacio entre las células individuales mientras se lleva a cabo la reparación. ¿El problema? Si el cuerpo produce demasiado colágeno, puede provocar la acumulación de tejido fibrótico. Se trata de una condición grave que conlleva complicaciones para la salud: si el exceso se genera en un órgano interno, puede llegar a comprometer su función.
Ahora, estamos más cerca de evitar este problema controlando el nivel de colágeno que secreta nuestro organismo. Y es que un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y de la Universidad de Colonia (Alemania) ha logrado desarrollar una estrategia experimental que aborda la fibrosis y, por primera vez, regula la cicatrización al retener la hipersecretación de colágeno a nivel celular.
Para comprender el impacto de este avanza, debemos saber que, en la parte exterior del cuerpo, las cicatrices suelen estar debajo de la capa externa de la piel. La mayoría de las cremas tópicas no pueden penetrar lo suficientemente profundo como para llegar a las áreas afectadas de manera efectiva, así que existen pocas formas de remodelar o curar el tejido. La cirugía es, hasta el momento, la principal opción de tratamiento tanto para la cicatrización como para la fibrosis.
«Alrededor del 45% de las muertes en el mundo industrializado se atribuyen a alguna forma de fibrosis tisular», subrayan los científicos. «Los tratamientos actuales suelen ser ineficaces porque no consiguen eliminar el exceso de colágeno. Aquí intentamos una idea completamente diferente: reducir la exportación del colágeno a nivel celular, liberando suficientes proteínas para que los tejidos no se derrumben y evitar la acumulación de cantidades excesivas que perjudiquen su función», explica Vivek Malhotra, investigador del CRG.
La nueva estrategia, publicada en un estudio que recoge hoy la revista Nature Communications, consiste en utilizar moléculas pequeñas (llamadas péptidos) diseñados para interrumpir la interacción entre dos proteínas importantes para la secreción de colágeno, las proteínas TANGO1 y cTAGE5. Ambas trabajan juntas para exportar colágenos hacia el exterior de la célula.
Los prometedores resultados de este procedimiento se han podido extraer después de experimentar con células humanas derivadas de pacientes y modelos de peces cebra, que demuestran que la estrategia es efectiva, no tóxica y sus efectos son reversibles.
Además, de la manipulación de los procesos relacionados con la cirugía asociados con la cicatrización de heridas para prevenir la fibrosis, las aplicaciones de esta nueva estrategia «podrían ir desde aliviar los efectos cosméticos de las cicatrices de la piel hasta el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerodermia», concluye el doctor Malhotra.
Sortean la mayor dificultad a la hora de crear fármacos
Pero, ¿qué hacen las proteínas TANCO1 y cTAGE5? ¿Cómo se relacionan con el colágeno? A grandes rasgos, ambas proteínas «se sientan» en el punto de salida del retículo endoplasmático (un orgánulo que se encuentra en el citoplasma de las células eucariotas), donde los materiales como las proteínas se empaquetan y transportan fuera de la célula.
«El punto de salida del retículo endoplasmático se ha considerado siempre una diana terapéutica inabordable porque un tercio de todas las proteínas humanas lo atraviesan. Por eso, inhibir su actividad probablemente tendría muchos efectos secundarios», explica el doctor Ishier Raote.
No obstante, se ha demostrado recientemente que «existe cierta especificidad para los materiales secretores, y el objetivo de este estudio ha sido conseguir una precisión dirigida para conseguir esta especificidad inhibiendo la unión entre TANGO1 y cTAGE5», continúa Raote.
Hasta ahora, la estructura exacta de cada proteína seguía siendo desconocida, lo que ha dificultado los esfuerzos por diseñar fármacos que puedan bloquear la interacción. Sin embargo, el equipo científico ha superado este desafío mediante el uso de AlphaFold2, un programa de inteligencia artificial (IA) que puede adivinar las estructuras de ambas proteínas.
Las predicciones realizadas por la IA han permitido a los autores del estudio diseñar péptidos que pueden atravesar una membrana celular e interrumpir la interacción entre TANGO1 y cTAGE5. Los investigadores han explicado que los péptidos que se probaron en fibroblastos humanos normales, un tipo de célula común del tejido conectivo. ¿El resultado? Inhibieron con éxito la exportación de colágeno, haciendo que se acumulara dentro de las células.
Este avance para regular el colágeno se probará en piel de cerdo
El efecto también fue reversible, y los niveles de colágeno volvieron a aumentar después de eliminarse los péptidos en un período de 48 horas. A continuación, los péptidos se probaron utilizando el pez cebra, un modelo animal común para estudiar el desarrollo de tejidos y la cicatrización de heridas. El equipo científico informa de que su siguiente paso es evaluar la eficacia de los péptidos en la piel de cerdo porque se asemeja mucho a la piel humana.
Este estudio también ha contado con participación de colaboradores del Instituto Jacques Monod de Francia, el EMBL de Barcelona, el Institute for Stem Cell Science and Regenerative Medicine (inStem) de India, el Instituto de Ciencias Fotónicas (ICFO) y el Instituto Max Planck de Biología del Envejecimiento de Alemania.
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