Manuel De Luca ha marcado siete goles en la Serie B con la camiseta de la Sampdoria desde el 23/02/2024: récord en el período entre los jugadores de las cinco principales ligas europeas y sus respectivas segundas divisiones. El delantero lleva nueve goles y cuatro asistencias esta temporada.
De Luca hizo su debut en el primer equipo con el Torino el 3 de enero de 2018 en los cuartos de final de la Coppa Italia 2017-18 contra la Juventus.
El 16 de enero de 2018, De Luca fue cedido al Renate de la Serie C con un contrato de préstamo de 6 meses. El 3 de febrero, De Luca jugó su primer partido completo con Renate y marcó su primer gol profesional en el minuto 71 de una derrota fuera de casa por 2-1 contra Reggiana.
El 28 de julio de 2018, De Luca fue fichado por el Alessandria de la Serie C en un contrato de préstamo de una temporada. El 16 de septiembre hizo su debut en la Serie C con Alessandria y marcó su primer gol para el equipo en el minuto 60 de la victoria por 2-1 sobre la Juventus U23. De Luca finalizó su cesión al Alessandria con 37 apariciones, 11 goles y 1 asistencia.
El 17 de julio de 2019, De Luca fue cedido al club Virtus Entella, recién ascendido a la Serie B, con un contrato de préstamo de una temporada. El 14 de diciembre jugó su primer partido completo y también marcó su primer gol en la Serie B para el club en el minuto 40 de la victoria en casa por 2-0 sobre el Empoli. De Luca finalizó su cesión al Virtus Entella con 19 apariciones, incluidas 11 de ellas como titular, 3 goles y 1 asistencia.
El 22 de septiembre de 2020, De Luca se mudó a Chievo Verona. El 11 de diciembre jugó su primer partido como titular en la liga con el Chievo, una victoria en casa por 3-0 sobre Reggina. En Agosto de 2021 fichó por la Sampdoria.
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