La metformina es el fármaco de moda entre los investigadores antienvejecimiento. En la eterna y titánica lucha del hombre contra el paso del tiempo, este fármaco parecer ser el señalado por los expertos en medicina antiaging como la molécula más prometedora para retrasar el envejecimiento y, por tanto, posponer también la aparición de enfermedades relacionadas con la edad como las cardiovasculares, las demencias o determinados tipos de cáncer.
La molécula de la metformina procede de una planta bastante común en Europa y Oriente Medio, la Galega officinalis. Esta planta ya se utilizó durante siglos para el abordaje de múltiples dolencias, entre ellas uno de los síntomas habituales de la diabetes, la micción frecuente, cuando esta enfermedad metabólica ni siquiera se había descrito todavía. Hoy en día y desde hace varias décadas, de hecho, la metformina es el fármaco de primera elección para el tratamiento de la diabetes.
En la lista de posibles fármacos con efecto envejecimiento, ahora mismo la metformina es sin duda uno de los que está más arriba, pero hay que tener paciencia
Y precisamente fue un estudio liderado por Bannister CA con pacientes con esta enfermedad el que puso en 2014 los flashes del ámbito de la medicina antiedad sobre este fármaco. En ese estudio, los investigadores de la Universidad de Cardiff (Reino Unido) compararon la esperanza de vida de personas sin diabetes y aparentemente sanas con la de pacientes con diabetes tipo 2 que progresaron al tratamiento de primera línea con monoterapia, con metformina o sulfonilurea. ¿El resultado? Los pacientes que tomaban metformina presentaron una esperanza de vida un 38% superior a la de los pacientes medicados con sulfonilurea y un 15% superior a la de las personas sin diabetes.
"En la lista de posibles fármacos con efecto antienvejecimiento, ahora mismo la metformina es sin duda uno de los que está más arriba; pero hay que tener paciencia y tener en cuenta que estos pacientes tienen un trastorno metabólico, así que tratar ese trastorno metabólico ya puede tener un efecto antienvejecimiento en sí mismo. Pero, a una persona que tiene bien su metabolismo, ¿qué pasa si le cambias el metabolismo con la metformina? Pues no lo sabemos: igual funciona, igual no pasa nada o igual tiene un efecto negativo", reflexiona el doctor Salvador Macip, catedrático de la Universitat Oberta de Catalunya (UOC) y de la Universidad de Leicester (Reino Unido), donde dirige un laboratorio de investigación en cáncer y envejecimiento.
Ese mismo "pero" fue el que pusieron sobre la mesa investigadores del departamento de Salud Pública de la Universidad del Sur de Dinamarca, que en 2022 intentaron replicar sin éxito el estudio de Bannister. Según los autores del estudio danés, el grupo control de Bannister estaba formado por personas que no tomaban metformina o que no estaban diagnosticados de diabetes, lo que no quería decir que fuesen personas necesariamente sanas, lo que explicaría en cierto modo las diferencias encontradas en la esperanza de vida.
Para cuando llegaron estos "peros", sin embargo, el entusiasmo alrededor de la metformina ya había dado lugar a cientos de nuevas investigaciones, algunas de las cuales relacionaban el uso del fármaco con una menor incidencia de cáncer, un menor riesgo de desarrollar demencia y una reducción de la mortalidad por todas las causas y de la incidencia de enfermedades del envejecimiento.
"Ya tenemos demostrado y publicado en estudios observacionales que la metformina es buena para la prevención cardiovascular, para la demencia, para algunos tipos de cáncer; y en modelos animales, además, se ha visto el incremento de la esperanza de vida. Entonces lo que está claro es que la metformina algo sí hace en el sujeto humano sano, que produce esos otros efectos que no están directamente sujetos a una prescripción dirigida al control de la diabetes", argumenta el doctor Ángel Durántez, uno de los mayores expertos internacionales en el campo de la medicina antienvejecimiento.
Recientemente, además, un grupo de investigadores de la Clínica Universidad de Navarra (CUN) ha arrancado un proyecto de investigación en el que participan más de 15 hospitales españoles y que pretende analizar el impacto de la metformina en pacientes con EPOC, una de las principales patologías asociadas al envejecimiento acelerado. Los investigadores, liderados por el doctor Juan Pablo de Torres, codirector del departamento de Neumología de la CUN, pretenden ralentizar la pérdida acelerada de la función pulmonar —una de las representaciones clínicas del envejecimiento acelerado— de los pacientes con EPOC. También analizar el impacto del fármaco en el desarrollo de eventos cardiovasculares mayores, de tumores de cualquier tipo —especialmente el de pulmón— y de alteraciones renales.
"Lo novedoso de este estudio, lo que lo hace tan innovador, es que nadie se había planteado intervenir en el envejecimiento precoz en una enfermedad tan prevalente, ya que alrededor del 12% de la población adulta de España tiene EPOC. Si logramos confirmar con nuestros hallazgos esta teoría, el potencial que tiene esto sobre los pacientes es muy importante, sobre todo teniendo en cuenta que hablamos de una medicina muy barata y segura", explica Torres a La Vanguardia.
El hecho de que sea una medicina barata, precisamente, es la cara y la cruz para la metformina. La cara, porque de confirmarse sus efectos antienvejecimiento, hablaríamos de un fármaco accesible para la gran mayoría de la población. La cruz porque su bajo precio y el hecho de que sea un fármaco no sujeto a patente reduce el interés de la industria farmacéutica en la investigación, ya que no existe la promesa de un gran retorno económico.
Con esa pared, precisamente, se está encontrando el prestigioso investigador Nir Barzilai, profesor de medicina y genética del Albert Einstein College of Medicine, que lleva varios años intentando captar fondos para poner en marcha un ensayo clínico ya aprobado, el Targeting Aging with Metformin (TAME). Es un trabajo que pretende demostrar de forma fehaciente que la metformina puede modular el envejecimiento y sus enfermedades más allá de un impacto aislado sobre la diabetes, algo que allanaría el camino para el desarrollo de fármacos de próxima generación dirigidos directamente a la biología del envejecimiento.
Cuál es el supuesto mecanismo de acción de la metformina
¿Pero cuál es el mecanismo de acción que hace de la metformina un potencial fármaco antienvejecimiento? En el artículo A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan, publicado en la revista científica Frontiers Endocrinology, sus autores señalan varias posibilidades plausibles. Entre ellas que la metformina activa la producción de sirtuinas, unas proteínas que consiguen disminuir el estrés oxidativo de las células y favorecen la reparación del ADN. O que el fármaco activa la vía AMPK, una vía metabólica que se vincula con la longevidad, mientras que, por el contrario, inhibe la vía mTOR, otra vía metabólica que se relaciona negativamente con la longevidad.
"La vía AMPK es un regulador clave de muchas vías celulares que están relacionadas tanto con la salud como con la esperanza de vida, incluidos los beneficios de la restricción calórica. Por lo tanto, como activador de AMPK, la metformina ha quedado bajo el microscopio como un posible fármaco antienvejecimiento y se ha promovido su papel potencial en ese sentido. Es digno de mención que la sensibilidad a la AMPK disminuye con la edad, lo que promueve el argumento de que los activadores de la AMPK, como la metformina, podrían retrasar el envejecimiento", argumentan los autores de la revisión.
Si mejoras el metabolismo hidrocarbonatado, realmente vas a tener un impacto global sobre la morbimortalidad y, por lo tanto, estarás actuando sobre la longevidad
Para el doctor Ángel Durántez, que se muestra bastante conforme con las conclusiones de la revisión, el impacto de la metformina sobre el envejecimiento puede no tener tanto que ver en última instancia con la inhibición de las vías metabólicas vinculadas a la obesidad o con la producción de sirtuínas, como con otro aspecto que se pone sobre la mesa en la revisión científica: la optimización del metabolismo de la glucosa. "Sabemos que ese es uno de los pilares del envejecimiento, que si mejoras el metabolismo hidrocarbonatado, realmente vas a tener un impacto global sobre la morbimortalidad y, por lo tanto, estarás actuando sobre la longevidad", sostiene el experto.
Durántez señala que el metabolismo hidrocarbonatado es precisamente uno de los factores de salud que menos controla la sociedad actual debido a la gran cantidad de alimentos procesados y ultraprocesados que se consumen y por la tendencia a consumir alimentos hiper azucarados como las bebidas carbonatadas. "Cuando haces análisis te das cuenta de que hasta para aquellas personas que creen que se cuidan muy bien no es fácil tener los marcadores del metabolismo hidrocarbonatado (glucosa basal, insulina basal, hemoglobina glucosilada, etc.) en valores óptimos. Ese es mi criterio de prescripción de la metformina. No hacer una prescripción ciega por el impacto que supuestamente tendrá en la longevidad, porque todavía no lo sabemos; si no más bien una prescripción dirigida a mejorar los valores del metabolismo hidrocarbonatado, que son un pilar básico del envejecimiento", reflexiona.
Esos valores, reconoce Durántez, también se pueden controlar con una vida saludable. Es decir, cuidando la alimentación y el descanso, teniendo una vida activa y reduciendo a la mínima expresión la ingesta de tóxicos (alcohol y tabaco). De hecho, en la revisión de Frontiers Endocrinology, sus autores no dudaban en exponer su preocupación por la posibilidad de que el uso de metformina como profiláctico para retrasar el envejecimiento pudiera servir para disminuir el incentivo de buscar los beneficios comprobados de los cambios en el estilo de vida. "La metformina no debe verse como una panacea de "solución rápida" para el envejecimiento a expensas de intervenciones no farmacológicas como la dieta, el ejercicio y los cambios relacionados en el estilo de vida", apuntaban en su escrito.
Partiendo de esta base, no obstante, el doctor Ángel Durántez destaca la importancia de que investigaciones como el TAME salgan finalmente adelante para corroborar todos los presuntos beneficios de la metformina, sobre todo en un contexto como el actual, marcado por el envejecimiento de la población mundial y el incremento exponencial de la incidencia de las enfermedades crónicas no transmisibles. "Llegar tarde a estas enfermedades es insostenible, así que la búsqueda de fármacos antienvejecimiento es algo que va a haber que abordar antes o después. Y no, no es una cuestión de la frivolidad del multimillonario que quiere vivir más años. Aquí estamos hablando de alargar la vida en salud y bienestar, que es algo imperativo. Si nos despistamos pensando que esto es una frivolidad de ricos, mal vamos", concluye.