¿Qué ha sucedido con el medicamento más caro del mundo?
Zolgensma, el tratamiento unidosis destinado a bebés que nacieron con una enfermedad genética rara, y frecuentemente mortal, fue introducido hace cinco años en el mercado con el desorbitado costo unitario de 2,1 millones de dólares. La farmacéutica Novartis, su fabricante, está sometida actualmente a una gran presión porque las ventas anuales comienzan a caer y es difícil conquistar nuevos mercados.
En enero, cuando Vas Narasimhan, director general de Novartis, presentó los resultados de la empresa en 2023, el fármaco Zolgensma no fue siquiera mencionado. Lanzada con bombo y platillo en 2019, esta terapia génica fue la primera en tratar la atrofia muscular espinal (AME), un trastorno neuromuscular poco común que es la principal causa de mortalidad infantil en el mundo por razones genéticas.
Esta infusión, que debe tomarse una sola vez, se promocionó originalmente como la cura potencial de la AME y se convirtió en uno de los seis principales motores de crecimiento del gigante farmacéutico suizo por su multimillonario potencial de ventas. En aquel momento, los analistas coincidían en proyectarEnlace externo que sus ventas anuales podrían alcanzar los 1.900 millones de dólares (1.700 millones de francos suizos), y un banco de inversión llegó incluso a prever una facturación de hasta 2.800 millones de dólares al año. En 2021, las ventas del Zolgensma se dispararon 46%, totalizando 1.350 millones de dólares, después de que la Agencia Europea del Medicamento autorizara condicionalmente el tratamiento en 2020.
Sin embargo, el onasemnogene abeparvovec -conocido comercialmente como Zolgensma-, no consiguió mantener el ritmo. Sus ventas en dólares aumentaron solo 1% a nivel mundial en 2022 y cayeron 11% en 2023, totalizando 1.210 millones de dólares. En Estados Unidos, su principal mercado individual, la facturación sumó 372 millones de dólares el año pasado, lo que supuso una caída del 14%, que confirmó un segundo año de descenso consecutivo.
La evolución del fármaco no sorprende a Matthias Bünte, socio director de la consultora zuriquesa Roland Berger, quien se especializa en estrategias de crecimiento y acceso al mercado empresarial farmacéutico. "Tras la fase de expansión inicial en los principales mercados, las ventas se vieron limitadas por la tasa de natalidad de los pacientes con AME que podían consumirlo", afirma Bünte. "Esto es previsible cuando se trata de un tratamiento puntual. Es diferente a los tratamientos crónicos que proporcionan un flujo continuo de ingresos que crece con cada uno de los pacientes".
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Pero la caída de las ventas de Zolgensma y su pérdida de prominencia en los beneficios de Novartis está muy lejos de la optimista perspectiva que la farmacéutica anunció cuando adquirió en 2018 a AveXis, la empresa emergente que desarrolló el tratamiento, que entonces ya cotizaba en el Nasdaq y por la cual pagó 8.700 millones de dólares para impulsar su negocio de terapias genéticas.
Una de las razones clave del estancamiento de las ventas es que "los mercados establecidos (como Estados Unidos) ahora están tratando principalmente a los pacientes incidentes en vez de a los prevalentes", expresó un portavoz de Novartis a SWI en un comunicado. Dicho en breve, la empresa ya llegó a los pacientes con AME que había, así que para sus futuras ventas solo puede contar con los pacientes recién diagnosticados.
Otro factor que ha jugado en contra de Novartis son las dificultades que ha tenido para penetrar mercados fuera de los países relativamente ricos de Estados Unidos y Europa, porque muchos gobiernos con presupuestos de salud ajustados se cuestionan si el fármaco es tan eficaz como para justificar su precio.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), que otorga la autorización de fármacos más reputada del mundo, fue la primera en dar "luz verde" al Zolgensma en 2019, año en el que Novartis decidió imponerle el desorbitado precio de 2,1 millones de dólares, que lo convirtió en el tratamiento más caro de la historia.
Sin embargo, aunque hasta enero del 2024 el Zolgensma había sido aprobado en 51 países y había tratado más de 3.700 pacientes, solo 35 naciones ofrecen un reembolso comercial, lo que significa que muchos pacientes de AME no pueden permitirse el pago de un medicamento que podría salvarles la vida, o tienen que recurrir a esquemas de micro financiación para conseguir los fondos necesarios.
¿Precio justificado?
La AME afecta a 1 de cada 10.000 menores a nivel mundial, lo que representa unos 300 bebés al año en Estados Unidos. Es una enfermedad provocada por una mutación del gen SMN1, que impide que las células produzcan suficiente proteína SMN, que es la responsable de enviar señales vitales a los músculos. Este déficit que afecta a las neuronas motoras provoca el debilitamiento de los músculos.
Sin este tratamiento, los bebés que padecen la forma más grave de AME jamás podrán levantar la cabeza, mover las piernas y tendrán dificultades incluso para respirar y tragar. Así que la mayoría muere ante de los dos años por problemas respiratorios. Los síntomas de la AME también pueden aparecer en adultos, pero de una forma menos grave.
La AME está causada por la ausencia o una mutación en el gen SMN1, que proporciona instrucciones para fabricar la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN). Eso significa que se produce poca o ninguna proteína SMN, lo que hace que las motoneuronas enfermen y mueran, provocando una pérdida muscular progresiva.
Todos los individuos con AME tienen al menos un "gen de reserva", conocido como SMN2. Los pacientes con más copias de este gen tienden a padecer AME menos grave y desarrollarán los síntomas más tarde.
La AME se clasifica en cuatro tipos clínicos según la edad de aparición y la función motora. Tipo 1 (incapaz de sentarse de forma independiente y suele darse en bebés menores de 6 meses); tipo 2 (capaz de sentarse de forma independiente pero no caminar); tipo 3 (caminar de forma independiente) y tipo 4 (caminar de forma independiente y aparición en la edad adulta). La forma más común de AME, que afecta a entre el 45% y el 60% de los afectados, es el tipo 1. Estos niños no suelen sobrevivir más allá de los dos años de edad sin un apoyo ventilatorio y nutricional mecánico significativo.
Las pruebas médicas demuestran que cuanto antes recibe tratamiento una persona, mejor responde. Sin embargo, la AME no se incluye en el cribado neonatal en muchos países.
El desarrollo de fármacos para tratar enfermedades raras como la AME es un proceso que puede tomar años e implicar inversiones de miles de millones de dólares. Por ello, las farmacéuticas los comercializan a un precio muy alto para recuperar su inversión y compensar los bajos volúmenes de ventas.
Novartis justifica el precio de Zolgensma argumentando que es una infusión que se toma una sola vez para atender el problema genético que provoca la enfermedad. Al sustituir un gen defectuoso por otro funcional, el fármaco no solo salva vidas, sino que también ahorra a las familias y a los sistemas públicos de salud costosos y largos tratamientos.
Antes de que la terapia génica llegara al mercado, el único tratamiento disponible para la AME era el nusinerseno, comercializado como Spinraza por la empresa estadounidense Biogen a partir del 2016. El costo era de entre 300.000 y 500.000 dólares anuales durante toda la vida del paciente. Si se toma durante una década, este medicamento que se administra a través de inyecciones espinales tres veces por año superará largamente el precio de lista de 2,1 millones de dólares del Zolgensma.
Novartis no ha explicado hasta ahora cómo calcula el precio del Zolgensma. Y las estimaciones independientesEnlace externo ofrecen referencias dispares sobre el costo que debería tener este fármaco -que van desde los 710.000 dólares hasta más de 2,1 millones-, lo que atiza la controversia sobre si está justificado un precio tan alto.
El hecho de que tan pocos pacientes hubieran recibido el medicamento cuando su precio fue fijado también creó dudas sobre su verdadero valor. Como muchos otros tratamientos para enfermedades raras potencialmente mortales, Zolgensma tuvo un plazo de aprobación aceleradaEnlace externo en Estados Unidos, Europa y Japón que permite un rápido acceso a los pacientes porque puede salvar vidas.
La FDA sustentó su decisión en dos ensayos, uno en fase inicial y otro en fase avanzada, en los que participaron más de 40 pacientes. La mayoría de los lactantes que tomaron Zolgensma lograron sobrevivir, pudieron respirar por sí solos y alcanzaron hitos como sentarse por sí mismos dos años después de tomar el fármaco.
Pero los progresos fueron variables y hubo niños que experimentaron graves efectos secundarios, como problemas hepáticos. La brevedad del plazo del análisis impidió obtener más datos sobre la duración de los beneficios del fármaco. Y fueron pocos los pacientes no estadounidenses que participaron en los ensayos.
Algunos países ricos, Estados Unidos entre ellos, decidieron incluso limitar el uso de Zolgensma en el caso de los pacientes más jóvenes (menores de dos años) si experimentaban la forma más grave de AME y se reservó solo para los casos en donde se tenía una evidencia sólida de la seguridad y eficacia que tendría el fármaco.
La Agencia Europea del Medicamento autorizó la unidosis a menores que pesaran hasta 21 kilos, lo que podía incluir a niños de hasta cinco años, pero muchos países solo rembolsaban el tratamiento a pacientes de menos de seis meses.
La carga de su elevado precio
Debido al limitado potencial de crecimiento que tiene el Zolgensma en los mercados establecidos, ampliar su alcance geográfico se ha convertido en algo crucial para Novartis. Pero dadas las demandas sanitarias que existen y los limitados presupuestos, muchos países de ingresos medios piden ofrecer más evidencia de que el medicamento realmente justifica su precio de mercado.
"En el caso de las enfermedades raras, el desafío es ofrecer un acceso rápido a los medicamentos, pero algunos de éstos tienen precios muy altos y están rodeados de incertidumbre. A veces no se conocen sus beneficios clínicos reales", dijo a SWI Vera Pepe, investigadora de salud pública y coautora de la investigaciónEnlace externo sobre el acceso a Zolgensma en Brasil. "Esto impone a la Sociedad la carga de financiar medicamentos extremadamente caros que solo tienen pruebas de beneficio clínico limitadas y grandes incertidumbres, lo que supone un inmenso coste de oportunidad, sobre todo en sistemas de salud universales como el nuestro".
El gobierno brasileño y Novartis pasaron más de dos años negociando el precio y los términos de comercialización de Zolgensma y llegaron a un acuerdo a finales del 2022. La farmacéutica aceptó proporcionar el tratamiento a un máximo de 250 bebés a un costo de 1,1 millones de dólares por infusión y se comprometió a realizar estudios sobre los efectos de largo plazo que obtendrá el tratamiento en Brasil.
Pero hay naciones como Turquía que siguen rechazándolo porque consideran que no hay pruebas suficientes sobre su seguridad y eficacia.
"Las empresas ya no pueden limitarse a salir al mercado con un medicamento de dos millones de dólares y esperar que los gobiernos paguen por él. Ahora deben ofrecer más que eso", dice Girisha Fernando, directora general de Lyfegen, proveedor mundial de soluciones de fijación de precios de medicamentos y gestión de reembolsos.
Novartis ha dicho que quiere encontrar la manera de que Zolgensma también sea accesible a países de ingresos medios, y para ello ofrece descuentos, planes de pago y acuerdos de riesgo compartido con los proveedores de seguros y las autoridades sanitarias gubernamentales, en donde el pago depende de la obtención de los resultados previamente pactados.
En 2023, la empresa firmó un acuerdo de este tipo con el sistema de salud de Argentina para proveer Zolgensma por 1,3 millones de dólares. Y el pago sólo se efectuará si "los resultados observados en los pacientes coinciden con lo esperado por la evidencia científica disponible", según consta en una copia del contrato del acervo de acuerdos de Lyfegen.
Pero para las familias de los menores que padecen AME, la espera es angustiosa. Y cuanto más tiempo renuncien al tratamiento, más se deteriorará su estado de salud y esto es algo que ya no es reversible con el consumo de Zolgensma.
El dilema de los datos
Novartis ha tenido a favor los resultados de más ensayos clínicos y de los llamados datos del mundo realEnlace externo que ofrecen proveedores sanitarios internacionales que muestran resultados positivos en muchos pacientes que han recibido esta terapia.
En marzo de 2023, estudios hechos por NovartisEnlace externo evidenciaron que los pacientes que tomaban Zolgensma de bebés reportaban logros particularmente significativos, como sentarse o ser capaces de respirar sin ayuda siete años después de la toma del fármaco. En niños de más edad, pero con formas menos graves de la enfermedad, recibir una versión más reciente del fármaco, pero en dosis más alta, permitió también grandes mejoras.
Sin embargo, hay pacientes que dejaron de progresar. De 81 menores tratados con Zolgensma, 24 recibieron después otros fármacos para la AME. Y otros estudios, como unoEnlace externo realizado en Suiza con nueve pacientes, dejaron clara la enorme variedad de potenciales resultados.
Más resultados de ensayos clínicos y tratamientos muestran que la euforia inicial que generó Zolgensma como única cura para los enfermos de AME no se ha visto confirmada en los hechos.
"Los padres esperan que su hijo se cure porque así lo anunció la terapia génica inicialmente. Esto creó expectativas erróneas para una enfermedad que es muy compleja y que aún no se conoce del todo", dijo a SWI Nicole Gusset, quien encabeza los grupos de defensa de pacientes de AME Europa y AME Suiza, y es madre de una hija con AME. "Curar es una palabra muy grande y debe usarse con moderación. La estabilización de la progresión de una enfermedad, o la ausencia de síntomas visibles, son éxitos tremendos, pero esto no significa que la enfermedad haya sido curada".
Novartis también se enfrenta a una creciente presión a medida que se integran al mercado nuevos fármacos que tratan la AME. En 2020, la FDA estadounidense aprobó el ridisplam, vendido como Evrysdi, de la rival suiza Roche, para niños mayores y adultos con AME. La aprobación se ha ampliado recientemente para incluir a los lactantes menores de dos meses, lo que lo convierte en un rival más directo de Zolgensma.
Evrysdi se presenta en forma de pastillas y jarabe, lo que facilita su administración en comparación con la terapia génica, y cuesta entre 100.000 y 350.000 dólares al año en función del peso del paciente. Evrysdi ha sido aprobado en más de 100 países y se ha utilizado para tratar a más de 11.000 enfermos de AME en todo el mundo.
"Todos los tratamientos tienen capacidad para estabilizar la progresión de la enfermedad", afirma Gusset. "Lo que no sabemos en este momento es qué tratamiento funciona mejor en qué población o en qué individuos".
El precio justo
Otros desarrolladores de terapias génicas, que están invirtiendo miles de millones en nuevos fármacos, siguen de cerca la forma en que el gigante farmacéutico suizo sortea estos obstáculos. Hay más de 1.500 ensayos clínicos en curso de terapias celulares y génicas registrados ante las autoridades estadounidenses, y el año pasado la FDA aprobó cinco, entre ellos dos para la anemia falciforme que tenían precios de catálogo superiores a los de Zolgensma: 2,2 y 3,1 millones de dólares.
En marzo, Orchard Therapeutics estableció un nuevo precio histórico de 4,25 millones de dólares en Estados Unidos para el medicamento Lenmeldy (también llamado Libmeldy), una terapia génica para la leucodistrofia metacromática, una enfermedad genética ultra rara que ataca el sistema nervioso central de los niños pequeños. Se trata de una enfermedad que afecta a unos 40 recién nacidos cada año en Estados Unidos.
"Los gobiernos se ven presionados para poner nuevos fármacos a disposición de los pacientes", afirma Kerstin Noëlle Vokinger, experta en fijación de precios de medicamentos y profesora de las facultades de Derecho y Medicina de la Universidad de Zúrich. "Esto es comprensible porque los pacientes con enfermedades raras o mortales necesitan tratamientos. Pero el problema es ¿cómo se puede negociar el precio de un medicamento cuando no se conoce su valor terapéutico real?".
Texto adaptado del inglés por Andrea Ornelas / Carla Wolff
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