Nuestro sistema inmunológico tiene talento para diferenciar la química de nuestro propio cuerpo y la de un patógeno invasor (propiedad conocida como tolerancia a lo propio,Self-tolerance). Cuando funciona mal, nuestro cuerpo puede convertirse en sede de una intensa guerra civil.
Los científicos están deseosos de comprender esto con más detalle, y un «interruptor» recientemente identificado que desactiva un sensor de DNA extraño puede proporcionar información importante.
Una parte clave de este descubrimiento, realizado por un equipo del Instituto Federal Suizo de Tecnología de Lausanne( Xu, et.al.,Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07112-w.), es una enzima llamada GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS).
Esta proteína tiene la tarea de identificar virus infiltrados. Se une a cualquier DNA extraño que flote fuera de lugar en el pegajoso citoplasma de una célula y desencadena una reacción que alerta al cuerpo sobre un invasor.
Ya sabemos que el cGAS necesita estar estrictamente regulado para mantenerlo bajo control, especialmente una vez que ingresa al núcleo de una célula. El nuevo estudio identifica un interruptor biológico que marca la enzima para su eliminación en lugares donde no se requiere respuesta inmune.
Junto con las interacciones previamente definidas con los nucleosomas, los resultados de Xu y colegas ( Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07112-w.)proporcionan un modelo estructural completo de la regulación nuclear de cGAS.
Los científicos han establecido que a medida que las células se dividen para crecer, la envoltura nuclear se disuelve, lo que le da al cGAS un fácil acceso al DNA contenido en su interior. Allí, se une a las unidades de empaquetamiento del DNA llamadas nucleosomas y está cubierto por una proteína llamada BAF, esperando cuando pueda ser necesario.
En este estudio, mediante un análisis detallado de células cultivadas en el laboratorio, el equipo identificó un complejo proteico llamado CRL5-SPSB3 ,que agrega una sustancia química llamada ubiquitina al cGAS para marcarlo como desechable.
Este es el interruptor clave que elimina el cGAS cuando no es necesario, cuando no hay amenaza de DNA extraño. Esencialmente, evita que la enzima ataque a las células sanas, sacándola suavemente del cuadro a medida que estas células crecen.
Parte de la señalización que controla la respuesta del sistema inmunológico se llama vía del interferón o IFN, y el estudio muestra cómo tanto cGAS como CRL5-SPSB3, que son responsables de activar el interruptor en un sentido u otro, están involucrados en la via del IFN.
Estos resultados demuestran que los niveles de cGAS nuclear afectan el tono celular de IFN y revelan un papel de CRL5-SPSB3 en la inmunidad intrínseca de las células.
Los trastornos autoinmunes, como la diabetes tipo 1 y la enfermedad inflamatoria intestinal, ocurren cuando los controles del sistema inmunológico no funcionan como deberían. La nueva investigación destaca que uno de esos controles vale la pena estudiarlo más a fondo.
Ahora que sabemos más sobre cómo funciona cGAS, es posible que podamos desarrollar formas efectivas de garantizar que siempre funcione bien y no falte.
La investigación de Xu y colegas define la degradación de proteínas como un determinante de la regulación de cGAS con ubiquitina pegada para degradación de cGAS
cGAS en el núcleo y proporciona información estructural sobre un elemento de cGAS que es susceptible de explotación terapéutica.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.