¿Se ha preguntado alguna vez cuál pudo ser el primer gen que se investigó en animales? En plantas lo sabemos bien. Incluso muchos años antes de que desarrolláramos el concepto de gen, el padre de la genética, Grergor Mendel, realizó sus experimentos de cruces con diversas variedades de guisantes y otras plantas. Esos experimentos, realizados entre 1856 y 1863, le llevaron a proponer las leyes de la herencia, que precisamente conocemos como las leyes de Mendel.
Presentó sus resultados en una conferencia en Brno (República Checa) en 1865 y un año más tarde publicó sus datos en un artículo. Pero después ya no volvió a trabajar en este tema, y sus estudios quedaron olvidados durante 34 largos años hasta que, en 1900, dos botánicos llamados Hugo de Vries y Carl Correns redescubrieron los estudios de Mendel y le dieron el crédito que merecían.
Pero, retomando la pregunta, ¿cuál fue el primer gen estudiado en animales? Es posible que piense en la mosca de la fruta, la famosísima Drosophila melanogaster, que fue el modelo animal usado por otro famoso padre de la genética, Thomas H. Morgan.
Morgan fue el descubridor del gen white, una mutación en la mosca que hace que sus ojos pierdan el color rojo característico y se vuelvan blancos. Pero eso fue en 1910, diez años después de que se redescubrieran las leyes de Mendel. Y no, no fue el primer gen investigado en animales.
Hubo otro biólogo, otro genetista francés, que se le adelantó a Morgan y describió el primer gen que se investigó en animales: Lucien Cuénot
En 1902, apenas dos años después de que de Vries y Correns redescubrieran a Mendel, y ocho años antes de que Morgan describiera la primera mutación en Drosophila, Cuénot publicó un artículo científico titulado La loi de Mendel et l'hérédité de la pigmentation chez les souris (que se traduce como 'La ley de Mendel y la herencia de la pigmentación en los ratones').
Ratones como guisantes
Lucien Cuénot se propuso validar las leyes de la herencia de Mendel usando un carácter muy fácil de seguir en los ratones: su pigmentación. Cuénot sabía que había ratones pigmentados que solamente daban ratones pigmentados en su descendencia. También tenía claro que existían ratones blancos (albinos), sin pigmentación que solamente daban ratones albinos en su descendencia. Es decir, partía de dos variedades puras, dos cepas de ratones similares a las variedades de guisantes estables que usó Mendel para sus experimentos. Y se propuso repetir los mismos cruces.
Cuando Cuénot cruzó ratones pigmentados y albinos, daba igual quien fuera el macho o la hembra, el resultado siempre era el mismo: todos los ratones de la primera generación (F1) eran pigmentados, exactamente como había descubierto Mendel 36 años antes con el color o la forma de los guisantes. El carácter pigmentado era el dominante.
Naturalmente, Cuénot siguió realizando los cruces que había realizado Mendel y en la segunda generación obtuvo ratones pigmentados y, de nuevo, ratones albinos, con una relación de 3:1, exactamente la proporción predicha por Mendel.
Los números que obtuvo Cuénot no fueron quizá tan exactos como los obtenidos por Mendel (algo sobre lo cual se ha escrito y debatido mucho). De 270 ratones de la segunda generación, un número ciertamente importante, contabilizó 198 de pigmentados y 72 albinos. Si establecemos la relación entre estos números nos da 2,75 (2,8). Es decir 73,3 % de pigmentados y 26,7 % de albinos, muy cerca de la proporción esperada de 75 % de pigmentados y 25 % de albinos.
En definitiva, usando ratones Cuénot había comprobado que las leyes de la herencia de Mendel también se cumplían en animales.
El concepto de gen aún no existía
Aquellos primeros investigadores desconocían el concepto de gen. Hablaban de elementos, de caracteres, de mutaciones, que era lo que podían observar. Cuénot se refería al carácter pigmentado como g (de gris) y al carácter albino como b (de blanche). Pero ese primer gen, el que aportaba pigmentación al ratón y dejaba de funcionar en los ratones albinos, fue renombrado con la letra c, de color, por los primeros genetistas de ratón norteamericanos, asignándole la C mayúscula al carácter pigmentado y la c minúscula al carácter albino. Por eso el locus color estuvo asociado desde el origen a la mutación albina, que solamente aparecía (por ser recesiva) cuando coincidían en un mismo ratón las dos c minúsculas cc. En el resto de combinaciones el ratón siempre era pigmentado: CC, Cc, cC.
¿Pero qué gen en concreto era responsable de la pigmentación y producía el aspecto albino cuando dejaba de funcionar? Durante muchos años, tras el experimento de Cuénot de 1902, se especuló con una oxidasa, una enzima que oxidaba compuestos, como la responsable de esta función.
La propuesta fue concretándose en la proteína tirosinasa, una enzima capaz de oxidar el aminoácido L-tirosina a L-DOPA , que a su vez se transformaba en dopaquinona, un compuesto muy reactivo que, tras varios pasos más, acaba produciendo melanina, el pigmento que colorea el pelo y la piel. Esta ruta biosintética fue propuesta por Henry S. Rapper en los años veinte del siglo pasado.
El gen del albinismo
Pero no sería hasta 1990, 88 años después del artículo de Lucien Cuénot, cuando el laboratorio de Günther Schütz, en el Centro Alemán de Investigación sobre el Cáncer (DKFZ) en Heidelberg (Alemania), realizó el experimento inequívoco que asoció la mutación albina, el locus C, con el gen de la tirosinasa. Para ello se obtuvieron ratones transgénicos pigmentados inyectando una construcción funcional del gen de la tirosinasa en embriones de ratones albinos, que deberían haber seguido dando lugar a ratones albinos, pero que, al complementarse la mutación albina con el transgén de la tirosinasa, se recuperó la pigmentación.
Esta fue la confirmación definitiva de que el primer gen que investigó Cuénot en animales era el gen de la tirosinasa, abreviado como Tyr. Un gen que cuando deja de funcionar es el responsable de uno de los 22 tipos de albinismo que conocemos, una condición genética de baja prevalencia asociada a baja visión y alteraciones en la pigmentación.