Una innovadora terapia génica devuelve la audición a niños sordos
Una única inyección directamente en el oído interno está devolviendo la esperanza a niños sordos y a sus familias.
Después de años viviendo en un mundo en completo silencio varios niños han podido escuchar sonidos por primera vez. Lo han hecho gracias a una terapia génica administrada directamente en el oído con una precisa inyección. La terapia, actualmente en estudio, aporta a las células del oído interno copias funcionales de un gen que estos niños tienen alterado desde que nacieron y que es el responsable de la reducción severa o total de su capacidad auditiva.
Los niños tratados tienen una forma poco frecuente de sordera congénita producida por mutaciones en el gen OTOF. Este gen codifica una proteína denominada otoferlina, necesaria para que las células del oído interno puedan transmitir el sonido hacia el cerebro. Todos ellos heredaron dos copias alteradas del gen, una por parte de madre y la otra por parte de padre. Actualmente, unas 200.000 personas en el mundo tienen este mismo tipo de sordera.
Posibilidad de terapia
Aunque las mutaciones en el gen OTOF solo están presentes entre el 1 y el 3% de los casos de sordera congénita, los investigadores se fijaron en ella por sus peculiares características, que la hacían idónea para el desarrollo de una terapia. En la mayoría de formas de sordera congénita, las células sensoriales auditivas denominadas células ciliadas de la cóclea mueren en la infancia o incluso durante la gestación, lo que dificulta la terapia génica. En cambio, en este tipo de sordera, estas células todavía sobreviven unos años y, en consecuencia, existe una ventana de oportunidad en la que puede aplicarse la terapia.
Es por ello que distintos equipos de investigación y empresas biotecnológicas de Europa, Estados Unidos y China han desarrollado en paralelo terapias para revertir la alteración del gen OTOF y, actualmente, hay cinco ensayos clínicos en marcha o a punto de iniciarse. En los últimos meses, se han presentado datos iniciales de algunos de ellos, y los resultados preliminares son alentadores.
A finales de enero se publicaron en la revista 'The Lancet' los primeros resultados del ensayo liderado por el científico y cirujano Yilai Shu de la Universidad de Fudan en Shanghai.
Los investigadores evaluaron durante medio año a más de 400 potenciales candidatos para participar en el estudio. Debían ser niños, entre 1 y 18 años de edad, con una pérdida auditiva grave o completa y con un diagnóstico genético que confirmase la alteración de las dos copias (alelos) del gen OTOF. Los niños tampoco podían llevar implantes cocleares en ambos oídos, porque estos dispositivos que transmiten el sonido directamente al nervio auditivo podían interferir en la interpretación de los resultados del estudio. Finalmente, se seleccionaron seis candidatos y la terapia, consistente en una única inyección en la cóclea, se administró a todos ellos en un único oído. Previamente, Yilai Shu había ido perfeccionando durante años el método para administrar con precisión la terapia génica en la cóclea a través de la membrana de la ventana redonda.
Resultados asombrosos
Hasta la fecha, los resultados han sido muy positivos: cinco de los seis niños han recuperado progresivamente la audición y esta se sigue manteniendo 26 semanas después del tratamiento. Los niños que antes de la terapia no podían percibir ningún sonido por debajo de 95 decibelios –esto es la intensidad de un concierto de rock o el ruido de una moto–, medio año más tarde ya eran capaces de percibir sonidos, entre 40 y 55 decibelios, como los que se escuchan en una biblioteca o el zumbido del motor de un frigorífico. Por lo tanto, pueden percibir el sonido del habla normal y, uno de ellos, incluso susurros. Los investigadores estiman que han recuperado entre el 60 y el 65% de la audición.
Yiyi, una niña de 6 años que nació completamente sorda, empezó a percibir sonidos menos de un mes después de la terapia. Ahora puede escuchar el timbre que señala el fin de la hora de siesta en el colegio, mientras que antes sus compañeros tenían que avisarla.
Un hito
La terapia génica de la otoferlina es un hito porque, por primera vez, se ha demostrado que es posible que niños con una pérdida completa de audición desde el nacimiento recobren la capacidad de percibir sonidos. El éxito de este y otros estudios clínicos en curso podría conducir al desarrollo de terapias para otros genes –se conocen más de 150– que causan distintos tipos de sordera hereditaria.
El sonido de la gente
En Estados Unidos, la empresa biotecnológica Akouos, propiedad de la farmacéutica Eli Lilly, también ha desarrollado una terapia para la sordera causada por mutaciones en el gen OTOF. El ensayo clínico tiene lugar en el Children's Hospital de Filadelfia y está liderado por el médico John A. Germiller.
En este caso, los investigadores se toparon con la dificultad de encontrar pacientes apropiados para el estudio. Por un lado, como en el estudio de la Universidad de Fudan, para no alterar los resultados los participantes no podían llevar implantes cocleares en ambos oídos. Y, por otro, los reguladores de la Administración de Medicamentos de EE. UU. pidieron que, por seguridad, la terapia se ensayase primero en niños mayores de 2 años y se aplicase solo en un oído. Otra dificultad con la que se encontraron durante el reclutamiento de participantes fue el hecho de que, en algunos casos, los padres de niños sordos, especialmente si ellos también lo son, no consideran que esta condición deba tratarse.
Debido a ello, el primer paciente tratado en el Children's Hospital fue Aissam, un niño de 11 años nacido en Marruecos en el seno de una familia humilde. Su familia reside desde hace tres años en Barcelona, donde su padre encontró trabajo en la construcción. Aissam nació completamente sordo, no lleva implantes cocleares, y nunca antes había percibido ningún tipo de sonido. Aunque no fue escolarizado, de pequeño desarrolló su propio sistema de comunicación mediante signos. En Barcelona, Aissam pudo asistir por primera vez al colegio y aprendió la lengua de signos española. También lo visitó un especialista, que fue quien sugirió la posibilidad de participar en el ensayo clínico de terapia génica en Filadelfia.
El estudio en su fase inicial evalúa si el tratamiento es seguro y no produce efectos adversos, pero los investigadores también querían ver si la terapia podía funcionar. El pasado 4 de octubre, Aissam fue el primer niño tratado y, sorprendentemente, a los pocos días ya podía escuchar el ruido del tráfico.
Al cabo de dos meses, los tests revelaron que su audición en el oído tratado era casi normal. Sin embargo para Aissam posiblemente ya sea tarde para desarrollar el habla, porque los tres primeros años de vida son críticos para la adquisición del lenguaje y de los 3 a los 5 años los niños desarrollan frases más complejas, adoptan la gramática y terminan por conversar de forma fluida empleando estructuras más complejas. Si estos períodos críticos transcurren sin exposición al lenguaje, aprender más adelante se vuelve más difícil.
El investigador de la Universidad de Fudan, Yilai Shu, indica que la terapia debería aplicarse alrededor del año de edad, cuando se empieza a desarrollar el habla. En su estudio, algunos de los niños tenían esta edad. Uno de ellos, después de la terapia, empezó a pronunciar por primera vez las palabras 'mama' y 'baba'.
Aunque no logre hablar, la capacidad auditiva puede ayudar a Aissam a desenvolverse en un mundo lleno de sonidos. En conversación con el 'New York Times' a través de intérpretes, Aissam expresó que al principio las voces y los ruidos le asustaban, pero que más tarde empezó a disfrutar de lo que oía: desde el sonido un ascensor hasta el de las tijeras del peluquero que le cortó el pelo y la música que sonaba en la peluquería. Pero, por encima de todos, señó que el sonido que más le gustaba era el de la gente.
Dos fragmentos, un gen, una terapia
La terapia génica tiene como objetivo sustituir la pieza alterada –el gen mutado– por una nueva; por una copia del gen que no contenga la mutación. Para que sea efectiva, tiene que administrarse directamente en el tejido afectado y debe penetrar en las células diana, donde el gen terapéutico desempeñará su función.
Con este fin, los investigadores emplean habitualmente virus modificados y, en particular, la cubierta de proteínas que protege y aísla el material genético de estos. Dentro de esta cubierta, sin el material genético del virus y, por lo tanto, sin capacidad patogénica, se incorpora el gen terapéutico.
En el caso de la otoferlina, el gen OTOF es bastante largo –unas 6.000 letras– y hubo que dividirlo en dos partes, que los investigadores empaquetaron por separado. En los pacientes se administran millones copias del gen con una única inyección en el oído interno que, gracias al vector viral, penetran en las células ciliadas de la cóclea. Una vez en ellas, los dos fragmentos recombinan y reconstituyen el gen entero que contiene las instrucciones para que las células puedan producir la proteína otoferlina funcional. Las células ciliadas no se regeneran, no son reemplazadas, y podría ser que el gen OTOF introducido se mantuviera de por vida o que, al cabo de un tiempo, se tuviera que volver a administrar la terapia.
El viaje de las ondas sonoras
¿Qué ocurre para que podamos apreciar tanto el sonido de la lluvia como una compleja sinfonía? En los seres humanos, como en otros vertebrados, el sistema auditivo permite detectar ondas mecánicas del ambiente (en nuestro caso, vibraciones de entre 20 y 20.000 hercios) y las transforma en impulsos nerviosos que, finalmente, el cerebro interpreta como sonidos.
Las ondas sonoras entran por el pabellón auricular y viajan a través del conducto auditivo externo hacia la membrana del tímpano, donde producen su vibración. A continuación, se transmiten por el oído medio gracias a tres huesecillos que las amplifican: martillo, yunque y estribo. Este último las transmite al oído interno a través de la ventana oval, una membrana flexible que separa el oído medio, lleno de aire, del oído interno, lleno de líquido.
En el oído interno se encuentra la cóclea o caracol, una estructura tubular en forma espiral. Las vibraciones de la ventana oval hacen que el fluido de la cóclea se mueva, lo que a su vez hace vibrar la membrana basilar.
Esta delgada y flexible membrana que se extiende a lo largo de la cóclea es tonotópica, lo que significa que cada frecuencia tiene en ella un lugar de resonancia característico, con las frecuencias altas situadas en la entrada basal de la cóclea y las bajas ubicadas en el ápice.
Cuando la membrana basilar vibra, las células ciliadas (receptores sensoriales en el órgano de Corti) se doblan y liberan neurotransmisores que estimulan las neuronas del nervio auditivo. Estas transforman los estímulos en señales eléctricas que viajan a lo largo del nervio hasta el tronco del encéfalo y, luego, hasta la corteza auditiva, donde se interpretan como sonidos.
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