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Gracias a la investigación se han desarrollado nuevos tratamientos y ha aumentado considerablemente la supervivencia en cáncer. Sin embargo, cada año se diagnostican en Europa más de 4 millones de personas con algún tipo de tumor y 3 millones son tratados con antraciclinas, en combinación con otros fármacos, ya que son muy eficaces.
Usado desde hace más de 40 años, fue el primer quimioterápico que se utilizó y ha salvado millones de vidas, pero uno de sus posibles efectos adversos, conocido hace tiempo, es que tiene toxicidad directa para el corazón: uno de cada tres pacientes desarrolla esa cardiotoxicidad, aunque la mayoría es transitoria y no tiene consecuencias. Sin embargo, en un 5% (teniendo en cuenta las cifras de cáncer, es un volumen enorme) esa toxicidad resulta en un daño irreversible en el corazón. De esa forma, los supervivientes del cáncer que superan un proceso letal a corto plazo terminan viviendo con un proceso crónico como es la insuficiencia cardiaca, que les limita la vida.
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), centro dependiente del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), han caracterizado los procesos por los que las antraciclinas causan esa toxicidad cardiaca. "Se sabe que el mecanismo por el que las antraciclinas son muy eficaces contra los tumores es porque se unen al ADN nuclear y las células tumorales, que proliferan mucho, no pueden proliferar por tener dañado el ADN y acaban muriendo. Los cardiomiocitos no se replican, pero las antraciclinas se unen igualmente a su núcleo, lo que provoca un daño muy importante en la información de muchas células", explica Borja Ibáñez, director científico del CNIC que dirige este equipo del Laboratorio Traslacional para la Imagen y la Terapia Cardiovascular.
"El segundo mecanismo por el cual las antraciclinas provocan daño en el corazón es por un daño directo en las mitocondrias, que son estas pequeñas estructuras que están dentro de todas las células y son responsables de la producción de energía. Como el corazón necesita energía constantemente porque está latiendo sin parar toda la vida, cualquier daño a estas mitocondrias, que son las que producen la energía, tiene estos resultados tan dañinos", señala Ibáñez.
"Es parte todo del mismo mecanismo porque cuando se unen las antraciclinas al ADN nuclear de los cardiomiocitos lo que provocan es que no se pueden producir bien las proteínas que luego utiliza la mitocondria. Es parte todo del perjuicio que, al final por diferentes estadios intermedios, acaba convergiendo en un daño en esta mitocondria", añade el especialista, que también es cardiólogo en el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y jefe de grupo en el CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV).
FALTA DE MODELOS ANIMALES
Hasta ahora no se habían podido desarrollar terapias eficaces para prevenir esa cardiotoxicidad por esa falta de conocimiento exacto de los mecanismos moleculares por los que las antraciclinas causan la toxicidad. Y porque no había muchos modelos animales que caracterizaran bien, apunta Ibáñez.
"Para eso hemos desarrollado un modelo en ratón, aunque con todas las diferencias que hay entre el ratón y el humano, que se parece bastante a cómo se genera la toxicidad en pacientes porque les hemos dado las antraciclinas una vez cada semana de forma acumulativa como se hace en humanos y hemos observado diferentes momentos tras darles el fármaco: de forma precoz cuando aún no hay alteraciones en la función del corazón, pero hemos podido ver cambios moleculares que se dan, y luego en un momento más avanzado, de forma que hemos podido identificar esos cambios muy precoces que pudieran ser dianas terapéuticas para evitar esa carga de toxicidad", explica.
Puede que este sea uno de los resultados más importantes a nivel traslacional de este estudio que se publica en la revista JACC: CardioOncology. "Hemos creado lo que llamamos la fase subclínica, cuando todavía el corazón es aparentemente normal, se contrae bien y la estructura es normal, pero ya se están produciendo estos cambios moleculares que no se pueden detectar con las técnicas habitualmente utilizadas", indica Ibáñez.
Esos cambios moleculares hacen que el corazón empiece a atrofiarse (sus células pierden volumen) como una de las primeras manifestaciones de daño irreversible. "En esa fase es donde realmente es importante realizar un tratamiento preventivo, podríamos decir, porque una vez que empiezan a desarrollarse las interacciones de la función y la forma del corazón, que eso podemos verlo con las técnicas actuales, a veces es muy tarde ya porque los mecanismos están desencadenados, algo irreversible en gran medida. A lo mejor algún día se puede encontrar una terapia que pueda revertir parte de esos efectos, pero el efecto va a ser menor que si se empieza a actuar en cuanto que se producen esos cambios moleculares", afirma el cardiólogo.
CUATRO DIANAS TERAPÉUTICAS PARA SORTEAR EL EFECTO
Entre esas intervenciones preventivas que podrían realizarse, el equipo del CNIC ha identificado cuatro dianas terapéuticas. "La atrofia secundaria a estas antraciclinas que se produce en el corazón en la que las células pierden tamaño creemos que es porque las fibras que hay dentro de las células cardiacas se quedan dañadas y pensamos que una dieta rica en proteínas puede aumentar el aporte de proteínas y aminoácidos a esas fibras, lo que podría prevenir la atrofia y que no hubiera cardiotoxicidad crónica a largo plazo".
Cuando el doctor Ibáñez habla de dieta hiperproteica no se refiere lógicamente a que uno tenga carta blanca para comer chuletones. "Hablar en general de macronutrientes en temas de terapias nutricionales es un poco peligroso porque no toda la grasa es igual ni todas las proteínas son iguales. Lo que estamos usando nosotros con los ratones son los suplementos proteicos habituales que utilizan los deportistas, proteínas que claramente cuantificamos cuántas son y se lo ponemos como suplemento a una dieta normal. Debemos ser cautos porque el estudio aún está en marcha, pero los resultados preliminares son muy prometedores y eso nos llevaría a pensar en cómo hacer el ensayo clínico, con esta nutrición hiperproteica ya en las primeras exposiciones a las antraciclinas".
Otra diana terapéutica muy interesante, expone Ibáñez, sería "la reducción tan importante que hay del metabolismo muy precoz. El corazón necesita energía continuamente y utiliza distintos tipos de 'gasolina': puede consumir ácidos grasos, proteínas, glucosa... Hemos visto que todas estas vías están inhibidas prácticamente. Lo que proponemos sería poder aumentar la fosforilación de ácidos grasos, que podría ser eventualmente con alguna terapia farmacológica que se sabe que aumenta la utilización de ácidos grasos por la mitocondria. Incluso también proponemos ahí que otra posibilidad de intervención nutricional sería una dieta muy rica en ácidos grasos omega 3, que ya demostramos en otro estudio publicado en Science hace 6 o 7 años que una dieta así podría tener efectos beneficiosos, y en un órgano tan metabólicamente activo como es el corazón puede tener unos beneficios que todavía no han sido explotados en absoluto".
La tercera diana que podrían explotar sería "sensibilizar a las células para diferentes nutrientes, no tanto darles una terapia nutricional, sino sensibilizar a la propia célula para que sea capaz de captar mejor estos nutrientes".
La otra posible intervención podría ser lo que se denomina condicionamiento isquémico remoto. Se ha demostrado en algunas condiciones que provocar breves periodos de isquemia y reperfusión en un órgano remoto, por ejemplo, el brazo, puede aumentar una liberación de mediadores que puedan luego llegar al corazón y hacer que sea más resistente a posibles daños. "Pensamos que puede ser una diana terapéutica interesante y, de hecho, estamos haciendo ya un ensayo clínico con este condicionamiento isquémico remoto que se llama Resilience, financiado por la Comisión Europea [dentro del Programa Horizonte 2020]", explica el especialista.
Ibáñez aclara que usan un manguito de presión, pero en vez de tomar la presión arterial durante un minuto aproximadamente, se mantiene hinchado el manguito en el brazo cinco minutos, y luego se deshincha para que vuelva a circular la sangre. "Este proceso se repite hasta cuatro veces y se libera por parte del brazo que ha estado isquémico temporalmente unos mediadores que pueden llegar al corazón y pueden hacer este efecto beneficioso. En el estudio Resilience, en el que hay 600 pacientes con un cáncer diagnosticado que van a recibir antraciclinas, a la mitad les hacemos este condicionamiento isquémico remoto y a la otra mitad no, y estamos viendo cuántos de ellos desarrollan toxicidad en el corazón y cuántos no".
PERFIL DE CARDIOTOXICIDAD
El estudio publicado ahora en JACC: CarcioOncology es en parte resultado de una línea de investigación que el grupo del doctor Ibáñez comenzó hace tiempo y por el que el especialista fue galardonado con el premio de investigación clínica de la Fundación Occident. "Queríamos especialmente estudiar posibles dianas para prevenir la cardiotoxicidad de los tratamientos del cáncer que eventualmente pudieran ser luego abordables desde un punto de vista nutricional", dice Ibáñez.
A través del Programa de Homeostasis Miocárdica y Daño Cardiaco del CNIC hay toda una línea de investigación dedicada al estudio de la toxicidad cardiovascular de los tratamientos oncológicos, en particular ese daño por antraciclinas. "Dentro de esa gran línea de investigación también tenemos diferentes modelos de animal más grande, por ejemplo, modelos de cerdo con cardiotoxicidad. También estamos estudiando posibles biomarcadores que identifiquen de forma muy precoz qué pacientes van a desarrollar cardiotoxicidad. Es una de las líneas más importantes que hay", cuenta el director científico del CNIC.
¿Es posible saber qué pacientes van a desarrollar cardiotoxicidad, existe un perfil como tal? "Saber exactamente quién lo va a desarrollar es muy difícil, pero sí que sabemos por datos epidemiológicos que hay de hace tres años que hay ciertas características clínicas que aumentan la probabilidad de poder tener toxicidad. Principalmente son la edad, sobre todo la edad añosa, la gente mayor; tener alguna patología cardíaca previa, alguien que ha tenido un infarto previamente o que tenga cualquier otra patología cardíaca; muy importante la gente que tiene hipertensión arterial porque eso está provocando un daño subclínico al corazón; y luego hay también otras características que no vamos a detallar ahora. Pero, por ejemplo, en el ensayo clínico Resilience los pacientes que estamos incluyendo tienen que tener al menos dos de estas características clínicas que se asocian a más riesgo de tener cardiotoxicidad", concluye Ibáñez.