En una sección de ciencia no hay demasiado lugar para la superstición numerológica. Aun así, la coincidencia merece dejarse constatada. La llegada a nuestro país de la pandemia de covid-19, enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2, se dio el viernes 13 de marzo de 2000, día en que se confirmó el primer caso. Nuevamente la llegada de un virus que causaba muertes y preocupación a nivel mundial se produjo un día 13, en este caso lunes, en febrero de 2023. Quien quiera pensar que el 13 es un número que trae desgracia para el estado sanitario de Uruguay es libre de usar esta coincidencia.
Claro que entre ambos treces hubo muchas diferencias. En el primer caso se trató de una pandemia, la propagación de una enfermedad infecciosa que se ensañó con el ser humano. El 13 de febrero de 2023, en cambio, ocurrió la llegada a este territorio de una panzootia, una enfermedad que se la agarra con animales no humanos y que se extiende a gran escala. Mientras que el 13 de marzo de 2020 se dio el primer caso positivo para el virus SARS-CoV-2 en un compatriota (entonces el virus aún no se denominaba de esa manera), el 13 de febrero de 2023 el virus altamente patogénico de influenza aviar A H5N1 se detectó en cisnes de cuello negro (Cygnus melancoriphus) de la laguna Garzón.
Las alarmas se dispararon, más que nada desde el Ministerio de Ganadería, Agricultura y Pesca, que temía que, como ya había sucedido en otras partes, la gripe aviar afectara a la producción avícola. Aun así, había que tener cuidado: desde su emergencia en 1996, la variante H5 de influenza aviar ha causado en el mundo más de 800 casos en seres humanos, aunque las personas infectadas no son capaces de transmitir el virus a otras personas. Pero... si algo hay que no sorprende de los virus es que nos sorprenden. Así que convenía estar alertas. Más aún cuando en Perú y Chile se habían reportado muertes de leones marinos (Otaria flavescens) y lobos marinos (Arctocephalus australis) por gripe aviar H5N1. Esta cepa altamente patogénica para las aves también podía causar la muerte de mamíferos. Como mamíferos que somos, las balas nos picaban más cerca.
Los meses pasaron. Las muertes de cisnes de cuello negro superaron las centenas. Se registraron algunos casos en aves de traspatio, es decir, aves domesticadas para producción o recreación, pero que no viven en las condiciones de hacinamiento extremo de los complejos intensivos de producción avícola. Hubo algunos individuos de otras especies de aves afectados, pero en Uruguay el grueso del brote se redujo a los desafortunados cisnes de cuello negro. Para mayo los casos ya habían disminuido notoriamente. Lo peor parecía haber pasado.
El 4 de setiembre de 2023 –¡y no un 13!– se confirmó que un león marino que había aparecido muerto en la playa del Cerro, en Montevideo, había dado positivo para gripe aviar. A los pocos días se sumaron casos de leones y lobos marinos en Canelones, Maldonado y Rocha. En nuestra costa teníamos mamíferos con gripe aviar. Pero, sorprendentemente, para entonces los casos de aves de traspatio o cisnes de cuello negro habían disminuido a cero. ¡Una gripe aviar que no afecta a las aves! ¡O, si las afectaba, no sabíamos dónde lo estaba haciendo!
Varias centenas de leones y lobos marinos, pinnípedos ambos, murieron entre setiembre y octubre por gripe aviar en Uruguay. La temporada de verano se aproximaba y se temía que la interacción entre veraneantes, sus mascotas y los pinnípedos varados en las costas con gripe aviar pudieran llevarnos a un escenario complicado. Pero eso no sucedió. Desde mediados de noviembre no se registraron nuevos casos. La espuma de la gripe había pasado. ¿Para todos? Por suerte, no.
El paso de la gripe aviar había dejado un reguero de preguntas sin contestar. ¿La cepa que afectó a los cisnes de cuello negro y aves de traspatio desde marzo era la misma que causó muerte en mamíferos marinos hacia fines de 2023? ¿Si no había reporte de aves silvestres con gripe aviar, de quién se la estaban contagiando los leones y lobos marinos? ¿El paso a mamíferos de la gripe aviar implicaba adaptaciones para multiplicarse en ellos? Más importante aún: ¿había contagio de mamífero a mamífero?
Un equipo de varios investigadores no dejaba de pensar en todas esas interrogantes. Usando los genes del virus, llevaron adelante una labor detectivesca maravillosa que no sólo responde varias de esas preguntas, sino que aporta evidencia de algo más que se nos había pasado por alto: el virus de gripe aviar en nuestro país también pasó de mamíferos a aves. Secuencias genéticas del virus aisladas en cuatro gaviotines (Sterna hirundinacea) así lo atestiguan.
El trabajo en el que comunican los resultados de su detectivesca pesquisa lleva por nombre Infecciones por virus de influenza aviar H5N1 altamente patogénica en pinnípedos y aves marinas en Uruguay: un cambio de paradigma en la transmisión del virus en América del Sur y está firmado por Gonzalo Tomás, Ana Marandino, Yanina Panzera, Joaquín Williman y Ruben Pérez, de la Sección Genética Evolutiva del Instituto de Biología de la Facultad de Ciencias de la Universidad de la República; Sirley Rodríguez, Ramiro Pérez, Lucía Bassetti y Raúl Negro, de la División de Laboratorios Veterinarios (Dilave) del Ministerio de Ganadería, Agricultura y Pesca; Gabriel Wallau y Filipe Dezordi, del Instituto Aggeu Magalhães de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) de Brasil; y Carmen Leizagoyen, Valeria Uriarte y Fabiana Grazioli, de la Dirección Nacional de Biodiversidad y Servicios Ecosistémicos del Ministerio de Ambiente.
El artículo aún no ha salido publicado en una revista arbitrada (fue aceptado con revisiones menores), pero todo lo maravilloso que encontraron puede leerse en una versión depositada en el repositorio bioRxiv. Deseosos de saber más sobre qué pasó con la gripe aviar en Uruguay y de cómo nos afectó a los mamíferos, fuimos a la Facultad de Ciencias a conversar con Ruben Pérez.
Experiencia al servicio
"Nosotros trabajamos desde hace mucho tiempo en virus de aves. Por ejemplo, Gonzalo hizo su doctorado en virus de aves. Por un lado, teníamos esa experiencia, pero además habíamos trabajado con investigadores de México que secuenciaban genomas de influenza, por lo que teníamos también ese otro expertise", comienza diciendo Ruben. "Cuando llegó la gripe aviar a nuestro país, le ofrecimos al Dilave si les interesaba nuestra experiencia para secuenciar los genomas", agrega. Y afortunadamente les interesó.
El Dilave es el laboratorio oficial para diagnóstico de gripe aviar. Allí se remitían las muestras de cisnes de cuello negro, otras aves silvestres y traspatio, y luego también las de leones y lobos marinos y gaviotines. "La encargada de virología del Dilave, Sirley Rodríguez, se ocupaba de diagnosticar si las muestras que les remitían desde el Ministerio de Ambiente o el de Ganadería tenían o no gripe aviar", comenta Ruben. En el Dilave también se extraía el material genético del virus de aquellas muestras positivas, y ese ARN –se trata de un virus que guarda su información genética en ARN y no en ADN como hacemos nosotros– que era enviado al laboratorio de Ruben y sus colegas para que secuenciaran ese ARN y obtuvieran el genoma del virus. "Hoy en día, parte del diagnóstico y la caracterización de un virus incluye también tener los genomas completos", señala Ruben.
De ese trabajo conjunto, además, todos se beneficiaban. Ruben lo cuenta así: "Tuvimos charlas muy enriquecedoras entre el Dilave, la gente del Ministerio de Ambiente, la Dirección Nacional de Recursos Acuáticos y nosotros. Ellos tienen toda una experiencia de los animales y otros aspectos que nosotros no tenemos, así que podríamos decir que nos daban pistas". ¿Qué obtenían los demás del trabajo de Ruben y sus colegas? "Nosotros, al analizar los genomas, nos planteamos hipótesis del origen y la distribución". Con los datos que les daban los investigadores de las otras instituciones, esas hipótesis se fortalecían o modificaban.
"Por ejemplo, nos informaron de las colonias existentes en Uruguay y los movimientos migratorios que realizan en toda América del Sur, sus hábitos alimenticios y la relación que tienen con diferentes especies de aves. Todo ese tipo de conocimiento nosotros no lo tenemos. Y al unirlo con el conocimiento genético nos permitió de forma multidisciplinaria plantear una propuesta", resume Ruben.
Claro que esta colaboración tuvo su costo. "¿Sabés cuánto cuesta largar una secuenciación para obtener, por ejemplo, 30 genomas de influenza en el equipo que usamos acá?", me pregunta Ruben. Como no tengo idea, enseguida responde: "Si todo te sale bien, unos 2.000 dólares". Lo que viene a continuación sí me lo esperaba: "Todo este trabajo nosotros lo hicimos sin financiación", me confiesa Rubén.
En el trabajo reportan la secuenciación de diez genomas completos y otros parciales. "Nosotros teníamos otros proyectos y a veces nos sobraba un lugarcito en el equipo de secuenciación y agregábamos una muestra de influenza. Pero no fueron todas al mismo tiempo, porque nos llegaban muestras y había cierta prisa por saber lo que eran y nosotros no podíamos decirles que íbamos a esperar a juntar más muestras y correrlas todas juntas al mes siguiente, sino que había que hacerlas ni bien llegaban. Y después llegaban otras muestras... y había que hacerlas también", explica Ruben.
Que no se malinterprete: Ruben no está reclamando por el dinero que pusieron de los bolsillos, de sus dedicaciones totales y de sus otros proyectos para hacer esta labor detectivesca sobre el virus. Pero saber estas cosas nos da una idea de a qué nos referimos cuando decimos que hay que asignar más recursos a la ciencia. "A nosotros nos gusta lo que hacemos. Y por otro lado consideramos que es un aporte que podemos hacer a la sociedad. Algo similar pasó con el SARS-CoV-2. En este caso nosotros nos dijimos que, si la Udelar podía ayudar en un tema importante, teníamos que hacerlo, como estamos haciendo ahora con la encefalitis equina. No tenemos financiación, nadie nos dio un peso para obtener los genomas de encefalitis, pero los estamos haciendo, sacando recursos hasta de nuestros propios sueldos", señala.
Detective de genes
El artículo es un atrapante trabajo detectivesco que, a través de los genes del virus, trata de recomponer las rutas geográficas por donde ingresó la gripe aviar a nuestro país, ver de qué forma se propagó y a partir de qué ancestro común, estudiar si presenta modificaciones y, en base a ellas, ver qué relación tiene el virus que circuló en Uruguay con el que lo hizo en otros países de la región, así como acercarnos al misterio de su circulación en mamíferos. Todo eso mirando sólo las cuatro letras del ARN.
"Es increíble. Ese genoma, si te ponés a pensar, en estos microorganismos y en todos nosotros, nos hacen lo que somos. Entonces es lógico que el análisis del material que compartimos todos los seres vivos, y que nos hace ser lo que somos, nos dé todo ese tipo de información", arranca a decir Ruben, pero lo interrumpo con la pregunta de si un virus es un ser vivo. "Definime primero qué es ser un ser vivo, qué es la vida. Para responder eso necesitamos un filósofo", eleva la apuesta.
"Yo tengo un concepto muy operacional de que seres vivos son los que comparten el material hereditario, que es común para todos los seres vivos. Sí es cierto que algunos virus tienen ARN y otros ADN, pero la base, el código, sigue siendo igual. Para mí, ese concepto de que todos compartimos el mismo material hereditario es uno de los conceptos más ecológicos que puede haber. Y ese material hereditario es capaz de darnos toda esa información que tú decís", afirma Ruben.
"A partir de la pandemia tomó impulso esta rama que se llama epidemiología genómica viral. Incluso hay quienes le dicen epidemiología genómica viral a tiempo real, porque apenas está apareciendo el virus, vos ya estás analizando el genoma y lo estás mirando con lupa en tiempo real y podés hacer muchas inferencias de todo eso", complementa.
Las preguntas que los lanzaron a esta tarea detectivesca estaban claras: ¿por qué este virus de gripe aviar había afectado tanto a mamíferos?; ¿cómo se estaba propagando el virus entre los lobos y leones marinos, era a través del contacto con aves o algo había cambiado y los mamíferos se contagiaban entre sí?
Pero además en nuestro país las muertes de aves silvestres, más que nada cisnes de cuello negro, no se solapaban en el tiempo con las de los mamíferos marinos. Algo raro había. Y los genes del virus se lo contaron a Gonzalo, Ana, Yanina, Joaquín y Ruben.
Comparando genomas
Para esta investigación utilizaron 29 muestras positivas de influenza aviar de pinnípedos (leones y lobos marinos) y cuatro de aves silvestres (gaviotines Sterna hirundinacea) registradas entre setiembre y el 4 de octubre de 2023 mediante hisopados oculares, orofaríngeos, encefálicos, rectales, cloacales y de heces.
De los mamíferos marinos, diez eran leones marinos (Otaria flavescens), tres lobos marinos (Arctocephalus australis) y 16 pinnípedos sin determinar especie.
A nivel geográfico, de los 33 casos positivos entre aves y mamíferos, uno procedía de Montevideo, cinco de Maldonado, ocho de Canelones y 19 de Rocha. La localidad con más casos fue Cabo Polonio, con 15 pinnípedos y tres gaviotines. De todos estos casos, en el Dilave lograron obtener material genético del virus de diez leones marinos, de dos lobos marinos y de los cuatro gaviotines
Gonzalo, Ruben y demás integrantes del equipo de la Facultad de Ciencias lograron secuenciar a partir de estas muestras genomas virales completos de siete pinnípedos y de tres gaviotines. En el trabajo reportan que de las seis muestras restantes "se obtuvieron secuencias parciales que comprenden al menos seis segmentos del genoma".
Los genomas secuenciados fueron comparados con las secuencias del virus de influenza aviar H5N1 para mamíferos y aves de Ecuador, Perú, Chile, Argentina y Uruguay que figuraban hasta el 7 de octubre de 2023 en la base Gisaid. "Es la misma base donde están los genomas del SARS-CoV-2", comenta Ruben. También incluyeron una secuencia de un virus de Estados Unidos como un grupo externo para el análisis.
Tras la comparación, concluyen que las cepas de gripe aviar de los mamíferos marinos y gaviotines de Uruguay estaban relacionadas con las de los mamíferos marinos de Perú y Chile. Las clados son formas de agrupar las distintas variaciones que van teniendo los virus. "Todos los virus van a mutar y van a adquirir cambios. Cuando vemos que comparten cambios, eso nos hace sospechar que tienen un origen común", explica Ruben. "Vimos que las cepas de gripe aviar de lobos, leones marinos y gaviotines compartían cambios y que tenían un origen común. La cepa que en setiembre afectó a mamíferos marinos y aves de Uruguay se había originado a partir de un mismo virus que podemos rastrear en esas cepas que agrupamos en el clado 5", dice Ruben.
Las cepas de nuestro país tenían a su vez algunas variaciones, por lo que las agrupan en el clado 5.1. "Imaginate que un lobo marino transmitió el virus que se originó en Perú o Chile y ese virus llega a Uruguay y comienza a dispersarse. En ese proceso de dispersión, cualquier cambio que haya adquirido el virus, así sea un único cambio en todo su genoma, se transmite también al resto. Mirando esos cambios nosotros podemos seguir la genealogía del virus".
De hecho, hay un reloj de mutaciones que, sobre la base de una tasa de cambios que se produce en estos virus, permite estimar cuál es el tiempo en que ambas variantes del virus se separaron. En el trabajo reportan que el último ancestro común entre los virus secuenciados en Uruguay, agrupados en el clado 5.1, se remonta a junio-julio de 2023. El clado 5, el de la del virus en mamíferos de Perú y Chile, tiene un ancestro común que data de entre diciembre de 2022 y febrero de 2023.
En julio de 2023 ya no teníamos reportes de gripe aviar en aves. Eso implicaría que el virus habría ingresado por otra vía. Algo que queda aún más claro cuando en el trabajo dicen que las variantes "del brote de gripe aviar que afectó a aves silvestres y de traspatio entre febrero y mayo de 2023 son filogenéticamente distantes y no se agrupan con el clado 5.1" sino con las cepas de aves de Argentina, Perú y Chile que forman los clados 1 al 4.
"La hipótesis más lógica es que en setiembre la gripe aviar llegó a través de los lobos y leones marinos, porque los marcadores de esos animales aquí son los mismos que los de mamíferos de Argentina y Chile", dice Ruben. Y entonces llega la primera gran conclusión del trabajo.
Golpeados dos veces
Los genomas del virus H5N1 recuperados de mamíferos marinos y gaviotines de Uruguay no dejan la menor duda: se trata de una cepa distinta a la del brote de entre marzo y mayo. Y entonces en el trabajo proponen que nuestro país no sufrió un único brote de gripe aviar, sino dos (para quienes gustan recopilar la suma de plagas que enfrentó este gobierno, la gripe aviar entonces debería contar doble).
"Sí, tuvimos dos eventos, dos oleadas de gripe aviar", ratifica Ruben.
"La primera ola, que afectó a aves silvestres y de traspatio, llegó a Uruguay pocas semanas después de su detección en la costa del Pacífico de Chile y se expandió durante cuatro meses (febrero a mayo de 2023). Los brotes aparecieron intercalados en un clado importante con cepas de Chile y Argentina, lo que indica la posibilidad de múltiples introducciones", señala el artículo. Pero Ruben adelanta una sorpresa que no está en el artículo.
"No sé si sabías, pero en esa primera oleada también hubo mamíferos afectados", suelta. Me quedo petrificado. "En un ecoparque del interior, en mayo, hubo casos de coatíes afectados. Justamente ahora estamos haciendo un trabajo con eso", anticipa. "Allí murió una gran cantidad de aves, y de una colonia de 23 coatíes, 18 murieron. De los cinco que sobrevivieron, cuatro desarrollaron anticuerpos contra la gripe aviar", dice entusiasmado por comentar el trabajo que tienen entre manos. Pero volvamos al que nos convoca.
La segunda ola, dice el artículo, "afecta principalmente a pinnípedos y especies de gaviotín" y "provocó un evento de mortalidad inusual en pinnípedos de setiembre a octubre de 2023". Al respecto señalan que eso "respalda la idea de que la segunda ola se origina más recientemente a partir de un ancestro común que ingresó a la población huésped como evento único". Y ya que estamos con los mamíferos marinos, vayamos a otro de los grandes hechos que reporta el trabajo.
Las aves migratorias exculpadas
"Las aves migratorias son las que principalmente transmiten este virus de alta patogenicidad de influenza aviar H5N1. Pero en realidad a las aves migratorias este virus se lo pasaron las aves de corral", dice Ruben.
Las aves migratorias son las que lo desperdigan. Y tiene su lógica: las aves de corral, entre todas las condiciones adversas en las que se crían, carecen de gran libertad de movimiento como para andar propagando el virus desde Asia a África y Europa, y desde allí a América del Norte y luego a América del Sur. Un ganso de una granja de Asia tiene pocas chances de confraternizar con las aves migratorias de Canadá.
"Este virus se generó en los criaderos de aves", dice sin ambigüedades Ruben. En el trabajo, cuando se dice cómo el virus ingresó a América, se habla de que el linaje de "virus altamente patogénico de virus de influenza aviar del clado 2.3.4.4b (H5N1)" se origina en gansos de la provincia china de Guangdong en 1996.
"Sí, pero gansos criados en granjas. Cuando tienes poblaciones de aves muy densas, no sólo estás cambiando las aves, estás cambiando a todos los virus asociados. Cuando alteraron la ecología de las aves, las cepas de influenza que generalmente no les hacían nada a las aves o les generaban un pequeño síntoma cambió y comenzó a adaptarse al ambiente hacinado, llamémoslo de alguna forma, de los criaderos de aves. Eso influyó en los cambios del virus y su adaptación a ese nuevo escenario", explica.
"El problema es que esta cepa tuvo la particularidad de que no se quedó restringida a los criaderos, sino que fue capaz de saltar a las aves silvestres. Y cuando saltó a las aves silvestres, se desperdigó por todo el mundo", afirma.
"Pero no hay que echarles la culpa de este virus a las aves silvestres. Yo he escuchado reportes de que cuando comenzó a propagarse este virus de la influenza hubo gente que les disparaba a las aves para alejarlas. Algo similar pasó con el SARS-CoV-2 y los murciélagos, gente que salió a echar murciélagos de donde estaban. Pero tenemos que ser conscientes de que en el fondo toda la culpa es nuestra. A las pobres aves silvestres les generamos un problema porque les dimos una variante genética, de origen doméstico, que a muchas de ellas las afecta gravemente, como pasó con los pelícanos en Perú o los cisnes de cuello negro aquí", explica. La realidad es que la cría de aves comerciales tiene que realizarse en completo aislamiento de las aves silvestres y el medioambiente que estas habitan.
De mamífero a mamífero
Al analizar los cambios en el genoma del virus, reportan que encontraron algunos que son indicadores de la adaptación a mamíferos. "La segunda ola uruguaya se caracteriza por cepas que albergan los residuos 591K y 701N en la subunidad PB2 del complejo de ARN polimerasa, un determinante crítico del rango de hospedadores y la adaptación del virus de influenza aviar", sostiene.
"El virus, como es un virus ARN, necesita tener su propia enzima para replicarse, su propia polimerasa ARN. Esa polimerasa ARN, por una cuestión que tiene que ver con el origen del virus de influenza aviar, está más adaptada a la temperatura y el sistema inmune de las aves", explica Ruben. "Cuando pasa un hospedero que es un mamífero, el virus se encuentra con que no puede funcionar tan bien como funcionaba en un ave, y por tanto precisa hacer algún cambio para poder funcionar", afirma.
"Los cambios en la polimerasa se conocen entonces como adaptaciones a mamíferos de estos virus. Pero ese es solamente uno de los cambios que debería hacer el virus si quiere ser exitoso en el nuevo hospedero. No le alcanza con mejorar la polimerasa, que le permite replicarse mejor, sino que después el virus se encuentra con otra barrera que es que tiene que transmitirse a otro mamífero. Y tiene que transmitirse distinto a como se transmite entre las aves", relata Ruben. "En los mamíferos las enfermedades como la gripe se transmiten por la vía respiratoria, pero en cambio en las aves la influenza es más bien un virus digestivo que se transmite por las heces. Entonces el virus tiene que hacer mucho cambio, y no le resulta tan fácil", cuenta. ¿Y entonces?
"Nosotros en este trabajo estamos mostrando que esta influenza aviar fue capaz de generar la infección en el mamífero y el mamífero fue capaz de transmitirla a otro mamífero", sostiene Ruben. Por eso el trabajo dice en el título "un cambio de paradigma en la transmisión del virus en América del Sur": no sólo saltó a un mamífero, sino que logró que los lobos y leones marinos se transmitieran el virus entre ellos.
"Hasta hace poco algunos podían sospecharlo, pero pensaban principalmente que el mamífero era como un hospedero final o terminal", afirma. Los mamíferos parecían ser naves que, en lugar de llevarlos a nuevos mundos, se accidentaban, llevando este salto de especie a estos virus de influenza aviar a un callejón sin salida. Pero no.
"Antes de nuestro trabajo ya había cierta evidencia de que no era tan así. Por ejemplo, en España y otros países han tenido problemas y han matado una cantidad tremenda de visones de criadero. Ahí ya se sospechaba que había transmisión entre mamíferos, porque no podés imaginarte que llegó un ave que infectó a un visón, luego otra ave que afectó a otro y así hasta afectar a todos los animales del establecimiento", razona Ruben.
"El contagio entre lobos y leones marinos no sé si le implicó al virus un cambio o una mutación o si no es simplemente consecuencia de la ecología de estos animales", afirma Ruben poniendo el hallazgo en contexto.
"Son animales que viven en grandes números, unos muy cerca de otros, que se muerden y escupen y demás. Todo eso puede hacer que si bien el virus no sea muy efectivo en la transmisión entre mamíferos, igual lo haga porque en esas condiciones se le facilita", dice convencido Ruben.
En el artículo agregan que "las poblaciones de pinnípedos silvestres tienen características peculiares similares a las observadas en los mamíferos mantenidos en cautiverio" y que esta "interacción y las poblaciones de alta densidad pueden facilitar la transmisión de la gripe aviar y servir como modelo para estudiar la transmisión de mamífero a mamífero en entornos naturales".
No podemos saber si el contagio se produjo entre mamíferos marinos por vía respiratoria o por el contacto con sus propias heces y otras secreciones. En trabajos anteriores decían que una vía podía abrirse porque los lobos carroñaban aves contagiadas o por contacto con las heces de las aves que conviven con ellos. Pero las mutaciones de adaptación a mamífero desechan eso: el virus que secuenciaron en ellos muestra haber pasado antes por otros mamíferos.
"Nos falta mucho para poder saber cuál fue la vía de contagio", dice Ruben. Aun así, está muy convencido como para afirmar que la transmisión fue de lobo o león marino a lobo o león marino. "Sí, claramente. Que los lobos y leones marinos fueron capaces de transmitir entre ellos el virus es una afirmación que está bastante sustentada. Eso no quiere decir que lo hayan hecho tan eficientemente como con otros virus, sino simplemente que lo hicieron por cuestiones de la ecología de estos animales. De eso sí estoy convencido", afirma. Pero el trabajo guarda otra gran sorpresa.
De mamíferos a aves
El otro gran cachetazo del trabajo es que, en los gaviotines, las únicas aves silvestres en las que se encontró el virus en lo que sería su segunda oleada en Uruguay, el virus secuenciado mostró estar relacionado con el mismo clado que el virus que tenían los mamíferos marinos, el 5.1. Eso lo que nos está indicando es que estas aves no se contagiaron a través de otras aves, que sería la ruta natural para una gripe aviar, sino que de alguna forma los mamíferos contagiaron a aves. Los genomas lo dicen claramente: un virus de aves pasó a mamíferos en Chile y Perú, en los mamíferos experimentó algunos cambios, y esos cambios se encontraron luego en gaviotines de Uruguay.
"Esos cambios quizás en el ave después se pierdan o quizás no. Tal vez esa variabilidad en el futuro le permita acceder a otro mamífero con más facilidad", conjetura. "Lo que esto nos muestra es que el virus puede explorar distintas posibilidades y tiene una capacidad de cambio tremenda", apunta.
Por todo esto, en el trabajo señalan que sus hallazgos "tienen dos implicaciones notables y poco comunes para la epidemiología del virus de gripe aviar altamente patogénico: la plausibilidad de las transmisiones de mamífero a mamífero y de mamífero a ave".
¿Y entonces?
El paso de virus a mamíferos enciende una luz. Que el virus haya logrado transmitirse entre mamíferos enciende otra. Que luego los mamíferos logren transmitirles a las aves el virus, que ya pasa a ellas con adaptaciones para replicarse en mamíferos, ya llena el tablero de luces que nos llaman la atención. "La capacidad del virus para retener la variabilidad genética adquirida durante el paso por los mamíferos es motivo de gran preocupación, ya que estos virus podrían transmitirse a otros mamíferos, incluidos los humanos, de manera directa y potencialmente indirecta al afectar a las aves silvestres o a la población de aves de corral", afirma el trabajo. ¿Qué cuidado o a qué cosas deberíamos estar atentos sabiendo esto?
"Creo que, para los investigadores en esta temática, esto es como una advertencia, o tal vez mejor, un llamado a hacer saber que esto ocurre y que hay que tener en cuenta que este virus de influenza puede llegar a una determinada región por distintas rutas", lanza Ruben. "Tenemos una ruta de las aves, importante, a través del aire, pero tenemos una ruta acuática también que tenemos que considerar. Y quizás podemos tener una ruta terrestre a través de mamíferos terrestres", afirma pensando en los coatíes.
"Todo eso debe ser tenido en cuenta para cualquier análisis que se vaya a hacer. No vale ver sólo qué pasa en las aves, hay que ver que este virus, y tal vez otros, puede llegar por distintos caminos, a distintas velocidades y accediendo a distintos lugares. No es lo mismo a dónde llega un mamífero marino acuático, como los lobos o leones marinos, que a dónde puede llegar un ave. Creo que es un dato más importante para entender la ecología y la epidemiología de la enfermedad en este contexto global que requiere el mundo de hoy. Eso es un poco lo que nosotros queríamos recalcar en este trabajo", reflexiona Ruben.
¿Podemos llegar a decir que tuvimos suerte, que este salto hacia mamíferos de esta cepa de gripe aviar nos picó cerca?
"Creo que en parte tuvimos suerte. Pero también hubo una buena vigilancia por parte del Ministerio de Ambiente, que buscó y logró eliminar los focos de contaminación, que es lo único que se puede hacer en animales silvestres. Vigilancia de casos, enterramiento rápido y poco más. Lo hicieron y soy consciente de que tuvieron mucho trabajo con eso y que les implicó mucho esfuerzo", sostiene. "Fuimos afortunados porque tuvimos relativamente pocos casos. Se le avisó a la población lo que ocurría y sé que en las granjas avícolas extremaron los cuidados", agrega.
"Hay tantos patógenos y tantas cosas que podrían estar llegando que es complicado tener planes de contingencia para todo. Ahora en la Udelar hay un llamado para crear institutos de investigación. Junto a otros colegas hemos propuesto la creación de un instituto de salud enfocado al estudio de agentes infecciosos, como es el caso de la influenza, la encefalitis equina, el SARS-CoV-2, resistencia antimicrobiana y ese tipo de cosas. La idea es que trabajando juntos podemos responder rápidamente y con diferentes enfoques los nuevos desafíos sanitarios que llegarán. Porque esto no es algo de ahora, es algo que va a continuar y que es probable que se incremente, por lo que hay que irse preparando", dice Ruben.
Conocer es prepararse, aun cuando lo hayamos logrado con puchitos de dinero y tiempo de otros proyectos.
Artículo: "Highly pathogenic avian influenza H5N1 virus infections in pinnipeds and seabirds in Uruguay: a paradigm shift to virus transmission in South America"
Publicación: bioRxiv (preprint, diciembre de 2023)
Autores: Gonzalo Tomás, Ana Marandino, Yanina Panzera, Sirley Rodríguez, Gabriel Wallau, Filipe Dezordi, Ramiro Pérez, Lucía Bassetti, Raúl Negro, Joaquín Williman, Valeria Uriarte, Fabiana Grazioli, Carmen Leizagoyen, Sabrina Riverón, Jaime Coronel, Soledad Bello, Enrique Páez, Martín Lima, Virginia Méndez y Ruben Pérez.
Una observación novedosa que será publicada en breve
Como vimos, el trabajo en el que reportan que el virus de gripe aviar no sólo saltó a mamíferos, sino que se contagió entre mamíferos y de mamíferos a aves, está publicado como preprint en el repositorio bioRxiv. ¿Por qué aún no salió la publicación? Por una serie de desafortunadas coincidencias.
"Cuando vimos esto nos apuramos a hacer este trabajo. Lo enviamos a una revista que demoraba en respondernos y, luego de cuatro meses de espera, y tras varias consultas, y sin enviarlo a revisores externos, nos dijeron que no iban a publicar nuestro artículo porque tenían otros similares", cuenta Ruben. Pero entonces...
"En esa misma revista salió una carta al editor de colegas de Argentina, que dice exactamente lo mismo que nosotros", dice Ruben con cierto pesar. Pero aun así, está contento: "Nosotros nos podemos quedar tranquilos de que lo que decimos está bien. Si bien secuenciaron el virus de menos lobos marinos, en sus secuencias encontraron los mismos cambios que encontramos nosotros. Y además encontraron un ave que tenía esos cambios vistos en los mamíferos. O sea que todo lo que decíamos nosotros ellos lo vieron también", señala. Yo me jugaba que iba a ser así, pero hasta el momento no lo habíamos podido confirmar.
La carta a la que se refiere se titula "Highly Pathogenic Avian Influenza A(H5N1) Viruses from Multispecies Outbreak, Argentina, August 2023", algo así como "Virus de influenza aviar A(H5N1) altamente patogénico de un brote multiespecífico en Argentina, agosto de 2023" y puede consultarse como adelanto en la revista Emerging Infectious Diseases.
"Ahora recibimos la resolución de la nueva revista a la que lo enviamos, que fue muy positiva y con revisiones menores, esperamos que en poco tiempo tengamos la aceptación definitiva.
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