El domingo 6 de junio de 1599, se cita por distintas fuentes como su fecha de nacimiento en Sevilla, y también la de su bautizo en la iglesia de San Pedro en la misma ciudad por otras.
Hijo primogénito de João Rodrigues da Silva, notario eclesiástico, y Jerónima Velázquez.
Su progenitor tenía origen portugués; sus abuelos paternos, comerciantes, y posiblemente judíos conversos, se establecieron en Sevilla procedentes de Oporto. Velázquez fue el mayor de ocho hermanos.
Al cumplir los doce años entró de aprendiz en el taller del que sería su futuro suegro, Francisco Pacheco, pintor manierista.
Durante su aprendizaje, aprendió el naturalismo tenebrista imperante en su época, derivado del realismo italiano y del flamenco.
Adoptó el apellido de su progenitora, según uso frecuente en Andalucía, firmando como "Diego Velázquez" o "Diego de Silva Velázquez".
Sus primeras obras, realizadas entre los años 1617 y 1623, son bodegones, retratos y escenas religiosas.
Muchas tienen un marcado acento naturalista, como La comida (c. 1617, Museo del Ermitage, San Petersburgo), bodegón que puede considerarse como la primera obra independiente del maestro.
En el Aguador de Sevilla (c. 1619-1620, Aspley House, Londres) los magistrales efectos de luz y sombra, así como la directa observación del natural, llevan a relacionarlo inevitablemente con Caravaggio.
Para sus obras religiosas utilizó modelos extraídos de las calles de Sevilla. En la Adoración de los Magos (1619, Museo del Prado, Madrid) las figuras bíblicas son retratos de su familia incluido su propio autorretrato.
Conoció a personalidades de su tiempo como al poeta Luis de Góngora y Argote (cuyo retrato, ejecutado en el año 1622 se encuentra en el Museum of Fine Arts de Boston).
En 1621 viaja a Madrid para conocer las colecciones reales y en el 1623 regresa a la capital para pintar un retrato del rey Felipe IV (1623, Museo del Prado) el monarca le nombró su pintor de cámara. Pinta también temas mitológicos como El triunfo de Baco, popularmente llamado, Los borrachos (1628-1629, Museo del Prado).
En el año 1628 Petrus Paulus Rubens llegó a la corte de Madrid en misión diplomática y hace amistad con Velázquez. En agosto de 1629 viaja a Génova y desde allí se dirigió a Milán, Venecia, Florencia y Roma; regresó a España desde Nápoles en enero de 1631. Estudió de cerca el arte del renacimiento y de la pintura italiana de su tiempo.
Algunas de las obras realizadas durante sus viajes dan muestra de la asimilación de estos estilos; un ejemplo representativo es su La túnica de José (1639, Monasterio de El Escorial, Madrid) y La fragua de Vulcano (1630, Museo del Prado. De vuelta a España, Velázquez reanudó sus encargos como retratista de corte.
En 1631 entró en su taller Juan Bautista Martínez del Mazo, un ayudante con 20 años nacido en Cuenca, y que se casaría el 21 de agosto de 1633 con su hija mayor, Francisca, que tenía 15 años de edad.
Hacia 1640 trabaja en los retratos de caza de la familia real para la Torre de la Parada.
Pintó algunos cuadros religiosos, como el Crucificado (c. 1632), La coronación de la Virgen (c. 1641) y San Antonio Abad y San Pablo primer ermitaño (c. 1634), todos ellos en el Museo del Prado.
En el año 1649 regresó de nuevo a Italia para adquirir obras de arte para el rey. Durante su estancia en Roma (1649-1650) pintó el magnífico retrato de Juan de Pareja (Metropolitan Museum of Art, Nueva York) así como el inquietante y profundo retrato del Papa Inocencio X (Galería Doria-Pamphili, Roma).
Al poco tiempo fue admitido como miembro en la Academia de San Lucas de Roma. La Venus del espejo (National Gallery, Londres) data probablemente de esta época.
Un documento notarial acredita la existencia en 1652 de un hijo romano de Velázquez: Antonio de Silva, hijo natural y cuya madre se desconoce. Se ha especulado que pudo ser la modelo que posó para el desnudo de la Venus del espejo.
Las obras más importantes de las dos últimas décadas de su vida son Las hilanderas o La fábula de Aracné (1644-1648, Museo del Prado) composición sofisticada de compleja simbología mitológica, y una de las obras maestras de la pintura española Las Meninas o La familia de Felipe IV (1656, Museo del Prado), que constituye un imponente retrato de grupo de la familia real con el propio artista incluido en la escena.
Velázquez fue un pintor poco prolífico, ya que dedicó buena parte de su vida a su provechosa carrera cortesana, y sólo se le atribuyen entre 110 y 120 obras.
Ejerció diversos cargos de funcionario cortesano: pintor del rey, ujier de cámara, alguacil de corte, veedor y contador o aposentador de palacio, un trabajo que requería demasiada dedicación y que relegó la pintura a un segundo plano.
Marcó el siglo XVII con su estilo naturalista, con su diestra diversidad de técnicas, con su empleo de la luz y sus sutiles armonías de color. Son muchos quienes lo han considerado el mejor pintor ibérico de la historia, y es quizás por ello digno que hubiera nacido y florecido con el siglo de oro español.
Su influencia sería inmensa y prolongada, pues incluso los impresionistas del siglo XIX encontrarían en sus obras un ideal que estudiar y al cual aspirar.
Poco antes de su muerte fue nombrado Caballero de Santiago.
Su ascendencia desconocida (su sangre no podía ser judía ni conversa) imposibilitaba el reconocimiento. La intervención del Rey ante el Papa Alejandro VII posibilitó que obtuviese la Cruz de Santiago en 1659.
Su último 31 de julio fue atacado por unas fiebres y presintiendo su fin, firmó su testamento.
Diego Velázquez falleció en Madrid el 6 de agosto de 1660, siendo sepultado en la cripta de Fuensalida de la iglesia de San Juan Bautista; en el plazo de ocho días, su esposa Juana fue enterrada junto a él.
Esta iglesia fue destruida por los franceses en 1811, perdiéndose sus restos.