Los científicos de Weill Cornell Medicine han desarrollado un innovador modelo de neurona humana que simula de manera sólida la propagación de agregados de proteína tau en el cerebro, un proceso que impulsa el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal. Este nuevo modelo ha llevado a la identificación de nuevos objetivos terapéuticos que potencialmente podrían bloquear la propagación de tau.
El estudio preclínico , publicado el 5 de abril en Cell , es un avance significativo en la investigación de la enfermedad de Alzheimer.
"Actualmente ninguna terapia puede detener la propagación de agregados de tau en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer", afirmó el autor principal del estudio, el Dr. Li Gan. "Nuestro modelo de propagación de tau en neuronas humanas supera las limitaciones de modelos anteriores y ha revelado objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos que antes se desconocían".
Las células madre pluripotentes humanas pueden convertirse en cualquier célula del cuerpo y pueden convertirse en neuronas para modelar enfermedades cerebrales en una placa de laboratorio. Sin embargo, había sido casi imposible modelar la propagación de tau en estas neuronas jóvenes, ya que la propagación de tau requiere décadas en cerebros que envejecen.
El equipo del Dr. Gan utilizó la tecnología CRISPR para modificar los genomas de las células madre humanas, incitándolas a expresar formas de tau asociadas con cerebros enfermos que envejecen. "Este modelo ha cambiado las reglas del juego, simulando la propagación de tau en las neuronas en cuestión de semanas, un proceso que normalmente llevaría décadas en el cerebro humano", dijo el Dr. Gan.
En su búsqueda por detener la propagación de tau, el equipo del Dr. Gan empleó el cribado CRISPRi para desactivar mil genes y determinar su papel en la propagación de tau. Descubrieron 500 genes que tienen un impacto significativo en la abundancia de tau.
"La tecnología CRISPRi nos permitió utilizar enfoques imparciales para buscar objetivos farmacológicos, no limitados a lo informado previamente por otros científicos", dijo una de las autoras principales del estudio, Celeste Parra Bravo, candidata a doctorado en neurociencia en la Escuela de Graduados de Medicina Weill Cornell. Ciencias trabajando en el laboratorio Gan.
Un descubrimiento incluye la cascada UFMylation, un proceso celular que implica la unión de una pequeña proteína llamada UFM1 a otras proteínas. Hasta ahora se desconocía la conexión de este proceso con la propagación de tau. Los estudios post mortem de cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer encontraron que la UFMilación está alterada, y el equipo también encontró en modelos preclínicos que la inhibición de la enzima requerida para la UFMilación bloquea la propagación de tau en las neuronas.
"Estamos particularmente alentados por la confirmación de que la inhibición de UFMylation bloqueó la propagación de tau tanto en neuronas humanas como en modelos de ratón", afirmó el coautor del artículo, el Dr. Shiaoching Gong, profesor asociado de investigación en neurociencia en el Instituto Appel de Weill Cornell Medicine.
Muchos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer inicialmente se muestran prometedores en modelos de ratón, pero no tienen éxito en los ensayos clínicos , afirmó el Dr. Gan. Con el nuevo modelo de célula humana, se muestra optimista sobre el camino a seguir. "Nuestros descubrimientos en neuronas humanas abren la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos que realmente podrían marcar la diferencia para quienes padecen esta devastadora enfermedad".
Fuente: medicalxpress.com