Los cánceres sólidos tienen una particularidad: aunque el sistema inmunitario puede reconocerlos y destruirlos, suelen rodearse de una coraza física (estroma o tejido de sostén denso, vasos sanguíneos anómalos) y expresan y secretan elementos que adormecen a las células inmunitarias, en especial a los linfocitos. Esto impide que el sistema inmunitario destruya al cáncer, sobre todo cuando ya se ha extendido a otros órganos (metástasis).
Pero ¿qué pasa si extraemos del tumor esos linfocitos adormecidos, los activamos en un cultivo y luego los reintroducimos en el paciente, ahora ya como linfocitos potentes y despiertos? ¿Podrían reconocer a las células tumorales remanentes y a las viajeras de la metástasis, y eliminarlas de forma eficaz?
Ese es el fundamento de una inmunoterapia celular que usa linfocitos infiltrantes del tumor o TIL (del inglés, tumor infiltrating lymphocytes), cuyo primer tratamiento no experimental acaba de ser aprobado por la agencia estadounidense de Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
Despiertos e infiltrados
La inmunoterapia empleando TIL comenzó en los años 80, cuando ensayos experimentales en ratones mostraron que los linfocitos podían destruir linfomas y que la administración de una sustancia (interleucina 2) potenciaba este efecto.
En 1988, Steven Rosenberg y su equipo del National Cancer Institute (NCI) decidieron probar esta terapia en pacientes con melanoma. "Parece que, en pacientes con melanoma metastásico, este régimen de tratamiento experimental puede producir tasas de respuesta más altas que las conseguidas con interleucina-2 administrada sola", concluían. Sin embargo, los resultados iniciales fueron variables, por lo que fue necesario llevar a cabo más ensayos clínicos.
La gran ventaja de esta terapia es que se basa en células del propio individuo que ya se encuentran en el ambiente tumoral, por lo que era previsible que reconocieran bien y de forma mayoritaria a las células tumorales.
Anticuerpos monoclonales muy versátiles
De forma simultánea a los ensayos de Rosenberg con los TILs, se estaban desarrollando otros tipos de inmunoterapias basadas en el uso de anticuerpos monoclonales, es decir, proteínas del sistema inmunitario creadas en el laboratorio y usadas para tratar el cáncer.
Partía de la técnica de hibridomas, un método para la producción en masa de anticuerpos a partir de una línea celular híbrida obtenida al fusionar un linfocito B productor del anticuerpo de interés, con una línea celular de linfocito B inmortal. La técnica les valió a Cesar Milstein y Georges J. F. Köhler el premio Nobel en 1984.
El éxito extraordinario que se observó ya desde sus inicios llevó a centrar la atención en estas moléculas. Los anticuerpos monoclonales son específicos y versátiles, y pueden emplearse no sólo para abordar el cáncer, sino también para combatir enfermedades autoinmunitarias e infecciosas, migraña, degeneración macular, etc. A estas alturas ya se han aprobado cientos de anticuerpos monoclonales, y ha supuesto una auténtica revolución en el campo médico.
A veces los anticuerpos para inmunoterapia del cáncer se dirigen específicamente a receptores de membrana de las células tumorales. Pero otras lo que hacen es activar, precisamente, a los linfocitos dormidos. ¿Cómo? Bloqueando puntos de control inmunitario (moléculas PD-1, PDL-1 o CTLA-4). Esta estrategia está permitiendo la curación de muchos pacientes con diversos tipos de cáncer, lo que ha llevado a los doctores James Allison y Tasuku Honjo a ser reconocidos con el premio Nobel en 2018.
Inmunoterapia CAR-T
La inmunoterapia que emplea células ha sido la última en llegar. En 2017 se aprobó por la agencia estadounidense de Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) la primera terapia CAR-T (del inglés, chimeric antigen receptor-T cells) para leucemia linfoblástica aguda. Empleaba linfocitos T del propio paciente que, una vez modificados genéticamente, podían eliminar de forma muy eficaz a las células B tumorales.
Actualmente hay seis productos comercializados con inmunoterapia CAR-T, y algunos más desarrollados por grupos hospitalarios públicos, que sirven para tratar tumores hematológicos.
También existen ensayos clínicos con CAR-T específicos para otras moléculas que puedan ser empleados frente a tumores sólidos (melanoma, gástrico, páncreas, mama, glioblastoma, etc), enfermedades autoinmunitarias, enfermedades infecciosas e incluso para la eliminación de células envejecidas o senescentes.
¿Y qué pasó con la terapia TIL? Aunque parecía que había quedado relegada a un segundo plano, no ha sido así. Gracias al tesón de los investigadores y al avance de la tecnología en el manejo de las células, en febrero de 2024 la FDA aprobó, como ya adelantábamos, la primera inmunoterapia celular adoptativa (lifileucel) de este tipo para luchar contra el melanoma no resecable o con metástasis. Y es previsible que sea la primera de muchas más que llegarán en los próximos años, tanto comerciales como desarrolladas por grupos académicos hospitalarios.
Es uno de los mejores ejemplos de cómo la investigación, a veces tras un largo camino, consigue lograr sus frutos.