Los trastornos autoinmunes son un grupo de enfermedades en las que los daños, en lugar de estar provocados por la invasión de un microorganismo patógeno como sucede con las infecciones, se dan porque es el propio sistema inmune el que ataca otras partes del cuerpo. Esto las convierte en problemas a menudo difíciles de tratar, ya que todavía plantean importantes enigmas para la investigación científica.
En España, algunas de estas enfermedades resultan sorprendentemente comunes. Por ejemplo, más de 4 millones de personas padecen artrosis lumbar, según indican los resultados del estudio de prevalencia de las enfermedades reumáticas en la población adulta en España (EPISER 2016) publicados en el año 2019. Casi otro de millón millón sufre gota; la incidencia de la artritis reumatoide está en torno a las 300.000 personas, la de la artritis psoriásica alrededor de 215.000 y la del lupus eritematoso sistémico por encima de las 75.000.
Enfermedades mucho más comunes en las mujeres
En nuestro país no existen datos sobre la diferencia en la incidencia de los trastornos autoinmunes en mujeres y hombres, pero en otros lugares se ha comprobado que existe una marcada desigualdad en este punto. Por ejemplo, como explica un artículo de Verónica Fuertes en la agencia de noticias científicas SINC, en países como Estados Unidos (donde hay un total de entre 24 y 50 millones de afectados) se ha comprobado que hasta 4 de cada 5 son mujeres.
Esto ya se sabía, y existían algunas teorías al respecto. Particularmente, se pensaba que podía deberse a diferencias hormonales entre hombres y mujeres: como explica una revisión publicada en el medio científico de alto impacto Frontiers en 2023, existen evidencias que apuntan a que los estrógenos (las hormonas sexuales femeninas) estimulan la actividad del sistema inmune, mientras que la testosterona (principal hormona sexual masculina) podría modularla a la baja. Esto, además, sería consistente con el hecho de que las enfermedades autoinmunes se desarrollan principalmente pasada la pubertad, que es cuando se hacen evidentes las diferencias en los niveles de estas hormonas entre las personas de sexo biológico masculino y femenino.
Sin embargo, parece que hay más detrás de esta cuestión. Y es que un nuevo estudio publicado en la revista académica Cell ha identificado otra posible causa en la principal característica genética que diferencia a los mamíferos macho y las hembras: la presencia o ausencia de un segundo cromosoma X.
La importancia del segundo cromosoma X
Los autores de este trabajo, liderados por el investigador Howard Y. Chang, citan el caso de los pacientes con el síndrome de Klinefelter como objeción a la hipótesis hormonal. Estas personas, con la combinación cromosómica XXY, tienen características fenotípicas típicas de los varones (rasgos observables), un patrón hormonal típicamente masculino y, sin embargo, tienen un riesgo de patologías autoinmunes equivalente al de los individuos femeninos.
Para entender de qué modo la presencia de dos cromosomas XX podría relacionarse con un mayor riesgo de padecer enfermedades autoinmunes, debemos tener en cuenta que, con el fin de lograr que la expresión genética (la 'manifestación' de la información contenida en los genes en forma de características biológicas, mediante la fabricación de proteínas según las instrucciones codificadas en el genoma) sea más o menos equivalente entre machos y hembras, cada célula en el cuerpo de las mujeres silencia uno de los cromosomas X. Esto lo hacen mediante una molécula de ARN (material genético que las células emplean de diversas maneras a la hora de traducir la información de los genes en proteínas; en este caso, inactivándola) llamado Xist.
Ya en el año 2015, otro equipo liderado por Chang publicó también en Cell una investigación en la que catalogaba cerca de un centenar de diferentes proteínas del cuerpo humano que pueden unirse a la molécula Xist. Coincidentemente, muchas de estas proteínas eran notables por estar asociadas a diferentes patologías autoinmunitarias.
Varias condiciones para el desarrollo de la enfermedad
Para comprobar el efecto de la molécula Xist en el riesgo de padecer enfermedades autoinmunes, en esta ocasión tomaron dos cepas de modelos animales (ratones) macho; una resistente a la activación del gen que codifica la molécula Xist y la otra susceptible. Mediante técnicas de edición genética les agregaron una versión modificada del gen Xist. Esta modificación permitía a los investigadores activar y desactivar el gen según lo deseasen por medios químicos, y también provocaba que no silenciase los genes del ratón macho en el que se había insertado.
De esta forma, comprobaron que la simple inserción del gen Xist no provocaba efectos perceptibles en los ratones. Sin embargo, la molécula que el gen codificaba, una vez que se activaba el gen, seguía uniéndose a casi todas las proteínas que los científicos habían documentado en el trabajo de 2015. Y, de hecho, al exponer a los ratones a un irritante que se sabe que induce un trastorno similar al lupus, los que eran susceptibles a la activación lo desarrollaron a un ritmo similar al que ocurría con las hembras y mucho más rápido que el observado en los machos no editados genéticamente.
Esto parece indicar que, junto a la activación del gen Xist, para el desarrollo de condiciones autoinmunes es necesario el efecto de algún factor estresante (como la sustancia irritante). Por otra parte, la cepa resistente no desarrolló la autoinmunidad; lo que sugiere que también deben darse otras características genéticas
Una vía para nuevos tratamientos
En conjunto, estos hallazgos podrían proporcionar una explicación a la diferencia de riesgo que existe entre las mujeres y los varones, al mismo tiempo dando cuenta de por qué no todas las mujeres son necesariamente susceptibles de padecer esta clase de patologías.
Además, y pese a que al influir diversos factores el impacto podría no ser tan radical, el descubrimiento de este mecanismo abre una nueva vía a abordar las patologías autoinmunes, ya sea buscando la cura o mitigar los síntomas allá donde sea posible.
Sigue habiendo muchos aspectos misteriosos en las enfermedades autoinmunes, y siguen representando un reto considerable para investigadores y médicos. No obstante, los avances científicos nos están permitiendo poco a poco entender más sobre ellas y, de esta manera, tener cada día más recursos disponibles para las personas que las sufren.
Referencias
Sociedad Española de Reumatología (2019). Se ha presentado el Estudio EPISER 2016 en la sede del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Consultado online en https://www.ser.es/se-ha-presentado-el-estudio-episer-2016-en-la-sede-del-ministerio-de-sanidad-consumo-y-bienestar-social/ el 22 de abril de 2024.
Verónica Fuentes. Por qué las mujeres tienen más riesgo de padecer lupus, artritis o esclerosis múltiple. SINC (2024). Consultado online en https://www.agenciasinc.es/Noticias/Por-que-las-mujeres-tienen-mas-riesgo-de-padecer-lupus-artritis-o-esclerosis-multiple el 22 de abril del 2024.
Quianfan Yang, Kameron Kennicott, Runqi Zhu, Jooyong Kim, Hunter Wakefield, Katelyn Studener, Yun Liang. Sex hormone influence on female-biased autoimmune diseases hints at puberty as an important factor in pathogenesis. Frontiers (2023). DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2023.1051624
Diana R. Dou, Yanding Zhao, Julia A. Belk, Anton Wutz, Paul J. Utz, Howard Y Chang et al. Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037
Ci Chu, Quiangfeng Cliff Zhang, Simão Teixeira da Rocha, Terry Magnuson, Edith Heard, Howard Y. Chang et al. Systematic Discovery of Xist RNA Binding Proteins. Cell (2015). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.03.025