Synopsis
Pathophysiologie und klinische Bedeutung
Adenohypophyse |
Somatotropin (Wachstumshormon, Growth hormone (GH)) |
Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH) |
Prolaktin (PRL) |
Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) |
Luteinisierendes Hormon (LH) |
Follikelstimulierendes Hormon (FSH) |
Neurohypophyse |
Oxytocin |
Arginin Vasopressin (AVP) |
Erworben | Angeboren |
Postpubertal idiopathisch | Isolierte Hypophyseninsuffizienz |
Tumore, Adenome, Metastasen | Kallmann-Syndrom |
Vaskulär bedingt (Blutung, Infarkt, Insult) | Teilsymptom anderer kongenitaler Syndrome (Prader Willi‑, Bardet-Biedl‑, Laurence-Moon-Syndrom) |
Postentzündlich (TBC) | |
Schädel-Hirn-Trauma | Pasqualini-Syndrom |
Neurochirurgische Eingriffe | Empty-Sella-Syndrom |
Strahlentherapie | Funktionell |
Infiltration (Sarkoidose, Hämochromatose) | Pubertas tarda |
Empty-Sella-Syndrom | Adipositas, Anorexia nervosa, Mangelernährung, extremes körperliches Training, Stress |
Kongenitale Hypophyseninsuffizienz (CH)
Kombinierter Hypophysenhormonmangel
Kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus (CHH)
Klinische Symptomatik und Therapie
Klinische Charakteristika | |||
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NeugeboreneKleinkinder | KinderPubertierende | Erwachsene | |
Hypogonadotroper Hypogonadismus | Maldescensus testisMikropenis | Pubertas tarda, verminderte Virilisierung,fehlende Brustentwicklung, primäre Amenorrhö | Infertilität, reduzierte Knochendichte |
Wachstumshormonmangel | Neonatale Hypoglykämie, Mikropenis,Maldescensus testis, Wachstumsverzögerung | Wachstumsverzögerung | Reduzierte Knochendichte, viszerale Adipositas, erhöhtes kardiovaskuläres Risiko |
Zentrale Hypothyreose | Prolongierter Ikterus neonatorum,Lethargie, schlechte Nahrungsaufnahme | Wachstumsverzögerung, verzögertes Knochenwachstum, Pubertas tarda | Adynamie, Gewichtszunahme, Obstipation, trockene Haare und Haut |
Sekundäre Nebenniereninsuffizienz (ACTH-Mangel) | Wachstumsverzögerung, schlechte Nahrungsaufnahme, Erbrechen,Krampfanfälle, Neonatale Hypoglykämie | Wachstumsverzögerung, Gewichtsverlust, Übelkeit,Müdigkeit,Schwindel,Myalgie | Adynamie, Gewichtsverlust, Übelkeit, Muskelschwäche, Hypotonie, Hypoglykämie, Hyponatriämie |
Hypogonadotroper Hypogonadismus (gonadotrope Insuffizienz)
Wachstumshormonmangel
Zentrale Hypothyreose (ZH)
Zentrale Nebenniereninsuffizienz
Genetik
Molekulargenetischer Hintergrund und Häufigkeit
Heterogene pathogene Varianten und unterschiedliche Erbgänge
Gen | OMIM | Chromosom | Erbgang | Phänotyp |
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Isolierte CHH | ||||
GNRH1 | 614841 | 8p21.2 | AR/oligo* | nCHH/GnRH-Defizienz |
GNRHR | 146110 | 4q13.2 | AR/oligo* | nCHH/GnRH-Defizienz |
KISS1 | 614842 | 1q32.1 | AR* | nCHH/GnRH-Defizienz |
KISS1R | 614837 | 19p13.3 | AR* | nCHH/GnRH-Defizienz |
TAC3 | 614839 | 12q13.3 | AR* | nCHH/GnRH-Defizienz |
TACR3FSHBLHB | 614840136530152780 | 4q2411p14.119q13.33 | AR*ARAR | nCHH/GnRH-DefizienzDissoziierte HH/FSH Defizienz |
SOX3 | 313430 | Xq27.1 | X‑LR | GH-Defizienz |
TSHB | 275100 | 1p13.2 | AR | CHNG4 |
TSHR | 275200 | 14q31.1 | AR | CHNG1 |
IGSF1 | 300888 | Xq26.1 | X‑LR | Zentrale Hypothyreose und Makroorchie |
TBL1X | 301033 | Xp22.31-p22.2 | X‑L | CHNG8 |
IRS4 | 301035 | Xq22.3 | X‑LR | CHNG9 |
GH1 | 612781 | 17q23.3 | AR | Isolierter HGH-Mangel IB |
GHRHR | 173100 | 17q23.3 | AR | Isolierter HGH-Mangel II |
BTK | 307200 | Xq22.1 | X‑LR | Isolierter HGH-Mangel III mit Agammaglobulinämie |
POMC | 601665609734 | 2p23.32p23.3 | AD, AR, MFAR | Isolierte ACTH-DefizienzAdipositas, NNI, rote Haare |
T‑PIT (TBX19) | 201400 | 1q24.2 | AR | ACTH-Defizienz |
NFKB2 | 615577 | 10q24.32 | AD | ACTH-Defizienz, Immunodefizienz |
KS | ||||
ANOS1 (KAL) | 300836 | Xp22.31 | X‑linked* | KS |
FGFR1 | 147950 | 8p11.23 | AD/AR/Oligo/de novo* | KS/nCHH |
FGF8 | 612702 | 10q24.32 | Oligo | KS/nCHH |
FGF17 | 603725 | 8p21.3 | Oligo | KS/nCHH |
PROK2 | 610628 | 3p13 | AR/AD/Oligo* | KS/nCHH |
PROKR2 | 244200 | 20p12.3 | AR/AD/Oligo* | KS/nCHH |
CHD7 | 612370 | 8q12.2 | AD/AR/Oligo/de novo | CHARGE/KS/nCHH |
NSMF (NELF) | 614838 | 9q34.3 | Oligo | KS/nCHH |
HS6ST1 | 614880 | 2q14.3 | Oligo? | KS/nCHH |
WDR11 | 614858 | 10q26.12 | AD? | KS/nCHH |
SEMA3A | 614897 | 7q21.11 | AD?/Oligo? | KS |
SEMA7ASEMA3EPLXNA1 | 607961608166601055 | 15q24.17q21.113q21.3 | OligoOligoOligo? | KS/CHHKS/CHHKS/CHH |
SOX10 | 602229 | 22q13.1 | AD | Waardenbourg/KS |
IL17RD | 615267 | 3p14.3 | Oligo | KS/CHH |
FEZF1 | 613301 | 7q31.32 | AR | KS |
Syndromale HH | ||||
DAX1 (NROB1) | 300200 | Xp21.2 | X‑linked | NNI |
HESX1 | 182230 | 3p14.3 | AR | CH, septooptische Dysplasie, Polydaktylie |
LHX4 | 602146 | 1q25.2 | AR | CH |
LEP | 614962 | 7q32.1 | AR | Morbide Obesitas/HH |
LEPR | 614963 | 1p31.3 | AR | Morbide Obesitas/HH |
PCSK1 | 162150 | 5q15 | AR | Morbide Obesitas/HH/NNI |
OTUD4 | 611744 | 4q31.21 | AR | HH + Ataxia |
RNF216 | 212840 | 7p22.1 | AR | HH + Ataxia |
PNPLA6 | 603197 | 19p13.2 | AR | Gordon-Holmes/Boucher-Neuhauser |
SOX2 | 184429 | 3q26.33 | AR | HH, Hypophysenhypoplasie |
Multiple Hypophyseninsuffizienz | ||||
PIT1 (POU1F1) | 173110 | 3p11.2 | AR, AD | ZH, GH-Mangel, Prolaktinmangel |
PROP1 | 601538 | 5q35.3 | AR | ZH, GH-Mangel, Prolaktinmangel, HH |
TRHR | 618573 | 8q23.1 | AR | ZH, Prolaktinmangel |
IGSF1 | 300888 | Xq26.1 | X‑LR | ZH, Prolaktinmangel, GH-Mangel, Makroorchidie |
SOX3 | 313430 | Xq27.1 | X‑LR | Panhypopituitarismus |
OTX2 | 610125 613986 610125 | 14q22.3 | AD | Panhypopituitarismus, Hypophysenhypoplasie, An‑/Mikroophthalmie, Retinadystrophie |
LHX3 | 221750 | 9q34.3 | AR | Panhypopituitarismus, Halswirbelsäulenfehlbildungen, Hörminderung |
LHX4 | 262700 | 1q25.2 | AR | Variabler Hypopituitarismus, Hypophysenhypoplasie, Corpus-Callosum-Hypoplasie |
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Autosomal rezessiv
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X‑chromosomal rezessiv (mit hoher Penetranz)
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Autosomal dominant (mit niedriger Penetranz)
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Digen
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Oligogen
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Uniparentale Disomie
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Komplex, multipel und unklar
Genetische Diagnostik
Mögliche Teststrategien
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Für bereits identifizierte kausale pathogene Genvarianten kann im Rahmen einer Familienanalyse oder im Falle einer speziellen klinischen Symptomatik immer noch die Einzelgenanalyse (PCR-basierte Sequenzierung und potenziell MLPA – "multiple ligation-dependent analysis") die Methode der Wahl sein, da die Methodik eine hohe analytische Sensitivität und Spezifität bei einer zu erwartenden geringen Anzahl von VUS bietet.
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Für alle anderen Fälle wäre eine Möglichkeit, besonders auf Symptome bekannter syndromaler Erkrankungen wie Prader-Willi, Bardet-Biedl etc. zu prüfen, da bei einem entsprechenden Verdacht spezifisch auf diese Gene ("targeted molecular testing") hin untersucht werden kann.
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Können Syndrome (wie oben angeführte) klinisch weitgehend ausgeschlossen werden, kann anhand des Vorhandenseins spezifischer Symptome (wie z. B. Anosmie, Synkinesie, Elektrolytentgleisungen, Hypoglykämie …) bzw. anhand der Kombination der vorliegenden Hormonmängel oder des Alters der Erstmanifestation entsprechend ein geeignet erscheinendes Genpanel gewählt werden.Als Core-Gene kommen GLI2, HESX1, LHX3, LHX4, MC2R, MRAP, NNT, OTX2, POU1F1, PROP1, SOX3, TXNRD2 in Frage, eine erweiterte Panel-Diagnostik könnte folgende Gene beinhalten: ANOS1, ARNT2, BMP2, BMP4, BTK, CDON, CHD7, CRHR1, CRHR2, DISP1, DLL1, DMXL2, FGD3, FGF8, FGFR1, FOXA2, FOXH1, GH1, GHRH, GHRHR, GHSR, GLI3, GNRHR, GPR161, HHIP, HNRNPU, IGSF1, KCNQ1, NFKB2, NODAL, PAX6, PITX2, PNPLA6, POLR3A, PROKR2, PTCH1, RBM28, RNPC3, SHH, SIX3, SLC15A4, SLC20A1, SOX2, STAG2, TBX19, TCF7L1, TGIF1, UBR1, WDR11, ZIC2. In diversen Studien berichtete Genpanels enthielten zwischen 25 und 260 Genen, die positive Detektionsrate lag zwischen 33 und 56 %.
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Gibt die Symptomatik keinen besonderen Hinweis, kann auf Clinical Exome, Whole Exome (WES) oder Whole Genome (WGS) zurückgegriffen werden. Dabei ist zu bedenken, dass WGS ca. 3–4 Mio., WES ca. 15.000 bis 20.000 Genvarianten erkennt, die in Folge ausgewertet, klassifiziert und interpretiert werden müssen. Die Auswahl und Bewertung der Varianten erfolgt einerseits mit einer aufwändigen auf Datenbanken (gnomAD, ExAC, HGMD, LOVD, Ensemble, OMIM, etc.) basierten bioinformatischen Analyse (Frequenz, Struktur, SIFT, PolyPhen, Mutation Tester, NNSplice, etc.) gefolgt von einer klinischen (Symptomatik, Stammbaum, Familienanamnese) und wissenschaftlicher (Fachliteratur) Evaluierung. Es ist nachvollziehbar, dass, je größer die Anzahl der untersuchten Gene und detektierten Genvarianten, dies auch für die Anzahl von VUS entsprechend zutrifft.Ob VUS als alleinige Varianten bzw. auch in Kombination mit pathogenen Varianten anderer Gene krankheitsrelevant und Ausdruck eines speziellen Erbgangs sind, ist häufig schwierig und manchmal gar nicht zu klären. In derartigen Fällen ist es hilfreich, Familienmitglieder, die nicht erkrankt sind, zu untersuchen, um Aufschluss darüber zu bekommen, ob die fraglichen Varianten in keinem Zusammenhang mit der Erkrankung stehen.
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Aus oben angeführten Gründen ist es daher unbedingt notwendig, in jedem Fall einen Stammbaum der Familie der Indexpatient:in zu erstellen und einen möglichen Erbgang zu identifizieren. Letzterer kann auch schon bei der Auswahl der Genpanels oder des Targeted Sequencing helfen.