Stabilitätsanalyse
Wie lange ist Paxlovid haltbar?
Stuttgart - 26.04.2024, 07:00 Uhr
Die Herstellerfirma Pfizer warnte den Gesundheitsminister Karl Lauterbach kürzlich vor der Therapie mit Paxlovid aus abgelaufenen Packungen. Haben wir es hier mit zwei konträr laufenden Interessen zu tun? Der Gesundheitsminister will die gerade "ablaufenden" Chargen Paxlovid, die in den zurückliegenden zwei Jahren nicht gebraucht worden sind, weiter zur Therapie einsetzen – und Pfizer will seine neuen Chargen mit einem Verfallsdatum von März/April 2025 verkaufen. Hier kann die Analyse von alten Stichproben helfen.
Wir erinnern uns: Anfang 2022 kam Paxlovid in den USA bzw. in Europa zur Therapie von Corona-Infektionen auf den Markt. Dabei handelt es sich um zwei Wirkstoffe in separaten Tabletten, die eingenommen werden müssen. Nirmatrelvir, das den Corona-Virus neutralisieren soll, und das lange bekannte HIV-Therapeutikum Ritonavir, das als Booster dient, da es die Metabolisierung von Nirmatrelvir durch CYP-Enzyme verlangsamt und damit dessen Wirkung erhöht. Das bedeutet, dass die Haltbarkeit von Paxlovid von dem weniger haltbaren Arzneistoff bestimmt wird.
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Keine Probleme mit Ritonavir?
Die Stabilität von Ritonavir ist gut untersucht, da es seit fast 30 Jahren auf dem Markt ist, zuerst als HIV-Therapeutikum, später als Booster von anderen Anti-HIV- und -Hepatitis-C-Arzneimitteln und jetzt für die Kombination mit Nirmatrelvir. Der Protease-Inhibitor Ritonavir hat eine wechselvolle Geschichte: die Pharmafirma Abbott hatte den Wirkstoff 1996 als Kapseln auf den Markt gebracht, aber nicht bedacht, dass Ritonavir in zwei polymorphen Formen vorkommt. Die energetisch ungünstigere Form I ist besonders gut löslich und wurde in den Kapseln verarbeitet. Das stabilere Polymorph II ist unlöslicher und deshalb schlechter wirksam. In den halbfesten Norvir®-Gelkapseln von Abbott war es 1998 zur "Umkristallisation" in die Form II gekommen, was die Firma auf Grund der schlechten Wirksamkeit zur Rücknahme der Kapseln veranlasste.
Heute umgeht man das Polymorphie-Problem, in dem Tabletten als feste Dispersion durch heiße Schmelzextrusion hergestellt werden und so die Umkristallisierung verhindert wird. Die unterschiedlichen polymorphen Formen kann man mittels verschiedener Methoden (z. B. RAMAN-Spektroskopie [1], Pulverdiffraktometrie [2]) gut unterscheiden. So wissen wir, dass die unlöslichere polymorphe Form II nur dann in Tabletten entsteht, wenn Kristallkeime dieser Form vorliegen [2]. In Paxlovid liegt Ritonavir als kapselförmige Filmtablette vor. Auf Grund des heutigen Kenntnisstandes ist es unwahrscheinlich, dass Ritonavir in diesen Tabletten umkristallisiert, denn es werden in der Fachinformation keine besonderen Lagerbedingungen (Temperatur) genannt (z. B. EUA Factsheet der FDA [3] und Fachinformation [4]), und in den Fachinformationen der Ritonavir-Tabletten von Accord und Hexal wird eine Haltbarkeit von drei Jahren angegeben.
Was wissen wir über Nirmatrelvir?
Neben dem wohlbekannten Wirkstoff Ritonavir enthält Paxlovid den 3-Chymotrypsin-ähnlichen Cystein-Protease-Inhibitor Nirmatrelvir, der 2021 erstmals Mal in Science vorgestellt wurde [5]. Auf Grund der Dringlichkeit, eine wirksame Therapieoption für COVID-19-Patienten zu haben, wurde Paxlovid schon im Januar 2022 in Europa im Fast-Track-Verfahren zugelassen und kam im Februar 2022 auf den Markt. Aus dieser "Notzulassung" ergab sich das Problem, dass es keine ausreichenden Stabilitätsdaten zu Nirmatrelvir gab.
Stabilitätsuntersuchungen umfassen normalerweise Stresstests, die so viele Zersetzungsprodukte wie möglich erzeugen, gefolgt von beschleunigten Stabilitätsuntersuchungen, die unter weniger harschen Bedingungen vorgenommen werden. Aus ihnen gehen normalerweise die wahrscheinlichen Zersetzungsprodukte hervor und mit diesen Erkenntnissen kann man Stabilitäts-indizierende Chromatographie-Methoden optimieren (Richtlinien des "International Council for Harmonisation, Q1, Stability"). Diese werden dann für die Langzeitstabilitätsuntersuchungen genutzt. Aus der Beschreibung des Vorgehens wird deutlich, dass solche Langzeit-Studien bei der Zulassung von Nirmatrelvir in Paxlovid nicht in ausreichendem Ausmaß zur Verfügung stehen konnten. Deshalb wurde Paxlovid zunächst mit einer Haltbarkeitsdauer von zwölf Monaten zugelassen. Weitere Untersuchungen sollten während dessen Einsatz erfolgen. Folgerichtig überschritten schon im November 2022 und im Januar 2023 die ersten Chargen das anfänglich gesetzte Verfallsdatum.
Die Zulassungsbehörden, die amerikanische Food and Drug Administration (FDA), die britische Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), die australische Therapeutic Goods Administration (TGA) und die europäische EMA verlängerten aufgrund der bekannt gewordenen Daten, die Pfizer zur Verfügung stellte, die Haltbarkeit um weitere sechs auf insgesamt 18 Monate. Zu diesem Zeitpunkt haben wir sogenannte Real-World-Daten erhoben, das heißt Tabletten untersucht, die in Umlauf beim Patienten gewesen waren [6]. Auch diese ergaben keine Auffälligkeiten bezüglich des Gehaltes von Nirmatrelvir in den Tabletten (s. Tab.). Im April und Juli 2023 fand dann eine weitere Verlängerung der Haltbarkeit auf 24 Monate statt. Dies wurde auch durch unsere weiteren Untersuchungen im Juni 2023 unterstützt [7].
Die Tabletten in den Packungen, die Verfallsdaten zwischen 11/2022 und 12/2023 zeigten, konnten somit weiter abgegeben werden. Wenn allerdings das Verfallsdatum 01/2024 auf dem Arzneimittel angegeben ist, darf dieses nicht überschritten werden.
Tab.: HPLC/MSMS-Ergebnisse aus drei Packungseinheiten Paxlovid, die in Umlauf gewesen sind; die Wiederfindung gibt den Mittelwert sowie die Standardabweichung (SDV) wieder
Batch-Nummer | aufgedrucktes Verfallsdatum | aktualisiertes Verfallsdatum | Gehalt bestimmt am | Zahl untersuchter Tabletten | Wiederfindung in Prozent (SDV) |
---|---|---|---|---|---|
FX4624 | 01/2023 | 07/2023 | 04.10.2022 | 10 | 100,3 (3,6) |
FT0016 | 11/2022 | 05/2023 | 18.04.2023 | 10 | 102,6 (4,1) |
FT0016 | 11/2022 | 05/2023 | 04.04.2024 | 3 | 99,5 (3,2) |
GN1533 | 11/2023 | 02/2024 | 04.04.2024 | 3 | 98,8 (3,7) |
Was ist also der Grund dafür, dass eine Haltbarkeit von 24 Monaten festgeschrieben wurde? In unseren gesamten Untersuchungen hatte sich bisher kein Hinweis auf einen Zerfall von Nirmatrelvir ergeben. Das hat uns dazu veranlasst, Chargen mit Verfall in 11/2022 sowie 02/2024 mit den Methoden, die wir auch bisher angewendet haben, genauer zu untersuchen. Wie bereits 2022 wurde eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie an einer Umkehrphase mit einem Gradienten aus Ameisensäure und Acetonitril und massenspektrometrischer Detektion eingesetzt und eine Dreifachbestimmung durchgeführt. Die in der Tabelle dargestellten Ergebnisse sind eindeutig: Alle drei Packungseinheiten zeigen einen einheitlichen Nirmatrelvir-Gehalt.
Die FT-Chargen mit einem aufgedruckten Verfallsdatum von 11/2022 waren bereits im Februar 2022 auf den Markt gekommen und mussten beim Haltbarkeitszeitraum von einem Jahr spätestens im November 2021, wenn nicht früher, produziert worden sein. Diese Chargen weisen keinerlei Verlust an Gehalt auf. Auch wenn wir nur eine kleine Stichprobe untersucht haben, lässt sich aus den Ergebnissen schließen, dass von einer deutlich längeren Haltbarkeit auszugehen ist.
Warum warnt der Hersteller jetzt vor Paxlovid?
Was hat den Hersteller dazu veranlasst, den Verfall der 2022er-Chargen nicht über zwei Jahre hinaus zu verlängern? Da der Hersteller für die Qualität haftet, könnte es daran gelegen haben, dass er nur für Ware zu haften bereit ist, die er selber untersucht und freigegeben hat. Bemerkenswert an der Vorgehensweise ist allerdings, dass Pfizer ab Januar 2024 Ware für den regulären Vertriebsweg mit deutlich höherem Preis auf den Markt gebracht hat. Während das Bundesministerium ca. 650 Euro pro Packung Paxlovid bei einer Abnahme von 1 Million Einheiten bezahlt hat, verlangt Pfizer nun ca. 1150 Euro (inkl. MwSt.), und diesen Preis soll jetzt der Patient bzw. seine Krankenkasse zahlen [8]. Zu Beginn dieses Jahres sollen beim Bund noch ca. 400.000 Packungen auf Lager gewesen sein [8]. Im Januar 2024 wurde verlautbart, dass Packungen mit dem Verfallsdatum Ende Januar bzw. Anfang Februar noch bis Ende Februar abgegeben werden können [9] und zwar für 59,90 Euro. Das aber können nicht viele Packungen gewesen sein, sodass immer noch sehr viele Packungseinheiten beim BMG im Lager sein dürften.
Es liegt nahe, dass Pfizer die Reißleine gezogen und absichtlich keine weiteren Stabilitätsuntersuchungen des Nirmatrelvirs vorgenommen hat, um die Packungen mit Verfallsdatum 2023/4 nicht weiter in Umlauf zu halten. Das war aus unserer Sicht ein geschickter Schachzug, denn die Apotheker, die wir kontaktierten, haben alle verfallenen Packungen in ihren Lagern umgehend vernichtet – mit der Ausnahme eines Krankenhauses. Es bleiben nur noch die unverbrauchten Packungen des BMG. Laut Mitteilung vom 22. Dezember 2023 sollen sie "zunächst in Quarantäne gesondert" gelagert werden [9]. Weitere Informationen zur Frage, was mit ihnen in dieser wirklich ungewöhnlichen Situation geschehen sollte, waren schon länger angekündigt worden, sind bisher aber nicht veröffentlicht worden.
Ist Nirmatrelvir wirklich instabil?
Gibt es Informationen zu eventuell entstehenden Zersetzungsprodukten von Nirmatrelvir? Da die Substanz selbstverständlich noch nicht in internationalen Arzneibüchern monographiert ist, und der "Drug Masterfile", der bei der Zulassung eingereicht wurde, der Öffentlichkeit nicht zur Verfügung steht, können wir darüber nur spekulieren. Natürlich sind in der Literatur einige Studien zu finden, die sich mit der Entwicklung von stabilitätsindizierenden Methoden befassen [11, 12]. Zur Erzeugung der Zersetzungsprodukte wurden – wie oben bereits erwähnt – Stresstests durchgeführt. Wie es die chemische Struktur erwarten ließ, haben diese im Wesentlichen Hydrolyseprodukte erzeugt, das heißt die Hydrolyse der Amid-Funktionen unter Abspaltung von Trifluoressigsäure sowie die Hydrolyse des Nitrils unter Bildung des entsprechenden Amids, insbesondere im Basischen (siehe Abb.). Photolytisch und thermisch erwies sich Nirmatrelvir als stabil. Außerdem wurde eine Epimerisierung am aziden Proton in Nachbarschaft des Nitrils berichtet, was allerdings ein Artefakt der Analyse war [12].
Bei den Stresstests darf allerdings nicht vergessen werden, dass sie in Lösung durchgeführt werden, während Nirmatrelvir in der Tablette natürlich im festen Zustand vorliegt, diese Reaktionen also entweder sehr langsam oder gar nicht ablaufen. Somit können wir auf Grund der Berichte aus der Literatur sowie unserer rein wissenschaftlichen Untersuchungen feststellen, dass der Weiterverwendung der vom BMG gekauften Paxlovid-Packungen nichts im Wege steht, es sei denn, dass die Firma Pfizer uns – der Fachöffentlichkeit – etwas vorenthält. Es ist schade, dass es so wenig Transparenz in diesem Fall gibt, von der nur eine pharmazeutische Firma profitiert.
Resümee und ein Ausblick
Was wird das BMG mit den 400.000 Packungen machen? Vernichten? Wäre das verantwortlich und im Sinne der Nachhaltigkeit, die in fast allen Bereichen gefordert wird? Betrachtet man die bisherigen Stabilitätsmessungen und schätzt die chemische Struktur von Nirmatrelvir ein, so darf man eine Stabilität der "abgelaufenen" Chargen ab heute von mindestens einem, eher sogar zwei Jahren annehmen. Geht man von einer Herstellung dieser Chargen beim Hersteller von Mitte/Ende 2021 (siehe oben) aus, bedeutete das eine Stabilität von vier bis fünf Jahren.
Literatur
[1] Hatipoglu MK, Zaker Y, Willett DR, Gupta N, Rodriguez JD, Patankar S, Capella P, Yilmaz H. Old Polymorph, New Technique: Assessing Ritonavir Crystallinity Using Low-Frequency Raman Spectroscopy. Anal Chem 2023;95:15325-15332
[2] Wu H, Wang Z, Zhao Y, Gao Y, Wang L, Zhang H, Bu R, Ding Z, Han J. Effect of different seed crystals on the supersaturation state of ritonavir tablets prepared by hot-melt extrusion. Eur J Pharm Sci 2023;185:106440
[3] Fact sheet for patients, parents, and caregivers: Emergency use authorization (EUA) of paxlovid for coronavirus diseases 2019 (COVID-19). www.fda.gov/media/155051/download (EUA-Factsheet der FDA, revised 03/2024), Abruf am 23. März 2024
[4] Fachinformation Paxlovid. www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Zulassung/paxlovid-fachinformation-fachkreise.pdf?__blob=publicationFile, Stand: Januar 2024, Abruf am 5. April 2024
[5] Owen DR, Allerton CMN, Anderson AS, Aschenbrenner L, Avery M, Berritt S, Boras B, Cardin RD, Carlo A, Coffman KJ, Dantonio A, Di L, Eng H, Ferre R, Gajiwala KS, Gibson SA, Greasley SE, Hurst BL, Kadar EP, Kalgutkar AS, Lee JC, Lee J, Liu W, Mason SW, Noell S, Novak JJ, Obach RS, Ogilvie K, Patel NC, Pettersson M, Rai DK, Reese MR, Sammons MF, Sathish JG, Singh RSP, Steppan CM, Stewart AE, Tuttle JB, Updyke L, Verhoest PR, Wei L, Yang Q, Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science 2021;374:1586-1593
[6] Holzgrabe U, Sörgel F, Kinzig M. Paxlovid – wie stabil ist es eigentlich? DAZ 2022;42:20
[7] Sörgel F, Kinzig M, Kirchner L, Holzgrabe U. Vom Wundermittel zum Ladenhüter (und zurück). DAZ 2023;26:36
[8] Moll D. Haben sich Apotheken am Ladenhüter Paxlovid bereichert? DAZ 2024;3:12-14
[9] file:///C:/Users/phar084/AppData/Local/Temp/MicrosoftEdgeDownloads/9e558f22-9f92-414d-800a-1c8eda4ccf46/paxlovid_bezug_abgabe_bmg.pdf (Brief von T. Müller (BMG) (abgerufen am 5. April 2024)
[10] Alegete P, Byreddy S. Development of a novel quality by design-enabled stability-indicating HPLC method and its validation for the quantification of nirmatrelvir in bulk and pharmaceutical dosage forms. Biomed Chromatogr 2024;38:e5812
[11] Secretan PH, Annereau M, Kini-Matondo W, Prost B, Prudhomme J, Bournane L, Paul M, Yagoubi N, Sadou-Yayé H, Do B. Unequal Behaviour between Hydrolysable Functions of Nirmatrelvir under Stress Conditions: Structural and Theoretical Approaches in Support of Preformulation Studies. Pharmaceutics 2022;14:1720
[12] Zheng L, Wang L, Li D, Xie C, Gao Z, Lin J, Ye J, Chen W, Li M. Investigation of nirmatrelvir epimerization occurred in analytical sample solution by using high resolution LC-MS(n), NMR, and hydrogen/deuterium exchange study. J Pharm Biomed Anal 2023;227:115284