Заведующий отделением трансплантации костного мозга для детей №2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой СПбГМУ им. И.П. Павлова, кандидат медицинских наук Илья Казанцев
Международный день орфанных (редких) заболеваний отмечается 29 февраля. Такая дата выбрана не только потому, что встречается в календаре раз в четыре года. Орфанные заболевания — это редкие заболевания, затрагивающие небольшую часть популяции. Они сложные и малоизученные.
Поиск новых подходов к лечению и исследования новых лекарств идут постоянно, но до сих пор не найдено средства, которое бы вылечивало сложные формы заболевания
К числу орфанных заболеваний принято относить и нейробластому — злокачественную опухоль, развивающуюся из клеток предшественников симпатической нервной системы. Это самая частая злокачественная экстракраниальная солидная опухольюдетского возраста. На долю нейробластомы приходится 7–8 % всех злокачественных новообразований (ЗНО) у детей в возрасте 0–14 лет. Пик заболеваемости приходится на детей первого года жизни — чаще всего в течение первых 5 лет жизни.
На наши вопросы о том, как своевременно выявляют нейробластому, в каких случаях она обладает способностью к спонтанной регрессии (может спонтанно исчезнуть), как работают препараты иммунотерапии, ответили заместитель директора НИИ детской онкологии и гематологии имени академика РАМН Л. А. Дурнова кандидат медицинских наук Кирилл Киргизов и заведующий отделением трансплантации костного мозга для детей №2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой СПбГМУ им. И.П. Павлова, кандидат медицинских наук Илья Казанцев.
Заместитель директора НИИ детской онкологии и гематологии имени академика РАМН Л. А. Дурнова кандидатмедицинских наук Кирилл Киргизов
КП:
Есть ли различия между детской и взрослой онкологией?
Илья Казанцев:
У детей опухоли развиваются гораздо реже, чем у взрослых. Во всей онкологической статистике детские опухоли занимают примерно 4%. И они совершенно другие биологически. Если для взрослых типичны опухоли из эпителиальных тканей — рак молочной железы, рак кишки, почечно-клеточный рак, — то типичные для ребенка опухоли имеют эмбриональное происхождение: нейробластома, ретинобластома, нефробластома. Какие-то клетки, которые задержались в эмбриональном статусе, получили дополнительные мутации и стали опухолью. В отличие от взрослой опухоли, такая развивается гораздо быстрее. Она очень агрессивная, быстро метастазирует, распространяется на другие органы. И лечится она тоже по-другому. У взрослых опухоли часто лечатся хирургически, у детей — с применением серьезной химиотерапии или других системных видов лечения. Иначе такую опухоль не вылечить.
Кирилл Киргизов:
Злокачественные новообразования у детей не зависят от факторов окружающей среды, вредных привычек. Возникновение таких опухолей связано с нарушением в делении клеток на раннем этапе их развития. Эффективного скрининга онкозаболеваний у детей, к сожалению, пока нет. Такова официальная позиция ВОЗ. Есть лишь ранняя диагностика, которая направлена на своевременное выявление уже развившегося процесса. Детские онкозаболевания требуют более интенсивного лечения. Но и результаты несколько лучше, чем у взрослых пациентов. Часто именно детские онкозаболевания становятся моделями для новых вариантов терапии иммунопрепаратами и клеточных технологий.
КП:
А по какой причине происходят сбои в развитии эмбриона?
Кирилл Киргизов:
Достоверно мы пока этого не знаем. ВОЗ среди возможных причин выделяет вредные привычки родителей во время беременности, воздействие вирусов и генетические аномалии, которые не всегда подвержены описанию. Есть теория, связанная с течением первичных иммунодефицитных состояний. Однако только некоторые состояния врожденного иммунодефицита теоретически могут привести к злокачественным новообразованиям. В ряде случаев к этому могут привести генетические аномалии, не связанные с онкозаболеваниями. К примеру, у детей с синдромом Дауна может быть выше риск развития злокачественных новообразований.
КП:
С какими онкодиагнозами наиболее часто сталкиваются дети в России и в мире?
Кирилл Киргизов:
Зависит от возраста. Первые три месяца преобладает нейробластома. Как правило, она поражает надпочечники. Ближе к году с нейробластомами сравниваются острые лейкозы. С года до трех острые лейкозы выходят на первое место. В группе от 0 до 18 лет острые лейкозы занимают около 40%, лимфомы —10-15%, до 20% — опухоли ЦНС. Остальные варианты злокачественных новообразований встречаются реже. В год в России лейкозами заболевает около 1,5 тысячи детей, нейробластомой до 350-400 человек.
Илья Казанцев:
В России пока нет единого регистра по детской онкологии. У нас есть отдельные региональные регистры, где регистрируются, в том числе, детские опухоли. Есть крупные базы данных научно-исследовательских институтов, на основании которых можно делать выводы об общей заболеваемости. В целом структура заболеваемости в России похожа на ту, что регистрируют в Европе. На первом месте у маленьких пациентов лейкоз. Обычно это лимфобластный лейкоз, он тоже особенный, не такой, как у взрослых. На втором месте опухоли ЦНС. Опухоль головного мозга у детей тоже сравнительно часто встречается. Наиболее частый диагноз у детей первого года жизни – нейробластома. Однако, учитывая, что в целом по России за год регистрируется около 300 случаев, нейробластома — это орфанное заболевание.
КП:
Что такое нейробластома?
Илья Казанцев:
Это опухоль симпатической нервной системы. «Вырастает» из нервов, которые занимаются автономной регуляцией разных процессов в организме. Опасна тем, что может быть очень разной биологически: как практически доброкачественной, когда опухоль достаточно удалить хирургически и больше ничего не делать — только наблюдать, и до крайних злокачественных форм. Нейробластома высокого риска поражает костный мозг, кости, очень быстро развивается и требует мощной и серьезной терапии с трансплантацией костного мозга.
Кирилл Киргизов:
Опухолевое образование, как правило, фиксируется в брюшной полости. Но иногда может затрагиваться и ЦНС. У детей раннего возраста заподозрить нейробластому можно при рутинном ультразвуковом исследовании. Но картина течения заболевания может быть очень разной. Это зависит от распространенности и стадии. Нейробластому часто называют болезнью-маской, потому что она может протекать под видом других заболеваний и состояний. Специалисты, которые заподозрили этот недуг, должны проконсультироваться с опытными коллегами. Иногда сделать это нужно очень срочно. У нас есть примеры, когда из дальних регионов такой ребенок доставлялся к нам в центр за несколько дней.
КП:
Доступна ли в России терапия нейробластомы? Существуют ли отечественные препараты для лечения этого вида опухолей? Или хотя бы разработки.
Илья Казанцев:
В России доступны все методы лечения – хирургические, лучевая и химиотерапия. Основной тренд сегодня – иммунотерапия. Потому что нейробластома уникальна тем, что там есть «мишени» для антител к определенным клеткам. Для иммунотерапии используются импортные препараты. Но как минимум одна оригинальная российская разработка* уже находится на стадии клинических исследований, идет уже вторая фаза. Сейчас проверяется эффективность в определенных ситуациях.
*Справка
В 2021 году российская биотехнологическая компания BIOCAD запустила клиническое исследование своей новой разработки BCD-245. В основе исследуемого препарата лежит моноклональное антитело к GD-2 (относится к классу сложных гликолипидов), которое способно связываться с мишенью на поверхности клеток опухоли и приводить к их уничтожению. Особенность новой разработки заключается в высокой степени гуманизации антитела, что может снизить вероятность иммунологических реакций патологического характера и увеличить период активности исследуемого препарата в организме человека.
КП:
Как действует этот препарат?
Илья Казанцев:
У клеток нейробластомы есть слабое место, это GD-2. Именно к ней пытаются создать антитела. Антитело — это белковая молекула, которая как маячок помечает опухолевые клетки и заставляет иммунную систему атаковать именно их. Ноу-хау большинства разработок заключается в том, чтобы направить антитело на разные участки этой молекулы, активизировать разные разделы иммунной системы. Даже те опухолевые клетки, которые научились выживать при любой химиотерапии, включая высокодозную, можно уничтожить с помощью собственной иммунной системы организма. В этом суть иммунотерапии.
Кирилл Киргизов:
Детские онкологи горячо поддерживают все возможное качественное импортозамещение. Специалисты Центра Блохина были одними из первых, кто не побоялся открыто сказать, что есть достойные отечественные препараты. Приведу личный пример. Я сдавал костный мозг для помощи детям. Раньше его забирали прямо из кости. Сейчас существует российский препарат, который стимулирует выход стволовых клеток в периферическую кровь, откуда их можно забрать специальным аппаратом. Я принял этот препарат — и эффективно сдал стволовые клетки. Что касается нейробластомы, то российский препарат для иммунотерапии этого заболевания проходит второй этап клинических исследований**, и Центр Блохина в них участвует. Производитель, который разработал этот препарат, хорошо себя зарекомендовал. Вообще, мы сделали большой шаг вперед. Многие дорогостоящие препараты, за которые раньше мы платили деньги компаниям из недружественных стран, сейчас производятся в России. Надеюсь, в будущем мы сможем первыми создавать новые молекулы. Определенный фармацевтический задел у нас есть. Еще десять лет назад было сложно поверить в то, что у нас вообще что-то будет. А сейчас мы понимаем, что можем сами создавать уникальные препараты.
**Справка
На данный момент открыт набор пациентов во II-III фазу клинического исследования BCD-245 - актуальная информация об исследовании и критерии включения доступны по ссылке - ct.biocad.ru. Разрешение Министерства здравоохранения РФ на проведение данного клинического исследования № 621 от 30.10.2023.
КП:
Насколько эффективно мы можем лечить нейробластому и другие детские онкологические заболевания?
Кирилл Киргизов:
Для нейробластомы результаты выросли драматически. Если пять лет назад мы радовались 40% общей выживаемости, то сейчас у нас уже 70-80% для этой абсолютно фатальной опухоли детского возраста. Это значимый шаг. Мы взяли под контроль всех пациентов в стране. Вне зависимости от региона они лечатся по единым понятным программам, имеют доступ к инновационным методикам. Общая двухлетняя выживаемость детей с онкологическими заболеваниями составляет 84%. ВОЗ отметила нашу страну как одну из лидирующих в мире. Государство выделяет на лечение детей с онкологическими заболеваниями большие деньги. Благодаря наличию крупных головных учреждений мы фактически контролируем лечение маленьких пациентов по всей стране. Поэтому первый фактор достижения успеха – организация онкологической помощи.
КП:
Что могут сделать будущие родители на стадии планирования беременности, чтобы минимизировать риски для будущего ребенка?
Илья Казанцев:
Известен ряд мутаций, которые увеличивают риск развития злокачественной опухоли. Если у родителей выявляется мутация, которая наследуется, обязательно будут обследованы дети. Но таких семей сравнительно немного. Значительная часть детских опухолей не развивается при известных наследуемых мутациях. Да, они эмбриональные, возникают в период внутриутробного развития, но мы не находим мутацию, которая была бы в этом «виновата».
Кирилл Киргизов:
Если молодые родители знают, что в семье были ранние смерти детей в возрасте двух-трех месяцев, желательно заранее проконсультироваться у врача-генетика, собрать более подробный анамнез. Супружеская пара должна знать историю своей семьи. Ранняя диагностика – это зона ответственности не только медицинских работников, но и родителей. Диагноз важен не сам по себе: ранняя диагностика — это более высокий шанс полного излечения. Срок диагностики, согласно действующему приказу, составляет семь дней. И практически в ста процентах случаев он соблюдается. Часто новообразования находят уже в утробе матери. Маму отправляют в федеральный центр, родоразрешают и доставляют ребенка к нам. Для нашего центра приезд пяти-шестидневных детей уже нормальная практика.
КП:
Как выявляются детские злокачественные новообразования?
Илья Казанцев:
Доктора УЗИ, которые работают с врожденными пороками развития, могут найти объемное образование. Но такие опухоли, которые можно диагностировать еще на стадии беременности, встречаются не так уж часто. Да и на стадии перинатального центра выявляются далеко не все. Значительная их часть проявляется позже. Поэтому у любого доктора есть реальные шансы столкнуться с опухолью. С другой стороны, опухоль прячется за другими симптомами. Далеко не всегда доктор, который никогда до этого с таким заболеванием не встречался, поставит правильный диагноз. Сейчас поздние диагнозы ставятся лишь в тех случаях, когда опухоль не распознали, потому что она была похожа на что-то еще.
Кирилл Киргизов: У нас внедрена программа скрининга на иммунодефициты. Плюс осмотр и УЗИ, которые часто прописаны в диспансеризации. Если на УЗИ что-то выявили, и если это опухоль, то ее могут сразу прооперировать. Иногда этого достаточно, чтобы полностью излечить пациента. За последние два-три года мы не видели запущенных случаев злокачественных образований у детей. Система работает.
КП: Что сделать, чтобы врачи более тщательно подходили к постановке диагнозов в пограничной ситуации?
Илья Казанцев: В регионах запускаются образовательные программы. В Петербурге доктор – детский онколог читал в поликлиниках лекции, рассказывал про ранние симптомы, про «красные флажки», которые могут помочь заметить опухоль. Мы ездим с циклами таких лекций по Ленинградской области. Причем читаем их не онкологам, а педиатрам, детским ЛОРам, хирургам — тем, кто может столкнуться с такой опухолью в первую очередь.