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Si bien la técnica de edición genética CRISPR es conocida por su capacidad para borrar ciertos fragmentos de ADN potencialmente dañinos y suplantarlos por otros benignos, también puede tener otros propósitos. Así lo han descubierto científicos del MIT liderados por Francisco Sánchez-Rivera.
En un estudio previo, el equipo de Sánchez-Rivera había demostrado que los tumores pueden portar mutaciones en cientos de genes diferentes, y cada uno de esos genes puede mutar de diferentes maneras: algunas mutaciones son muy pequeñas mientras que otras eliminan secciones completas del ADN provocando graves daños.
El problema es que, hasta ahora, no había modo de detectar rápida y fácilmente cada una de esas mutaciones en su entorno natural para ver qué papel pueden desempeñar en el desarrollo, la progresión y la respuesta al tratamiento de un tumor. Con esto en mente, Sánchez-Rivera había desarrollado una forma de utilizar la edición del genoma CRISPR para introducir en ratones mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer de pulmón.
En el mencionado estudio, demostraron que podían eliminar genes que a menudo se pierden en las células tumorales de pulmón. Sin embargo, esta técnica no permitía la creación de mutaciones puntuales.
"Si bien algunos pacientes con cáncer tienen deleciones en ciertos genes, la gran mayoría de las mutaciones que los pacientes con cáncer tienen en sus tumores también incluyen mutaciones puntuales o pequeñas inserciones", señala Sánchez-Rivera en un comunicado.
Ahora, casi una década después de aquel estudio, el equipo del MIT ha creado una nueva variante de CRISPR conocida como edición primaria o prime editing, que permite detectar esas mutaciones mucho más fácilmente.
En un artículo publicado en Nature Biotechnology, Sánchez-Rivera, David Liu y Sam Gould, demostraron su técnica examinando células con más de 1.000 mutaciones diferentes del gen supresor de tumores p53 en más de 40.000 pacientes, todas ellas observadas en pacientes con cáncer. Este método, que es más fácil y rápido que cualquier enfoque existente, y edita el genoma en lugar de introducir una versión artificial del gen mutante, reveló que algunas mutaciones de p53 son más dañinas de lo que se pensaba anteriormente. Algo clave a la hora de desarrollar terapias.
Cuando comenzaron a trabajar en este proyecto, Sánchez-Rivera, Liu y Gould calcularon que, si se realizaba con éxito, la nueva técnica podría usarse para generar más del 99% de todas las pequeñas mutaciones observadas en pacientes con cáncer.
"Queríamos centrarnos en p53 porque es el gen mutado con mayor frecuencia en los cánceres humanos – añade Gould -, pero sólo se han estudiado en profundidad las variantes más frecuentes de p53. Hay muchas variedades que aún no se han estudiado lo suficiente".
Inicialmente los autores del estudio introdujeron mutaciones de p53 en células de adenocarcinoma de pulmón humano y luego midieron las tasas de supervivencia de estas células, lo que les permitió determinar el efecto de cada mutación.
Los resultados iniciales, conseguidos mediante las técnicas habituales, mostraron que estas mutaciones no conferían ninguna ventaja de supervivencia a las células cancerosas. Sin embargo, cuando el equipo del MIT introdujo esas mismas mutaciones utilizando la nueva técnica de edición primaria, descubrieron que la mutación permitía que las células tumorales sobrevivieran. En pocas palabras: unas mutaciones que se habían clasificado como benignas, demuestran no serlo.
Esta técnica también podría aplicarse a muchos otros genes del cáncer, afirman los autores y eventualmente podría usarse en medicina de precisión, para determinar cómo responderá el tumor de un paciente individual a un tratamiento particular.
"En un experimento, se pueden generar miles de genotipos que se observan en pacientes con cáncer y probar inmediatamente si uno o más de esos genotipos son sensibles o resistentes a cualquier tipo de terapia – afirma Sánchez-Rivera-. En teoría, esta nueva herramienta resuelve uno de los principales desafíos de las formas anteriores de edición basada en CRISPR, que es que permite diseñar prácticamente cualquier tipo de mutación".
El mayor obstáculo hasta la fecha es que, debido a que es difícil reactivar genes supresores de tumores, hay pocos medicamentos que se dirijan a p53, pero el paso siguiente es analizar mutaciones presentes en otros genes relacionados con el cáncer, con la esperanza de descubrir posibles terapias contra el cáncer que puedan atacar esas mutaciones.
"Con la llegada de las tecnologías de secuenciación a la clínica, podremos utilizar esta información genética para adaptar terapias a pacientes que padecen tumores que tienen una estructura genética definida - concluye Sánchez-Rivera -. Este enfoque basado en la edición primaria tiene el potencial de cambiarlo todo".
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