Anamnesis
Se trata de un varón de 65 años, alérgico al contraste yodado, exfumador con un consumo acumulado de 70 paquetes-año, sin hábito enólico ni factores de riesgo cardiovascular. Como antecedentes presentaba gota y litiasis renales de repetición; sin intervenciones quirúrgicas. Como medicación habitual: alopurinol, pregabalina y paracetamol.
Su historia oncológica empieza en febrero de 2016, estando asintomático, acude a un centro privado para realizar una analítica de control, en la que se objetiva un CEA elevado (788 μg/l; normal < 5,0). Se indica realización de colonoscopia, que descarta neoplasia de colon. Tras ello, se realiza un TC toracoabdominal, en la que se observan 3 nódulos pulmonares, uno subpleural anterior en lóbulo superior derecho, irregular de 24 x 17 mm, otro espiculado yuxtacisural en lóbulo inferior izquierdo (LII) de 18 x 13 mm, y el último subsólido en LII. Además, se observan múltiples adenopatías patológicas supra e infradiafragmáticas. Ante estos hallazgos, se deriva a nuestro centro, donde, en comité, se decide la realización de mediastinoscopia para obtener diagnóstico histológico. Se puncionan dos adenopatías del nivel 6, cuyo análisis anatomopatológico resulta positivo para adenocarcinoma de origen pulmonar (CK7 y TTF1 positivos), cuya biología molecular es EFGR wild type y ALK no traslocado.
Es valorado como adenocarcinoma de pulmón estadio IV (T1bN3M1b) y, dentro de comité, se decide iniciar tratamiento de 1L dentro del ensayo clínico GO29436 (CBCDA-taxol + bevacizumab vs. CBCDA-tazol + atezolizumab con o sin bevacizumab), siendo aleatorizado a la rama CBCDA-taxol + bevacizumab. Se administraron 6 ciclos de CBCDA-taxol + bevacizumab cada 3 semanas (C1 el 06/05/2016, y C6 25/08/2018), sin toxicidades destacables. Posteriormente, continuó con bevacizumab de mantenimiento trisemanal, hasta aparición de toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad, presentando como mejor resultado una respuesta parcial del 67 % según criterios RECIST 1,1 el 05/12/2016, manteniendo dicha respuesta en los TC posteriores. Continúa recibiendo bevacizumab de mantenimiento bien tolerado, hasta el C34 (05/04/2018), cuando aparece elevación de las transaminasas G1. Según el protocolo del estudio, se permite continuar con el tratamiento, por lo que se administra dicho ciclo. Tres semanas más tarde, el paciente acude a valorar el C35, el cual no se puede administrar debido a un empeoramiento de la hipertransaminasemia hasta G4. Es valorado en este momento como toxicidad farmacológica vs. progresión de la enfermedad, por lo que se realiza un TC toracoabdominal que muestra enfermedad estable sin afectación hepática.
El 10/05/2018 el paciente consulta por aparición de dolor en hipocondrio derecho, sin fiebre ni otra sintomatología. Se realiza analítica persistiendo hipertransaminasemia G4, con aparición de hiperbilirrubinemia G3 y elevación de enzimas de colestasis G3. Se realiza ecografía abdominal urgente que muestra discreta dilatación de vía biliar intrahepática sin objetivar litiasis ni otra causa obstructiva. Ante la ausencia de signos de alarma en ese momento, se decide completar el estudio de forma ambulatoria.

Exploración física
El paciente vuelve a consulta a los 5 días por persistencia del dolor, además de aparición de fiebre, prurito, coluria, acolia e ictericia. En la exploración física, destacaba ictericia conjuntiva y dolor en hipocondrio derecho con Murphy negativo. El resto de la exploración física fue anodina.

Pruebas complementarias
Se realiza una nueva analítica en la que se observa un incremento de la bilirrubina hasta 129 mmol/l, además de un aumento de reactantes de fase aguda (PCR y leucocitosis). Se repite la ecografía abdominal, sin cambios respecto a la previa. En esta ocasión, se orienta como colangitis, se inicia antibioterapia empírica con ertapenem, y se decide ingreso hospitalario para continuar tratamiento y completar estudio de hepatopatía.
Como diagnóstico diferencial de la alteración de la bioquímica hepática, se plantearon las siguientes etiologías: infecciosa (vírica), alcohólica, farmacológica, metabólica (enfermedad de Wilson, hemocromatosis, déficit de alfa-1 antitripsina), autoinmune, litiasis y neoplásica. Por ello, en primer lugar se realizaron serologías que descartaron etiología viral (VHA, VHB, VHC, VHE, HIV, CMV y VEB). Posteriormente, se realizó estudio de Cu, ferritina y alfa-1 antitripsina, con valores dentro de la normalidad, lo que descartó causa metabólica. Además, se realizó despistaje de etiología autoinmune con determinación de anticuerpos resultando todos negativos. El paciente no era consumidor de alcohol, por lo que se descartó de forma razonable la etiología enólica. Para descartar etiología tumoral, se realizó una PET/TC, no mostró progresión de la enfermedad, por lo que la etiología tumoral parecía poco probable. Más adelante se completó estudio mediante colangio-RM que mostró dilatación de la vía biliar intrahepática, sin litiasis ni lesiones tumorales responsables de dicha dilatación. Fue en dicha prueba donde se detectaron alteraciones de la vía biliar intrahepática sugestivas de colangitis esclerosante (CE).
El diagnóstico definitivo de CE debería ser por biopsia hepática, pero se consensuó que, dada la intensa colestasis del paciente, el alto riesgo de sangrado no superaba el beneficio potencial de un diagnóstico definitivo, motivo por el cual no se realizó dicha la biopsia.

Diagnóstico
Existen dos tipos fundamentales de CE: la primaria (diagnóstico de exclusión) y la secundaria. De entre las etiologías de la CES a descartar en nuestro paciente, las más destacables serían neoplásica y la farmacológica. En nuestro paciente ya se habían realizado una TC toracoabdominal y una PET/TC que descartaban progresión de la enfermedad, por lo que se orientó como diagnóstico más probable CES farmacológico probablemente por bevacizumab. Aunque la CES por bevacizumab no es una toxicidad descrita en ficha médica, sí que existen dos case reports publicados en la literatura que relacionan este fármaco con dicho efecto adverso.

Tratamiento
Ante esta sospecha diagnóstica se empezó tratamiento específico con prednisona, y sintomático con resincolestiramina y fenobarbital, sin mejoría de la función hepática.

Evolución
Durante el ingreso, el paciente asoció un cuadro de insuficiencia renal e hipertensión arterial (HTA). Como parte del estudio de dicha alteración, se realizó un estudio de orina en 24 horas que detectó proteinuria (proteínas 5,23 g/día), con microhematuria en el sedimento urinario. Ante estos hallazgos, y bajo la sospecha de glomerulopatía, se decidió realizar nuevo despistaje de autoinmunidad con anticuerpos negativos, y complemento e inmunoglobulinas dentro de la normalidad. Para el diagnóstico definitivo se realizó una biopsia renal, cuyo resultado fue de glomerulonefritis con depósitos de IgA y lambda, depósitos de lípidos y células espumosas en glomérulos y microangiopatía trombótica (MAT) con afectación exclusiva glomerular. La etiología de dichos hallazgos nuevamente, en el contexto de nuestro paciente, podría ser secundaria a neoplasia o a bevacizumab. Valorándose en este momento como HTA, síndrome nefrótico y MAT secundarios a bevacizumab, ya que los tres son efectos adversos conocidos de este fármaco, sin poder establecer la etiología de la glomerulonefritis IgA.
Por otra parte, en los sucesivos controles se observó un aumento de la ferritina y los triglicéridos que, junto con la Anatomía Patológica obtenida de la biopsia renal, podría ser compatible con un síndrome hemofagocítico. Sin embargo, no cumplía criterios diagnósticos, como fiebre, esplenomegalia o citopenias, por lo que se decidió no completar el estudio mediante aspirado de médula ósea, por lo que no fue posible confirmar dicha sospecha diagnóstica.
Finalmente, el paciente presentó evolución tórpida con empeoramiento grave de la función hepática y renal a pesar del tratamiento instaurado, con desarrollo de fracaso multiorgánico, siendo finalmente exitus. Se decidió solicitar necropsia para confirmar la etiología del cuadro que había sufrido el paciente en sus últimas semanas de vida.
adenocarcinoma
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
T1
neoplasia
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
T2
neoplasia
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
T3
neoplásica
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
T4
neoplásica
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
T5
tumoral
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
T6
tumoral
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
T7
tumorales
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
T8
adenocarcinoma de pulmón estadio IV (T1bN3M1b)
MORFOLOGIA_NEOPLASIA
T9