Volumen 64, Broj 11

Keywords: hepatorenalni sindrom, lečenje lekovima, vazokonstriktori, dijaliza, transjugularni intrahepatični portosistemski šant, transplantacija jetre, lečenje, ishod hepatorenal syndrome, drug therapy, vasoconstrictor agents, dialysis, portasystemic shunt transjugular intrahepatic, liver transplantation, treatment outcome

Uvod

Hepatorenalni sindrom (HRS) predstavlja reverzibilnu bubrežnu insuficijenciju kod bolesnika sa uznapredovalom cirozom ili akutnom insuficijencijom jetre [1][2][3][4][5][6] . Samo 3,5% bolesnika oporavi se spontano od hepatorenalnog sindroma 6 . Zato HRS ima najlošiju prognozu od svih komplikacija uznapredovale ciroze jetre i jetrine insuficijencije. Novembra 2005. International Ascites Club revidirao je kriterijume za postavljanje dijagnoze HRS koji obuhvataju: cirozu sa ascitesom, kreatinin u serumu > 1,5 mg/dl (133 μmol/l), vrednosti kreatinina u serumu koje se tokom najmanje 48 h održavaju na nivou ili iznad 133 μmol/l posle primene albumina i intravenskog (iv) rastvora i ukidanja diuretske terapije (preporučena doza albumina je 1 g/kg telesne mase na dan do maksimalno 100 g na dan), odsustvo šoka, odsustvo trenutnog ili nedavno završenog lečenja nefrotoksičnim lekovima, odsustvo parenhimske bubrežne bolesti, što znači da bolesnik nema proteinuriju > 500 mg/dan, mikrohematuriju (> 50 eritrocita) i/ili patološki nalaz na ehosonografskom pregledu bubrega. 
Glavna patofiziološka odlika HRS je vazokonstrikcija kortikalnih krvnih sudova bubrega, koja je posledica povećane aktivnosti sistemskih i bubrežnih vazokonstrikcijskih mehanizama, koja dovodi do smanjenja perfuzije bubrega i jačine glomerulske filtracije. U osnovi poremećaja je izražena vazodilatacija splanhničke cirkulacije, smanjenje efektivnog cirkulatornog volumena i hipotenzija, sa posledičnom aktivacijom simpatičkog sistema, renin-angiotenzin sistema i vazopresina. Lokalno stvaranje bubrežnih vazodilatatora, uglavnom prostaglandina i azot-monoksida (NO) slabi 7 . U splanhničkoj cirkulaciji stvaranje vazodilatatora održava se na visokom nivou, a slabi odgovor na dejstvo endogenih vazokonstriktornih sistema [1][2][3][4][5][6]8 . Na  reživljavanje bolesnika sa HRS najviše utiče tip HRS. Očekivano vreme preživljavanja iznosi za tip 1 HRS oko 2 nedelje, dok je za tip 2 HRS taj period znatno duži i iznosi oko 6 meseci 8 . Kod tipa 1 HRS smanjenje bubrežne funkcije javlja se brzo (kraće od 2 nedelje), a definiše se kao udvostručavanje inicijalne vrednosti kreatinina u serumu na vrednosti > 2,5 mg/dl (225 μmol/l) ili redukcija početne vrednosti klirensa kreatinina za 50% na vrednosti < 20 ml/min 7,9 . Uglavnom, precipitira ga spontani bakterijski peritonitis i javlja se kod bolesnika sa izraženom koagulopatijom i žuticom. Kod tipa 2 HRS, kod bolesnika sa refraktornim ascitesom, pad bubrežne funkcije traje od nekoliko nedelja do nekoliko meseci. 
Visoka smrtnost obolelih uglavnom je posledica uznapredovale insuficijencije jetre, ali bolesnici kod kojih se funkcija bubrega poboljša lečenjem imaju duže vreme preživljavanja nego bolesnici koji nisu bili podvrgnuti lečenju 6,8 . Pošto je HRS samo jedna od komplikacija insuficijencije jetre, trajno izlečenje postiže se transplantacijom jetre. Svi drugi vidovi lečenja, usmereni na pojedine patofiziološke aspekte HRS, odlažu letalni ishod ili "kupuju" vreme i poboljšavaju stanje bolesnika bilo do transplantacije jetre, regeneracije jetre, kao npr. u akutnoj insuficijenciji jetre ili spontanog oporavka funkcije jetre (u alkoholnom hepatitisu). Na slici 1 sažeto su prikazane patogeneza hepatorenalnog sindroma i moguće terapijske intervencije. 

Ciljevi lečenja

Ključni ciljevi vođenja i lečenja bolesnika sa hepatorenalnim sindromom su: delovanje na precipitirajuće faktore (sepsa, spontani bakterijski peritonitis, hipovolemija, nefrotoksični lekovi, preterana upotreba diuretika, gastrointesti-nalno krvarenje), popravljanje hemodinamskih promena (sniženog perfuzionog pritiska u bubrezima, povećane stimulacije simpatičkog nervnog sistema i povećane sinteze sistemskih i bubrežnih vazoaktivnih supstancija). 

Farmakološke mere

Ukoliko postoji hipovolemija, svim bolesnicima treba dati iv 1,5 l tečnosti (humane albumine ili kristaloide, tj. fiziološki rastvor) na početku lečenja da bi se uspostavila diureza 1,2 . Ukoliko se ne postigne zadovoljavajući odgovor, a oligoanurija je izražena, da bi se izbegla hipervolemija i ozbiljna hiponatrijemija dalji dnevni unos tečnosti treba ograničiti na 1 l ili manje. 
Izuzetno je važno otkriti infekciju rano (hemokultura, urinokultura, kulture ascitesa, brisevi kanila) i lečiti je antibioticima širokog spektra. Ozbiljne infekcije ubrzavaju smrtni ishod, a endotoksini i citokini značajno utiču na napredovanje hiperdinamske cirkulacije i pogoršanje bubrežne funkcije. 
Diuretike koji štede kalijum treba isključiti iz terapije da bi izbegli hiperkalijemiju. 
Sledeći cilj u lečenju HRS je poboljšanje cirkulacije, hemodinamike i perfuzionog pritiska u bubrezima. To se postiže vazokonstrikcijom izuzetno proširenih krvnih sudova splanhničkog basena, čime se suprimiraju endogeni sistemi vazokonstrikcije i poboljšava perfuzija bubrega 1,[3][4][5][6]8 . 
Upotreba vazokonstriktora, analoga vazopresina (ornipresin i terlipresin), adrenergičkih agonista (norepinefrin i midodrin) i analoga somatostatina (oкtreotid), jedina je efikasna farmakološka mera za lečenje HRS koja je danas dostupna 5,6,8,9 . Ovi lekovi, osim sistemske vazokonstrikcije, izazivaju izraženiju vazokonstrikciju splanhničkog basena, pa se deo splanhničkog volumena preraspodeljuje u sistemsku cirkulaciju i povećava sistemski i bubrežni perfuzioni pritisak i jačinа glomerulske filtracije 5,6,8,9 . Ovi efekti mogu se meriti sniženjem koncentracije renina i angiotenzina u plazmi i povećanjem ekskrecije natrijuma preko bubrega [1][2][3][4][5][6]8 . Međ tim, mali broj bolesnika do sada je lečen na ovaj način. Nema dovoljno značajnih rezultata iz randomizovanih kontrolisanih studija, a mortalitet je i dalje visok, mada značajno niži nego u grupi bolesnika koji nisu lečeni vazokonstriktorima 6,8,[9][10][11] . Važno je istaći da svi dosadašnji izveštaji o ovakvom lečenju HRS pokazuju da većina bolesnika koji su na primenjenu terapiju povećali jačinu glomerulske filtracije i smanjili vrednosti kreatinina u serumu održavaju bolju bubrežnu funkciju i po prestanku primene vazokonstriktora 8,12 . Postavlja se pitanje da li postoji razlika u efektima terapije različitim vazokonstriktorima i u kojoj meri davanje albumina zajedno sa pojedinim vazokonstriktorima povećava efikasnost vazokonstriktora. Od analoga vazopresina danas se češće daje terlipresin od ornipresina, pošto je uočeno da se veći broj ishemijskih komplikacija javlja tokom terapije ornipresinom u odnosu na terapiju terlipresinom. Pokazano je da produženo davanje infuzije ornipresina i albumina povećava srednji arterijski pritisak i normalizuje funkciju bubrega kod 4 od 8 bolesnika, dok je kod preostala 4 bolesnika lečenje obustavljeno zbog pojave neželjenih komplikacija kao što su ishe-mijski kolitis i ventrikularne ekstrasistole 12 . Istovremeno davanje sistemskih vazokonstriktora i dopamina ili prostaciklina pokazalo je da dvosatna infuzija 6 IU/h ornipresina izaziva značajan pad aktivnosti renina u plazmi i porast srednjeg arterijskog pritiska kod 11 od 20 bolesnika, a infuzija norepinefrina i prostaciklina kod 5 bolesnika nije poboljšala jačinu glomerulske filtracije 13 . 
Terlipresin je analog vazopresina koji se najčešće koristi u Evropi jer smanjuje mogućnost nastanka ishemijskih komplikacija. Efikasnost terlipresina različita je u različitim studijama. U većini studija dve nedelje davanja 0,5-2 mg terlipresina iv tokom 4-6 h na dan kod 50-75% bolesnika snižava kreatinin u serumu ispod 133 mol/l i povećava jačinu glomerulske filtracije, ali ona i dalje ostaje niža od normalne 8, 9, 14 . Metaanaliza nekoliko do sada publikovanih studija koje su ispitivale efikasnost terlipresina u lečenju bolesnika sa tipom 1 HRS pokazuje da se po prestanku lečenja terlipresinom kod značajnog broja obolelih koji su odreagovali na lečenje ponovo javlja HRS 15 . Noviji podaci, vezani za analizu rezultata lečenja analozima vazoperisina i α1 adrenergičkim vazokonstriktorima ukazuju da se poboljšanje bubrežne funkcije uočava kod najmanje 57% bolesnika, dok je reverzija HRS uočena kod 42% bolesnika 11 . Reverzija HRS bila je povezana i sa boljim preživljavanjem, što je uočeno i u ranijim studijama 8,11,16 . Većina analiziranih studija zasniva se na ispitivanju efekata lečenja terlipresinom, pri čemu su doze i dužina trajanja lečenja bili različiti. Prethodno navedeni rezulati potvrđeni su i randomizovanim kontrolisanim studijama. U Evropi trenutno se sprovodi nekoliko randomizovanih kontrolisanih studija koje se bave efektima lečenja HRS terlipresinom. Postoje izveštaji koji ukazuju na značajno veću efikasnost kombinovane terapije terlipresinom i albuminima 10, 11, 17 . Veće kontrolisane randomizovane studije potrebne su da bi se ne samo utvrdile razlike u preživljavanju bolesnika koji su lečeni bilo terlipresinom bilo kombinacijom terlipresina i albumina, već i da se zbog sve većeg broja podataka koji ohrabruju primenu terlipresina u lečenju HRS, eventualno ustanove preporuke za rutinsku upotrebu, kada za to postoje indikacije 10,11 . 
Adrenergički agonisti (norepinefrin i midodrin) su jeftiniji i lakše dostupni lekovi, ali nema dovoljno podataka o efektima i neželjenim posledicama njihove upotrebe kod bolesnika sa HRS tipa 1 u poređenju sa terlipresinom. Midodrin i oкtreotid naročito se koriste na severnoameričkom kontinentu, jer upotreba terlipresina tamo nije odobrena 11 . Većina publikovanih studija koje su ispitivale efekte lečenja midodrinom i octreoitidom retrospektivnog je karaktera. Primena samo oкtreotida nije dala dobre rezultate. Lečenje kombinovanom terapijom midodrina i oкtreotida povećava sistemski pritisak, poboljšava perfuziju bubrega, povećava ekskreciju Na i jačinu glomerulske filtracije, ali ne dovodi do kompletne reverzije HRS 11,18 . Neke nerandomizovane studije pokazale su da kombinovana upotreba α1 agonista (midodrin i oкtreotid ili noradrenalin sa albuminima ili furosemidom) poboljšava funkciju bubrega kod većine bolesnika 10 . Potrebne su randomizovane studije da bi se potvrdila efikasnost i sigurnost kombinovanog lečenja koje uključuje adrenergičke agoniste 10 . Velika retrospektivnа studija koja je obuhvatila 81 bolesnika sa HRS, od kojih je 60 lečeno kombinacijom midodrina i oкtreotida, dok su ostali predstavljali kontrolu, pokazala je značajno niži mortalitet kod lečenih bolesnika (mereno je tridesetodnevno preživljavanje), a kod čak 40% lečenih bolesnika održavala se redukcija serumske vrednosti kreatinina i nakon prestanka terapije 19 . 
Ostali farmakološki agensi, koji su se sa manje uspeha primenjivali u lečenju bolesnika sa HRS, kao što su antagonist endotelina BQ 123 kao i N-аcetilcistein, dali su pozitivne rezultate samo kod manje grupe bolesnika, dok sintetski analog prostaglandina E1 -mizoprostol nije dao značajne rezultate, kao ni dopamin u subpresornim dozama 1 . 

Nefarmakološke mere

Nefarmakološke mere lečenja HRS uključuju transjugularni intrahepatični portosistemski šant (TIPS), potporu bubrežne i jetrine funkcije i transplantaciju jetre. 
Transjugularni intrahepatični portsistemski šant poboljšava perfuziju bubrega jer utiče na smanjenje sinusoidnog pritiska, tj. portne hipertenzije, vraćanjem jednog dela krvnog volumena u sistemsku cirkulaciju, zbog čega se smanjuje aktivnost sistema vazokonstrikcije i dejstvo simpatikusa u tkivu bubrega. Primena TIPS produžava srednje vreme preživljavanja između 2 i 4 meseca u HRS tip 1 8 . Posle insercije intrahepatičnog stenta kod 60% bolesnika uočen je pad kreatinina u serumu i porast jačine glomerulske filtracije, ali nije uočena potpuna normalizacija glomerularne filtracije (GFR) 1 . Kod bolesnika sa HRS tip 2 TIPS poboljšava kontrolu ascitesa i smanjuje rizik od progresije kod tipa 1 HRS, ali preživljavanje ove grupe nije bolje u odnosu na bolesnike kojima su ponavljane paracenteze i iv davani albumini 8 . Transjugularni intrahepatični portosistemski šant kontraindikovan je kod bolesnika sa izraženom insuficijencijom jetre (Child Pugh indeks > 12) i ozbiljnom enecefalopatijom zbog mogućeg ireverzibilnog oštećenja jetre 2,8 . Ne postoje studije, nažalost, koje porede efekte primene TIPS i ostalih modaliteta lečenja kao što su primena albumina i vazokonstriktora 9 . 
Zamena funkcije bubrega (hemodijaliza, hemofiltracija, hemodijafiltracija) često se koriste kod obolelih koji čekaju transplantaciju jetre ili kod kojih postoji mogućnost da se funkcija jetre oporavi 1,3,4 . Potencijalna korist od ovakvog lečenja nije nedvosmisleno potvrđena, jer zamena funkcije bubrega samo produžava proces umiranja i ne može da nadoknadi izgubljenu funkciju jetre koja je glavni uzrok nastanka HRS 1 . Jedine prave indikacije za hemodijalizu su hipervolemija, acidoza i hiperkalijemija i one se retko javljaju 1, 6, 8 . Inače, bolesnici teško podnose intermitentnu hemodijalizu zbog čestih komplikacija kao što su hipotenzija, krvarenje i moguća infekcija. U odabranim slučajevima, kada treba postići negativni bilans tečnosti bez hipotenzije, kod bolesnika u anasarki koristi se kontinuirana arteriovenska (CAVH) i venovenska (CVVH) hemofiltracija. 
Potpora funkciji jetre javlja se sve češće kao modalitet lečenja bolesnika sa HRS. Primenjuju se modifikovani postupci dijalize, kojima se pomoću membrana i adsorbensa odstranjuju toksini vezani za proteine plazme odgovorni za ma-nifestacije i komplikacije insuficijencije jetre 8 . Ranije se pokušavalo odstranjivanje tih toksina izvođenjem hemofiltracija i hemoperfuzijom plazme preko aktivnog uglja i jonoizmenjivačkih smola i zamenom plazme [20][21][22] . Ovim postupcima slabo se odstranjuju toksini vezani za albumine, a pri tom se javlja niz neželjenih reakcija: bioinkompatibilnost sa aktivacijom komplementa i padom fibrinogena uz gubitak brojnih hormona i aktivnih supstanciја (faktor rasta hepatocita, trijodtironin, steroidni hormoni, insulin). Da bi se izbegli neželjeni efekti direktnog kontakta plazme i adsorbensa razvijeni su metodi ekstra-korporalnih albuminskih dijaliza (ECAD). U prvom metodu, nazvanom Prometheus sistem kombinuje se frakcionisana separacija plazme i adsorpcije sa high-flux hemodijalizom 22 . Pilot studiju, namenjenu da ispita sigurnost, moguću rutinsku kliničku upotrebu i efikasnost Prometheus sistema odobrio je Etički komitet Medicinskog fakulteta u Hanoveru, a sprovedena je od oktobra 2001. god. do maja 2002. god. na 11 bolesnika. Princip detoksikacije odvija se u dve faze. Prvo, krv bolesnika propušta se kroz polisulfonski filter permeabilan za albumin u ekstrakorporalnoj cirkulaciji. Zatim, profiltrovana plazma sa toksinima vezanim za albumine propušta se kroz dve vrste adsorbensa u nizu (prometh 01 i prometh 02). Očišćena plazma potom se vraća na krvnu stranu albuminskog filtra. Da bi se eliminisali toksini rastvoreni u vodi, krv se zatim usmerava u hemodijalizni krug upotrebom high-flux dijalizatora. Ukupni mortalitet u toku hospitalizacije (2 meseca) u ovoj grupi bolesnika bio je 72%, što se ne razlikuje od stope mortaliteta u kontrolnoj grupi, koja nije lečena na ovaj način (51-85%) 22 . 
Drugi vid ECAD predstavlja sistem molekulskog adsorbensa sa recirkulacijom (molecular adsorbents recirculating system -MARS) koji se primenjuje za lečenje bolesnika sa uznapredovalom insuficijencijom jetre i HRS 20,21,23 . Sistem MARS koristi kapilarne module za dijalizu u kojima se krv bolesnika dijalizira preko high-flux membrane impregnisane albuminima, a kroz ekstrakapilarni prostor protiče dijalizna tečnost sa 20% albumina 20,21,24 . Visoko prečišćeni albumini u dijalizatu imaju veći broj raspoloživih mesta za vezivanje toksičnih supstanciја. To pokreće maseni transport toksina, koji se prvo odvajaju od albumina krvi, zatim se vezuju za lipofilna mesta same membrane odakle se oslobađaju u dijalizat gde se vezuju za molekule albumina dijalizata 21,23,24 . Toksini koje je adsorbovala membrana prelaze u dijalizat koji se hemofiltracijom oslobađa toksina solubilnih u vodi, a zatim se vezna mesta na albuminu dijalizata regenerišu perfundovanjem dijalizata preko aktivnog uglja i jonoizmenjivačke smole 21,23,24 . Zapremina ultrafiltrata nadoknađuje se u krvnom toku proksimalno od MARS membrane. Membrana je nepermeabilna za albumine i druge proteine kao što su hormoni, faktori koagulacije i antitrombin III 21,23 . Jedina neželjena posledica primarne MARS metode jeste trombocitopenija [20][21][22] . 
U prvoj prospektivnoj randomizovanoj kontrolisanoj studiji u dva centra ispitan je uticaj MARS na lečenje bolesnika sa HRS i poređenje sa efektima lečenja hemodijafiltracijom i/ili farmakološkom terapijom 25 . Metoda MARS značajno snižava koncentracije kreatinina i bilirubina u serumu, statistički značajno produžava preživljavanje, povećava sre- dnji arterijski pritisak i vaskularnu rezistenciju, poboljšava hemodinamiku i neurološke simptome u hepatičkoj encefalopatiji 20,21,23,24 . U toku su kontrolisane randomizovane, prospektivne studije koje porede efikasnost MARS-a i standardnog farmakološkog lečenja u fazama dekompenzacije hronične bolesti jetre da bi se utvrdilo da li primena MARS može da skrati vreme oporavka i smanji morbiditet i mortalitet 24,26 . 
Metodа MARS i sistem Prometheus još uvek nije moguće pouzdano upoređivati zbog malog broja bolesnika koji su lečeni i različite dužine trajanja lečenja. Prometheus metodom značajno se snižavaju koncentracije supstanciја, ne samo rastvorljivih u vodi (urea i kreatinin), već i vezanih za albumine (konjugovani bilirubin i žučne kiseline) 27,28 . Kod bolesnika sa insuficijencijom jetre na bazi alkoholnog hepatitisa MARS metoda je znatnije ublažila hiperdinamsku cirkulaciju nego Prometheus metoda 29 . 
Osim pomenutih postupaka arteficijalne detoksikacije, razvijaju se i biološki sistemi, tj. bioreaktori sa ćelijama jetre 30, 31 . Oni nadoknađuju sintetsku (albumini, aminokiseline, faktori koagulacije) i regulacijsku (prekursori CNS transmitera, regulacija aminokiselina, elektrolita i dr.) funkciju jetre, koje su izgubljene zbog insuficijencije jetre. Složen sistem ekstrakorporalne potpore jetrine funkcije sastoji se iz dva dela: ćelijskog, kao specifičnog bioreaktora, i detoksikacijskog 30 . Bioreaktor čine 3 kapilarna sistema koji obezbeđuju dotok plazme i razmenu nutrijenata, razmenu gasova (snebdevanje kiseonikom i odvođenje ugljendioksida) i odstranjivanje metabolita. Ekstrakapilarni prostor čine ćelije jetre, koje se pod uslovima kapilarne perfuzije organizuju u jetrino tkivo, formirajući neosinusoidne prostore i lučeći sopstveni matriks. Detoksikacioni modul omogućava odstranjivanje toksina vezanih za albumine i toksina rastvorljivih u vodi preko albuminske dijalize i venovenske hemofiltracije. Ovaj koncept i dalje je u fazi kliničkog ispitivanja. 
Jedini efikasan i trajni način lečenja HRS i insuficijencije jetre je transplantacija jetre [1][2][3][4][5][6]8 . Gla ni problem u tran-splantaciji jetre je dugo vreme čekanja i kratkotrajno preživljavanje ovih bolesnika. Podaci ukazuju da je jednogodišnje i četvorogodišnje preživljavanje bolesnika sa HRS kojima je transplantirana jetra 71% i 60%, dok je kod bolesnika kojima je transplantirana jetra, a nisu imali HRS jednogodišnje i četvorogodišnje preživljavanje 83 i 70% 32 . Ipak, 10% bolesnika zahteva dijalizu i nakon transplantacije 1 . Bolesnici kod kojih je alkoholni hepatitis bio uzrok insuficijencije jetre koja se komplikovala hepatorenalnim sindromom imali su, nakon transplantacije jetre manje izgleda za rezoluciju HRS 33 . U istoj prospektivnoj studiji sprovedenoj na 28 bolesnika pokazano je da su i posttransplantacione dijalize bile negativni prediktor za rezoluciju HRS 33 . Pokazano je da trajanje, ali ne i uzrok bubrežne disfunkcije, predstavlja prediktivni faktor za oporavak bubrežne funkcije kod osoba kojima je transplantirana jetra 34 . Jačina glomerulske filtracije manja je kod bolesnika koji su pre transplantacije jetre imali HRS 32 . Pri tumačenju ovih rezultata treba uzeti u obzir nefrotoksični uticaj imunosupresiva koji se obavezno primenjuju posle transplantacije jetre (ciklosporin, FK506), kao i dalje prisutnu hiperdinamsku cirkulaciju koja nakon transplantacije jetre potencira konstrikciju aferentne arteriole 32 . Kod većine bolesnika koji nisu imali HRS pre transplantacije jetre zabeležen je pad jačine glomerularne filtracije sa 94 na 60 ml/min jednu godinu nakon transplantacije 1 . 

Zaključak

Hepatorenalni sindrom je funkcionalna insuficijencija bubrega u sklopu terminalne insuficijencije jetre. U patogenezi ovog sindroma učestvuju hemodinamske promene (sniženi srednji arterijski pritisak i perfuzioni pritisak bubrega) i povećano stvaranje sistemskih i bubrežnih vazoaktivnih medijatora sa stimulacijom bubrežnog simpatičkog sistema. Standardna medicinska farmakološka terapija usmerena je na prethodno navedene patofiziološke poremećaje. U poslednje vreme postupci detoksikacije, npr. jedan od vidova albuminske dijalize, pojavljuju se sve više u lečenju bolesnika sa 



  Kezić A, et al. Vojnosanit Pregl 2007; 64(11): 773-777. 


1 -

 1 Mogući načini lečenja zasnovani na patogenezi hepatorenalnog sindroma
Volumen 64, Broj 11