Skrining kancera plu}a danas


Sa`etak. Kancer plu}a predstavqa veliki problem medicinske nauke i prakse u ~itavom svetu. On je veliki problem zbog ukupnog broja obolelih, zbog broja novoobolelih koji se zna~ajno pove}ava u ve}ini zemaqa sveta i zbog toga {to se pe-togodi{we pre`ivqavawe od momenta postavqawa dijagnoze ne pove}ava u posledwe tri-~etiri decenije. U ovom saop{tewu dat je prikaz razvoja skrininga kancera plu}a od ranih pedesetih godina pro-{log veka do danas. Kriti~ki su proceweni benefit i {tete koji nastaju primenom ovog skrininga. Dat je prikaz zvani~nih stavova o skriningu kancera plu}a brojnih svetskih asocijacija i organizacija koje se bave dijagnostikom i le~ewem kancera plu}a. Na osnovu toga autori su zakqu~ili da se postoje}im metodologijama skrininga kancera plu}a ne posti`e smawivawe specifi~nog mortaliteta od kancera plu}a i da treba nastaviti sa tra`ewem boqih preventivnih mera kao i metoda skrininga kancera plu}a koje }e dovesto do zna~ajnijeg smawewa specifi~nog mortaliteta. 

Uvod

U medicinskoj praksi najva`nija su dva osnovna principa -spre~iti da bolest Summary. The cancer of the lungs represents a huge problem of the medical science and practice around the world. It is the big problem because the overall number of the diseased persons, because the number of newly diseased which is significantly increasing in the majority of countries in the world and because that five-year survival rates from the moment of establishing diagnosis haven't been increasing in the last 3-4 th decades. In this report is given review of development of screening for the Cancer of the lungs since early 50's last centry until today. There have been critically estimated benefits and detriments from this screening. It is given review of official stands about screening for the Cancer of the lungs of the numerous world's Associations and Organizations which are involved in diagnostics and treatment of the Cancer of the lung. On the basic of this, authors have concluded that with current methodologies of screening for the Cancer of the lungs, there is no achievement in reduction of specific mortality of the Cancer of the lungs and it should continue in searcihing for the better preventive measures as well as methods of screening for the Cancer of the lungs which will bring to significant decline of specific mortality. nastane, a ako to nije mogu}e, otkriti bolest u wenoj najranijoj fazi, kada su rezultati le~ewa najboqi. Kada se radi o kance-ru plu}a, danas ne postoje sigurni na~ini da se spre~i wegova pojava. Naravno postoje mere prevencije koje se ogledaju u uklawawu poznatih {tetnih agenasa iz ~ovekove okoline, ali, na`alost, ove mere nisu dovoqne da se potpuno spre~i pojava kancera plu}a. Kada je pak u pitawu rano otkrivawe kancera plu}a i eventualne koristi od toga, i danas postoje mnoge kontroverze. 
Kancer plu}a spada u vode}e malignome ~oveka kako po ukupnom broju obolelih, tako i po broju novoobolelih i broju smrti koje izaziva. Uprkos zna~ajnom sveukupnom napretku na poqu dijagnostike i le~ewa ovih tumora, procenat ukupnog petogodi-{weg pre`ivqavawa od postavqawa dijagnoze nije se pove}ao za posledwe tri-~etiri decenije. Ovo je jedan od razloga {to su rano prepoznati problemi koje kancer plu-}a stvara i {to se du`e od 60 godina ula-`u napori medicinskih stru~waka da se prona|e na~in wegovog ranog otkrivawa, s ciqem da se poboq{a procenat pre`ivqavawa nakon postavqawa dijagnoze i le~ewa. 

Radiografija plu}a i citolo{ki pregled sputuma u skriningu kancera plu}a

Ranih pedesetih godina pro{log veka izvedene su u svetu ~etiri skrining studije kancera plu}a koje su bile nerandomizovane i nekontrolisane. Dve od ovih studija izvedene su u Sjediwenim Ameri~kim Dr`avama (skriningom je bilo obuhva}eno vi{e od 20.000 osoba sa rizikom da obole od kancera plu}a), jedna u Japanu i Ju`nolondonska studija skrininga kancera plu}a. Razmatrana je korist od skrininga kancera plu}a pomo}u rendgenskog snimka plu}a i citolo{kog pregleda sputuma ra|enih jednom godi{we. Rezultati su pokazali da se u skrining grupi otkriva ve}i broj tumora plu}a koji su bili resektabilni, ali sumarno gledano nije dokazana redukcija mortaliteta od kancera plu}a bolesnika u grupi koja je bila podvrgnuta skrining procedurama u odnosu na bolesnike iz grupe ko-ja nije prolazila skrining procedure, te je zakqu~eno da skrining kancera plu}a pomo-}u godi{weg rendgenolo{kog pregleda plu-}a i pregledom sputuma ne predstavqa korist za bolesnike, te ga stoga ne treba primewivati. 1,2,3 vim studijama slede Severnolondonska studija (1959. godine) i studija izvedena u Erfurtu 1972. godine. Kao sredstvo skrininga kori{}ena je radiografija plu}a i citolo{ki pregled sputuma u razli~itim vremenskim intervalima, kako u eksperimentalnoj grupi, tako i u kontrolnoj grupi. U obe studije na|en je ne{to ve}i broj kancera plu}a ni`eg klini~kog stadijuma, procenat resektabilnosti na|enih tumora bio je ve}i nego kod bolesnika kontrolne grupe, ali, na`alost, pore|ewem ishoda bolesti kod obolelih nije na|eno smawewe mortaliteta u eksperimentalnoj grupi u odnosu na bolesnike iz kontrolne grupe 2,4 . 
Ranih sedamdesetih godina izvedene su ~etiri randomizovane, kontrolisane studije skrininga kancera plu}a pomo}u radiografije plu}a i citolo{kog ispitivawa sputuma, mu{karaca starijih od 45 godina, pu{a-~a, sa visokim rizikom za obolevawe od kancera plu}a. Analize rezultata ovih studija pokazale su da se otkriva ve}i broj tumora plu}a u ranijim klini~im stadijumima, da je procenat resektabilnosti tih tumora ve}i i da je procenat petogodi{weg pre`ivqavawa ovih bolesnika sa operisanim tumorima plu}a ve}i u ispitivanoj nego u kontrolnoj grupi. Daqa analiza ovih rezultata pokazala je da ne postoji statisti~ki zna~ajna razlika izme|u broja umrlih od kancera plu}a u eksperimentalnoj grupi u odnosu na kontrolnu grupu bolesnika, pa je zakqu~ak bio da skrining i le~ewe zasnovano na wegovim rezultatima ne uti~e na ishod ove bolesti. 

Kompjuterizovana tomografija u skriningu kancera plu}a

U razmatrawu uzroka koji su doveli do negativnih rezultata primene skrininga kance-ra plu}a na stopu mortaliteta od ovog maligniteta do{lo se do zakqu~ka da je (pored drugih razloga) za ovo odgovorna primena tehnologija koje nemaju potrebnu senzitivnost, gde se posebno misli na radiografiju plu}a kao metod skrininga. Stoga je u slede-}e dve velike studije skrininga za otkrivawe tumora u plu}ima primeweno snimawe po-mo}u kompjuterizovanog tomografa koji koristi male doze rendgenskog zra~ewa (LDCT) i analiza sputuma ispitivanog sakupqawa tokom tri uzastopna dana. Ove dve skrining studije izvedene su u Japanu, a rezultati su objavqeni 1996. i 1998. godine. Tre}a studija izvedena pod nazivom Early Lung Cancer Action Project obuhvatala je 1.000 osoba, strasnih pu-{a~a, starosti vi{e od 60 godina, a primewivano je rendgensko snimawe plu}a i LDCT. Analiza rezultata dobijenih ovim trima studijama pokazala je vrlo sli~nu pojavu, kao i prethodno izvo|ene studija skrininga, pa se napori da se prona|e efikasna metodologija skrininga kancera plu}a nastavqaju. Tako, trenutno je u toku nekoliko studija skrininga kancera plu}a, za koje postoje samo neki pleriminarni rezultati. Treba pomenuti najva`nije od svih studija. Studija Mayo klinike 1.520 ispitanika (zapo~eta 1999. godine), Minhenska studija koja ima 919 ispitanika, dve sudije Nacionalnog instituta za kancer (USA), od kojih prvu izvodi kooperativna grupa ameri~kih kolexa radiologa (ukqu~uje 7.000 ispitanika), i velika studija ovog instituta sa 88.000 ispitanika. 
Detaqnom analizom je na|eno da je od 1988. do 2002. godine objavqeno 208 saop-{tewa na temu skrininga kancera plu}a po-mo}u kompjuterizovanog tomografa ( CT), a na osnovu saop{tenih rezultata nametnuli su se slede}i zakqu~ci: spiralni CT skrining asimptomatskih osoba otkriva tri puta vi{e kancera plu}a nego radiografija plu}a; CT skrining je senzitivan za otkrivawe adenokarcinoma plu}a, dok za skvamocelularne i sitno}elijske kancere plu}a nije dovoqno senzitivan; pove}awe broja novootkrivenih slu~ajeva sa inoperabilnim stadijumima kancera plu}a. 

Skrinig kancera plu}a drugim metodama

Ve} du`e vremena se poku{ava da se u proces skrininga kancera plu}a, pored imixing tehnika (RTG i CT), ukqu~e razni pregledi kao {to su: pregled sputuma, pregled bronhoalveolarnog lavata (te~nost dobijena isparewem bronhijalnog stabla), uzroci bronhijalnog tkiva dobijeni biopsijom (obi~nom ili autofluorescentnom bronhoskopijom) u ciqu dokazivawa wihove povezanosti sa malignitetom, a na osnovu dokazivawa patolo{kog imunolo{kog bojewa, maligno izmewenih }elija, genetskih mutacija (posebno u p53 i K-ras), izmewene telomerazne aktivnosti, mikrosatelitske nestabilnosti i poreme}ene metilacije DNA. Ove studije nisu izvedene na velikom broju ispitanika pod strogo kontrolisanim i definisanim protokolima, pa je i snaga dobijenih re-zultata mala. Ipak, zakqu~eno je da je senzitivnost i specifi~nost ovih testova u ranom otkrivawu kancera plu}a nedovoqna. Drugi zakqu~ak ovih studija bio je da treba nastaviti sa daqim naporima u iznala`ewu senzitivnih i specifi~nih testova skrininga kancera plu}a ~iji }e se jasan pozitivan efekat dokazati u randomizovanim, kontrolisanim studijama izvedenim na velikom broju ispitanika, i koje }e nedvosmisleno dokazati efekat na smawewu specifi~nog mortaliteta od kancera plu}a kod bolesnika koji su bili podvrgnuti skrining testovima. 2,7 

Pozitron-emisiona tomografija u skriningu kancera plu}a

Pozitron-emisiona tomografija ( PET) predstavqa imixing tehniku koja je senzitivnija i specifi~nija od CT i snimawa po-mo}u magnetne rezonance (MRI) u otkrivawu kancera kod ~oveka. Po{lo se od pretpostavke da }e PET-snimawe biti znatno senzitivnije i specifi~nije u otkrivawu kancera plu}a, pa se poku{alo da se doka`e vrednost ovog snimawa u ranoj detekciji kancera plu-}a, tj. da se ispita da li je PET metoda boqa u skriningu kancera plu}a od do tada primewivanih imixing tehnika. Do sada dobijeni rezultati, na`alost, ne dokazuju prednosti ove metode u skriningu kancera plu}a. A kada se uzme u obzir da je na svetu mali broj aparata za PET skenirawe, da je cena pregleda visoka i da su prednosti koje pru-`a u odnosu na druge imixing tehnike nedovoqno dokazane u ovoj indikaciji, zakqu~eno je da ova metoda pregleda nema svoje mesto u skriningu kancera plu}a, dok se wena primena preporu~uje u pra}ewu odabranih grupa bolesnika s kancerom koji treba da se le~e ili su ve} le~eni, da bi se procenili i pratili rezultati tog le~ewa. 10 

Za{to se skrining kancera plu}a danas ne preporu~uje?

Glavni razlog za to jeste {to dosada{we metode skrininga kancera plu}a nisu dove-le do smawewa specifi~nog mortaliteta od ove bolesti. Za{to je to tako ako se zna da se skriningom otkrivaju tumori plu}a u svojim ni`im stadijumima, {to bi trebalo da zna~i da u stadijumu kada su mogu}nosti le~ewa ve}e, uspesi le~ewa boqi, pre`ivqavawe le~enih du`e, pa bi trebalo o~ekivati da se smawi specifi~ni mortalitet. Kao obja{wewe za ovu pojavu navode se sle-de}e mogu}nosti: 11 • preterana dijagnostika ili prerani skrinig -pomo}u CT-pregleda otkrivaju se tumori koji su mawi i rastu sporije od tumora otkrivenih mawe osetqivim metodama pregleda ili otkrivenih kod osoba sa simptomima bolesti. Neki od ovako otkrivenih tumora nikada ne}e dati simptome dok osoba ne umre od nekog drugog uzroka (koronarna bolest srca, hroni~na opstruktivna bolest plu}a i dr.) koji su dosta ~esti kod pu{a~a. • zakasneli skrinig -kancer se ve} pro{irio i dao metastaze u vreme skrining pregleda (tumor veli~ine 10 milimetara u pre~niku ima oko milijardu }elija). 
• pravovremeni skrining kancera plu}aali hirur{ka intervencija nosi rizike od ozbiqnih komplikacija ili smrti. • oko 12 procenata la`no pozitivnih rezultata -skenerski nalaz pozitivan, a daqim dijagnosti~kim postupcima se ne doka`e postojawe kancera. 
Tako|e postoje odre|eni problemi u vezi s mogu}no{}u nastanka statisti~kih gre-{aka kao {to su: 
• odstupawe zbog (momenta) vremena izvo-|ewa skrininga (lead time bias) -nastaje zbog toga {to se putem skrininga bolest otkrije u wenom asimptomatskom periodu koji je razli~it za razne vrste tumora, pa ako se meri prose~no pre`ivqavawe od dijagnoze, onda se dobije pogre{an rezultat da osobe koje su podvrgnute skriningu `ive du`e od osoba ~ija je dijagnoza bolesti postavqena zbog pojave simptoma bolesti, a, u stvari, to nije ta~no. 

• odstupawe zbog trajawa skrininga

(length bias) -nastaje kao posledica raz-li~itog trajawa, tj. razli~ite agresivnosti tumora i razli~itog vremena trajawa asimptomatskog perioda bolesti za odre-|eni tumor. Kod kancera koji imaju kratak asimptomatski period (kod skrininga gde se pregledi izvode jednom godi-{we) postoji {ansa da se skriningom dijagnostikuje samo oko 50 odsto obolelih, a kod kancera sa sporim tokom i dugim asimptomatskim periodom postoji {ansa da se svi ovi bolesnici detektuju tokom skrininga. Tako, imamo situaciju da brzo rastu}i tumori ~e{}e pripadaju grupi bolesnika koji se dijagnostikuju zbog simptoma bolesti i imaju, naravno zbog prirodnog toka bolesti, lo{iju prognozu, dok }e osobe sa sporo rastu}im tumorima ~initi ve}inu u grupi bolesnika koji su podvrgnuti skriningu, i oni }e imati zna~ajno du`e pre`ivqavawe, ali ne zbog toga {to su skriningom otkriveni, ve} zbog toga {to imaju mawe agresivnu bolest. Pore|ewem ove dve grupe bolesnika dobi}e se pogre{na slika da je skrining kod bolesnika (sa sporo rastu}im tumorima) doveo do zna~ajnog produ`etka `ivota, a u stvari to je posledica prirode tumora i wegovog prirodnog toka. • odstupawe (gre{ka) izbog izbora osoba koje se podvrgavaju skrining testovima (selection bias) -volonteri koji u~estvuju u skrining studijama po pravilu su skloniji da budu zdraviji od drugih u~esnika u skriningu, pa se mogu dobiti rezultati koji ukazuju na korist od skrining procedura, a razlika u mortalitetu je zapravo posledica {to su osobe ukqu~ene u skrinig bile zdravije. 

Karakteristike dobrog skrining testa

Skrining (za bilo koju bolest) mo`e se definisati kao primena odre|enih dijagno-sti~kih testova i postupaka kod osoba bez simptoma bolesti sa ciqem da se bolest otkrije (ili iskqu~i), a da se tada primeni odgovaraju}e le~ewe od koga }e ta osoba imati koristi (du`e pre`ivqavawe posle STRU^NI I NAU^NI RADOVI postavqene dijagnoze bolesti, boqi kvalitet `ivota i sl.). Skrining program bi trebalo tako planirati da taj program ispuni slede}e preduslove: a) da bolest (koja se tra`i skriningom) ima veliki zna~aj za zdravqe zajednice, da bolest ima asimptomatski period u toku kog se mo`e postaviti dijagnoza, i da se ishod bolesti zna~ajno popravqa le~ewem u asimptomatskom periodu; b) da testovi koji se primewuju u skriningu imaju potrebnu senzitivnost za otkrivawe bolesti u asimptomatskom periodu, i da testovi budu prihvatqivi za ispitanike; v) da prevalenca ispitivane bolesti bude dovoqno velika da bi opravdala skrining, da postoji odgovaraju}a medicinska potpora, i da su procene dijagnostike koje }e se primewivati i eventualno budu}e le~ewe prihvatqivi za bolesnika. 11 

Sada va`e}e preporuke u vezi sa skriningom kancera plu}a

Ako se posmatraju rezultati do sada objavqenih studija koje su se bavile ispitivawem svih aspekata (raznovrsni testovi, imixing tehnike, laboratorijske tehnike i drugo) skrininga kancera plu}a, vidi se da do danas nema odgovaraju}e tehnike skrininga za ove bolesti plu}a koja je pokazala pouzdanost i opravdanost primene, jer ni u jednoj dosada{woj studiji nije dokazano da su osobe kod kojih su otkrivene maligne promene plu}a tokom skrining pregleda imale koristi u smislu zna~ajnog poboq{awa ishoda svoje bolesti, a, na generalnom planu gledano, nije do{lo do smawivawa specifi~nog mortaliteta. Sa `eqom da ~itaocu predstavi dana{wi odnos prema do sada primewivanim tehnikama skrininga kancera plu}a, navodimo stavove i preporuke nekolko profesionalnih udru`ewa i organizacija: 1. American Cancer Societuy (ACS) ne preporu-~uje skrinig kancera plu}a za asimptomatske osobe sa rizikom da obole od wega. Me|utim, u pojedina~nom slu~aju lekar i pacijent mogu odlu~iti da li postoji dovoqno razloga da se primene skrining testovi (ukqu~uju}i radiografiju plu}a, LDCT, citologiju sputuma ili testove molekularnog skrininga). 

U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF)

u najkra}em konstatuje da "dosada{wi podaci ne podr`avaju izvo|ewe skrininga kancera plu}a bilo kojom metodom koje se koriste do danas", a da se o~ekuje vi{e koristi od rezultata studija skrininga koje su u toku. Me|utim, ve}ina stru~waka koja se bavila pitawima skrininga kancera plu}a ima stav da je neophodno da se nastave daqi napori na iznala`ewu skrining testova ~ija primena }e biti opravdana u smislu kako je to ve} navedeno. 
Ovim stavovima pridru`uju se i autori ovog saop{tewa. 



  3. American College of Chest Physicians (ACCP) zakqu~uje: "Za osobe bez simptoma ili podataka o malignomu ne preporu~uje se jednokratna ili serijska primena LDCT u ciqu otkrivawa kancera plu}a. Osobe sa rizikom od kancera plu}a kada poka`u `equ da LDCT skriningom mogu se ukqu-~iti u neku od brojnih visoko kvalitetnih studija koje se bave ispitivawem primene ovih visokih tehnologija u skriningu kancera plu}a". 4. The Canadian Coordination Office for Health Technology Assessment (CCOHTA) u vezi s primenom multislajsnog CT u skriningu kancera plu}a iznosi slede}e zakqu~ke: • U pore|ewu sa radiografijom plu}a, multislajsni CT otkriva mawe kancere plu}a koji su u ni`em klini~kom stadijumu. • Kori{}ewem ove tehnologije otkriva se visok broj benignih ~vorova u plu-}ima. La`no pozitivni rezultati izazivaju nepotreban strah ispitanika kao i nepotrebna opse`na dopunska ispitivawa. • Do danas nema sigurnih dokaza koji potvr|uju da rano otkrivawe kancera plu}a smawuje mortalitet. • Danas se smatra da je skrining kancera plu}a pomo}u LDCT ili multislajsnog CT neopravdan.
Skrining kancera plu}a danas