Post-stroke reorganisation in motor cortex


UVOD

Neurofunkcionalna adaptacija posle akutnog moždanog udara odražava sposobnost neuronalne mreže da se "plastično" prilagodi oštećenju i označava širok spektar neurotransmiterski uslovljenih dešavanja i morfoloških promena koje nisu statički, već vremenski promenljiv proces. uprkos obimnoj literaturi baziranoj na eksperimentalnim i kliničkim studijama, mehanizam i biološka osnova motornog oporavka još uvek su nedovoljno razjašnjeni. Prvi podaci o mogućim mehanizmima funkcionalnog oporavka moždanog tkiva datiraju unazad sto godina. Po hipotezi von Monakowa s početka XX veka, neuroni iz udaljenih zona mozga, koji su anatomski povezani s primarnim mestom oštećenja, postaju privremeno i revezibilno disfunkcionalni, u nekim slučajevima i tokom dužeg perioda, proces nazvan dijashiza (1). Hebbs je pre 60 godina izneo pretpostavku da neuronske kortikalne veze mogu biti remodelovane na osnovu iskustva (2), dok je Merzenich sa saradnicima (1984) smatrao da mape kortikalne reprezentacije mogu biti promenjene putem senzitivne informacije, iskustvom i učenjem, ali takođe i kao odgovor na moždano oštećenje (3). 
termin plastičnost moždanog tkiva obuhvata sve moguće mehanizme neuronske reorganizacije: sinaptogenezu, demaskiranje postojećih, funkcionalno nemih sinaptičkih veza (naročito po obodu zone nekroze), aktivaciju puteva koji su funkcionalno bliski iako anatomski udaljeni od oštećenih, grananje dendrita, smanjenje aktivnosti γ-aminobuterne kiseline (gaBa), kao i pojačavanje aktivnosti glutamata (4,5). istraživanja potvrđuju da plastičnost moždanog tkiva uključuje promene efikasnosti sinaptičkih veza: dugotrajnu potencijaciju (dP) i dugotrajnu depresiju (dd) (6). u razjašnjenju mehanizma plastičnosti indukovanog učenjem i pamćenjem polazi se od pretpostavke da dP i dd modifikuju jačinu sinapsi kortikalnih horizontalnih projekcija, i utiču na stepen inhibicije ili ekscitacije (7). Budući da su kortikalne mreže blizu fokalne moždane ishemije hiperekscitabilne upravo zbog neravnoteže između inhibitorne i ekscitatorne funkcije sinapsi (8), ovu hiperekscitabilnost možemo povezati s pozitivnim (adaptacija i podsticanje oporavka), ali i negativnim (oštećena obrada informacija) efektom (9). istraživanja pokazuju da je dP posredovana glutamatnim receptorima (10), te da blokada jonotropnih N-metil-d-aspartat Pregled literature 

SAŽETAK

Neurofunkcionalna adaptacija posle akutnog moždanog udara označava širok spektar neurotransmiterski uslovljenih dešavanja i morfoloških promena koje nisu statički, već vremenski promenljiv proces. S ciljem razjašnjenja različitosti funkcionalnog oporavka pacijenata sa specifičnom lokalizacijom cerebralne lezije savremena literatura razmatra specifičnosti reorganizacije korteksa i kontrole pokreta posle oštećenja kortikalnih i subkortikalnih struktura uključenih u motorni sistem, kao i mehanizme funkcionalne asimetrije hemisfera i transkalozalne inhibicije. Postapoplektična reorganizacija korteksa prisutna je oko mesta samog oštećenja, u drugim delovima iste hemisfere, kao i u suprotnoj hemisferi. Prema literaturnim podacima, do najboljeg funkcionalnog oporavka dolazi ukoliko postoji restitucija i vraćanje aktivnosti u zone fiziološke motorne mreže, tj. u koru blizu samog mesta ishemičnog oštećenja, dok preusmeravanje aktivnosti prema primarnom motornom polju neoštećene hemisfere ukazuje na manje efikasnu reorganizaciju kore, odnosno na znatno lošiju "adaptaciju" plastičnosti. 
Ključne reči: moždani udar, motorna kora, neuronska plastičnost. 

ABSTRACT

Reorganization of the motor system after stroke, such as assessed by functional neuroimaging, has been the subject of considerable interest lately. To achieve a better understanding of the differences in functional recovery of patients with specific localization of brain lesion numerous studies have investigated the mechanisms underlying the changes in brain activation pattern after stroke, including the functional cerebral asymmetry as well as the transcallosal inter-hemispheric inhibition. Post-stroke reorganization occurs in both the perilesional cortex and in cortex distant from the stroke, as well as in the motor cortex in unaffected contralateral hemisphere. The available observations suggest that recovery is the best when there is return of preferential activation toward the affected motor network. A shift of activation towards the primary motor cortex of the unaffected hemisphere suggests less efficient reorganization, possibly even "maladaptive" plasticity. 

Key words: stroke; motor cortex; neuronal plasticity.

(NMda) receptora (r) može sprečiti reorganizaciju kortikalne mape u primarnom somestetskom polju (S1) (11). antagonisti gaBaar takođe podstiču dP u sinaptičkim sistemima neokorteksa, dok je agonisti gaBaar blokiraju (10). i drugi neurotransmiterski sistemi, uključujući noradrenalinski, acetilholinski, dopaminski i serotonergički mogu modulirati ovaj proces. 

MODEL KORTIKALNE AKTIVACIJE KOD KORTIKALNIH I SUBKORTIKALNIH LEZIJA

radi razjašnjenja različitosti funkcionalnog oporavka pacijenata sa specifičnom lokalizacijom cerebralne lezije savremena literatura razmatra mehanizme funkcionalne asimetrije hemisfera, kao i specifičnosti reorganizacije korteksa i kontrole pokreta posle oštećenja kortikalnih i subkortikalnih struktura uključenih u motorni sistem. Postapoplektična reorganizacija korteksa prisutna je oko mesta samog oštećenja, u drugim delovima iste hemisfere, kao i u suprotnoj hemisferi (12,13). u izučavanju ovog procesa kod ljudi značajan napredak ostvaren je tek posle uvođenja novijih neuroradioloških tehnika, kao što su pozitronska emisiona tomografija (Pet) i funkcionalna nuklearna magnetna rezonanca (fNMr). Pet je metoda koja koristi radionuklide s kratkim poluživotom, čija emisija dozvoljava lako detektovanje i tomografsku rekonstrukciju njihove distribucije in vivo. Na taj način se meri regionalni krvni protok, kao pokazatelj sinaptičke aktivnosti i zona cerebralne aktivacije. FNMr je metoda koja detektuje izmene metabolizma neurona, mereći signal zavistan od nivoa oksigenacije krvi, tj. koncentracije deoksihemoglobina. longitudinalne Pet ili fNMr studije dozvoljavaju istraživaču da kod istog pacijenta prati evoluciju cerebralne aktivacije tokom oporavka (14,15). Prema dosadašnjim rezultatima Pet i fNMr studija, obrazac aktivacije moždane kore kod bolesnika s akutnim moždanim udarom se u nivou visoke značajnosti razlikuje od obrasca viđenog kod zdravih ispitanika (16,17). Osim toga, rezultati potvrđuju da obrazac aktivacije moždane kore nije identičan kod bolesnika s kortikalnom i subkortikalnom lezijom. kod bolesnika sa subkortikalnom (strijato-kapsularnom) ishemijom rezultati Pet i fNMr studija pokazuju: 1) pojačanu bilateralnu aktivaciju motornih puteva, 2) aktivaciju sekundarnih motornih i senzornih struktura koje normalno nisu uključene u dati pokret, 3) proširenje primarnog motornog polja (M1) posteriorno prema području za lice i 4) prekomernu aktivaciju M1 neoštećene (ipsilateralne) hemisfere (18,19). Motorni oporavak bolesnika sa subkortikalnom ishemijom povezan je s modalitetom kortikalne aktivacije. rezultati dobijeni u grupi bolesnika s dobrim i brzim oporavkom (u okviru jednog meseca posle moždanog udara) ukazuju na to da se obrazac aktivacije kore ne razlikuje od obrasca viđenog u grupi zdravih ispitanika. Nasuprot tome, kod bolesnika s dobrim, ali sporim oporavkom (u okviru tri meseca posle moždanog udara), kao i kod onih s najlošijim oporavkom, nađena je aktivacija primarnog somestetskog i motornog polja (SM1) i suplementarnog motornog polja (SMP) neoštećene hemisfere različitog stepena (20). istraživanja na bolesnicima s kortikalnom ishemijom pokazuju da obrazac aktivacije kore odgovara onom kod subkortikalnih ishemija, uključujući prekomernu bilateralnu aktivaciju motornih i nemotornih polja, pomak centra aktivacije M1 posteriorno, kao i aktivaciju M1 neoštećene hemisfere (4,21). ipak, veoma je značajno da ovaj obrazac uključuje i dodatnu aktivaciju očuvanog tkiva oko zone nekroze (peri-infarktnu zonu) (21), što ukazuje na demaskiranje i dezinhibiciju nemih sinapsi i pojačavanje postojećih (22). rezultati neuroradioloških studija takođe ukazuju na to da je normalna lateralizacija aktivacije moždane kore posle kortikalne ishemije u vezi s integritetom oštećenog SM1 (23). tačnije, ukoliko je SM1 oštećeno ishemijom, Pet-om ili fNMr-om se registruje stalno obostrano aktiviranje SM1 tokom prvih 6 meseci posle akutnog moždanog udara. Međutim, ukoliko lezija ne zahvata SM1, primećena je tendencija povratka ka normalnoj lateralizaciji aktivacije SM1 (23). Važno je istaći da je oporavak motorike u direktnoj vezi sa stepenom očuvanosti SM1 i kortikospinalnog trakta (kSt) oštećene hemisfere, a ne s jednostranom ili obostranom aktivacijom SM1. ukoliko integritet kSt-a (očuvanost vlakana) nije dovoljan da podrži dobar motorni oporavak, povećava se i angažovanje SM1 neoštećene (ipsilateralne) hemisfere. aktivacija nemotornih zona, dorzolateralnog prefrontalnog korteksa i dela parijetalnog korteksa, ukazuje na uključivanje kompenzatornih kognitivnih strategija (4). 

"INDEKS LATERALIZACIJE" I ZNAČAJ OBOSTRANE KORTIKALNE AKTIVACIJE ZA MOTORNI OPORAVAK

termin indeks lateralizacije (il) je uveden u literaturu na osnovu funkcionalnih neuroradioloških studija kao kvantitativni parametar postapoplektične reorganizacije korteksa. il opisuje kvantitativnu razliku u stepenu aktivacije SM1 oštećenog korteksa i SM1 kontralateralnog neoštećenog korteksa. longitudinalne studije pokazuju dinamiku promena vrednosti il tokom postapoplektične reorganizacije korteksa. Niže vrednosti su pokazatelj aktivacije korteksa neoštećene hemisfere i prisutne su u prvih nedelju dana posle nastanka akutnog moždanog udara, dok su više vrednosti pokazatelj aktivacije SM1 oštećene hemisfere i prisutne su posle 3-6 meseci. Pojedini radovi su ustanovili lošiji motorni oporavak bolesnika s nižim vrednostima il, odnosno s većom aktivacijom korteksa neoštećene hemisfere (24) Prema ovim saznanjima postavljena je hipoteza po kojoj do najboljeg funkcionalnog oporavka dolazi ukoliko postoji restitucija i vraćanje aktivnosti u zone fiziološke motorne mreže, tj. u koru blizu samog mesta ishemičnog oštećenja. Pitanje koje se nameće jeste do kog stepena aktivnost M1 neoštećene hemisfere može nadomestiti aktivnost M1 i kSt-a oštećene hemisfere. Studije ukazuju na to da aktivnost SM1 neoštećene hemisfere, kao način "održavanja" procesa neurorestoracije, može doprineti funkcionalnom oporavku, ali da ne može u potpunosti zameniti oštećenu motornu koru (25). Preusmeravanje aktivnosti prema primarnom motornom polju neoštećene hemisfere ukazuje na manje efikasnu reorganizaciju kore, odnosno na daleko lošiju "adaptaciju" plastičnosti (26). u prvim nedeljama posle apopleksije pokreti paretičnom rukom vode ka široj aktivaciji korteksa obe hemisfere, da bi se s motornim oporavkom ruke aktivacija korteksa normalizovala u pravcu fiziološke aktivacije SM1 oštećene hemisfere, u zavisnosti od stepena njegove očuvanosti (27)(28)(29). Prema literaturnim podacima, veći stepen reorganizacije izvan oštećenog SM1 i veća aktivacija korteksa neoštećene hemisfere ukazuju na manje efikasnu reorganizaciju kore i lošiji funkcionalni oporavak (30,31). Međutim, kod nekih bolesnika (sa lošim oporavkom) prekomerna aktivacija korteksa neoštećene hemisfere, iako ne može u potpunosti nadomestiti SM1 i kSt oštećene hemisfere, ima izvestan kapacitet za dostizanje delimičnog motornog oporavka. 

LATERALIZACIJA I TRANSKORTIKALNA INHIBICIJA

Osim navedenog, od značaja je istaći da u razmatranju neurofunkcionalne adaptacije posle akutnog moždanog udara veliki broj eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuje na složene mehanizme lateralizacije, odnosno kortikalne kontrole dominatnosti ruke, i transkalozalne inhibicije. 
lateralizacija lezije utiče na postapoplektičnu reorganizaciju korteksa. Primenom transkranijalne magnetne stimulacije je pokazano da je kortikalni prag potreban za izvođenje pokreta viši za nedominatnu ruku (32). Smatra se da postoje razlike u kortikalnoj organizaciji pri pokretima nedominatnom u odnosu na dominatnu ruku (16,33,34). dok su pokreti dominantnom rukom udruženi s aktivacijom levog SM1, pokreti nedominatnom rukom su udruženi s aktivacijom i desnog i levog premotornog polja (PMP) što se dalje značajno povećava posle oštećenja uzrokovanog akutnim moždanim udarom (21,35). Primena fNMr-a na bolesnicima s hroničnim moždanim udarom pokazuje značajnu razliku u aktivaciji korteksa pri izvođenju pokreta prstima u zavisnosti od lateralizacije oštećenja. kod bolesnika s parezom nedominatne ruke registruje se veći stepen aktivacije PMP-a neoštećene (ipsilateralne) hemisfere u poređenju s bolesnicima s parezom dominatne ruke (36). takođe, od značaja su neuroradiološka ispitivanja postapoplektične interhemisferične inhibicije koja može da doprinese postojećoj disfunkciji. Važno je naglasiti da je i kod zdravih ispitanika prisutna asimetrija u transkalozalnom prenosu informacija. Sekvencijalnu aktivaciju dominatne hemisfere sledi aktivacija subdominatne hemisfere, tj. kašnjenje nedominatne ruke (10-40 msek) označeno kao interhemisferično vreme prenosa (37). Primenom fNMr-a na zdravim desnorukim ispitanicima je pokazano da pri pokretima ruke aktivnost istostranog M1 odražava ne samo istostranu inervaciju preko neukrštenih vlakana kSt-a već i transkalozalnu inhibitornu kontrolu iz podudarnog kortikalnog polja suprotne hemisfere (38). s porastom frekfence pokreta levom rukom registrovano je smanjenje inaktivacije levog M1, dok je s porastom frekfence pokreta desnom rukom registrovano povećanje inaktivacije desnog M1. Na osnovu ovih rezultata iznesen je zaključak o povećanoj transkalozalnoj inhibiciji iz podudarnog kortikalnog polja suprotne hemisfere pri pokretima desnom rukom (iz levog u desni M1), koja nadvladava aktivaciju desnog M1. Prema navedenom, dominatnost leve hemisfere u motornoj kontroli ruke rezultat je dominatnosti levog M1 u transkalozalnoj inhibiciji tj. relativno većeg efekta leve motorne kore na desnu, kao i asimetrične istostrane inervacije preko neukrštenih vlakana kSt-a. Prema ovim podacima formirana su dva modela asimetrije motornih funkcija koji se međusobno ne isključuju: prvi polazi od intrahemisferične specijalizovanosti, dok se drugi zasniva na razlici u transkalozalnoj inhibiciji između dveju motornih kora (39). drugi model je u skladu s modelom kortikalne aktivacije po kom se pokreti šaka generišu bilateralno, ali se zbog transkalozalne inhibicije izvode unilateralno (39,40). kod bolesnika s akutnim moždanim udarom pri pokretima paretičnom rukom registruje se inhibicija iz korteksa neoštećene ka korteksu oštećene hemisfere, označena kao "interhemisferična inhibicija/ kompeticija" (41). Stepen smanjenja interhemisferične inhibicije pozitivno korelira s funkcionalnim oporavkom ruke u humanom modelu plastičnosti (42). kod bolesnika sa subkortikalnom lezijom se takođe registruje patološko povećanje stepena inhibicije iz korteksa neoštećene prema korteksu oštećene hemisfere, što dodatno slabi motornu funkciju paretične ruke (43,44). 

ZAKLJUČAK

Motorni deficit predstavlja glavni uzrok dugostrajne onesposobljenosti bolesnika koji su preživeli moždani udar. dokazi koje pružaju savremene neuroradiološke studije ukazuju na to da motorni oporavak mozga posle akutnog moždanog udara zavisi od više različitih mehanizama, još uvek nedovoljno poznatih. Njihovo upoznavanje bi značajno doprinelo i mnogobrojnim terapijskim naporima u neurorehabilitaciji (45). 



  . 


		doi:10.5937/mckg46-1161
		COBiSS . Sr -id 616.831-005.1
	Med. čas. 2012; 46(2): 95-99.	udk. 194173964
	96
Post-stroke reorganisation in motor cortex