U toku protekle decenije traje velika ekspanzija upotrebe statina, primarno kao lekova za bolesnike velikog KV rizika -u tzv. sekundarnoj prevenciji -posle preležanog infarkta miokarda, sa potvrđenom ishemijskom bolesti srca, i posle ishemijskog šloga ili sa bolestima perifernih arterija. U ovim populacijama, mnoge randomizirane kliničke studije i meta-analize su pokazale da statini smanjuju KV mortalitet i morbiditet srazmerno sniženju nivoa LDL-holesterola (LDL-H), tako da se može generalizovati stav da sniženje LDL-H za 1 mmol/l (40 mg%) smanjuje KV mortalitet i morbiditet za 22-25%. 
U ovim studijama, neželjena dejstva jesu bila praćena, ali sa mnogo manje entuzijazma (s obzirom da su sponzori studija uglavnom fi rme proizvođači), ali se ipak saopštava da su ona raznovrsna (Tabela 1), da su dozno-zavisna, da je incidenca mala, a intenzitet uglavnom blag, te da je šteta po zdravlje neznatna u odnosu na korist od smanjenja KV rizika. Ipak, 5.2% bolesnika u kontrolisanim kliničkim studijama je prekinulo lečenje zbog neželjenih dejstava atorvastatina, a 4% u placebo grupama. 

Tomislav Kažić


Beograd


REVIJSKI ČLANAK/REVIEW ARTICLE

Statini -neželjena dejstva i interakcije APSTRAKT "Statini se načelno dobro podnose, teška neželjena dejstva su retka, i znatno su manje važna od koristi zbog smanjenja mortaliteta i morbiditeta" -je fraza koja se ponavlja kao opšte mesto u tekstovima o statinima, ili plašt koji pokriva veliki deo populacije bolesnika među kojima se nalaze značajne grupe: stari, mršavi, žene, osobe sa bolestima bubrega, jetre, tireoideje i alkoholičari -koji su bili izbegavani ili u malom broju uključivani u randomizirane kontrolisane studije, na osnovu kojih se formira profi l neželjenih dejstava pojedinih statina. Međutim, ovi bolesnici se ne ostavljaju bez statina, te se može očekivati mnogo veća incidenca neželjenih dejstava od deklarisanih. To je glavni naučni oslonac za tvrdnju da su neželjena dejstva statina nepotpuno procenjena. U medicinskoj praksi zasnovanoj na kliničkim studijama trajanja od 2 do 5 godina, i kod bolesnika sa visokim KV rizikom tj. u studijama sekundarne prevencije, najveća pažnja se posvećuje efi kasnosti tj. smanjenju morbiditeta i mortaliteta, a u oblasti neželjenih dejstava simptomatskim tegobama usled oštećenja mišića: mijalgija, miozitis, miopatija, rabdomioliza (koje prate povišene vrednosti CK), i asimptomatskim povišenjima nivoa jetrinih enzima transaminaza ALT i AST, koje su nagoveštaj hepatotoksičnosti. Ovi tipovi neželjenih dejstava su zajednički za statine kao grupu, zavise od doze -a doze se povećavaju zbog snižavanja ciljnih vrednosti LDL-H -i pouzdano su reverzibilne posle prekida terapije. Očekuje se da bolesnici uzimaju statine barem 20-30 godina, za koje vreme nema pouzdanih podataka ni o efektivnosti niti o neželjenim dejstvima. Upotreba statina u primarnoj prevenciji KV rizika u razvijenom svetu je već uzela neslućene razmere. Na nastalu euforiju slabo deluju izolovana upozorenja Preporuka ili sistematskih revija da propisivanju statina bolesnicima sa malim KV rizikom treba pristupati oprezno. Kod proučavanja neželjenih dejstava upotrebe statina u primarnoj prevenciji nailazi se na veliki nesklad između rezultata pojedinačnih studija i meta-analiza. Pojedine studije argumentovano ukazuju da statini mogu izazvati anksioznost, depresiju, samoubistva, slabljenje memorije, dijabetes i deluju kancerogeno, a neznatno smanjuju KV rizik -iako znatno snižavaju nivoe LDL-H. Nasuprot tome, meta-analize tvrde da statini i u primarnoj prevenciji smanjuju mortalitet i KV rizik (mada u manjem procentu) bez povećanja incidence neželjenih dejstava. U našim krajevima upotreba statina još nije velika kao u nekim bogatim delovima sveta. 

Tipovi i učestalost neželjenih dejstava su zajednički za sve statine, mada se na tom planu vodi velika i ne uvek poštena konkurentska bitka u kojoj se jedni hvale većom jačinom i brzinom dostizanja ciljnih nivoa LDL-H, a rivali ih otpužuju za veću incidencu opasnih neželjenih dejstava. U tim okršajima prvi je stradao cerivastatin, koji je bio oko 100 puta jači od ostalih statina, a napušten je 2001., posle samo godinu dana primene zbog 52 smrtna slučaja usled rabdomiolize posle interakcije sa gemfi brozilom. Sada, 2011. na udar je došao simvastatin, zapravo visoke doze simvastatina, takođe zbog veće incidence miopatije. Kako se grupa statina povećava uvođenjem rosuvastatina i pitavastatina, ona počinje gubiti monolitnost, ukazuje se potreba za diferenijaciju na slabe i jake, na dobre i još bolje, i ne treba se iznenaditi ako se pitavastatin uskoro promoviše kao statin koji ne izaziva miopatiju. Uostalom, ako je u studijama sekundarne prevencije primarni cilj dokazivati efi kasnost i smanjivati mortalitet i morbiditet po principu Primum optime curare, u primarnoj prevenciji treba da bude primarna bezbednost upotrebe lekova po starom terapijskom principu: Primum non nocere. Otuda sazreva svest da je upotreba statina dosad najveći eksperiment na ljudima koji impresionira smanjenjem KV rizika kod jedne grupe bolesnika i enormnim profi tima, ali ostavlja bez odgovora mnoga pitanja. 

Miopatija i rabdomioliza

Miopatija se standardno defi niše kao povišenje nivoa kreatin kinaze (CK) u serumu za deset puta u odnosu na gornje granice normale (GGN ili engl. upper limits of normal = ULN), uz neobjašnjivu slabost mišića ili bol. U novije vreme, uključujući Preporuke Evropskih udruženja za kardiologiju i aterosklerozu prihvataju kao podnošljivo povišenje za pet puta u odnosu GGN/ULN. Rabdomioliza se defi niše kao teški oblik miopatije koji prate neobjašnjiv bol ili slabost mišića uz povišenje nivoa CK u serumu za više od četrdeset puta u odnosu na GGN/ULN. Povišenje CK se prihvata kao primarni marker za oštećenje ćelija mišića koje je u toku i smrt ćelije, a oslobođeni mioglobin direktno oštećuje bubrege. 1 Uprkos nesporne i značajne KV efektivnosti, statini prouzrokuju miopatiju različitog intenziteta, od asimptomatskog povišenja serumske CK do bolova ili slabosti u mišićima sve do fatalne rabdomiolize. Generalno, miopatija nastaje kod bolesnika sa kompleksnim zdravstvenim problemima i/ili koji uzimaju veći broj lekova -naročito ako ometaju transport ili katabolizam statina, kod starih osoba (starijih od 80 godina), kod disfunkcije jetre i bubrega, dijabetesa, nelečenog hipotireoidizma, nežne telesne građe i češće kod žena. 
Mijalgija -bez povišenja CK -sreće se kod 5-19% bolesnika u kliničkoj praksi; njih treba upozoriti da se odmah jave lekaru, ali se terapija može nastaviti ako su tegobe blage i lako podnose. Jaki statini kao atorvastatin i rosuvastatin bi se mogli davati svaki drugi dan da se smanje tegobe. 
Nedavno je došlo u žižu interesovanja nesrazmerno povećanje incidence miopatije izazvano visokim dozama simvastatina. Ostavljajući za ovu priliku po strani kliničku efektivnost, ovde se ističe da je u velikoj studiji SEARCH (12.064 bolesnika koji su preživeli akutni infarkt miokarda), miopatiju imalo 52 bolesnika koji su dobijali 80 mg simvastatina, a samo 1 koji je dobijao dozu od 20 mg. U skladu sa time, rabdomioliza je bila registrovana kod 22 bolesnika iz grupe 80 mg, a ni kod jednog iz grupe lečenih sa 20 mg simvastatina. 5 Generalno, rabdomioliza može se završiti fatalno kod 1 od milion recepata. 6 aliza ostalih velikih studija u kojima su davane visoke doze statina, incidenca miopatije jeste bila vrlo mala za sve statine, ali je ipak bila tri puta češća kod bolesnika koji su dobijali 80 mg simvastatina nego kod upotrebe statina koji su čak i više snižavali LDL-H kao atorvastatin i rosuvastatin. U skladu sa time je nalaz da je prijava fatalne rabdomiolize bila češća kod bolesnika koji su dobijali 80 mg simvastatina nego kod onih koji su dobijali po 80 mg atorvastatina ili 20-40 mg rosuvastatina. 
Uzroci ove pojave se ne traže u posebnostima strukture molekula simvastatina, već u činjenici da se on ekstenzivno metaboliše u sistemu enzima CYP3A4, zbog čega ulazi u interakcije sa lekovima koji se istovremeno primenjuju kao amiodaron, diltiazem i amlodipin -koje povećavaju rizik od miopatije. Zato se pretpostavlja da bi studiozna istovremena upotreba ostalih lekova sa nižim dozama simvastatina mogla smanjiti rizik od miopatije. 
Bitno je da se zna da je rizik od simvastatinom izazvane miopatije i rabdomiolize najveći u prvoj godini terapije. Incidenca miopatije se smanjuje sa 5 na 1 1000 bolesnik-go-dina, a rabdomiolize sa 2 na 0.4 bolesnik-godina posle 12 meseci terapije. Ovo smanjenje ukazuje da se u ranoj fazi terapije otkriva subpopulacija bolesnika sklonih razvoju miopatije i rabdomiolize, i da su to osobe sa varijacijama gena SLCO1B1, koji u hepatocitima kodira transporter za statine. 7 lazeći od činjenice da maksimalne doze simvastatina nose veći rizik od miopatije nego ostali lekovi, FDA nedavno predlaže sledeće nove modifi kacije doziranja da bi se taj rizik smanjio: 6 dozu od 80 mg simvastatina mogu da nastave uzimati samo oni koji je već uzimaju duže vreme (npr. 12 meseci ili duže) bez znakova ili simptoma oštećenje mišića; bolesnicima koji uzimaju po 80 mg simvastatina dnevno bez neželjenih dejstava, ali treba da im se uključi u terapiju neki od lekova koji izazivaju interakcije i koji su kontraindikovani u kombinaciji sa simvastatinom (Tabela 2), treba zameniti simastatin nekim drugim statinom sa manjim potencijalom za interakcije; bolesnicima kod kojih se ciljni nivo LDL-H ne može postići sa 40 mg simvastatina treba dati neki od jačih statina sa manjim rizikom od miopatije, npr. atorvastatin ili rosuvastatin. 

Hepatotoksičnost

Statini prouzrokuju česta, prolazna, asimptomatska i reverzibilna oštećenja hepatocita, koja se otkriju na promenjenim laboratorijskim nalazima funkcije jetre, kao povišeni nivoi transaminaza. U prvoj deceniji upotrebe statina u sekundarnoj prevenciji uz primenu doza od 10 do 40 mg statina, transaminaze su bile povišene kod 1-3% bolesnika, u odnosu na 1.1 % u placebo grupama. 6 Mada je teška hepatotoksičnost retka pojava, ipak je bio registrovano 30 slučajeva ili 1 na milion bolesnik-godina. S obzirom da je realna incidenca mnogo veća od broja prijavljenih slučajeva, savetuje se kontrola transaminaza (ALT) neposredno pre uvođenja statina i kasnije prema kliničkoj potrebi. Međutim, ako se bolesnici leče maksimalnim dozama statina -npr. 80 mg atorvastatina i simvastatina ili 40 mg rosuvastatina -onda su potrebne kontrole svaka 3 meseca. Kad vrednosti dođu u granice normale, 

Depresija i drugi poremećaji psihe

Poremećaji psihe se javljaju u toku terapije statinima sa malom incidencom ali su prilično raznovrsni, od nesanice i košmara, do anksioznosti, depresije, sklonosti samoubistvu, poremećaja memorije i mišljenja. Smatra se da su oni posledica smanjenja sinteze holesterola u mozgu, i da nedostatak holesterola remeti ove funkcije usled oštećenja membrana neurona, strukture serotoninskih receptora i inhibicije oslobađanja neurotransmitera u sinapsi. Koncept o nivoima holesterola "Što niže to bolje" (engl. the lower the better) koji se forsira kod bolesti srca, može biti štetan za funkcije mozga. 2,11,12 jabetes Terapija statinima povećava rizik za pojavu novih slučajeva dijabetesa tip 2 na dozno-zavisan način, pokazala je nedavna meta-analiza pet studija u kojima je bilo 32.000 bolesnika. 13 Rizik povećavaju i umerene doze statina, ali ga visoke doze -tzv. intenzivna terapija -povećava za još 2 nova slučaja na 1000 bolesnik-godina. Korist od lečenja visokim dozama statina je bila znatno veća od rizika, jer je NNT bio 155 za godinu, a NNH 498 za godinu. U primarnoj prevenciji, kod osoba sa malim KV rizikom, kakvi su bili ispitanici u čuvenoj JUPITER studiji sa ro-suvastatinom bilo je prijavljeno povećanje incidence novih slučajeva dijabetesa u odnosu na placebo za 25% (270 prema 216), te je verovatno zbog toga studija koja je trebalo da traje pet godina bila prekinuta posle samo 1.9 godina. Doduše, autori i sponzori tvrde da je razlog za prekid bila velika efi kasnost rosuvastatina jer je KV rizik bio smanjen za 55%; međutim to je bilo smanjenje relativnog rizika, dok je apsolutni rizik bio smanjen samo za 0.2% ili 2 od 1000. Statistički to jeste bilo signifi kantno, ali klinički irelevantno, što je izuzetno retko za studije sa statinima. NNT = 500, a cena za prevenciju 1 infarkta 683.000 US dolara. 14 ropske preporuke iz 2011., posvećuju samo četiri reda i jednu referencu riziku od novih slučajeva dijabetesa kod bolesnika koji uzimaju statine, ističući da je incidenca (nedefi nisano) mala, i da je kod bolesnika sa visokim rizikom korist zbog smanjenja KV rizika preteže nad potencijalno malim rizikom vrlo malog povećanja incidence dijabetesa. Autori se pozivaju na veliku meta-analizu iz 2010., koja je obuhvatila preko 90.000 bolesnika iz 13 studija od kojih je u svakoj bilo više od 1.000 bolesnika, i u kojoj je terapija statinima povećavala rizik od dijabetesa za 9% uz minimalne varijacije između studija. Trebalo je lečiti 255 bolesnika prosečno 4 godine da se pojavi 1 novi slučaj dijabetesa; NNH = 1.020 (NNH = number needed to harm). Incidenca jeste mala, i autori ove meta-analize zaključuju da za bolesnike sa umerenim i visokim rizikom ili sa aktuelnom KV bolesti ne treba menjati terapiju statinima zbog rizika od dijabetesa. 15  kritiku je, ili bar neobjašnjivo, da ni autori ove britanske meta-analize iz 2010. godine niti autori Preporuka ESC/ EAS iz 2011. 1 bez komentara prelaze preko pomame za statinima (koja dominira u godinama pisanja ovih tekstova) u kojoj su nesumnjivo najbrojnije osobe sa malim KV rizikom, iz koje populacije se -prema statističkom paradoksu -regrutuje najveći broj stradalnika svake vrste. Dakle, ipak treba postaviti pitanje da li je kod osoba sa malim KV rizikom povećanje incidence dijabetesa za 9% toliko neznatno da ne zaslužuje komentar? 

Statini i rizik od karcinoma

Kontraverze oko teze da duga upotreba statina povećava ili ne povećava rizik od pojave karcinoma traju više od 10 godina kako u rezultatima pojedinačnih studija tako i metaanaliza. Iznenađujući nalazi 2002. da pravastatin u studiji PROSPER povećava kod starih osoba incidencu karcinoma za 25% nije se mogla prenebregnuti, ali se utopila u generalnu bazu podataka o pravastatinu, te se značajnost toga nalaza izgubila. 16 Kasnije, u SEAS studiji sa simvastatinom i ezetimibom 2008., pokazalo se da intenzivno sniženje LDL-H kombinacijom ovih lekova povećava visoko signifi kantno incidencu karcinoma čak i kada se ne ostvaruje sniženje KV događaja. 17 To je zabrinulo promotere preparata VYTORIN (simvastatin + ezetimib), koji su obećali da će u većoj studiji IMPROVE-IT do 2011. razjasniti taj neprijatni nalaz. Međutim, 2011. se odlaže publikovanje rezultata ove studije za 2013., jer je negde nešto zapelo, a na tržištu SAD je VYTORIN jedan od najbolje prodavanih preparata statina. Mnogo je rezigniranih komentara, a po sažetosti se izdvaja jedan koji objavljuje: "Ova studija je toliko puta modifi kovana, da kakvi god bili rezultati, u njih se neće moći verovati." 
Prve meta-analize iz 2001. su bile umirujuće i relativizujuće, tvrdeći da u periodima terapije do 5 godina nema dokaza za povećanje incidence karcinoma, ali da treba sačekati rezultate praćenja u dužem periodu, s obzirom da se očekuje da bolesnici uzimaju statine nekoliko decenija. 18 Kasnije je bilo nekoliko meta-analiza koje su ukazivale da sniženje LDL-H statinima sistematski povećava rizik od karcinoma, ali se otvara nova dilema: da li je to posledica delovanja same molekule statina, ili niskih nivoa LDL-H koje oni prouzrokuju. Autori jedne od meta-analiza su ustanovili zakonomernost tj. doznu zavisnost rizika od karcinoma od sniženja LDL-H: za svakih 10 mg% sniženja LDL-H, rizik se povećava za 2.2 slučaja karcinoma na 1000 bolesnik-godina. 19 Od mnogih komentara jedan je posebno zanimljiv jer tvrdi: "Niski LDL je posledica, a ne uzrok kancera". 20 ucidnost ove opaske smanjuje podatak da je njen autor zagovornik maksimalnih sniženja LDL-H do 50 mg%. Tako se formira klupko koje je teško rasplesti. 
Pri tome, neki drugi eksperti oslobađaju odgovornosti statine i oslanjaju se na epidemiološke podatke WHO/SZO iz 164 države da je kod osoba sa vrlo niskim nivoima ukupnog holesterola visoka prevalenca karcinoma, te da je ukupni mortalitet najmanji ako je raspon 200-240 mg%. 21 jnovija Cochrane revija iz 2011. ukazuje da kod osoba sa malim KV rizikom: ispod 1% za smrtni ishod za godinu ili ispod 2% za KV događaj za godinu -nema dokaza za opravdanost upotrebe statina. Trebalo bi lečiti 1000 bolesnika godinu dana da jedan od njih ne umre; prekid pušenja i korekcija životnih navika je poželjnija i efektivnija. 2 sprava o temi Statini i rizik od kancera se nastavlja i ne može joj se sagledati kraj jer su učesnici opterećeni predubeđenjima i/ili interesima, a pojedinačne studije i meta-analize donose kontradiktorne rezultate. Ipak, u ovom grmu je suviše dima, da ne bi bilo i vatre. Da situacija bude još manje jasna, ima podataka da upotreba statina smanjuje incidencu nekih vrsta kancera, npr. karcinoma prostate i jetre. 

Interakcije

Statini su lekovi sa malim potencijalom za interakcije, i jedina prava briga jeste kako izbeći kombinacije lekova Neželjena dejstva statina jesu manje česta i većinom manje opasna, ali se njima nepotrebno izlažu milioni ljudi. Tako je kod šteta od davanja statina zdravim osobama koje imaju nizak KV rizik izvesnija od koristi. Zato takve osobe dravi ljudi i osobe ne bi trebalo da uzimaju statine, već da vode zdrav život bez cigareta, da se hrane uravnoteženo i da imaju redovne fi zičke aktivnosti. 
Autor ovog članka nije deklarisao konfl ikt interesa u vezi s ovim istraživanjem. 

Statins -Side Effects and Drug Interactions

Tomislav Kažić, Beograd ABSTRACT "Statins are generally well tolerated, their serious side effects are infrequent, and much less important than the reduction of mortality and morbidity". This sentence is commonly used to describe the importance of effi cacy over tolerability, particularly in clinical studies in secondary prevention of CV risk. This assumption belies the fact that many patients are not regularly included in, or were excluded from, randomized clinical trials (RCT) designed to provide relevant committees with side effect profi les for drugs under investigation. In the real life, however, patients such as the elderly, individuals with small body size, women, those with kidney and liver failure, hypothyroidism, multisystem disease and alcoholics are not left untreated where a statin may be indicated. As a result, one would expect a higher incidence of side effects than declared in the requisite SPCs (summaries of product charactetristics). This is the main scientifi c standpoint for those who claim that the side effects are underestimated; the manipulations of marketing also serve to downgrade the side effects of statins. RCTs that address secondary prevention include high-risk patients. Their aim is to demonstrate the effi cacy in reduction of hard clinical endpoints, morbidity and mortality, whereas any undesirable effects are of secondary importance. However, special attention is paid to symptomatic complaints due to muscle damage: myalgia, myositis, myopathy and rhabdomyolysis (when serum CK levels are elevated), and to asymptomatic elevation of hepatic enzymes ALT and AST levels, indicative of hepatotoxicity. A signifi cant proportion of space in SPCs is devoted to Special warnings and precautions for use and to measures for the prevention of side effects. As with other effective drugs, side effects of statins should be taken seriously, even though some side effects are not regarded serious enough to restrict the use of these drugs. Many clinicians disregard the fact that patients may be expected to continue treatment with statins for 20-30 years, and that data for long-term tolerability are lacking. In primary prevention studies, there is a signifi cant discrepancy between single clinical trials and meta-analyses regarding side effects. Some large and important clinical trials indicate that statins induce anxiety, depression, memory loss, suicidal behavior, diabetes and cancer -without signifi cant reduction of CV risk -despite signifi cant reductions of LDL-C levels. In contrast, meta-analyses are almost unanimous in claiming that statins signifi cantly reduce both LDL-C levels and CV risk without toxicity. In some meta-analyses, the authors mention that side effects were not reported regularly, or they may indicate fl aws in the inclusion criteria to justify indicating caution before prescribing a statin for primary prevention in low risk patients. The use of statins is not as high in Serbia and Republic of Srpska as in the some wealthier parts of the world. Before excessive use of these drugs prevail, a review of medical problems resulting from their uncontrolled use might help doctors to make an informed decision whether to include new patients into this large human medical experiment. A little foresight may thus prevent many undesirable effects, particularly in low risk patients. 

KEY WORDS

Statins, CV risk prevention, side effects, myopathy, hepatotoxicity, drug interactions 

Tabela 1 Neželjena dejstva statina -prema dokumentaciji proizvođača (SPC)

  
					Kažić
	Najčešće jesu nespecifi čne gastrointestinalne tegobe i alergi-	U Srbiji statini su 2009. bili tek na šestom mestu po proda-
	Lokalizacija jske reakcije: nadutost stomaka, opstipacija, dijareja i ospe, Česta (1/100 -1/10) Nisu česta (1/1,000 -1/100) ji; propisivalo se ukupno 26 DDD/1000 stanovnika/dan (13 Retka (1/10,000 -1/1,000) Vrlo retka hepatotoksičnost i miopatija, i o vim poslednjim se jedino simvastatin, 11 atorvastatin). U Republici Srpskoj statini se (< 1/10,000) opširno razmatra ne samo u preglednim člancima posle propisuju još ređe.
	Infekcije i infestacije Nazofaringitis prve decenije, već i u najnovijim Preporukama iz 2011. 1	
				U primarnoj prevenciji, efektivnost statina se dokazu-
	Krv i limfni sistem Na talasima marketinške euforije statini se proglašavaju	Trombocitopenija je vrlo teško ili nikako, jer vrlo veliki broj inače zdravih
	čudotvornim lekovima "koji spasavaju hiljade života", pro-	osoba sa malim KV rizikom treba da uzima statine da bi
	Imuni sistem gresivno se povećava propisivanje statina toliko da oni Alergijske reakcije	Anafi laksa samo jedna od njih bila pošteđena nekog KV događaja
	Metabolizam i ishrana Hiperglikemija postaju ne samo najviše korišćena grupa lekova za tera-Hipoglikemija, dobijanje (NNT = 250-500) (NNT = number needed to treat). Na-piju dislipidemija, već i najviše propisivana grupa lekova suprot tome, milioni ljudi se nepotrebno izlažu riziku od težine, anoreksija Psihijatrijski poremećaji uopšte, i svakako grupa lekova koja najviše puni kase fi rmi pojave nekog neželjenog dejstva. Zato se otvaraju ozbiljne Nesanica, košmarni snovi proizvođača i najviše prazni fondove socijalnog osiguranja. sumnje u efektivnost statina i izražavaju strahovi od niza Depresija neželjenih dejstava o kojima se nije vodilo mnogo računa u
	Neurološki poremećaji Glavobolja	Vrtoglavica, parestezije, hipoestezije, disgeuzija studijama sekundarne prevencije KV rizika. Raspravlja se Periferna neuropatija o tome da li statini prouzrokuju depresiju, slabljenje men-
	Oko		Nejasan vid	talnih funkcija, perifernu neuropatiju, dijabetes, kancer Poremećaji vida i povećanje mortaliteta. Ove teme zaslužuju veću pažnju
	Uho i labirint		Tinitus	posle saznanja da se statini koriste već oko 30 godina, a da Gubitak sluha su profi li neželjenih dejstava formirani na osnovu studija
	Respiratorni trakt i	Bol u guši i grlu,		koje su trajale 2-5 godina.
	toraks	epistaksa		
	Gastrointestinalni trakt	Nauzeja, dispepsija, dijareja, opstipacija	Povraćanje, bolovi u abdomenu, podrigivanje, pankreatitis
	Hepatobilijarni sistem		Hepatitis		Holestaza	Hepatička insu-fi cijencija
					Angioedem, dermatitis,
	Koža i potkožno tkivo		Urtikarija, ospa, svrab, alopecija	eritema multiforme, Stevens-Johnson sin-drom, toksična nekroliza
					epiderma
		Mijalgija, artralgija,		
	Mišići, kosti i vezivno tkivo	bol u eks-tremiteti-ma, spazmi mišića, otok zglobova, bolovi	Bol u vratu, zamor mišića		Miopatija, rabdomioliza, miozitis, tendinopatija do rupture
		u kičmi		
	Reproduktivni sistem i dojke Opšte stanje ukupne potrošnje. Procene o efi kasnosti i podnošljivosti se 90% Slabost, bol u grudima, periferni edemi, zamor, uglavnom donose analizom rezultata kliničkih studija ova povišena temperatura dva leka.	Ginekomastija
		Poremećaj testova		
	Laboratorijski nalazi Upotreba statina u svetu nije uravnotežena, jer postoje jetre: transaminaze 0.8%. Leukociti u mokraći velike regionalne razlike. U Norveškoj su statini najviše
	CPK 0.4% propisivani lekovi sa preko 100 DDD/1000 stanovnika/	
	dan, a u Italiji 3-5 puta manje, zavisno od godine iz koje	
	su podaci. Između njih su ostale države EU. Prema pro-	
	ceni Euro-Med-Stat grupe iz 2005. 4 , upotreba statina raste	
	za oko 35% godišnje, delom zbog medicinskih, ali većim	
	delom zbog nemedicinskih razloga koji uključuju i eko-	
	nomske, tj. nedostupnost zbog visokih cena. Pri tome se	
	konstatuju dva nepovoljna trenda: nedovoljna je upotreba	
	statina u sekundarnoj prevenciji -koja je dokazano koris-	
	na, a povećava se upotreba u primarnoj prevenciji -koja je	
	dokazano štetna i nema dokaza da je korisna.	

3ekontrolisana upotreba statina zahvatila je i inače racionalne Britance; nastaje stanje u kojem: 7 miliona ljudi uzima neki statin ili jedna od tri osobe starije od 40 godina, svake godine se za 30% povećava broj recepata za statine jer se stimuliše propisivanje statina svakom muškarcu starijem od 50 i ženi starijom od 60 godina bez obzira na KV rizik, a male doze simvastatina se mogu kupiti i bez recepta.2USADjesituacija još dramatičnija, jer oko 40 miliona Amerikanaca svakodnevno uzima statine, sa trendom stalnog porasta.Prema izveštaju Centra za kontrolu bolesti za 2010, u periodu 1988-2008.upotrebastatinase povećala 10 puta, tako da sada jedna od četiri osobe uzima statine odnosno svaki drugi muškarac stariji od 45 godina, i jedna od tri žene u godinama od 65 do 74.3Međutim,SAD su poseban slučaj, nepogodan za poređenje, jer su iz te države svi proizvođači statina, i dozvoljeno je slobodno reklamiranje lekova koji se propisuju na recept uključujući statine, tako da su svi mediji puni hvale za ove čudotvorne lekove, mada ima i osporavanja.U Evropi se nalazi u prometu pet statina: lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fl uvastatin i rosuvastatin, a u SAD još i pitavastatin. Međutim, daleko najviše se koriste simvastatin i atorvastatin, i uz male varijacije čine oko 
Tabela 2 Interakcije simvastatina povezane sa povećanim rizikom za miopatiju i Preporuke FDA 8

  
	određivanja ALT ne treba ponavljati, osim kada to zahteva	
	klinička situacija. 9	
	Nove preporuke ESC/EAS iz 2011. 1 navode malo niže	
	procente incidence povišenja transaminaza od 0.5 do	
	2% i naglašavaju njihovu zavisnost od doze, i potrebu da	
	povišene vrednosti budu nađene u dva uzastopna merenja	
	u kratkom periodu. Grupa autora Preporuka sumnja da su	
	povišenja transaminaza odraz istinske hepatotoksičnosti,	
	jer je izuzetno retka progresija do insufi cijencije jetre.	
	Smanjenje doze dovodi često do normalizacije nivoa trans-	
	aminaza. Zato bolesnika sa povišenim vrednostima ALT i	
	AST treba pratiti čestim određivanjem transaminaza do	
	normalizacije. Ako bi se vrednosti preko 3 puta veće od	
	GGN održavale, terapiju statinima treba prekinuti.	
	Postupaka za poboljšanje podnošljivosti statina i eliminac-	
	iju miopatije ima nekoliko:	
	• prelaz na drugi statin (po mogućnosti sa različitim	
	putem metabolizma),	
	• doziranje svaki drugi dan ili jednom nedeljno statina	
	dugog dejstva (npr. rosuvastatin),	
	• kombinivana terapija sa ezetimibom uz proređeno doz-	
	iranje statina,	
	• zamena statina nestatinskim hipolipemikom: ezetimib,	
	fi brat, holestiramin, nikotinska kiselina,	
	• pomena dijete i dijetski suplementi.	
	Nedostatak ovih izmena lekova i doza je što nema dokaza	
	da smanjuju KV rizik, iako mnoge od njih poboljšavaju	
	podnošenje terapije. 10	
	Lekovi koji izazivaju interakciju	Preporuke za propisivanje simvastatina
	Azoli: Itrakonazol, Ketokonazol, Posakonazol	Kontraindikovani sa simvastatinom
	Makrolidi: Eritromicin, Klaritromicin, Telitromicin	Kontraindikovani sa simvastatinom
	Inhibitori HIV proteaze: Fosamprenavir, Lopinavir, Sakvinavir i drugi	Kontraindikovani sa simvastatinom
	Ostali lekovi: Ciklosporin, Nefazodon, Gemfi brozil	Kontraindikovani sa simvastatinom
	KV lekovi: Amiodaron, Diltiazem, Verapamil	Najviše 10 mg simvastatina dnevno
	KV lekovi : Amlodipin, Ranolazin	Najviše 20 mg simvastatina dnevno
	Sok od grejpfruta do 240 ml dnevno	Bez ograničenja u doziranju

Tabela 3 Farmakokinetičke interakcije lekova sa statinima (atorvastatin)

  
	koji povećavaju rizik od miopatije zbog inhibicije CYP3A4.	
	Miopatija jeste retka pojava sa incidencom od 1 do 3%, ali	
	se na nju ukazuje jer može biti potencijalno fatalna (Ta-	
	bele 2 i 3). Na nju treba misliti kod svakog bolesnika koji	
	dobije difuznu mijalgiju, bolnu osetljivost i slabostu mišića	
	i/ili veliko povišenje vrednosti CK. Kad se ustanove visoke	
	vrednosti CK, statine treba obustaviti. Vrlo su retki slučaji	
	rabdomiolize sa akutnom renalnom insufi cijencijom i fa-	
	talnim ishodom.			
	Zaključak			
	Statini su efektivni lekovi u sekundarnoj prevenciji -za	
	bolesnike sa visokim KV rizikom. U toj populaciji je korist	
	od sniženja KV rizika mnogo veća od potencijalne štete	
	usled neželjenih dejstava. S obzirom da se daju visoke doze	
	statina velikom broju bolesnika, neophodna je klinička i	
	laboratorijska kontrola bolesnika, jer je rabdomioliza po-	
	tencijalno fatalna.			
				Atorvastatin
	Lekovi koji se primenjuju istovremeno	Doza (mg)	Promena AUC	Klinička preporuka
	Ciklosporin 5.2 mg/kg/dan stabilna doza	10 mg jednom dnevno	 8.7 puta	Ne davati više od 10 mg atorvastatina
	Klaritromicin 500 mg 2 puta dnevno, 9 dana	80 mg jedno dnevno	 4.4 puta	Ne davati više od 10 mg atorvastatina, a ako se daje 20 mg dnevno, pojačati kontrolu
	Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, 4 dana	40 mg jedna doza  3.3 puta	Ne davati više od 10 mg atorvastatina, a ako se daje 20 mg dnevno, pojačati kontrolu
	Eritromicin 500 mg 4 puta dnevno, 7 dana	10 mg jednom dnevno	 33%	Smanjiti maksimalnu dozu i pojačati kontrolu
	Rifampicin 600 mg jednom dnevno	40 mg jedna doza  30%	Uvesti kliničku kontrolu
	Amlodipin 10 mg jednom dnevno	80 mg jedna doza  18%	Nema posebnih preporuka
	Diltiazem 240 mg jednom dnevno, 28 dana	40 mg jedna doza  51%	Uvesti kliničku kontrolu bolesnika
	Fenofi brat 160 mg jednom dnevno dnevno	40 mg jedna doza  3%	Smanjiti početnu dozu i uvesti kliničku kontrolu
	Gemfi brozil 600 mg dva puta dnevno	40 mg jedna doza  35%	Smanjiti početnu dozu i uvesti kliničku kontrolu
	Sok od grejpfruta 240 ml jednom dnevno 40 mg jedna doza  37%	Ne preporučuju se veće količike soka

U primarnoj prevenciji upotreba statina ima mnogo nedostataka, jer se sniženje LDL-H ne prenosi u smanjivanje KV rizika, oni ne deluju kod žena i ne poboljšavaju kvalitet života (već ga smanjuju neizbežnim neželjenim dejstvima: dijabetes, depresija, slabljenje memorije). Moguće je da statini povećavaju rizik od karcinoma.