Neuroendokrini tumori kože glave i vrata


Vojnomedicinska akademija, *Klinika za maksilofacijalnu hirurgiju, Beograd; † Klinički centar, Klinika za otorinolaringologiju sa maksilofacijalnom hirurgijom, Banja Luka; ‡ Klinički centar Srbije, Centar za magnetnu rezonancu, Beograd Uvod. Karcinom Merokelovih ćelija karcinom je redak neuroendokrini tumor kože koji odlikuje agresivan rast i pojava regionalnih metastaza. Javlja se uglavnom kod starijih osoba, a širi se intrakutano. Prikaz bolesnika. Prikazane su dve bolesnice (89 i 70 godina) koje su lečene u poslednje dve godine. Prva bolesnica je hirurški lečena u tri navrata, postoperativno je zračena i umrla je tri godine nakon početka lečenja. Druga bolesnica sa ovim neuroendokrinim tumorom visokog malignog potencijala na koži vrata i ogromnim regionalnim metastazama, hirurški je lečena i umrla mesec i po dana od početka lečenja. Zaključak. Ova dva slučaja potvrđuju agresivan rast ovih tumora koji je sklon recidivima, uz kompleksnu patohistološku dijagnostiku, izuzetno nepovoljan tok bolesti, uprkos preduzetom lečenju. 

K lj u č n e r e č i :

karcinomi, merkelove ćelije; glava i vrat, neoplazme; karcinom, neuroendokrini; koža, neoplazme; dijagnoza; imunohistohemija; prognoza, lečenje, ishod; stare osobe. 

Uvod

Neuroendokrini tumor i glave i vrata, odnosno karcinom Merkelovih ćelija (KMĆ), javljaju se kao primarni tumori kože u regijama koje su izložene uticaju sunčevih zraka. Razvijaju se iz istoimenih ćelija bazalnog sloja epiderma, koje pokrivaju nervne završetke i dermalne papile. Merkelove ćelije u kompleksu sa neuronom predstavljaju prve receptore za dodir (1)(2)(3)(4). 
Karcinomi Merkelovih ćelija se javljaju kod pripadnika starije populacije, gotovo uvek kod bele rase. Zastupljenost po polovima je podjednaka, a sam tumor se retko javlja, iako je u poslednjih 15 godina konstatovano povećanje incidencije (5). Osim na koži, javlja se izuzetno retko u drugim organima (1,2,(6)(7)(8)(9). 
Ovi tumori rastu brzo, intrakutano, kao plavičasto-crvene lezije sa neoštećenim epitelom, koje zavisno od vaskularizacije i trajanja, mogu biti sjajne, sedefasto izmenjene. Ponekad se javljaju satelitske čvoraste promene (1,2,4,6,7,10). 
Metastaze u regionalnim limfnim čvorovima se javljaju rano i to kod 30 do 40% bolesnika u prvoj godini bolesti, a u drugoj godini kod 50% bolesnika (1,2,4,10). U literaturi se navode najčešće udaljene metastaze u plućima, jetri i kostima, a ređe u bubrezima, nadbubregu i prostati. 
Bolest klinički prolazi kroz tri stadijuma: primarni tumor (prvi stadijum), lokalne regionalne metastaze (drugi stadijum), udaljene metastaze (treći stadijum) (4,9). 
Hirurško lečenje je indikovano, u prvom i drugom stadijumu bolesti. Od dodatne onkološke terapije primenjuje se terapija zračenjem, a kada su prisutne udaljene metastaze i hemioterapija. 
Patohistološka dijagnostika je kompleksna. Karcinom se histološki javlja u tri podtipa: trabekularni (što je ranije bio sinonim za KMĆ), intermedijalni tip i tip sitnih ćelija. 
Prognoza izlečenja kod bolesnika sa ovim tumorom je loša i petogodišnje preživljavanje je od 35 do 68% (4,6,11,12). 

Prikaz bolesnika

U radu je dat prikaz dve bolesnice kod kojih je dijagnostikovan ovaj neuroendokrini tumor viskog malignog potencijala. 
Prva bolesnica u 89. godini života, prvi put je primljena marta 2002. godine zbog recidiva KMĆ na koži čela u glabelarnoj regiji (slika 1). Godinu i po dana ranije učinjena je ekscizija tumora, a potom i recidiva u dva navrata, posle šest i četiri meseca. Kliničkim i radiografskim ispitivanjem nisu ustanovljene regionalne i udaljene metastaze. Učinjena je ekscizija recidiva u glabelarnoj regiji i rekonstrukcija lokalnim kožnim režnjem. Sprovedena je postoperativna zračna terapija podeljena u 30 frakcija, ukupno 60 Gy. Bolesnica se u novembru 2002. ponovo javila zbog sumnje na regionalne metastaze u parotidnim ložama obostrano. Urađena je totalna parotidektomija obostrano u jednom operativnom aktu, a patohistološka analiza je potvrdila da se radi o metastazama KMĆ. Narednih godinu dana, bolesnica je redovno kontrolisana, a u oktobru 2003. godine javile su se tegobe u vidu otežanog disanja i osećaja zapušenosti nosa. Urađena je kompjuterizovana tomografija srednjeg masiva lica i ustanovljen recidiv u maksilarnom i etmoidnom sinusu (slika 2). U novembru mesecu tumor je radikalno odstranjen, suptotalnom maksilektomijom. Nekoliko meseci kasnije, bolesnica je zbog kardiorespiracijske insuficijencije preminula, bez znakova recidiva i metastaza osnovnog oboljenja, ukupno tri godine posle pojave tumora. 
Druga bolesnica, stara 70 godina, primljena je radi lečenja velikog tumora na desnoj strani vrata i u donjem delu parotidne lože. Dve godine ranije se javila mala potkožna promena parotidno desno, koja kod bolesnice nije izazvala tegobe, sve do pojave intenzivnog rasta i širenja ka vratu. Zbog toga je u julu 2004. godine urađena ekscizijska biopsija na vratu, a patohistološki nalaz je ukazao na prisustvo limfoepitelijalnog karcinoma. Bolesnica je primljena sa ogromnim tumorom na vratu koji se prostirao od parotidne regije do klavikule i od trapeznog mišića napred do srednje linije vrata, sa parezom marginalne grane ličnog živca, ograničenim otvaranjem usta i tumorom potisnutim bočnim zidom farinksa sa intaktnom sluznicom. Dodatnim pregledima nisu otkrivene udaljene metastaze. Sprovedeno je hirurško lečenje u cilju radikalnog odstranjenja tumora vrata, što se nije moglo postići jer je tumor infiltrisao zajedničku karotidnu arteriju i kupulu pleure. Pri patohistološkom pregledu urađene su i imunohistohemijske reakcije na zajednički leukocitni antigen (LCA), te je kompleksnim analizama konstatovano da se radi o neuroendokrinom tumoru visokog malignog potencijala (KMĆ) (slika 3). Kod bolesnice nije primenjena dodatna onkološka terapija, pošto je došlo do pogoršanja opšteg stanja, usled bronhopneumonije. Bolesnica je umrla dve i po godine od pojave bolesti, odnosno mesec i po dana nakon operacije. Neuroendokrini tumor kože je izuzetno redak, ali zbog svojih karakteristika svrstava se u najmalignije. Godišnje se u SAD registruje oko 400 slučajeva (7), a konstatovan je porast incidencije unazad 15 godina (5). Simptomi, kao što su bol i krvarenje, javljaju se retko, zbog čega se često kasni sa početkom lečenja. S obzirom na to da se retko javlja i da je u početku bolesti dugo ograničen, diferencijalno dijagnostički ne uzima se u obzir pojava ove vrste tumora (1,2,4,10). Najčešći razlog javljanja lekaru je tek pojava uvećanih limfnih čvorova. Druga prikazana bolesnica je dve godine imala promenu na koži, kojoj nije pridavala značaj, a javila se lekaru tek sa pojavom metastaza na vratu. 
Karcinom Merkelovih ćelija je ponekad udružen sa planocelularnim, bazocelularnim karcinomom kože, keratozom (13) ili limfoproliferativnim oboljenjem (8), što može biti prvi razlog javljanja lekaru. To dodatno komplikuje kako dijagnostiku, tako i lečenje. Moguće je da smo kod bolesnice, kod koje je učinjena ekscizicjska biopsija tumora vrata, imali udružen KMĆ sa limfoproliferativnim oboljenjem. 
Protokol lečenja ovih tumora nije standardizovan ( 7), ali se u poslednje vreme definišu određeni stavovi. Ovi tumori zahtevaju ranu i radikalnu hiruršku intervenciju, zbog lokalne agresivnosti i sklonosti ka metastaziranju za koju neki autori tvrde da je češća nego kod melanoma (12). Široka ekscizija, sa zahvatanjem 2-3 cm okolnog zdravog tkiva, smatra se dovoljnom. U nekim institucijama se primenjuje Mohsova mikrografska hirurgija radi intraoperativne provere radikalnosti operativnog zahvata (4,15,16). 
S obzirom na ranu i čestu pojavu metastaza kod ovog tumora, hirurzi u svetu se odlučuju za elektivne disekcije regionalnih limfnih čvorova. Mi nismo radili elektivne disekcije, ali zbog obostranih i istovremenih metastaza u parotidnim ložama, a ujedno i zbog odmaklih godina prve bolesnice, odlučili smo se na terapijsku totalnu parotidektomiju u jednom operativnom aktu. Kod druge bolesnice, s obzirom na ogromnu metastazu, indikovali smo radikalnu disekciju vrata. U poslednje vreme posebna pažnja se posvećuje određivanju "stražarećeg" (sentinel) limfnog čvora (4,16). Neophodno je sprovođenje terapije zračenjem, jer je primećeno znatno duže vreme odsustva bolesti kod obolelih lečenih na ovaj način (23 meseca u odnosu na šest meseci kod onih koji nisu zračeni). Potrebno je naglasiti da je ukupna doza zračenja zavisi od stadijuma bolesti (9,10,17,18). I pored primenjene terapije, kod prve bolesnice recidiv se javio nakon sedam meseci. 
Hemioterapija se po pravilu primenjuje u trećem stadijumu bolesti, ali bez značajnijeg uspeha, a postoje i pokušaji sa imunoterapijom (9). Kod prikazanih bolesnica nisu bile prisutne udaljene metastaze, te hemioterapija nije bila indikovana. 
Patohistološka analiza je u ovakvim slučajevima kompleksna. Najveći problem predstavlja histološka diferencijacija sitnih ćelija KMĆ-a, zbog njegove sličnosti sa mikrocelularnim karcinomom pluća (9). Danas se koristi više imunohistohemijskih metoda (citokeratin 20, keratin male molekulske težine, epitelni membranski antigen, neuron specifična enalaza, neurofilamenti, hromogramin, S 100 protein, boje srebra i karcinoembriogeni antigen) i imunoreaktivnih metoda za dobijanje definitivnog patohistološkog nalaza, a u fazi ispitivanja su specifični markeri za KMĆ (9,15,19). Kako se iz prikaza druge bolesnice vidi, patohistološki pregled je zahtevao više ispitivanja i zbog rezultata biopsije i zbog nemogućnosti da se verifikuje KMĆ uz pomoć standardnih metoda. 

Zaključak

Tok bolesti kod prikazanih bolesnica potvrđuje agresivan i recidivima sklon rast KMĆ, koji uz kompleksnu patohistološku dijagnostiku ima izuzetno lošu prognozu, uprkos preduzetom lečenju. Zbog svega navedenog, smatramo da je neophodno istaći značaj rane dijagnostike i standardizacije protokola lečenja kod ove vrste tumora. 

L I T E R A T U R


NEUROENDOCRINE TUMOR OF THE SKIN OF HEAD AND NECK

Background. Merkel cell carcinom is a rare neuroendrocine tumor of skin which manifests it self through aggressive growth and early regional metastasis. It develops mainly in older population. Locally, the tumor spreads intracutaneously. Case report. We showed two cases (females of 89 and 70 years old) hospitalized within the last two years. The first patient was treated surgically three times. After the surgery, the patient was treated with radio therapy, and died 3 years from the begining of the treatment. The second patient with this neuroendocrine tumor with the high malignacy potential and huge regional metastasis, was treated surgiclly, and died a month and a half after the operation. Conclusion. These two cases confirmed the aggressive and recidivant growth of this tumor with the difficut patologic investigetion, and the extremlly bad prognosis inspite of the treatment. 

K e y w o r d s


Sl. 3 -Sl. 1 -Sl. 2 -

 312 PH preparat karcinoma Merkelovih ćelija (HE, 10 ×) Diskusija Koža lica i vrata u starijem životnom dobu često je mesto javljanja prekancerogenih i tumorskih lezija usled dugotrajne izloženosti spoljašnim faktorima (13). Kod pri-Karcinom Merkelovih ćelija kože čela a) b) Recidiv karcinoma u maksilarnom sinusu (a) i u etmoidnom sinusu (b) (KT snimci) Број 11 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Страна 863 kazanih bolesnica, starih 89 i 70 godina, promene su bile na koži čela (prva bolesnica), odnosno vrata (druga bolesnica). 




  A A b s t r a c t Stošić S, Đurđević D, Kozomara R, Mirković Z, Stošić-Opinćal T. Vojnosanit Pregl 2005; 62(11): 861-864. 


: carcinoma, Merkel cell; head and neck, neoplasms; neuroendocrine tumors; skin neoplasms; diagnosis; immunohistochemistry; prognosis; treatment outcome; aged. Correspondence to:

  Srboljub Stošić, Vojnomedicinska akademija, Klinika za maksilofacijalnu hirurgiju, Crnotravska 17, 11 040 Beograd, Srbija i Crna Gora, Tel: +381 11 3608 734.
Neuroendokrini tumori kože glave i vrata