Neuroendokrini tumori mokra}ne bešike su karcinoid, sitno}elijski karcinom (SNEK), koji je naj~eš}i, i krupno}elijski neuroendokrini karcinom, koji je najredji. SNEK je agresivni tumor, naju~estaliji u sedmoj deceniji. Na prezentaciji postoji hematurija i invaziju miši}nog dela zida mokra}ne bešike u preko 95% slu~ajeva. Prikazan je slu~aj bolesnice sa tumorom mokra}ne bešike koji infiltruje zid i širi se u perivezikalno tkivo. Histološki je nadjena kombinovana forma tumora koju ~ini sitno}elijski i skvamocelularni karcinom. U imunofenotipskoj analizi koriš}eni su hromogranin A, sinaptofizin, citokeratini, LCA, Ki-67 i drugi markeri. Dokazana je neuroendokrina diferencijacija sitno}elijske komponente tumora. Neoadjuvantna hemoterapija na bazi cisplatine u kombinaciji sa hirurškim le~enjem daje najbolje rezultate u resektabilnoj fazi bolesti. Zbog toga je va'no postaviti histopatološku dijagnozu SNEK-a u transuretralnim uzorcima tkiva tumora dokazivanjem hromogranina A ili sinaptofizina. 
Klju~ne re~i: mokra}na bešika, neuroendokrini tumor, sitno}elijski karcinom, imunohistohemija UVOD N euroendokrini tumori (NET) definišu se kao neopla- zme sa predominatnom neuroendokrinom diferencijacijom 1 . Poti~u iz neuroendokrinih }elija diseminovanih u plu}ima, štitastoj 'lezdi, timusu, gastrointestinalnom traktu, endokrinom pankreasu, bilijarnom traktu, urogenitalnom sistemu, ko'i i drugim organima. Osnovni markeri neuroendokrine diferencijacije su hromogranin A i sinaptofizin. 
Prema stepenu diferencijacije, NET mo'e biti dobro i loše diferentovan, a prema stepenu malignosti niskog, srednjeg i visokog gradusa. Tumorski gradus se odredjuje na osnovu stope proliferacije: broj mitoza na 2 mm 2 ili procenat Ki-67 pozitivnih tumorskih }elija. Dobro difer-entovani NET su niskog ili srednjeg gradusa, karakteriše ih organoidna gradaj i odsustvo ili minimalno prisustvo }elijske atipije. Iako su ve}inom maligni, u razli~itim organima nose nazive -karcinoid, tumor, neoplazma. 
Loše diferentovani NET su visoko maligni, difuzno rasporedjenih }elija koje mogu biti sitne (sitno}elijski) ili krupne (krupno}elijski), sa mnoštvom mitoza. Bez obzira na lokalizaciju nazivaju se karcinomima. Kod kombinovanih formi NET, pored tumorskih }elija sa neuroendokrinom diferencijacijom, nalaze se maligne epitelne tumorske }elije (adenokarcinom, skvamozni karcinom, tranziciocelularni karcinom) u vidu kolizione, kompozitne ili amfokrine izmešanosti. 
U urogenitalnom sistemu NET se naj~eš}e nalaze u mo-kra}noj bešici i prostati, ali mogu nastati i u bubregu, ureteru i uretri 2 . 

PREGLED LITERATURE

Medju neuroendokrinim tumorima mokra}ne bešike, naj~eš}i je sitno}elijski neuroendokrini karcinom (SNEK) 3 . Karcinoid (tipi~ni i atipi~ni) je redji, a najredji je krupno}elijski neuroendokrini karcinom. Kombinovane forme javljaju se naj~eš}e sa tranziciocelularnim karcinomom (70%), redje sa skvamocelularnim karcinomom (10%) i adenokarcinomom (8%) urotela 4,5 . Pretpostavlja se da nastaju od zajedni~ke multipotentne mati~ne }elije 5 . ^iste forme SNEK imaju lošiju prognozu 6 . 
Srednja u~estalost SNEK je 0.7% svih tumora mokra}ne bešike 5,7 . Od 1981. godine opisano je preko 400 slu~ajeva. Muškarci oboljevaju znatno ~eš}e od 'ena, u odnosu 5:1. Naj~eš}e se radi o puša~ima duvana (65 do 79%) 5 . Srednje 'ivotno doba na prezentaciji je 67 godina (raspon 32 do 91 godine), a naj~eš}i znak bolesti je hematurija (više od 90% slu~ajeva) 4,5 . 
U vreme prezentacije skoro uvek (preko 95%) postoji invazija miši}nog sloja zida mikra}ne bešike 4,5,8 . Naj-~eš}a lokalizacija su bo~ni zidovi, kod 55% tumora 2 . Na Optimalan terapijski rezultat posti'e se kombinacijom hirurškog zahvata (cistektomija, parcijalna cistektomija i transuretralna resekcija) i hemoterapije na bazi cisplatine i etopozida 4 . Medijana ukupnog pre'ivljavanja (svih stadijuma bolesti) je 20 do 23 meseca, dok je petogodišnje pre-'ivljavanje u stadijumu II -63,6%, a u stadijumu IV-10,5% 5,6 . Pored udaljenih limfogenih metastaza (69%), mortalitet je posledica hematogenih metastaza u jetri (47%), kostima (40%), plu}ima (24%) i mozgu (12%) 2 . 

PRIKAZ SLU^AJA

Bolesnica starosti 54 godine primljena je na Urološku kliniku, Klini~kog centra Srbije zbog makrohematurije. Prethodnim ispitivanjem u drugoj zdravstvenoj ustanovi postavljena je histopatološka dijagnoza invazivnog urotelnog karcinoma, histološkog gradusa 3. Udaljene metastaze nisu konstatovane. Cistoskopijom je uo~ena tumorska promena na zadnjem i desnom bo~nom zidu mok-ra}ne bešike. Pacijentkinja je podvrgnuta hirurškoj intervenciji, u toku koje je uradjena radikalna cistektomija sa histerektomijom i adneksektomijom. 
Makroskopskim pregledom operativnog materijala, nadjen je tumor u blizini vrata mokra}ne bešike u vidu polipoidne mase, koja prominira u lumen bešike, promera ve-}eg od 30 mm. Na seriji preseka, tumor je sivo beli~ast sa poljima nekroze, infiltriše sve slojeve zida mokra}ne be-{ike i perivezikalno masno tkivo, sa jasnom ekstravezikalnom ekstenzijom promera do 20 mm. 
Uzeta je serija tkivnih uzoraka po dubini tumora i materijal je obradjen standardnom procedurom do H&E preparata. Mikroskopskom analizom H&E preparata, utvrdjeno je da se radi o karcinomu mokra}ne bešike dvostruke diferencijacije. Skvamocelularni karcinom egzofitnog rasta infiltrisao je laminu propriju. Tumor je bio jasno ograni~en vezivnim tkivom, a u zidu mokra}ne be{ike i perivezikalnom masnom tkivu nadjen je sitno}elijski karcinom (Slika 1.). Uradjena je imunofenotipska analiza tumorskog tkiva slede}im imunohistohemijskim markerima: LCA, EMA, S-100, CD56, CK AE1/AE3, CK7, CK20, NSE, sinaptofizin, Ki67. ]elije skvamoce-lularnog karcinoma bile su pozitivne na CK AE1/AE3 i EMA, negativne na CK7 i CK20, uz amfokrinu pozitiv-nost na NSE. ]elije sitno}elijskog karcinoma bile su pozitivne na NSE i sinaptofizin, negativne na LCA, S-100 i CD56, dok je Ki-67 bio pozitivan u 40% tumorskih }elija. Zaklju~eno je da se radi o sitno}elijskom karcinomu mokra}ne bešike kombinovanog kolizionog tipa sa skva-mocelularnim karcinomom. 

DISKUSIJA

Neobi~no, agresivno, ponašanje karcinoma mokra}ne bešike, ekstravezikalna ekstenzija tumora i prisustvo udaljenih metastaza na prezentaciji mogu upu}ivati na SNEK 6 . Paraneoplasti~ni sindrom je retko prustan, a obi-~no ga ~ine hiperkalcemija, Kušingov sindrom i senzorna neuropatija 4 . Tipi~na histološka slika SNEK odgovara onoj u plu}ima, gde je prvi pu0t opisan 1926. godine 2 . Vide se difuzno rasporedjene }elije veli~ine do 3 mala limfocita, oskudne citoplazme sa zgomilavanjem lako izdu'enih jedara i utiskivanjem jedra u jedro ("molding"). Nalaze se geografske nekroze, brojne mitoze, kraš artefakti i Azopardijev efekat. Prelaz prema karcinomu urotela naj~eš}e je nagao, ali se mo'e na}i i izvestan stepen izmešanosti }elija. Kombinovana histološka slika SNEK dovoljno je karakteristi~na za postavljanje histološke dijagnoze, te imunohistohemijska analiza nije neophodna, osim ako se ne radi o transuretralnim tkivnim uzorcima, kada je klju~na. Broj mitoza iznosi preko 10, na 10 vidnih polja velikog uveli~anja, kod 57% tumora 2,5 . 
Atipi~na histološka slika, odsustvo neneuroendokrine komponente karcinoma, oskudnost ili ošte}enost tkivnog uzorka zahtevaju imunohistohemijsko dokazivanje hromogranina A ili sinaptofizina koji su pozitivni u preko 60% tumora 4 . Intracitoplazmatske neurosekretorne granule gustog središta nalaze se na elektronskoj mikroskopiji u 72% SNEK 2 . 
SNEK histološki mo'e biti pogrešno shva}en kao maligni limfom, loše diferentovan urotelni karcinom ili ~ak kao inflamatorni proces u zgnje~enim, kauterizovanim, površnim ili oskudnim tkivnim uzorcima 4 . Imunohistohemijska pozitivnost na pancitokeratin isklju~uje limfom, kao i alveolarni rabdomiosarkom. 
Metastatsko poreklo tumora mo'e se isklju~iti makroskopskim nalazom i prisustvom nesitno}elijske urotelne karcinomske komponente. Pozitivnost na TTF-1 ne dokazuje plu}no porekla tumora. Kod muškaraca, širenje tumora iz prostate ne mo'e biti isklju~eno imunohistohemijskim negativnoš}u PSA 4 . 

ZAKLJU^AK

SNEK mokra}ne bešike je sistemska bolest, koja se naj-~eš}e ispoljava u odmaklom stadijumu, limfonodalnim i visceralnim metastazama. U serumu se retko mogu na}i povišene vrednosti kalcijuma i ACTH. Standardan svetlosnomikroskopski nalaz obi~no je dijagnosti~an u slu~aju kombinovanog tumora. Neoadjuvantna hemoterapija na bazi cisplatine u kombinaciji sa hirurškim le~enjem daje najbolje rezultate. Zbog toga je zna~ajno postaviti histopatološku dijagnozu SNEK u transuretralnim uzorcima tkiva dokazivanjem hromogranina A ili sinaptofizina. 

SUMMARY SMALL CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA OF THE URINARY BLADDER

Among neuroendocrine tumors of the urinary bladder, small cell carcinoma (SCCB) is the most common one. Less frequent is carcinoid tumour and very rare is a largecell neuroendocrine carcinoma. Small cell neuroendocrine carcinoma is a very aggressive tumour, with major frequency in the seventh decade. In 95% of patients it presents with hematuria and muscle invasive disease. A case of a patient with the urinary bladder tumour, which had muscle invasion and extension in perivesical tissue, was presented. The patient was diagnosed with combined form of the tumour, consisting of small cell and squamous cell patterns. Some of the imunochistochemical markers used in diagnosis were chromogranin A, synaptophysin, cytokeratins, LCA and Ki-67. Consequently, neuroendocrine differentiation of small cell patterns of the tumour was proven. Neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy followed by radical resection should be considered as the treatment of choice in surgically resectabile SCCB. Because of that it is essential to make histopathologic diagnosis of SCCB in transuretral tumour samples using, chromogranin A or synapthysin. 
Key words: urinary bladder, neuroendocrine tumour, small cell carcinoma, imunohistochemistry BIBLIOGRAFIJA 

1

  ................................. ........ Sitno}elijski neuroendokrini karcinom mokra}ne bešike ^ekerevac R. Milica 1 , Mitrovi} B. Dragan 2 , Vuksanovi} M. Aleksandar 1 , Tuli} D'. Cane 1 , Duško M. Dundjerovi} 2 , Jelena M. Vještica 2 , Markovi}-Lipkovski @. Jasmina 2 Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, KCS, Urološka klinika 2 Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Institut zapatologiju /PRIKAZ SLU^AJA UDK 616.62-006.04 DOI:10.2298/ ACI 1301095C rezime kompjuterizovanoj tomografiji male karlice mo'e se videti širenje tumora u perivezikalno masno i vezivno tkivo. 


SLIKA 1 .

 1 SITNO]ELIJSKI KARCINOM MOKRA]NE BEŠIKE U KOLIZIONOM ODNOSU SA SKVAMOCELULARNIM KARCINOMOM, H&E, 20X.