Clinical characteristics and survival of children with Langerhans cell hystiocytosis

Keywords: histiocytosis, children, survival

KRATAK SADRŽAJ

Uvod Hi sti o ci to za Lan ger han so vih će li ja je ret ko obo qe we kod de ce. Klinička slika bo lesti je u po čet ku pro menqi va, a wen tok, prog no za i pre ži vqa va we če sto ne pred vi dqi vi. Ciq rada Ciq ra da je bio da se pri ka žu kli nič ke od li ke i re zul ta ti le če wa de ce obo le le od hi sti o ci to ze Langer han so vih će li ja. Metod rada Re tro spek tiv no is tra ži va we je ob u hva ti lo 30 de ce le če ne od hi sti o ci to ze Lan ger han so vih će li ja na He ma to lo škom ode qe wu Uni ver zi tet ske deč je kli ni ke u Be o gra du od 1. ja nu a ra 1990. do 31. de cem bra 2006. go di ne. Anali zi ra ni su: kli nič ka sli ka bo le sti, vr sta pri me we ne te ra pi je, broj po ku ša ja le če wa i ukup no pre ži vqa va we bole sni ka. U ob ra di re zul ta ta ko ri šćen je Ka plan-Ma je rov (Ka plan-Me i er) sta ti stič ki me tod. Rezultati Lečeno je 30 bo le sni ka (18 mu škog i 12 žen skog po la) uz ra sta od če ti ri me se ca do 14 godina (pro seč no 3,9 go di na). Za hva će nost jed nog or gan skog si ste ma di jag no sti ko va na je kod 16 is pi ta ni ka (53%): kod 10 so li tar na le zi ja, a kod šest mul ti fo kal na le zi ja ko sti. Sva de ca su bi la u re mi si ji i bez zna ko va bo le sti, a u pro se ku su nad gle da na 162, od no sno 82 me se ca. Mul ti si stem ski ob lik hi sti o ci to ze je di jag no sti ko van kod 14 is pi ta ni ka (47%). Naj če šće za hvaće ni or ga ni bi li su lim fni čvo ro vi i ko ža, a ne što re đe cen tral ni ner vni si stem (di a be tes in si pi dus), plu ća, je tra i sle zi na. Bo le šću je bi lo za hva će no iz me đu dva i osam or ga na (pro seč no 4,2). Zbog na pre do va wa bo le sti, umr la su četi ri bo le sni ka po sle tri me se ca, 16, 36 i 66 me se ci od we nog ja vqa wa. De vet bo le sni ka je osta lo u re mi si ji bez znako va bo le sti, s pro seč nim vre me nom nad gle da wa od 117 me se ci. Je dan bo le snik je na sta vio le če we u ino stran stvu. Zakqučak Klinički tok bo le sti kod de ce kod ko je je za hva ćen je dan or gan ski si stem je po vo qan, dok se di se mi no vani ob li ci hi sti o ci to ze mo ra ju agre siv no le či ti uz pret hod nu pre ci znu pro ce nu za hva će no sti svih or ga na pa to loškim pro ce som. Kqučne reči: histiocitoza; deca; preživqavawe 

UVOD

Hi sti o ci to za Lan ger han so vih aee li ja (engl. Langer hans cell hi sti ocyto sis -LCH) je ret ka bo lest de ce i od ra slih ko ja na sta je klo nal nom aku mu la ci jom i pro li fe ra ci jom ab nor mal nih Lan ger han so vih aeeli ja ko je po ti èu iz kost ne sr ži. Ove den dri tiè ne aee li je za jed no s lim fo ci ti ma, eozi no fi li ma i normal nim hi sti o ci ti ma in fil tri šu raz ne or ga ne. LCH ob u hva ta ši rok di ja pa zon kli niè kih pre zenta ci ja, ra ni je opi si va nih pod ime nom hi sti o ci toza "iks", eozi no fil ni gra nu lom, Hand-Ši ler-Kristi ja nov (Hand-Schüller-Chri stian) sin drom i Abt-Lete rer-Si ve o va bo lest (Abt-Let te rer-Si we). Tok bo le sti je ne pred vi dqiv, va ri ra od spon ta ne re mi si je do rapid ne pro gre si je i smr ti, ili do la zi do po na vqa nih re ak ti va ci ja bo le sti, ko je do vo de do ire ver zi bil nih pro me na i traj nog in va li di te ta. De ca s lo ka li zo vanom bo le šaeu ima ju do bru prog no zu, a le èe we je retko in di ko va no. Mul ti si stem ski ob lik hi sti o ci toze je ne iz ve sne prog no ze i zah te va pri me nu po li hemi o te ra pi je [1][2][3][4][5][6][7]. 

CIQ RADA

Ciq ra da je bio da se pri ka žu kli niè ke od li ke i re zul ta ti le èe wa de ce obo le le od hi sti o ci to ze Langer han so vih aee li ja. 

METOD RADA

Istraživawe je ob u hva ti lo 30 de ce le èe ne od histi o ci to ze Lan ger han so vih aee li ja na He ma to lo škom ode qe wu Uni ver zi tet ske deè je kli ni ke u Be o gra du od 1. ja nu a ra 1990. do 31. de cem bra 2006. go di ne. Iz istori ja bo le sti su re tro spek tiv nom ana li zom utvr ðe ni osnov ni kli niè ki po da ci o bo le sni ci ma (uz rast i pol), za hva aee nost or ga na i or gan skog si ste ma pa to loškim pro ce som, pa to hi sto lo ška di jag no za bo le sti i te ra pi ja. Di jag no za bo le sti je de fi ni sa na ti piè nim pa to hi sto lo škim na la zom bi op ta ta tki va s imu no histo he mij skim bo je wem pro te i na S100, od no sno an ti gena CD1a i CD68, ili bez we ga. Pre ma kri te ri ju mi ma ko je je de fi ni sa lo Me ðu na rod no dru štvo za hi sti oci to zu u tre aeoj me ðu na rod noj stu di ji od apri la 2001. go di ne i na osno vu do stup nih po da ta ka, is pi ta ni ci su svr sta ni u gru pe: pr vu gru pu su èi ni la de ca kod koje je bi lo za hva aee no ne ko li ko or ga na i or gan skih siste ma (engl. mul tisystem di se a se -MSD), a dru gu de ca sa za hva aee no šaeu jed nog or gan skog si ste ma (engl. sin gle system di se a se -SSD), me ðu ko ji ma se po seb no iz dva jaju tip mul ti fo kal ne za hva aee no sti ko sti (engl. multi fo cal bo ne di se a se -MFB) i de ca sa so li tar nom le zijom ko sti ili le zi jom jed nog or ga na [8]. Ana li zi ra ni su: vr sta pri me we ne te ra pi je, broj po ku ša ja le èe wa i pre ži vqa va we bo le sni ka u okvi ru na ve de nih grupa, kao i ukup no pre ži vqa va we bo le sni ka pre ma Kaplan-Ma je ro voj (Ka plan-Me i er) sta ti stiè koj ana li zi. 

REZULTATI

Leèeno je 30 bo le sni ka uz ra sta od èe ti ri me se ca do 14 godina, pro seè no 3,9 go di na (47 me se ci); me dija na 2,3 go di ne (28 me se ci), mod dve go di ne. Mu ške de ce je bi lo 18 (60%), pro seè nog uz ra sta od 4,2 go dine (51 me sec), a žen ske 12 (40%), pro seè nog uz ra sta od 3,6 go di na (43 me se ca). 
SSD je di jag no sti ko van kod 16 is pi ta ni ka (53%), osam de èa ka i osam de voj èi ca, pro seè nog uz ra sta od 4,9 go di na (59,6 me se ci). SSD ti pa so li tar ne le zije ko sti ili le zi je jed nog or ga na di jag no sti ko van je kod 10 de ce (33%), se dam de èa ka i tri de voj èi ce, proseè nog uz ra sta od 5,8 go di na (69,5 me se ci). U ovoj grupi de ce ko sti su bi le za hva aee ne kod de vet bo le snika, i to kod pe to ro ko sti lo ba we, kod tro je fe mur, a kod jed nog ra di jus. Kod de ce kod ko je je pa to lo škim pro ce som bi la za hva aee na lo ba wa, bo lest ti pa ma stoi di ti sa se is po qi la kod jed nog bo le sni ka, dok je tempo ro pa ri je tal na lo ka li za ci ja di jag no sti ko va na kod èe ti ri is pi ta ni ka. Kod jed nog bo le sni ka bo lest se is po qi la oto kom me kih tki va or bi tal nog pre de la. Ci to stat skom te ra pi jom je le èe no pet bo le sni ka, kod dva je pri me we no lo kal no zra èe we sa 6,6 i 10 Gy, dva bo le sni ka ni su le èe na, dok je je dan bo le sni ka na stavio le èe we u ino stran stvu. Te ra pi ja tzv. dru ge li ni je pri me we na je kod tri bo le sni ka: kod jed nog ko ji nije le èen, jed nog ko ji je pri mao ci to sta ti ke i jed nog ko ji je zra èen. Sva de ca iz ove gru pe su osta la u remi si ji bez zna ko va bo le sti, a pro seè no su nad gle dana 13 i po godina. 
MFB je di jag no sti ko van kod šest is pi ta ni ka (20%), pet de voj èi ca i jed nog de èa ka, uz ra sta od jedne godine do devet godina (pro seè no tri i po go dine). Kod pet bo le sni ka bi le su za hva aee ne dve, a kod jed nog tri kost ne re gi je. Lo ba wa je bi la za hva aee na pa to lo škim pro ce som kod pet is pi ta ni ka, kiè me ni stub kod tri, re bra kod dva, a hu me rus, ili jaè na kost i fe mur kod po jed nog bo le sni ka. Ci to stat ska te rapi ja -kor ti ko ste ro i di u kom bi na ci ji s vin bla stinom -pri me we na je pre ma pro to ko lu LCH II Me ðuna rod nog dru štva za hi sti o ci to zu kod èe ti ri is pita ni ka, a pre ma pro to ko lu LCH III kod dva. Sva de ca iz ove gru pe osta la su u re mi si ji bez zna ko va bo lesti, s pro seè nim vre me nom nad gle da wa od 82 me se ca. 
MSD je di jag no sti ko van kod 14 is pi ta ni ka (47%) uz ra sta od èe ti ri me se ca do 13 i po godina, pro seèno 2,9 go di na (35 me se ci). Di jag no za bo le sti je po stavqe na bi op si jom ko že kod še sto ro de ce, bi op si jom lim fnog èvo ra kod tri de te ta, a bi op si jom ko sti kod dva. Di jag no za je kod po jed nog bo le sni ka po sta vqena bi op si jom je tre, plu aea i me kog tki va. Naj èe šaee za hva aee ni or ga ni bi li su lim fni èvo ro vi i ko ža, a ne što re ðe cen tral ni ner vni si stem (di a be tes in si pidus), plu aea, je tra i sle zi na (Ta be la 1). Kod dva is pita ni ka di jag no sti ko va ni su skle ro zi ra ju aei ho lan gi-TABELA 1. Multisistemski oblik histiocitoze: slika bolesti na početku. tis i ci ro za je tre. Za hva aee no je iz me ðu dva i osam orga na (pro seè no 4,2). Sva de ca ove gru pe su le èe na poli he mi o te ra pi jom, ko ja je na po èet ku naj èe šaee podra zu me va la pri me nu kor ti ko ste ro i da i vin bla stina, a pre ma raz li èi tim te ra pij skim she ma ma ko je su u vre me le èe wa bi le pre po ru èe ne u po da ci ma iz lite ra tu re. Kod tri od 14 bo le sni ka pri me we na je sa mo jed na te ra pij ska she ma, dok je kod osta lih, zbog trajawa simp to ma i zna ko va bo le sti, pri me we no ne ko liko te ra pij skih mo da li te ta (pro seè no 2,7). Usled napre do va wa bo le sti, pre mi nu la su èe ti ri bo le sni ka po sle tri me se ca, 16, 36 i 66 me se ci od we nog ja vqawa. Tri de te ta su bi la uz ra sta do dve go di ne. De veto ro de ce je osta lo u re mi si ji bez zna ko va bo le sti, s pro seè nim vre me nom nad gle da wa od 117 me se ci. Bole snik sa skle ro zi ra ju aeim ho lan gi ti som i ci ro zom jetre na sta vio je le èe we u ino stran stvu. 

DISKUSIJA

Na šim is tra ži va wem ni je se mo gla pre ci zno utvr di ti uèe sta lost po je di nih ob li ka hi sti o ci toze. Ka ko je reè o re tro spek tiv noj stu di ji, u ana li zu ni su ukqu èe ni bo le sni ci kod ko jih je bo lest di jagno sti ko va na u am bu lant no-po li kli niè koj i slu žbi hi rur gi je, jer se bo le sni ci sa so li tar nim le zi ja ma ko sti po sle di jag no stiè ke bi op si je naj èe šaee ni su le èi li. Ta ko ðe, bu du aei da je bo lest ret ka, a da se poje di ni ob li ci hi sti o ci to ze po vla èe spon ta no i bez le èe wa, ve ru je mo da iz ve stan broj bo le sni ka s ne speci fiè nim kli niè kim i ra di o graf skim na la zom nije pod vrg nut di jag no stiè kom pre gle du. 
U ve aei ni is tra ži va wa na vo di se za hva aee nost jednog or gan skog si ste ma kao naj èe šaea kli niè ka sli ka bo le sti, ko ja je u ve li kim me ðu na rod nim stu di ja ma i do 65% [9,10]. Ko sti su naj èe šaee me sto za hva aee no pa to lo škim pro ce som, a in ci den ci ja uni fo kal ne za hva aee no sti ko sti ju je 19-63% [9,11]. Mul ti fo kalna za hva aee nost ko sti ju se re ðe ja vqa, a we na uèe stalost je 12-20% [9]. Ob lik hi sti o ci to ze pra aeen izolo va nim le zi ja ma ko že i izo lo va nom za hva aee no šaeu lim fnog èvo ra je ve o ma re dak, a ni je di jag no sti ko van ni kod jed nog na šeg is pi ta ni ka [11]. Klinièki tok bo le sti je po vo qan, a spon ta na re mi si ja se ja vqa kod ve li kog bro ja bo le sni ka. Kod de ce sa so li tar nom lezi jom u po èet ku je pri me we na raz li èi ta te ra pij ska she ma, i to: op ser va ci ja, kor ti ko te ra pi ja, ra di o te rapi ja ili po li he mi o te ra pi ja. Me ðu na rod ne ran do mizi ra ne stu di je su po ka za le da sa vre me no le èe we so litar nih le zi ja ko sti da nas ne pod ra zu me va si stem sku pri me nu le ko va. Bi op si ja i ki re ta ža kost ne le zi je naj èe šaee do vo de do iz le èe wa, dok su ra di o te ra pi ja i lo kal na pri me na ste ro i da ret ko in di ko va ne [1][2][3]. Kod tri bo le sni ka na šeg is tra ži va wa le èe nih poèet kom de ve de se tih go di na dva de se tog ve ka pri me wena je te ra pi ja tzv. dru ge li ni je. Isku stva su po ka za la da je za pot pu nu re ge ne ra ci ju ko sti po treb no naj ma-we šest me se ci [7]. Shod no to me, sma tra mo da je neop ho dan oprez u pro ce ni re zi du al ne ili pro gre siv ne bo le sti. Ta ko ðe tre ba ima ti u vi du da scin ti grafska is pi ti va wa ne ma ju po treb nu sen zi tiv nost za otkri va we le zi je, a pri liè no je vi so ka uèe sta lost lažno ne ga tiv nih re zul ta ta. Sen zi tiv nost ra di o grafi je ko sti ju je 80-100%, a scin ti gra fi je 35-67% [12,13]. Ra di kon tro le to ka bo le sti, pre po ru èe na su redov na ra di o graf ska sni ma wa pri mar no za hva aee nih ko sti ju na sva ka tri me se ca to kom dve go di ne od poèet ka bo le sti. Kod de ce s mul ti fo kal nom za hva aee no šaeu ko sti pri me we na je po li he mi o te ra pi ja pre ma pro to ko lima LCH II i LCH III [7]. Isku stva Me ðu na rod nog dru štva za hi sti o ci to zu u vi du smer ni ca za di jag no sti ko vawe, le èe we i nad gle da we bo le sni ka sa LCH u zna èajnoj me ri su do pri ne la da se u ovoj gru pi de ce ne bele že na pre do va we ili re laps bo le sti. 
Mul ti si stem ski ob lik hi sti o ci to ze se naj èe šaee is po qa va ge ne ra li zo va nim le zi ja ma ko že i ko sti ju; ne što re ðe su za hva aee ni lim fni èvo ro vi. Insi pidni di ja be tes je naj èe šaea ma ni fe sta ci ja za hva aee no sti cen tral nog ner vnog si ste ma pa to lo škim pro ce som, a ja vqa se kod 5-30% bo le sni ka [1-6, 14, 15]. U na šem is tra ži va wu lim fni èvo ro vi su bi li naj èe šaea kliniè ka ma ni fe sta ci ja bo le sti, me ðu tim, tre ba ima ti u vi du da je uve aea we lim fnih èvo ro va u deè jem uz rastu èe sto i da kva li fi ka ci ja za hva aee no sti lim fnih èvo ro va hi sti o ci to zom zah te va po se ban oprez. 
Skle ro zi ra ju aei ho lan gi tis je kom pli ka ci ja ko ja èe sto do vo di do fi bro ze i ci ro ze je tre, te se kao jedi na op ci ja za pre ži vqa va we bo le sni ka nu di transplan ta ci ja je tre [1,16]. Skle ro zi ra ju aei ho lan gitis i ci ro za je tre do ka za ni pa to hi sto lo škim pregle dom di jag no sti ko va ni su kod dva is pi ta ni ka našeg is tra ži va wa, od ko jih je je dan pre mi nuo, a drugi na sta vio le èe we u ino stran stvu. 
Uz rast je ne po vo qan prog no stiè ki fak tor. Tri dete ta ko ja su pre mi nu la bi la su mla ða od dve go di ne. Abt-Le te rer-Si ve o va bo lest je isto rij ski epo nim ko ji se ko ri sti za opi si va we LCH ko ja se od li kuje proširenim promenama na ko ži, za hva aee no šaeu kost ne sr ži, je tre, sle zi ne i plu aea, a ja vqa se upra vo kod de ce mla ðe od dve go di ne [1][2][3]. 
Hi sti o ci to za plu aea se ja vqa u dva ob li ka: kao izo lo va na pluae na LCH ili kao deo MSD. Izo lo va na pluae na hi sti o ci to za je bo lest mla ðeg od ra slog do ba, ve zu je se za pu še we i lo še je prog no ze [17,18]. U našem is tra ži va wu je dan bo le snik s te škim ob li kom hi sti o ci to ze plu aea i in si pid nim di ja be te som umro je u 19. go di ni, tri go di ne od po sta vqa wa di jag no ze. 
Sa vre me no le èe we mul ti si stem skog ob li ka hi stio ci to ze pod ra zu me va pri me nu kor ti ko ste ro i da, vinbla sti na, mer kap to pu ri na i me to trek sa ta, uz prethod nu stra ti fi ka ci ju bo le sni ka u gru pe ri zi ka [1][2][3]. Kod oko 80% bo le sni ka ova te ra pi ja obez be ðu je pe to go di šwe pre ži vqa va we [9,20,21]. Oèi gled no je da se le èe we LCH u po sled we dve de ce ni je u bi ti ni- je mno go pro me ni lo. Raz li èi tim te ra pij skim she mama ko je ukqu èu ju ove le ko ve po stig nu to je du go go dišwe pre ži vqa va we kod 70% de ce s MSD (Gra fi kon 1), od no sno 85% de ce s LCH (Gra fi kon 2). Kod de ce s re zi stent nom i pro gre siv nom bo le šaeu po na vqa ni i agre siv ni he mi o te ra pij ski re ži mi ni su do ve li do iz le èe wa. No vi te ra pij ski mo da li te ti, kao što su pri me na ci klo spo ri na, an ti ti mo cit nog glo bu li na, 2-hlo ro de ok si a de no zi na (2CDA), ta li do mi da, in hibi to ra TNF, an ti-CD52 an ti te la i tran splan ta ci ja kost ne sr ži, mo žda aee na aei svo je me sto u le èe wu rezi stent nih ob li ka hi sti o ci to ze [22][23][24]. 

ZAKQUČAK

Klinièki tok LCH kod de ce sa za hva aee no šaeu jednog or gan skog si ste ma je po vo qan, dok se rašireni ob li ci hi sti o ci to ze mo ra ju agre siv no le èi ti uz pret hod nu pre ci znu pro ce nu za hva aee no sti svih orga na pa to lo škim pro ce som. 

LITERATURA

INTRODUCTION Langerhans cell histiocytosis is a rare disease in children, initial presentation is variable, clinical course, prognosis and survival are mostly unpredictable. OBJECTIVE To summarise clinical characteristics and treatment results in children with Langerhans cell histiocytosis. METHOD Retrospectively there were analysed patients with LCH diagnosed and treated at Haematology Department of University Children's Hospital in Belgrade from 1990 to 2006. Clinical presentation, therapy and survival according to Kaplan-Meier's statistical test was analysed. RESULTS 30 patients were treated, aged from 4 months to 14 years, mean 3.9 years, median 2.3 years, 18 (60%) males, 12 (40%) females. A single system disease was diagnosed in 16 (53%) patients, of whom 6 patients with multifocal bone disease. All patients were in complete remission averagely following162 and 82 months respectively. Multisystem disease was found in 14 (47%) patients. The lymph nodes and skin were more frequently involved organs than the central nervous system (diabetes insipidus), lung, liver and spleen. The number of involved organs ranged from 2 to 8, mean 4.2. Four patients died due to disease progression 3, 16, 36 and 66 months after diagnosis. Nine patents with multisystem disease were in remission with 117 months of follow-up. One patient was lost on follow-up. CONCLUSION The clinical course of patients with a single system disease is usually benign while a multisystem disease has to be aggressively treated with precise initial evaluation and staging before therapy. 

GRAFIKON 1 .GRAFIKON 2 . 2 .

 122 Kaplan-Majerova kriva preživqavawa dece s multisistemskim oblikom histiocitoze. GRAPH 1. Kaplan-Meier's survival in children with multisystem disease. Kaplan-Majerova kriva preživqavawa dece s histiocitozom (svi bolesnici). GRAPH Kaplan-Meier's survival in children with hystiocytosis (all patients). 


TABLE 1 .

 1 Multisystem disease: initial clinical presentation. 


	Bolesnik

Patient Kosti Bone Koža Skin Limfni čvorovi Lymph node Pluća Lung Jetra Liver Slezina Spleen Insipidni dijabetes Diabetes insipidus Kostna srž Bone marrow Meka tkiva Soft tissue Broj zahvaćenih organa Number of disease involved organs

  
												Ishod
												Outcome
	1	+	-	+	-	-	-	-	-	-	2	Živ Alive
	2	-	+	+	-	+	+	+	-	-	5	Umro Dead
	3	+	-	-	+	+	+	+	+	-	6	Živ Alive
	4	+	-	+	+	-	-	-	-	-	3	Živ Alive
	5	-	+	-	+	-	-	-	-	-	2	Živ Alive
	6	+	-	+	-	+	-	-	-	+	4	Živ Alive
	7	+	+	+	-	+	+	+	+	+	8	Umro Dead
	8	-	+	+	+	+	-	-	-	-	6	Živ Alive
	9	+	+	+	-	+	+	+	+	-	7	Živ Alive
	10	-	+	+	+	-	-	+	-	-	4	Živ Alive
	11	-	-	-	+	-	-	+	-	-	2	Umro Dead
	12	-	+	+	-	+	+	-	+	-	5	Umro Dead
	13	-	+	-	+	-	-	-	-	-	2	Živ Alive
	14	+	+	+	-	-	-	+	-	-	4	Živ Alive

+ = organ zahvaćen patološkim procesom; -= organ nije zahvaćen patološkim procesom + = organ involved; -= organ not involved
Clinical characteristics and survival of children with Langerhans cell hystiocytosis