THE INFLUENCE OF BACTERIAL INFECTIONS ON THE COURSE AND OUTCOME OF PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS -PROPHYLAXIS AND TREATMENT UTICAJ BAKTERIJSKIH INFEKCIJA NA TOK I ISHOD LEČENJA PACIJENATA SA CIROZOM JETRE -PROFILAKSA I LEČENJE

Keywords: Blood infections, cirrhosis, liver, bacteria, infection, multiresistant drug bacteria

Bacterial infections in liver cirrhosis are very common and currently represent one of the most important causes of progression of liver disease, repeated hospitalizations and leading cause of death. The incidence of bacterial infections is 4-5 times higher in patients with cirrhosis compared to the general population, while mortality is 3.75 times higher in patients who develop bacterial infection. Spontaneous bacterial peritonitis, urinary infection, pneumonia, skin and soft tissue infections, and bacteremia are the most common bacterial infections, and E. coli, Klebsiella pneumoniae and Enterobacteriaceae are among the most common causes of these. In recent years, research has shown that increasingly frequent bacterial infections are present in patients with cirrhosis of multi-drug resistant bacteria (MDRs) such as Enterobacteriaceae extended spectrum that produce β-lactamase (ESBL), non-fermentable gram negative bacilli such as Pseudomonas aeruginosa , Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumanii, Meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Vancomycin-sensitive or resistant Enterococci (VSE, VRE). Recent studies have shown that there is an increasing prevalence of resistance to the most frequently used antibiotics in patients with cirrhosis of the liver, such as Norfloxacin and the third generation Cephalosporin, and therefore an early antibiotic treatment with adequate antibiotics is of crucial importance 

Sažetak

Bakterijske infekcije kod pacijenata sa cirozom jetre su veoma zastupljene i trenutno predstavljaju jedan od najvažnijih uzroka za progresiju bolesti, ponovnu hospitalizaciju i smrtni ishod. Incidenca javljanja bakterijskih infekcija je 4-5 puta veća kod pacijenata sa cirozom u odnosu na opštu populaciju dok je mortalitet 3,75 puta veći kod pacijenata koji razviju bakterijsku infekciju. Spontani bakterijski peritonitis, urinarna infekcija, pneumonija, infekcije kože i mekih tkiva i bakterijemija predstavljaju najčešće bakterijske infekcije a među najčešćim uzročnicima istih nalaze se E. Coli, Klebsiella pneumoniae i Enterobacteriaceae. Poslednjih godina istraživanja su pokazala da su sve češći izazivači bakterijskih infekcija kod pacijenata sa cirozom multirezistentne bakterije (MDR -multi-drug resistant) kao što su Enterobacteriaceae proširenog spektra koje produkuju β-laktamazu (ESBL), nefermentabilni gram negativni bacili kao što je Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumanii, Meticilin rezistentan Staphylococcus aureus (MRSA), Vankomicin -osetljiv ili otporan Enterococci (VSE, VRE). Nedavno objavljene studije pokazale su da je sve veća prevalenca rezistencije na najčešće korišćene antibiotike kod pacijenata sa cirozom jetre kao što su Norfloxacin i treća generacija Cefalosporina te je stoga rani antibiotski tretman sa adekvatnim antibioticima od presudne važnosti. 
Ključne reči: bakterijemija, ciroza, jetra, bakterije, infekcija, multirezistantne bakterije 

PATOGENEZA BAKTERIJSKIH INFEKCIJA U CIROZI

Faktori koji učestvuju u patogenezi bakterijskih infekcija u cirozi mogu se podeliti u pet grupa: Poremećaj intestinalne barijere, imuna disfunkcija udružena sa cirozom, klinički faktori, genetski faktori i mikrobiota (1). 

POREMEĆAJ INTESTINALNE BARIJERE

Okludentna zona intestinalnog epitela ima ulogu u ograničavanju paracelularnog prolaza i svodi translokaciju bakterijskih produkata na minimum. U cirozi jetre dolazi do alteracija pa čak i do gubitka ove zone što omogućava olakšan prolazak bakterijskih produkata (2). Nasuprot svojim produktima, glavni put invazije viabilnih bakterija predstavlja transcitoza koja je takođe Slika 1. Faktori koji učestvuju u patogenezi bakterijskih infekcija u cirozi poremećena pa zajedno sa oštećenjima okludentne zone dovodi do patološke bakterijske translokacije (3). Naziv patološka ukazuje na to da je umerene količina bakterijske translokacije prisutna i kod zdravih ljudi ali kod zdravih individua imuni sistem uspeva da izađe na kraj sa bakterijskom translokacijom. Jedan od ključnih regulatornih faktora transcitoze i čvrstih spojeva je tumor nekrozis faktor α (TNF-α) čije vrednosti su povećane u limfaticima creva kod ljudi sa cirozom jetre (4). Takođe u cirozi postoji i deficit u sekretornim produktima (IgA, bilijarni lipidi i antimikrobni peptidi) koji onemogućavaju direktan kontakt bakterija sa intestinalnim epitelom (5)(6)(7)(8). Komprimitovana je i antimikrobna aktivnost Panetovih ćelija što rezultuje smanjenom mukoznom ubilačkom aktivnošću protiv invadirajućih bakterija (7). Studije su pokazale povećanu permeabilnost za makromolekule kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom, posebno kod onih sa prethodnom epizodom spontanog bakterijskog peritonitisa ili hepatičke encefalopatije ili sepse (3). 

IMUNA DISFUNKCIJA UDRUŽENA SA CIROZOM

U cirozi se razvija stanje imunodeficijencije koje je paralelno praćeno perzistentnom aktivacijom imunog sistema sa produkcijom proinflamatornih citokina (9). Ciroza dovodi do smanjenog broja cirkulišućih ćelija imunog sistema, a najviše su pogođeni neutrofili, naivni pomažući i citotoksični T limociti i CD27+ memorijske B ćelije dok su monociti pošteđeni u cirozi (9,10). Ne samo što je smanjen broj nego u cirozi imamo i smanjenu fagocitnu sposobnost mononuklearnih fagocitnih ćelija i neutrofila a T i B ćelije pokazuju hipoproliferaciju u odgovoru na patogene (11). CD40/TLR9, NK (natural killer) ćelije ispoljavaju značajno smanjenu citotoksičnost. Jetra sama po sebi igra veliku ulogu u fagocitovanju patogena i odstranjivanju makromolekula jer se u jetri nalazi 80% celog retikuloendotelijalnog sistema čoveka (Kupferove ćelije i jetrine sinusoidalne ćelije) (3,10). U cirozi postoji retikuloendotelijalna disfunkcija u jetri, smanjena hepatička sinteza komplementa i receptora za prepoznavanje patogena. Takođe razvijanje porto-sistemskih šantova utiče na smanjenje hepatičkog klirensa (11,12). Patogeneza imune disfunkcije udružene sa cirozom je multifaktorska. Kontinuirana stimulacija imunog sistema od strane mikroba i štetni molekularni uticaji, smanjena sinteza hepatičkih trofičkih faktora, hipersplenizam i nakupljanje imunih ćelija u slezini kao i etiološki faktori ciroze kao što su alkohol i virusi učestvuju u patogenezi imunodeficijencije u cirozi (11,12). Nedavna istraživanja su pokazala da kontinuirana interakcija crevnih bakterija sa stimulacijom imunog sistema može dovesti do iscrpljivanja imunoloških mehanizama i imune paralize što povećava rizik za bakterijsku infekciju (3,10,11). 

MIKROBIOTA

Održavajući strogu kontrolu crevnih bakterija prevenira se bakterijska translokacija. Ali mora se imati u vidu da crevne bakterije učestvuju u simbiozi sa imunim sistemom čoveka tako što doprinose edukaciji i održavanju imunog sistema domaćina te je s toga veoma bitno održavanje homeostaze između domaćina i mikrobioma (13). 
Promene mikrobiote mogu biti kvantitativne i kvalitativne. Kvantitativne promene predstavljaju preteran rast intestinalnih bakterija (IBO) koji je prisutan kod ciroze jetre i što je veoma zanimljivo ograničen je na tanko crevo (14). Signifikantni porast intestinalnih bakterija predstavlja >10 5 formiranih kolonija na ml aspirata iz proksimalnog jejunuma pa je s toga zlatni standard za dijagnozu IBO mikrobiološka provera jejunalnog aspirata što predstavlja invazivni test, zahteva kvalitetan laboratorijski rad i distribucija rasta intestinalnih bakterija može biti iregularna pa je potrebno više uzoraka te se s toga u praksi retko koristi (11,15). Drugi neinvazivni testovi su malo više korišćeni kao što su hidrogen i metan izdisajni testovi nakon davanja glukoze ili laktuloze (3,8,11). IBO dovodi do promena u gastričnoj sekreciji, smanjenju motiliteta creva, nedostatku žučnog sadržaja i antimikrobnih peptida i portne hipertenzije (3,16). Češća je pojava spontanog bakterijskog peritonitisa kod pacijenata sa IBO (3). Studije su pokazale da smanjenje IBO antibioticima smanjuje ozbiljnost bolesti i uestalost i posledice infekcija kod pacijenata sa cirozom jetre (17,18). Kvalitativne promene predstavljaju disbiozu. Nekoliko studija je opisalo promene u mikrobnoj taksonomiji kod pacijenata sa ranim i kasnim oboljenjem jetre (8,19). Od svih intestinalnih mikroorganizama, gram negativni bacili najlakše prolaze intestinalnu barijeru i odlaze u mezenterične limfne čvorove, ascites i sistemsku cirkulaciju (8,11). 

GENETSKI FAKTORI PREDISPOZICIJA ZA BAKTERIJSKE INFEKCIJE

Ekstracelularne bakterije bivaju prepoznate od strane membranskih (Toll-like receptors (TLR)) i intracelularnih (Nod-like receptors (NLR) koji uključuju NOD2 i NLRP3) receptora što dovodi do aktivacije nulearnog faktora NFKβ i stimulacije oslobađanja antimikrobnih peptida (3). TLR1 i TLR2 receptori prepoznaju triacilovane lipoproteine od gram pozitivnih bakterija, TLR4 detektuje lipopolisaharid a NOD2 detektuje bakterijske molekule (peptidoglikane) i stimuliše lokalnu imunsku reakciju (3). U cirozi kod nosioca mutacije za NOD2 receptor povećan je rizik za razvoj spontanog bakterijskog peritonitisa, češće je krvarenje iz variksa, hepatocelularni karcinom i veći je mortalitet (20). Spontani bakterijski peritonitis češći je i kod ljudi koji poseduju mutaciju za TLR2 receptor (21). Mutacije u ovim genima udruženi su i sa abnormalnom intestinalnom permeabilnošću i bakterijskom translokacijom (3). Studije su pokazale vezu između određenih varijanti gena za TLR4 i češćim infekcijama i većom produkcijom citokina (8,22). 

KLINIČKI FAKTORI

Od kliničkih faktora najznačajniji su vrednosti proteina u serumu kod pacijenata, težina, odnosno stadijum ciroze (3,23). Što su niži proteini u serumu to je teže održavati homeostazu cirkulacije pa sve to zajedno sa drugim činiocima doprinosi povećanju ranjivosti organizma. Stadijum ciroze jetre određuje njenu ozbiljnost i težinu. Klinička klasifikacija težine ciroze zasniva se na podeli ciroze na kompenzovanu i dekompenzovanu. U kompenzovanoj cirozi su još uvek očuvani kompenzatorni mehanizmi pa je u ovom stadijumu uključeno jedino prisustvo variksa dok u dekompenzovanoj cirozi dolazi do popuštanja ovih mehanizama i nastanka ascitesa, krvarenja iz variksa, pojave encefalopatije i pogoršanja opšteg stanja organizma (3,23). Svi ovi činioci zajedno doprinose povećanoj ranivosti organizma i stvaranju uslova za razvoj infekcije što dodatno otežava stanje pacijenta koji tada može ući u circulus vitiosus iz kojeg najčešće nema povratka. 

POSLEDICE BAKTERIJSKIH INFEKCIJA

Akutna na terenu hronične insuficijencije jetre (ACLF) je relativno nov pojam u hepatologiji koji je uveden nedavno (18). Pacijenti sa cirozom i akutnom insuficijencijom nekog organa ili organskog sistema imaju povećan rizik od umiranja i smatra se da imaju ACLF (24). Veza između bakterijskih infekcija i ACLF je u tome što bakterijske infekcije predstavljaju najčešći precipitirajući insult za razvoj ACLF, po literaturi oko 33% (25). Od svih pacijenata sa bakterijskim infekcijama, kod pacijenata sa spontanim bakterijskim peritonitisom i pneumonijom ACLF se razvijao češće u odnosu na pacijente sa bakterijskim infekcijama na drugim mestima (3,26). Na slici 2 prikazani su mehanizmi razvoja ACLF kod pacijenata sa cirozom jetre sa infekcijom kao precipitirajućim faktorom. 

RANA DIJAGNOZA I BIOMARKERI

Rana dijagnoza bakterijskih infekcija je od presudne važnosti kod pacijenata sa cirozom jetre. Ali kako je prezentacija bakterijskih infekcija veoma izmenjena kod pacijenata sa cirozom jetre pa čak može da se prezentuje "tiho" , nespecifično i bez jasnih znakova veoma je važna sumnja na bakterijsku infekciju (3). Po pravilu sve hospitalizovane pacijente sa cirozom treba smatrati sa potencijalnom infekcijom sve dok se ne dokaže drugačije. Zbog toga treba provesti celokupnu proveru svakog pacijenta na prijemu kao i pri kliničkom pogoršanju pacijneta u toku hospitalizacije da bi se isključila moguća infekcija (3). Već je poznato da bakterijska infekcija izaziva nastanak sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) (27,28). Međutim bazirajući se na konvencionalnim kriterijumima za SIRS samo 57-70% pacijenata razvije SIRS kod ciroze jetre jer su kriterijumi manje specifični i senzitivni kod pacijenata sa cirozom jetre u odnosu na opštu populaciju. Ovi podaci mogu da potcene učestalost SIRS-a jer pacijenti sa cirozom jetre mogu da imaju nisku srčanu frekvencu zbog korišćenja beta blokatora i mogu da imaju normalne vrednosti limfocita zbog hipersplenizma. Isto tako mogu po standardnim kriterijumima može da se dijagnostikuje SIRS kod pacijenata sa cirozom u odsustvu bakterijske infekcije zbog hiperdinamičke cirkulacije, hepatičke encefalopatije, ascites i hipersplenizam mogu da poremete srčanu i respiratornu funkciju, temperature i vrednosti leukocita (3). Po literaturi kod 10-30% pacijenata sa dekmpenzovanom cirozom jetre opisuje se SIRS u odsustvu bakterijske infekcije (29). Zbog svega navedenog traže se novi markeri koji bi pomogli u otkrivanju bakterijskih infekcija. Merenje vrednosti Il-6 i CRP-a mogu da nadomeste nedostatke SIRS kriterijuma (3). Vrednosti IL-6 koreliraju sa oštećenjem organa, aktivacijom monocita i neutrofila kao i sa stpeneom portene hipertenzije i hiperdinamičke cirkulacije (11). Slično je uočeno i sa vrednostima CRP-a gde su visoke vrednosti ovog markera inflamacije u odsustvu infekcije povezane sa povećanim kratkoročnim mortalitetom (11,30). U tabeli 1 prikazani su markeri koji mogu da se koriste za otkrivanje bakterijske infekcije kod pacijenata sa cirozom. 

TERAPIJA BAKTERIJSKIH INFEKCIJA U CIROZI JETRE

Rana dijagnoza i izbor adekvatnog antibiotika su od presudne važnosti u terapiji bakterijskih infekcija kod pacijenata sa cirozom jetre jer svako odlaganje i neadekvatna terapija su povezani sa povećanim mortalitetom (31). Izbor antibiotika prventsveno treba da zavisi od tipa, ozbiljnosti i porekla infekcije (stečena u zajednici, nozokomijalna i povezana sa zdravstvenom zaštitom) (32). Zlatni standard za empirijsku terapiju bakterijskih infekcija stečenih u zajednici predstavljaju cefalosporini treće generacije. U terapiji intrahospitalnih infekcija treba koristiti antibiotike u skladu sa lokalnim epidemiološkim modelima rezistencije bakterija (Tabela 2) (3). Trajanje antibiotske terapije nije definisano osim za spontani bakterijski peritonitis gde terapija mora da traje minimum 5 dana (33). Odgovor na terapiju kod spontanog bakterijskog peritonitisa predstavlja pad veći od 25% u broju polimorfonukleara u ascitesu (15). Procenjuje se paracentesom nakon 48h od postavljene dijagnoze. U slučaju ne dobijanja adekvatnog odgovora, treba promeniti inicijalne antibiotike (3). Neuspeh prve linije antibiotske terapije bakterijskih infekcija u cirozi povezan je sa povećanim mortalitetom (31). Poseban problem predstavlja rezistencija bakterija na antibiotike (32). Studije su pokazale da je zastupljenost multi-rezistentnih bakterijskih izolata iz kulture pacijenata sa vanbolničkim infekcijama mala ali da je taj broj mnogo veći u bolničkim infekcijama gde se dostiže zastupljenost multirezistentnih bakterija od oko 50% (11,15). Beta laktamaze proširenog spektra produkujuće Enterobacteriaceae i Enterococcus spp. su jedne od najčešće izolovanih rezistentnih sojeva i obe su povezane sa rezistencijom na treću generaciju cefalosporina koji predstavljaju prvu liniju empirijske terapije za vanbolničke i bolničke SBP (11,15). U svakodnevnoj kliničkoj praksi treba se voditi Tarragona strategijom: 1) prepoznati individualne faktore rizika; 2) poznavanje lokalne epidemiologije; 3) Tretirati odmah i dovoljno široko; 4) odabrati adekvatan antibiotik spram mesta infekcije; 5) Reevaluirati terapiju nakon tri dana (15). 

PROFILAKSA BAKTERIJSKIH INFEKCIJA

Kako su spontane bakterijske infekcije u cirozi najčešće rezultat translokacije crevnih gram negativnih bacila, profilaksa bi trebala da deluje u smislu smanjenja koncentracije ovih bakterija u crevima ali u isto vreme da se sačuva protektivna anaerobna mikroflora (31,32). U profilaksi bakterijskih infekcija u cirozi koristi se Norfloxacin, slabo apsorbujući hinolon koji selektivno eliminiše gram negativne bacile iz mikroflore creva (32). Profilaksa treba da bude striktno ograničena na pacijente koji imaju visok rizik za razvoj bakterijskih infekcija da bi se prevenirao nastanak multirezistentnih sojeva što je jedan od većih problema današnjice (32). Isto tako postoji i trend porasta infekcija izazvanih gram pozitivnim kokama što je rezultat korišćenja antibiotika koji favorizuju gram pozitivne koke u mikroflori creva ali i povećanim korišćenjem invazivnih procedura (3,34). Preventivne mere primarne antibiotske profilakse ograničene su na pacijente sa gastrointestinalnim krvarenjem, uznapredovalom dekompenzovanom cirozom, sniženim ukupnim proteinima u ascitesu <15g/l i pacijenti sa prethodnom istorijom spontanog bakterijskog peritonitisa (15). Preporuke za profilaksu bakterijskih infekcija u cirozi predstavljene su u Tabeli 3 (3,(33)(34)(35)(36). 

ZAKLJUČAK

Incidencija i težina bakterijskih infekcija u cirozi je veća nego u opštoj populaciji. Infekcije sa multirezistentnim sojevima je česta pojava u cirozi jetre i udružena je sa većim mortalitetom nego kod pacijenata bez ciroze jetre (37,38). Krajnje oštećenje organa zahvaćenih bakterijskom infekcijom je veće kod pacijenata sa cirozom jetre zbog povećane osetljivosti i može dovesti do nastanka akutne na terenu hronične insuficijencije jetre. Kašnjenje u dijagnozi rezultuje većim mortalitetom, pogotov kod hipotenzivnih pacijenata. Kod pacijenat sa spontanim bakterijskim peritonitisom dodavanje albumina antibioticima smanjuje mortalitet. Primarna profilaksa SBP norfloksacinom je indikovano kod pacijenata sa varicealnim krvarenjem, teškom dekompenzovanom cirozom i kod onih sa <15g/l proteina u ascitesu. Kod pacijenata sa varicealnim krvarenjem iv administracija cefalosporina III generacije poboljšava preživljavanje. Administracija norfloksacijna radi prevencije SBP smanjuje mortalitet. 
Buduća istraživanja treba da budu usredsređena na istraživanje mehanizama udruženih sa većim rizikom od infekcije u cirozi jetre, na boljoj upotrebi savremenih terapijskih strategija, na razvoj brzih i tačnih dijagnostičkih markeri kako bi se adekvatno i u pravo vreme postavila dijagnoza bakterijske infekcije kao i na razvoj novih strategija za modulisanje creva-jetra interakcija. 

Napomena

Rad je izlagan na mini simpozijumu "Ciroza jetre kao sistemska bolest", na 46. simpozijumu Stremljenja i novine u medicini, Medicinski fakultet u Beogradu, 15.12.2017. godine. 

Slika 2 .

 2 Patofiziološki mehanizam razvoja ACLF kod pacijenata sa cirozom jetre sa infekcijom kao precipitirajućim faktorom Rajiv Jalan et al. Bacterial infections in cirrhosis: A position statement based on the EASL Special Conference 2013. 


Tabela 1 .

 1 Markeri koji mogu da se koriste za otkrivanje bakterijskih infekcija kod pacijenata sa cirozom jetre Tabela 2. Terapija bakterijskih infekcija u cirozi jetre 


	Tip infekcije Vanbolničke	Bolničke
	SBP, SBE i	Cefotaksim ili ceftriak-	Piperacilin/tazobak-
	spontana	son ili amoksicilin/kla-	tam ili meropenem ±
	bakterijemija	vulanska kiselina	glikopeptid
	Urinarne	Nekomplikovane:	Nekomplikovane: Ni-
	infekcije	Ciprofloksacin ili kotri-	trofurantion ili fosfo-
		moksazol	micin
		U sepsi: Cefotaksim ili	U sepsi: Piperacili/ta-
		ceftriakson ili amoksici-	zobaktam ili merope-
		lin/klavulanska kiselina	nem ± glikopeptid
	Pneumonija Amoksicilin/klavulanska	Piperacilin/Tazobak-
		kiselina ili ceftriakson +	tam ili meropenem/
		makrolid ili lefofloksacin	ceftazidim + cipro-
		ili moksifloksacin	floksacin±glikopeptid
			(dodati kod pacijena sa
			rizikom za MRSA)
	Celulitis	Amoksicilin/klavulan-	Meropenem/ceftazi-
		ska kiselina ili ceftriak-	dim + oksacilin ili gli-
		son + oksacilin	kopeptid
	Le Infezione in Medicina 2017.
THE INFLUENCE OF BACTERIAL INFECTIONS ON THE COURSE AND OUTCOME OF PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS -PROPHYLAXIS AND TREATMENT UTICAJ BAKTERIJSKIH INFEKCIJA NA TOK I ISHOD LEČENJA PACIJENATA SA CIROZOM JETRE -PROFILAKSA I LEČENJE