Albuminurija i intima-media kompleks karotidnih arterija kao surogat markeri ateroskleroze kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa

Keywords: dijabetes melitus, intima media kompleks, albuminurija diabetes mellitus, intima-media thickness, albuminuria

Kratak sadržaj

Uvod. Kliničko procjenjivanje aterosklerotskih komplikacija u tipu 2 dijabetes melitusa (DM) je preusmjereno na otkrivanje subkliničkih oblika ateroskleroze primjenom neinvazivnih dijagnostičkih metoda. Surogat markeri subkliničke ateroskleroze su intima media kompleks (IMK) karotidnih arterija i albuminurija. Cilj rada je bio da se analizira povezanost prisustva albuminurije i debljine IMK karotidnih arterija sa nijemom ishemijom miokarda kod pacijenata sa tipom 2 DM. 
Metode. Istraživanje je obuhvatilo 62 ispitanika oboljela od tipa 2 dijabetesa bez istorije o prisutnosti kardiovaskularnih bolesti (KVB), starosne dobi 40-70 godina. Ispitanicima je urađena ergometrija i na osnovu dobijenih rezultata o prisutnosti ishemijske bolesti srca (IBS) podijeljeni su u dvije grupe. Prvu grupu je sačinjavalo 25 ispitanika kojima je dokazana IBS, a drugu grupu 37 ispitanika bez IBS. Ispitanicima je ultrazvučno izmjerena debljina IMK karotidnih arterija i određen albumin u 24-časovnom urinu, te su dobijene vrijednosti upoređene sa rezultatima ergometrijskog testiranja u obje grupe. 
Rezultati. Pacijenti sa IBS su bili stariji, sa dužim trajanjem dijabetesa, dislipidemijom i višim vrijednostima HbA1c u odnosu na grupu bez IBS (p<0,05). Utvrđena je statistički značajno veća vrijednost debljine IMK karotidnih arterija u grupi ispitanika sa IBS (1,08±0,17 mm) u odnosu na ispitanike bez IBS (0,78±0,17 mm) (p<0,001). U grupi ispitanika sa IBS, albuminurija je bila prisutna kod 22 ispitanika, dok je kod ispitanika bez IBS, albuminurija bila prisutna kod 9 ispitanika, što je statistički značajno više u grupi ispitanika sa IBS u odnosu na kontrolnu grupu (p<0,001). 
Zaključak. Pacijenti sa povećanom debljinom IMK karotidnih arterija i prisutnom albuminurijom imaju veći rizik od nastanka IBS. 

Uvod

Prepoznavanje izrazite vaskularne aterogenosti tipa 2 dijabetes melitusa (DM) dovelo je do postavke da je sa preventivnog aspekta ova bolest ekvivalent kardiovaskularnih bolesti (KVB). Podaci ukazuju da čak i do 50% pacijenata sa novootkrivenim tipom 2 DM već ima koronarnu bolest [1][2][3]. Posebna karakteristika koronarne bolesti kod oboljelih od dijabetesa je da je ona često asimptomatska, tzv. "nijema ishemija", koja se javlja kao posljedica autonomne neuropatije kardiovaskularnog sistema. Izostanak bola u toku ishemijskih epizoda miokarda, atipični i slabo izraženi simptomi akutnog infarkta miokarda odgađaju početak liječenja, što uzrokuje povećani morbiditet i mortalitet oboljelih [4,5]. Rano utvrđivanje kardiovaskularnih faktora rizika kod osoba oboljelih od tipa 2 DM značajno je u cilju smanjenja stope morbiditeta i mortaliteta [6,7]. Albuminurija je marker incipijentne nefropatije, ali je takođe i marker vaskularnih komplikacija u dijabetesu, te je pokazatelj generalizovane endotelne lezije koja odražava opšti vaskularni poremećaj permeabilnosti, zbog čega je i nezavisni faktor rizika za KVB [8]. Pacijenati sa tipom 2 DM kod kojih je prisutna albuminurija imaju četiri puta veći rizik od iznenadne smrti uzrokovane KVB u odnosu na osobe oboljele od tipa 2 DM sa normoalbuminurijom. Albuminurija je rani indikator i nezavisni marker subkliničke ateroskleroze, koja se može detektovati mjerenjem intima media kompleksa (IMK) karotidnih arterija [9]. Pošto se proces ateroskleroze istovremeno dešava u karotidnim, cerebralnim i koronarnim arterijama, detektovanje aterosklerotskih promjena i rano otkrivanje arterijske bolesti usmjereno je na karotidne arterije, zbog mnogo prikladnijih i manje invazivnih tehnika identifikacije u odnosu na detektovanje procesa ateroskleroze u koronarnim i cerebralnim arterijama. Populacijski utemeljene studije pokazale su povezanost stepena ateroskleroze u jednom arterijskom području sa aterosklerotskim promjenama ostalih arterija u organizmu [10]. Identifikacija aterosklerotskog procesa karotidnih arterija vrši se ultrazvučnom pretragom koja je pouzdana, visoko reproducibilna i relativno jeftina metoda neinvazivnog prikazivanja lumena i zidova arterija, te se koristi za otkrivanje i kvantifikaciju subkliničke ateroskleroze [11][12][13]. 
Cilj rada je bio da se kod oboljelih od tipa 2 DM bez simptoma i znakova ishemijske bolesti srca (IBS) analizira prisustvo nijeme ishemije primjenom ergometrijskog testiranja, te da se dobijeni rezultati uporede sa vrijednostima debljine IMK karotidnih arterija i prisustvom albuminurije. 

Metode rada

Istraživanje je sprovedeno na Klinici za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma Kliničkog centra Banja Luka u periodu od decembra 2012. do maja 2014. godine. Studijom su obuhvaćena 62 ispitanika oboljela od tipa 2 DM u dobi 40-70 godina. Iz istraživanja su isključeni ispitanici sa tipom 2 DM koji su imali simptome i znakove IBS, koji su preboljeli moždani udar ili su bolovali od neke hronične ili maligne bolesti. Svim ispitanicima urađeno je ergometrijsko testiranje pomoću kojeg je procjenjivano prisustvo IBS, odnosno nijeme ishemije. Na osnovu dobijenih rezultata ispitanici su podijeljeni u dvije grupe. Prvu grupu sačinjavalo je 25 ispitanika, kojima je ergometrijskim testiranjem dokazano postojanje IBS (nijema ishemija), dok je drugu grupu sačinjavalo 37 ispitanika kojima je ergometrijskim testiranjem isključeno postojanje IBS. 
Istraživanje je sprovedeno uz poštovanje Helsinške deklaracije o medicinskim istraživanjima i principima dobre naučne prakse. Saglasnost za protokol istraživanja odobrio je Etički komitet Kliničkog centra u Banjoj Luci. Svi bolesnici su dali saglasnost pismenim putem za učestvovanje u ispitivanju. 
Biohemijske analize krvi i urina za laboratorijsku obradu uzimane su ujutru nakon 12-satnog prekonoćnog gladovanja za sljedeće parametere: HbA1C, ukupni holesterol, HDL holesterol, LDL holesterol, trigliceride, albumine u 24-satnom urinu. Ukupni holesterol, HDL, LDL i trigliceridi u serumu mjereni su direktno, homogenim enzimskim postupkom na aparatu Integra 400+, Roche proizvođača. Koncentracija albumina u 24-satnom urinu mjerena je imunoturbidimetrijski, komercijalnim reagensima na aparatu Integra 400+, Roche proizvođača. Izračunavanje indexa tjelesne mase (Body Mass index, BMI) za procjenu i praćenje stanja uhranjenosti vršeno je prema Quetelet-ovoj formuli: BMI=tjelesna težina u kg/ kvadrat tjelesne visine u metrima (kg/m 2 ). 
Ergometrijsko testiranje je izvođeno na pokrenoj traci proizvođača General Electric tip T 2100. Testiranje je vršeno prema standardnom Bruce-ovom protokolu. Test je ocjenjen kao pozitivan kod ispitanika sa horizontalnom ili nishodnom ST-depresijom jednakom ili >1mm u trajanju 60-80 ms od tačke J, najmanje u tri sukcesivna QRS kompleksa, kao i kod pacijenata kod kojih se javila ST-elevacija u toku testa opterećenja koja se karakterisala kao patološka ako se javljala sa istim karakteristikama, kao i depresija ST segmenta (>1 mm, traje duže od 60-80 ms). Test je definisan kao pozitivan i negativan. Pacijenti kod kojih je test opisan kao inkonkluzivan nisu uzimani u razmatranje. 
IMK karotidnih arterija mjerena je B-mod ultrazvukom na aparatu LOGIQ IM 5 PRO, sa elektroničkom linearnom sondom frekvence 8 MHz. Pacijenti su ispitivani u ležećem položaju sa glavom okrenutom 45 stepeni kontralateralno od strane skeniranja, prema dosad standardizovnoj metodi po Pignoliu i saradnicima [15]. IMK je definisana kao udaljenost između vodećih rubova dvije ehogene linije, gdje prva linija predstavlja granicu lumena krvnog suda i tunike intime, a druga granicu tunike medije i tunike adventicije. IMK je mjerena 1 cm distalno od bulbusa zajedničke karotidne arterije, tri puta i uzeta je srednja vrijednost za analizu. IMK kod zdravih sredovječnih osoba iznosi 0,6-0,7 mm i povećava se po stopi od 0,005 do 0,010 mm/godinu. Vrijednosti IMK > 0,9 mm definišu se kao karotidna ateroskleroza. 
Za Medijana IMK karotidnih arterija u grupi ispitanika sa IBS je bila 1,08 mm, a u grupi bez IBS 0,78 mm što je statistički značajno veće u grupi ispitanika sa IBS (p<0,001). Utvrđena je statistički visoko značajna pozitivna korelacija između albuminurije i IMK karotidne arterije (r =0,466; p< 0,001) (Grafikon 1). Kod ispitanika sa IBS, prisutnost albuminurije je detektovana kod 22 ispitanika, dok je u grupi bez IBS albuminurija bila prisutna kod 9 ispitanika, što je statistički značajno veće prisustvo albuminurije kod ispitanika sa IBS u odnosu na ispitanike bez IBS (p<0,001) (Tabela 2). 
U grupi pacijenata bez IBS albuminurija je bila prisutna kod 24,32% ispitanika, dok je u grupi pacijenata koji su imali IBS albuminurija bila prisutna kod 88% ispitanika. 

Diskusija

Rezultati našeg istraživanja pokazali su statistički značajno veću vrijednost debljine IMK karotidnih arterija u grupi ispitanika sa IBS u odnosu na ispitanike bez IBS. U grupi ispitanika sa IBS, albuminurija je bila statistički značajno češće prisutna u odnosu na ispitanike bez IBS. Albuminurija i KVB mogu biti vezani patofiziološkim procesima prije nego zajedničkim faktorima rizika. Smatra se da je generalizovana endotelna disfunkcija detektor aterogenih faktora rizika i da igra važnu ulogu u započinjanju i progresiji ateroskleroze. Dakle, udruženost albuminurije sa endotelnom disfunkcijom moglo bi da objasni zašto je albuminurija snažan prediktor kardiovaskularnih događaja, pogotovo kod oboljelih od dijabetesa, te je u pozitivnoj korelaciji sa povećanom debljinom IMK zajedničkih karotidnih arterija i poslije prilagođavanja sa tradicionalnim kardiovaskularnim faktorima rizika [15,16]. 
Rezultati našeg istraživanja takođe su pokazali pozitivnu korelaciju IMK i albuminurije. Progresija albuminurije kod osoba sa DM tip 2 povezana je sa povećanim rizikom od KVB na način koji je nezavisan od početnog urinarnog izlučivanja albumina, te je rizik od kardiovaskularne smrti veći 2-4 puta u odnosu na osobe bez albuminurije [17,18]. U studiji Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) tokom 4,8 godina liječenja antihipertenzivima kod 8206 ispitanika dokazano je da je smanjenje izlučivanja albumina povezano sa proporcionalno smanjenim rizikom od kardiovaskularnih događaja [19]. Ovome u prilog govore i rezultati našeg istraživanja koji su pokazali statistički značajno veću prisutnost albuminurije kod grupe ispitanika sa IBS u odnosu na ispitanike bez ishemijske bolesti srca. Povećanje debljine IMK karotidnih arterija i rizik od razvoja kardiovaskularnih događaja cijenjen je u velikim studijama s dugoročnim praćenjem u bolesnika koji imaju dokazanu KVB i pojedinaca bez poznate istorije KVB. U studiji Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) zaključeno je da je kod ispitanika sa povećanom debljinom IMK karotidnih arterija povećan rizik (prilagođen za dob i pol) od infarkta miokarda ili moždanog udara u poređenju s onima koji su imali niže vrijednosti. Zadebljanje IMK karotidnih arterija bilo je jak prediktor kardiovaskularnih događaja, čak i nakon usklađivanja tradicionalnih faktora rizika [20]. Rezultati Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study pokazali su da je rizik od infarkta miokarda povećan za 11% sa svakim povećanjem 0,1 mm IMK karotidnih arterija [21]. Ovome u prilog govore i rezultati našeg istraživanja u kom je kod ispitanika sa IBS medijana IMK zajedničkih karotidnih arterija bila statistički značajno veća nego kod ispitanika bez IBS. 
Studije koje su se bavile uticajem preventivnih intervencija na IMK zajedničke karotidne arterije dokazale su da promjene u načinu života, kao što su prestanak pušenja, redovno vježbanje, zdrava ishrana i gubitak tjelesne težine predstavljaju početne i najvažnije korake u zaustavljanju napretka aterosklerotskog procesa. Rezultati najnovijih randomizovanih, opservacionih i prospektivnih studija nisu pokazali značajnu prednost primjene rutinskog skrininga za IBS u asimptomatskih bolesnika sa normalnim EKG nalazom. U cilju identifikovanja prisustva IBS u asimptomatskih pacijenata sa dijabetesom i dalje se preporučuje pristup zasnovan na procjeni kardiovaskularnog rizika kroz detaljno procjenjivanje faktora rizika [22,23]. Rezultati našeg istraživanja, koje se bavilo ispitivanjem prisustva IBS kod asimptomatskih osoba oboljelih od DM tip 2, pokazali su značaj određivanja albuminurije i IMK karotidnih arterija kao surogat markera ateroskleroze, ali i kao pokazatelja povećanog rizika za razvoj IBS kod asimptomatskih pacijenata oboljelih od DM tip 2. 

Zaključak

Rezultati našeg istraživanja pokazuju da se IBS javljala sa većom učestalošću kod asimptomatskih osoba oboljelih od tipa 2 DM kod kojih je bila prisutna albuminurija i povećana debljina IMK karotidnih arterija. Ova dva parametra predstavljaju rane indikatore i nezavisne markere subkliničke ateroskleroze i prediktore budućih kardiovaskularnih događaja. 



  obradu i analizu podataka u radu primijenjene su metode deskritptivne statistike. Za upoređivanje razlika između grupa korišćen je Student-ov t-test za nezavisne uzorke (ako razlika varijansi nije statistički značajna) i neparametrijski Mann-Whitney test (ako je razlika u varijansama posmatranih obilježja statistički značajna). Za utvrđivanje stepena povezanosti (korelacije) posmatranih obilježja korišćena je Pearson-ova parametarska korelacija. Stepen senzitivnosti i specifičnosti određivan je primjenom binarne logističke regresije, nakon koje su uporedno predstavljene ROC krivom. Prag značajnosti bila je vjerovatnoća 0,05. Za statističku analizu, tabelarne i grafičke prikaze rezultata korišćeni su MS Office Word 2007 i MS Office Excel 2007, SPSS 16.0 for Windows. 


	ukupnog i LDL holesterola, kao i trigliceri-		
	da su bile statistički značajno veće nego kod		
	ispitanika bez IBS (p<0,05). Razlika u BMI		
	između ispitivanih skupina sa i bez IBS nije		
	bila statistički značajna (p=0,0775).		
			Rezultati	
			U tabeli 1 prikazani su demografski, klinički i
			laboratorijski podaci o ispitanicima. Pacijenti
			kod kojih je dokazana IBS bili su stariji i sa
			dužim trajanjem dijabetesa u odnosu na paci-
			jente bez IBS (p<0,05). Takođe, kod pacijenata
			sa IBS vrijednosti HbA1c bile su statistički
			značajno veće nego kod pacijenata bez IBS
			(p<0,05). U grupi ispitanika sa IBS vrijednosti
	Tabela 1. Demografski, klinički i laboratorijski podaci o pacijentima	
	Karakteristike	Ispitanici sa IBS (nijema ishemija) N=25	Ispitanici bez IBS (bez nijeme ishemije) N= 37	p
	Pol (žene/muškarci)	11/14	15/22	0,787
	Pušači %	7 (28)	5 (13,5)	0,157
	Dob, godine	58,85 ± 6,76	53,80 ± 6,69	<0,05
	Trajanje dijabetesa	9,40 ± 6,40	5,59 ± 3,84	<0,05
	BMI, kg/m 2	27 ±1,58	27±1,46	0,775
	TA sistolni, mmHg	130,2 ± 15,7	127,9 ± 17,9	0,454
	TA dijastolni, mmHg	77,7 ± 10,3	77,6 ± 9,9	0,68
	HbA1c, (%)	9,6 ±2,50	8,24± 1,72	<0,05
	UH, mmol/l	6,38± 1,71	5,44± 1,60	<0,05
	Tg, mmol/l	2,39±0,95	2,09 ± 2,04	<0,05
	LDL, mmol/l	4,38±1,28	3,59 ±1,02	0,05
	HDL, mmol/l	1,16±0,27	1,24 ±0,53	0,994
	IMK, mm	1,08±0,17	0,78 ±0,11	<0,001

Rezultati prikazani kao srednja vrijednost ± standardna devijacija (X±SD); IBS-ishemijska bolest srca; BMI-indeks tjelesne mase; TA-krvni pritisak; HbA1c-hemoglobin A1c;UH-ukupni holesterol; Tg-trigliceridi; LDL-lipoproteini male gustine; HDL-lipoproteini velike gustine; IMK-intima media kompleks karotidne arterije 
Autori izjavljuju da nemaju sukob interesa. The authors declare no conflicts of interest.
Albuminurija i intima-media kompleks karotidnih arterija kao surogat markeri ateroskleroze kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa