Prenatal and perinatal risk factors for allergic disease development

Keywords: prenatalni faktori, perinatalni faktori, alergijske bolesti prenatal factors, perinatal factors, allergic diseases

SAŽETAK

Za nastanak alergijskih bolesti su neophodne tri kompnente: nasleđe, kontakt sa alergenom i faktori okruženja. Alergijske bolesti su najčešće hronične bolesti kod dece i adolescenata. Cilj rada je da ukaže na najnovija saznanja o prenatalnim i perinatalnim faktorima rizika za razvoj atopijskih bolesti. Istraživanje je izvršeno pretraživanjem radova u bazama podataka MEDLINE i PubMed-u u peridu do septembra 2021. godine. Imunski sistem majke u trudnoći igra ključnu ulogu u razvoju ploda, a svakako utiče i na sveobuhvatnu dobrotit njenog potpomstva kasnije u životu. Imunska disregulacija tokom perioda graviditeta je dokazano povezana sa nepovoljnim maternalnim, fetalnim i neonatalnim ishodima. Nasuprot davno utemeljenom stavu o amnionskoj tečnosti kao sterilnoj sredini danas se zna da plod gutajući plodovu vodu dobija svoju prvu dozu probiotika. S tim u vezi mikrobiota majke u mnogome utiče na mikrobiom novorođenčeta. Prevremeni porođaj, porođaj carskim rezom, intrapartalna primena antibitika i drugih lekova mogu imati nepovoljan uticaj na formiranje mikrobioma bebe. Ako sagledamo faktore sredine kao izuzetno važne u patogenezi alergijskih bolesti, i stari koncept higijenske hipoteze u svetlu poremećaja mikrobima jasno je da svi prethodno pomenuti parametri mogu imati i imaju veoma važan uticaj na razvoj alergijskih boelsti kod dece. 

Uvod

Za nastanak alergijskih bolesti su neophodne tri komponente: nasleđe, kontakt sa alergenom i faktori okruženja. Iz tog razloga kažemo da su alergijske bolesti multifaktorijalne i da u njihovom nastanku učestvuju i genetski ali i faktori životne sredini. Identifikacija prenatalnih, perinatanih i ranih postnatalnih faktora rizika je od velike važnosti za ranu prevenciju i intervenciju. Prema epidemiološkim studijama svako treće dete ima neku vrstu alergija. Alergijske bolesti su najčešće hronične bolesti kod dece i adolescenata. Nagli porast broja obolelih u poslednjih par decenija se najčešće opisuje kao alergijska epidemija [1,2]. 
Za razliku od drugih hroničnih bolesti (hipertenzije, dijabetes melitusa) alergijske bolesti se javljaju još u najranijem detinjstvu. Alergijske bolesti pokazuju uzrasnu specifičnost najbolje opisanu kroz fenomen "atopijskog marša": počinju najčešće još u prvoj godini života kao atopijski dermatitis ili alergija na hranu da bi kasnije progredirale u respiratorne alergijske bolesti kao što su astma i alergijski rinitis. U 60% slučajeva, prve manifestacije se javljaju već u 1. godini života kao alergije na hranu i/ili atopijski dermatitis [3,4]. 

Cilj rada

Cilj rada je da ukaže na najnovija saznanja o prenatalnim i perinatalnim faktorima rizika za razvoj atopijskih bolesti. 

Metod rada

Istraživanje je izvršeno pretraživanjem radova u bazama podataka MEDLINE i PubMed-u objavljenih do septembra 2021. godine. 

Prenatalni faktori rizika


Imunitet tokom trudnoće

Sa aspekta genetike plod je pola majka, pola otac, a sa imunološke tačke gledišta u stvari je jedan alograft [5]. Inflamacija je normalan odgovor organizma majke na novonastalu trudnoću i predstavlja jednu vrstu fiziološke adaptacije. Povišene vrednosti reaktanata akutne faze: C reaktivnog protein i ukupnog broja leukocita, snižene vrednosti albumina kao i stimulacija aktivacije sistema komplementa, povećanje broja trombocita, povećanje koncentracije faktora koagulacije i markera endotelne aktivacije, povišene vrednsoti IL-6, tumor nekrotišućeg faktora-α (TNFα) spadaju u mehanizme prilagođavanja na novonastalo stanje. Stoga tokom trudnoće, majčin imunski sistem mora biti uravnotežen; uspostavlja se održavanje tolerancije na fetalni alograft uz očuvanje urođenih i adaptivnih imunoloških mehanizama za zaštitu od mikroba. Imunski sistem majke tokom trudnoće prolazi kroz niz veoma dinamičnih promena. Trudnoća je radi boljeg razumevanja podeljenja na tri trimestra što se u potpunosti uklapa sa imunološki važnim događajima. 
Naučni časopis urgentne medicine HALO 194. 2021; 27(3) U prvom trimestru dominantna imunološka reakcija je inflamacija koja nastaje kao fiziološki odgovor organizma majke na proces implantacije i prisustvo ploda kao jednog alografta. U drugom trimestru neophodno je uspostavljanje tolerancije u cilju održavanja trudnoće i obezbeđivanja normalnog rasta i razvoja ploda. U ovom periodu dominiraju ćelije Th2 tipa. Treći trimestar predstavlja period burnih promena koje imaju za cilj pravovremeni završetak trudnoće (ćelije Th1 tipa polako preuzimaju primat nad ćelijama Th2 podtipa) [7][8][9]. 
Upravo imunski sistem majke igra ključnu ulogu u razvoju deteta tokom trudnoće i njegovog ranog života. Promene u cirkulišućim imunskim medijatorima majke mogu biti povezane sa komplikacijama u trudnoći, kao i podložnošću autoimunim i neurorazvojnim stanjima u kasnijem životu njenog potomstva. Imunska disregulacija tokom trudnoće može dovesti i do neželjenih ishoda kao što su preeklampsija, intrauterini zastoj u rastu ploda i pobačaj [10,11]. 
Virusne infekcije ne da samo da mogu dovesti do nepovoljih ishoda trudnoće već mogu imati i negativne perinatalne i neonatalne konsevkence. Identifikovani su brojni virusi koji imaju negativan uticaj na rast i razvoj ploda (intrauterini zastoj u rastu, rađanje novorođenčeta malog za gestacijsku dob), a usled najčešće ranijeg završetka trudnoće mogu biti povezani i sa otežanom ranom neonatalnom adaptacijom i drugim brojnim nepovoljnim neontalanim ishodima [12]. 
Svi navedeni događaji mogu nepovoljno uticati kasnije na rast i razvoj dece kao i nastanak hroničnih bolesti (autoimunske bolesti, alergijske bolesti, hipertenzija, dijabetes mellitus, itd.). U cilju smanjivanja stope morbiditeta i mortalitata trudnica, babinjara i neonatusa, od izuzetnog je značaja redovno praćenje zdravstvenog stanja trudnica, kao i prevencija i rano detektovanje infekcija [13]. 

Genetska predispozicija za razvoj alergijskih bolesti

Novija istraživanja otkrivaju više desetina genskih lokusa koju mogu biti povezani sa razvojem atopije. Birth cochort studije su pokazale da deca roditelja sa alergijom imaju značajno veću šansu da obolele u odnosu na decu iz opšte populacije. Ukoliko su oba roditelja atopičari ta šansa je između 60-80%, a ukoliko je oboleo samo jedan roditelj od 20-40%. Treba još istaći da ukoliko majka ima atopijski dermatitis, šansa da će njena deca imati isto oboljenje iznosi do 40%, što nije slučaj sa pozitivnom paternalnom anamnezom. Koliko su faktori sredine važni u razvoju alegijskih bolesti govori i podatak da će 15% dece imati de novo alergiju čak i u slučaju negativne porodične anamneze [13]. 

Imunitet ploda

Razvoj imunskog sistema počinje još in utero oko 10. gestacijske nedelje. Prvi prekursori B limfocita nastaju u jetri, a tek kasnije timus preuzima ulogu glavnog limfoidnog organa. 
U tom periodu počinje i migracija T limfocita iz timusa ka slezini i limfnim čvorovima. Koštana srž se tek kasnije formira i postaje glavno mesto hematopoeze. Četrdeset gestacijskih nedelja je vreme potrebno da se u potpunosti formira imunski sistem novoročenčeta. Imunski sistem se generalno prema načinu nastanka može podeliti na urođeni (nespecifični) i stečeni (specifični), a prema komponentama koje učestvuju u odbrani organizma na celularni (ćelijski) i humoralni. Kombinacijom ovih tipova imunosti dobijamo: urođeni celularni i humoralni, i stečeni celularni i humoralni imunitet. Komponente jedne bez drugih ne mogu da obezbede adekvatnu odbranu organizma. Na formiranje imuniteta ploda pored genetike učestvuju i brojni faktori intrauterine sredine [15]. 
Nasuprot davno utemeljenom shvatanju o intrauterinoj sredini kao sterilnoj sredini, danas je dobro poznatno da se u placenti, plodovim ovojcima, pupčanoj vrpci, a kasnije i u mekonijumu nalaze brojne dobre bakterije, čiji sastav na prvom mestu zavisi od oralne mikrobiote majke. Plod gutajući amnionsku tečnost dobija svoju prvu dozu probitika čiji sastav zavisi od brojnih maternalnih faktora (oralne higijene, ishrane, upotrebe antibiotika tokom trudnoće i intrapartalno, infekcija, načina ishrane). Na taj način, mikrobiota fetusa se najvećim delom podudara sa oralnom, vaginalnom i crevnom mikrobitom majke. Ona je izgleda od presudnog značaja za sazrevanje imunskog sistema. Poremećaj na bilo kom nivou prenatalnog formiranja mikrobite može predstavljati faktor rizika za razvoj atopijskih bolest [16,17]. Ovde je posebno važno pomenuti takozvane "farm barn studies" koje su pokazale da izlaganje majke tokom trudnoće velikom broju alergena pre svega inhalatornim (kao npr na farmama), dovodi do aktivacije imunskog sistema na nivou respiratornog trakta i formiranja specifičnog citokinskog miljea koji se transplacentarno prenosi, stabilizuje imunski odgovor ploda i usmerava ga u pravcu tolerancije [13]. 

Perinatalni faktori i alergijske bolesti

Način zavšetka porođaja, vaginalni ili carski rez, vreme završetka porođaja, intrapartalna antibiotska profilaksa, GBS (grupa B streptokoka) status majke predstavljaju najznačajnije perinatalne faktore rizika. Prskanjem plodovih ovojaka dolazi do drastičnih promena i plod biva izložen ogromnom broju mikoorganizama. Ukoliko prođe više od 12 sati od trenutka prskanja plodovih ovojka do porođaja majkama se obavezno daje intrapartalna antibiotska profilaksa. Prolaskom kroz porođajne puteve novorođenče biva kolonizovano mikrobitom urogenitalnog trakta majke. Kontakt koža na kožu odmah nakon vaginalnog porođaja, a zatim i podoj u prvom satu posle rođenja su važni za formiranje zdrave mikrobiote. 
Bebe rođene carskim rezom, bivaju uskraćene prolaska kroz vaginalni kanal i kolonizacijom vaginalnim mikrobitom majke, iz kog razloga češće razviju atopijske bolesti. Zapravo, ova novorođenčad je kolonizovana bakterijama sa kože majke i osoblja u operacionoj sali. Porođaj carskim rezom je povezan i sa preoperativnom primenom antibiotske terapije koja može poremetiti mikrobitu majke i njenog potomstva [20]. 
Najnovije studije su pokazale da novorođenčad rođena elektivnim carskim rezom, imaju statistički veću šansu da budu hospitalizovana zbog bronhiolitisa u prve dve godine života u odnosu na svoje vršnjake rođene prirodnim putem [21]. Druga grupa autora zaključuje da carski rez može predstavljati dodatni faktor rizika za pojavu vizinga i senzibilizacije na nutritivne alergene kod dece starosti do 2 godine [22]. 
Još pre više od 20 godina, grupa autora je pokazala da novorođenčad rođena carskim rezom imaju značajano manje bakterija iz grupe Bifidobacterium u odnosu na decu rođenju vaginalnim putem koja se kolonizuju ovom bakterijom prolaskom kroz porođajni kanal majke [23]. Kasnije je pokazan i povećan rizik za razvoj astme i alergijskog rinitis kod dece rođene carskim rezom [24,25]. Vreme završetka porođaja je takođe veoma važan faktor rizika jer je za formiranje kompetentnog imunskog odgovora, kao što je već pomenuto, potrebno 40 gestacijskih nedelja. U velikom broju slučajeva razlog prevremenog prekida trudnoće je maternalna infekcija, najčešće horioamniotinitis [26]. 
Prevremeni porođaj je povezan sa brojnim negativnim neonatalnim ishodima (asfiksija, ARDS, neonatalna sepsa, nekrotizirajući enterokolitis-NEK, češći zahtevi za kiseoničnom i antibiotskom terapijom, veći broj dana hospitalizacije, posebno u jedinicama neonatalne intezivne nege) [27]. 
Sa stanovišta mikrobite preterminski rođena deca imaju značajno više anaerobnih bakterija u odnosu na terminsku decu. Najčešće izolovane bakterije kod preterminske novorođenčadi u 10. danu života su: Enterobacteria (E. coli and Klebsiella), Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus i S. haemolyticus. Samo mali broj "dobrih" Bifidobacteria je pronađen kod ove dece. I na kraju, primena antibitika tokom trudnoće i intrapartalno ima važan uticaj na zdravlje neonatusa [28]. 
Prema Pasteur/EFRAIM studiji postoji pozitivna veza između primene antibiotika i pojave alergijskih bolesti posebno atpijskog dermatitisa i alergije na hranu tokom prve godine života kod dece u ruralnoj sredini [28]. Nasuprot ovoj, danska studija V. Schlünssen i saradnika je pokazala da postoji povećana šansa za pojavu atopijskog dermatitisa kod dece sa pozitivnom maternalnom anamnezom na atopijski dermatitis ukoliko su tokom trudnoće bile na antibiotskoj terapiji [29]. 

Zaključak

Razvoj i fenotipska ekspresija alergijskih bolesti zavisi od interakcije genetskih faktora i faktora životne sredine. Poznati koncept "higijenske hipoteze" danas se sve više razmatra u konteksu disfuncionalne mikrobiote [30,31]. Prema dosadašnjim saznanjima fiziološka trudnoća, porođaj vaginalnim putem, suplementacija vitaminom D3 i probioticima, završetak porođaja u terminu i racionalna upotreba antibiotika predstavljaju najznačajnije faktore za pravilan razvoj imunskog sistema, a samim tip i pravilan razvoj deteta [32,33]. Koncept standardne farmakoterapije alergijskih bolesti podrazumeva simptomatsko lečenje, a boljim poznavanjem etiopatogeneze ovih bolest na korak smo od efikasne prevencije i intervencije koja podrazumeva lečenje uzroka, a ne posledica bolesti. 

Konflikt interesa: Autori izjavljuju da ne postoji konflikt interesa

Literatura:
Prenatal and perinatal risk factors for allergic disease development