Volumen 66, Broj 4

Keywords: trombociti, agregacija, krv, koagulacija, endotel, arterioskleroza, faktori rizika, infarkt miokarda, motorna aktivnost platelet aggregation, blood coagulation, endothelial cells, atherosclerosis, risk factors, myocardial infarction, motor activity

Trombociti -funkcija i aktivacija

Trombociti su ovalne ili okrugle pločice prečnika oko 2 µm koji nastaju fragmentacijom megakariocita u koštanoj srži, jetri, slezini i plućima, odakle se otpuštaju u krvotok. Najznačajnija fiziološka funkcija trombocita jeste aktivno učestvovanje u svim fazama hemostaze i to kako fizičkohemijskim procesima, tako i oslobađanjem i aktivnošću posebnih trombocitnih činilaca. Pored toga, oni imaju ulogu i u procesima održavanja integriteta endotela, fagocitoze, detoksikacije organizma i transportu materija [1][2][3] . Endotelne ćelije u normalnim okolnostima poseduju mehanizme kojima se sprečava adhezija, aktivacija i agregacija trombocita [1][2][3][4] . To su dejstvo elektrostatskih sila, ali i sinteza medijatora od strane intaktnog endotela kao što su azot oksid (NO) -endotelni relaksirajući faktor (endothelial derived relaxing factor, prostaciklin I 2 (PGI 2 ) i enzim ADP-aza 3,4 . U endotelnim ćelijama sintetiše se i trombocitni aktivirajući faktor -(platelet activated factor -PAF), koji ostaje vezan za membranu endotela i stimuliše aktivaciju trombocita 5 . Adheziju trombocita za neoštećen endotel sprečava i delovanje aktivnog mehanizma, čije funkcionisanje zahteva stalnu sintezu dovoljne količine PGI 2 . Delovanjem ciklooksigenaze iz arahidonske kiseline nastaje labilni ciklični endoperoksid -prostaglandin G 2 (PG 2 ), a iz njega posredstvom prostaglandinhidroperoksidaze, prostaglandin H 2 (PGH 2 ). Antiagregacioni efekat PGI 2 ispoljava se delovanjem na metabolizam trombocita. On stimuliše sintezu cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) iz adenozin trifosfata (ATP) i redukuje intracelularnu koncentraciju jona Ca 2+ (1, 3, 4). Sinteza NO takođe inhibira funkciju trombocita. S obzirom na to da se i NO i PGI 2 brzo inaktiviraju, sinteza enzima ADP-aze verovatno je najvažnija zaštita endotela od aktiviranih trombocita 5 . Zahva-ljujući navedenim mehanizmima, trombociti ne adheriraju za zidove zdravog krvnog suda, niti ih aktivira vaskularni endotel. U uslovima disfunkcije endotela, npr. kod pušača, dijabetičara, hipertoničara, ili kod osoba sa hiperholesterolemijom, dolazi do smanjene sinteze inhibitora agregacije trombocita, što sa oštećenjem endotela (mehaničkim, hemijskim, imunološkim mehanizmima) dovodi do interakcije trombocita sa endotelom i subendotelnim strukturama i posledične aktivacije, adherencije i agregacije trombocita [5][6][7][8] . 
Snažni induktori agregacije trombocita (kolagen, trombin) stvaraju signalne molekule u količini koja je dovoljna za podsticanje kompletnog odgovora trombocita. Slabi induktori (ADP, adrenalni, tromboksan A 2 -TXA 2 ) izazivaju promenu oblika ćelije i/ili ekspresiju fibrinskih receptora, te delimično aktiviraju trombocite 9 . Ova promena oblika trombocita povećava kontaktnu površinu između trombocita i zida krvnog suda sprečavajući izmeštanje trombocita sa površine krvnog suda. 
Tokom promene oblika trombocita dolazi i do ekspresije i strukturnih promena specifičnih trombocitnih receptora među kojima je jedan od najvažnijih integrin GP IIb-IIIa koji na jednom trombocitu ima oko 50 000 kopija. Promena ovih receptora od ligand-nereagujućih (nevezujućih) u ligand reagujuće, omogućuje vezivanje molekula fibrinogena sa stvaranjem mostova između trombocita, što podstiče njihovu dalju agregaciju 9,10 . Nakon aktivacije trombocita sledi sekretorni odgovor, odnosno dolazi do degranulacije trombocita i oslobađanja supstanci iz organela. U gustim granulama nalaze se (ADP, TXA 2 ) aktivatori trombocita, ATP, guanozin difosfat (GDP), guanozin trifosfat (GTP), serotonin (izaziva snažnu vazokonstrikciju), joni Ca 2+ i Mg 2+ 11 and secreted) koji dovode do hemotakse monocita, neutrofila i T-limfocita 12 . Anjonski fosfolipidi, koji su na neaktivnim trombocitima smešteni na unutrašnjoj strani membrane, u toku aktivacije prelaze na spoljašnju stranu i predstavljaju odličnu podlogu za aktivaciju sistema koagulacije, jer se za njih vezuju kofaktori koagulacije Va i VIIIa koji su vrlo značajni u aktivaciji tenaza i protrombinaza kompleksa. Aktivacijom trombocita na mestu oštećenja intime postiže se velika koncentracija pomenutih faktora koji učestvuju u koagulaciji i inhibiciji antikoagulantnog i fibrinolitičkog sistema. Tako nastaje jedno hiperkoagulabilno stanje koje pogoduje nastanku tromba. 
Važno je napomenuti da se proces aktivacije, adhezije i agregacije trombocita odigrava paralelno sa aktivacijom sistema koagulacije, s tim što u arterijskoj cirkulaciji dominira proces aktivacije trombocita, a u venskoj, proces koagulacije. Aktivirani trombociti, takođe, deluju na endotel, ali i na leukocite i glatke mišićne ćelije što objašnjava njihovu ulogu kako u procesu tromboze, tako i procesu ateroskleroze 13 . 

Endotel -funkcija i disfunkcija

Endotel je jednoslojni ćelijski pokrov, koji funkcioniše kao metabolički veoma aktivna i visokoselektivna, propustljiva membrana. Normalna funkcija endotela omogućena je mnogobrojnim aktivnim principima koji zajedno doprinose vazodilatacijskoj, antriagregacijskoj, antikoagulantnoj, profibrinolitičkoj, antiproliferativnoj i antioksidativnoj ulozi endotelnih ćelija. Mnogobrojni faktori rizika od razvoja ateroskleroze, zajedno sa oštećenjem endotela, dovode do aktivacije i disfunkcije endotelnih ćelija koja vodi ka aterosklerozi i aterotrombozi 14 . Normalne endotelne ćelije sintetišu s jedne strane NO i PGI 2 koji su snažni vazodilatatori, a sa druge strane endotelin-I, PAF, angiotenzin II (AT II) i serotonin koji su snažni vazokonstriktori. Pored vazodilatatorne uloge, NO ima antiinflamatornu (sprečava ekspresiju adhezionih molekula na membrani endotelnih ćelija i interakciju sa leukocitima, sprečava sintezu proinflamatornih citokina od strane endotelnih i glatkomišićnih ćelija GMC), antiproliferativnu ulogu (sprečava sintezu nekih faktora rasta) i sprečava agregaciju trombocita. 
Vezivanjem za angiotenzin receptore tip 1 (AT-1), AT II reguliše tonus krvnih sudova (stimuliše stvaranje AT-1 receptora, oslobađa endotelin, smanjuje dejstvo NO), deluje prokoagulantno (pojačava aktivaciju, adheziju i agregaciju trombocita, stimuliše produkciju inhibitora aktivacije plazminogena-1 -PAI-1), proinflamatorno (indukuje ekspresiju adhezionih molekula i citokina u endotelnim ćelijama, GMC i makrofagima), a stimulacijom sinteze faktora rasta i matriksnih metaloproteinaza dovodi do migracije i proliferacije GMC i remodeliranja tkiva. Aktivacijom AT-1 receptora dolazi i do aktivacije protein kinaze C, kao i aktivacije enzima nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaze i stvaranja reaktivnih kiseoničnih radikala (ROS) [15][16][17][18][19] . Stimulacijom AT-2 receptora, koji se uglavnom nalaze na fibroblastima, AT II ispoljava potencijalno korisne efekte, odnosno dovodi do vazodilatacije, podsticanja apoptoze i inhibicije proliferacije ćelija 20 . Oštećenjem endotela, umesto vazodilatacije krvnog suda dolazi do vazokonstrikcije posredovane endotelinom-1, AT II i PAF. Međutim, oštećenjem endotela i dejstvom mnogobrojnih faktora rizika, dolazi do ekspresije adhezionih molekula na membrani endotelnih ćelija i sinteze proinflamatornih citokina i hemokina, što zajedno pokreće inflamatornu reakciju koja je u osnovi ateroskleroze i aterotromboze 21,22 . Endotelne ćelije u aktiviranom stanju sintetišu proinflamatorne citokine, IL-1 i IL-6, koji su glavni pokretači sinteze angiotenzinogena, C reaktivnog proteina (CRP) i fibrinogena u jetri, dovode do ekspresije adhezionih molekula -intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecul-1 (VCAM-1), E-selektina, i sinteze hemokina u endotelnim ćelijama, dovode do sinteze faktora rasta, proteina ekstracelularnog matriksa kao i enzima koji učestvuju u remodeliranju ekstracelularnog matriksa [23][24][25][26] . Zbog ekspresije adhezionih molekula i sinteze proinflamatornih citokina i hemokina, endotelne ćelije imaju značajnu ulogu u pokretanju i održavanju inflamatorne reakcije u procesima ateroskleroze 27,28 . Destrukcijom endotelnih ćelija dolazi do oslobađanja tzv. tkivnog faktora (TF) koji zajedno sa drugim faktorima koagulacije (VII, IX, X) i fosfolipidima ćelijskih membrana, pokreće proces koagulacije 29 . Glavni fiziološki inhibitor TF i koagulacionog puta TF je inhibitor puta tkivnog faktora -tissue factor pathway inhibitor (TFPI), koji se, osim u endotelnim, sintetiše i u trombocitima, GMC, fibroblastima. Inhibitor puta tkivnog faktora je protein vezan za membranu endotela, koji stvara kompleks sa TF, aktiviranim VII i X faktorom koagulacije, dovodeći do njihove ireverzibilne inaktivacije i na taj način ispoljava antikoagulantno dejstvo 30 . Membrana endotelnih ćelija je i mesto vezivanja receptora za protein C i trombomodulin koji vezivanjem trombina za sebe, dovodi do njegovog pretvaranja u aktivator proteina C. Protein C, inače, sintetiše se u jetri (u prisustvu vitamina K), bubrezima, muškim reproduktivnim organima, a uz pomoć receptora za protein C i trombin trombomodulin kompleksa aktivira se i ispoljava svoja antikoagulantna, ali i profibrinolitička svojstva. Delujući na Va i VIIIa faktor koagulacije, koji su značajni u tenaza i protrombinaza kompleksu stvaranja trombina, protein C ispoljava antikoagulantna, a inhibicijom PAI-1 i trombinom aktiviranog inhibitora fibrinolize (TAFI) ispoljava i svoje profibrinolitičko dejstvo 31 . 

Patofiziologija ateroskleroze

Ateroskleroza je dugotrajan i progresivan patološki proces lokalizovan u intimi arterijskih krvnih sudova i predstavlja osnovu patofizioloških zbivanja karakterističnih za mnoga kardiovaskularna, cerebrovaskularna i periferna vaskularna oboljenja. Aterosklerotske lezije, čije formiranje počinje još tokom prvih godina života, posledica su dinamičkog uzajamnog dejstva poligenske osnove, imunoloških, metaboličkih i hemostaznih procesa koji su potencirani mnogobrojnim faktorima rizika. Faktore rizika od nastanka ateroskleroze možemo podeliti na one koji su pod snažnim genetskim uticajem (poremećaj metabolizma lipida, ugljenih hidrata, arterijska hipertenzija, sistemske inflamatorne bolesti, povećan nivo i aktivnost faktora hemostaze) i na faktore spoljašnje sredine (način ishrane, pušenje, nedovoljno unošenje antioksidanata, sedentarni način života, upotreba antikontraceptiva, hronične infekcije, hroničan stres) 32 . Faktori rizika za nastanak ateroskleroze, na manje ili više sličan način, dovode do disfunkcije endotela, narušavaju vaskularnu homeostazu i iniciraju inflamatorne procese. Na taj način inflamatorni i hemostazni poremećaji dovode do inicijacije i progresije ateroskleroze. U osnovi inflamatornih procesa je aktivacija protein kinaze C i redoks senzitivnih transkripcionih faktora koji povećavaju ekspresiju gena za enzime oksidativnog stresa, sa stvaranjem ROS, gena za angiotenzinkonvertujući enzim kao i gena koji eksprimiraju adhezione molekule na membrani endotelnih ćelija 33 . Treba reći da, pored hiperholesterolemije, i arterijska hipertenzija i hiperglikemija dovode do povećane ekspresije glavnog endotelijalnog receptora za oksidirane lipoproteine niske gustine (oxLDL) -LOX-1 receptora 34 . Dolazi do prevage vazokonstriktornih, proinflamatornih, proagregatornih, prokoagulantnih, proliferativnih i prooksidativnih mehanizama koji udruženo iniciraju promene u zidu arterijskog krvnog suda. Diferenciranjem monocita u makrofage, koji na svojoj membrani takođe imaju LOX-1 receptor, dolazi do preuzimanja i degradacije oxLDL-a, čime se makrofagi pretvaraju u tzv. penaste ćelije. Na ovaj način nastaju inicijalne aterosklerotske lezije, masne pruge 34 . Endotelne ćelije i makrofagi ponašaju se kao antigen prezentujuće ćelije, dovode do aktivacije Tlimfocita koji produkuju IL-1 i faktor tumorske nekroze α (TNF α). Interakcija CD40 na aktiviranim T-limfocitima, endotelu, GMC i CD40L na makrofagima, dovodi do dalje aktivacije endotelnih ćelija (sinteza citokina IL-1, IL-6, hemokina IL-8, monocitnog hemoatraktantnog proteina -MCP-1, RANTES, TF, faktora rasta -vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), platelet derived growth factor (PDGF), endotelnih metaloproteinaza), monocita i makrofaga (IL-6, TNFα, MCP-1, PAI-I, matriksnih metaloproteinaza -MMP), i GMC (IL-6, MCP-1, PAI-I, TF). Na ovaj način dolazi do progresija stadijuma masne pruge ka kompleksim lezijama 35 . 
Pod uticajem IL-1, TNFα , IL-18, IL-1β, oxLDL, ROX, dolazi s jedne strane do aktivacije MMP 9 , a s druge do aktivacije receptora za trombin PAR-1 i 4 (na membrani trombocita sa produkcijom faktora rasta iz trombocita -PDGF), i PAR-2 na membrani GMC. 
Na ovaj način, pod uticajem MMP, dolazi do razgradnje bazalne membrane GMC i njihove migracije u intimu, a PDGF dovodi do njihove proliferacije, stvaranja kolagena i fibrozne kape. Krvarenjem iz neovaskularnih struktura, stvaraju se uslovi za dalji rast plaka i pokretanja procesa aktivacije trombocita unutar plaka. Njihovom degranulacijom, oslobađaju se citokini, TF, PAI-1, PAI-3, XIII faktori koagulacije, fibrinogen, PDGF, TXA2, serotonin, što dalje stvara uslove za inflamaciju, trombozu in situ i proliferaciju GMC s posledičnom destabilizacijom plaka, erozijom i/ili rupturom, a potom i intrakoronarnom trombozom 35 . 

Akutni infarkt miokarda kao posledica aterotromboza

Akutni infarkt miokarda (AIM) zajedno sa anginom pektoris nestabilnog tipa i iznenadnom srčanom smrti spada u grupu akutnih manifestacija ishemijske bolesti srca -"akutni koronarni sindromi", čija je patofiziološka osnova akutna ishemija dela srčanog mišića uzrokovana insuficijentnom arterijskom cirkulacijom 36 . Najčešći uzrok AIM je ruptura i /ili fisura plaka na terenu ateroskleroze. Pored ovog, AIM može biti uzrokovan traumom koronarnih arterija, koronarnim spazmom, embolijom koronarnih arterija, arteritisom, disekcijom aorte i koronarne arterije, hematološkim poremećajima, kongenitalnim anomalijama koronarnih arterija, usled disproporcije između potrebe za kiseonikom i dopremanja kiseonika ili, pak, bez promena na koronarnim krvnim sudovima. Plakovi podložni rupturi nazivaju se "nestabilnim plakovima". Oni imaju veliko lipidno nekrotično jezgro bogato tkivnim faktorom, tanku fibroznu kapu i nerazvijenu potku ekstracelularnog matriksa. 
Disrupcija (ruptura, erozija ili fisura) nestabilnog aterosklerotskog plaka, dovodi, paralelno, do aktivacije trombocita i koagulacionog sistema, spazma arterijskog krvnog suda sa posledičnom trombozom u epikardnoj koronarnoj arteriji i razvoja akutnog koronarnog sindroma 37 . Nakon rupture ili erozije plaka dolazi do kontakta između TF koji se nalazi u intimi i VIIa faktora koagulacije koji se nalazi u cirkulaciji. Tkivni faktor je inicijator procesa koagulacije, a sintetišu ga endotelne ćelije i monociti pod uticajem proinflamatornih citokina (IL-6, TNF-α,), oxLDL, faktora rasta (FGF, PDGF, EGF), infekcije, i imunih kompleksa. Kompleksu TF VIIa faktor, pridružuju se Xa i Va faktori koji zajedno sa fosfolipidima na ćelijskim membranama i jonima kalcijuma, čine protrombinaza kompleks koji pretvara protrombin u trombin (inicijalna faza). Trombin, potom, dovodi do aktivacije ostalih faktora koagulacije (faza aktivacije faktora koagulacije trombinom). On je kofaktor u tenaza i protrombinaza kompleksu, čiji je krajnji efekat stvaranje velike količine trombina, koji delujući na fibrinogen odvaja fibrinopeptide A i B, pri čemi nastaju fibrinski monomeri (završna faza) 38 . 
Rupturom ili erozijom plaka dolazi do kontakta između trombocita i njihovih agonista (ADP, vWF, kolagen, trombin, trombospondin, laminin itd), adhezije, aktivacije i agregacije trombocita, degranulacije i oslobađanja sadržaja trombocitnih granula. Stvara se hiperkoagulabilno stanje sa dominacijom vazokonstriktorskih, proinflamatornih, prokoagulantnih, proagregatornih, antifibrinolitičkih i proliferativnih mehanizama, što zajedno vodi aterotrombozi. Pri eroziji plaka dominantnu ulogu imaju aktivirani trombociti sa stvaranjem neokluzivnih trombocitnih tromba, dok se rupturom plaka pokreću koagulacioni mehanizmi sa stvaranjem okluzivnih fibrinskih tromba 38 . 

Fizičko opterećenje kao uzrok ponovnih ishemijskih događaja

Jedan od važnih faktora rizika koji, posredno, može biti uzrok AIM je i fizička aktivnost. Efekat fizičke aktivnosti zavisi od vrste opterećenja (akutno ili hronično), intenziteta, trajanja, pola i fizičke utreniranosti 39 . Zdrave osobe, ili osobe sa koronarnom bolešću koje upražnjavaju neki oblik fizičke aktivnosti kroz duži vremenski period, izložene su manjem riziku od akutnih koronarnih događaja. Mnoge studije pokazale su da dozirana fizička aktivnost tokom dužeg vre- menskog perioda smanjuje disfunkciju endotela, broj i aktivnost trombocita, oksidativni stres na nivou endotela, nivo fibrinogena, vWF, VIII i IX faktora koagulacije, a pojačava aktivnost fibrinolitičkog sistema, što zajedno smanjuje učestalost arterijskih i venskih tromboza 35,37 . Iako se nagađalo da je to tačno, pre svega na osnovu iskustava kliničara, postoji samo jedno značajno kliničko istraživanje na 1 228 bolesnika sa AIM, koje pokazuje da povećana fizička aktivnost može neposredno prethoditi infarktu, tj. da predstavlja njegov uzrok. To naročito važi za bolesnike koji su prethodno vodili sedentaran način života 39 . Kod bolesnika sa koronarnom arterijskom bolešću postoji disfunkcija endotela, ali i poremećaj cirkulacije, kako na nivou epikardnih arterija, tako i na nivou mikrocirkulacije. Tokom fizičkog napora dolazi do povećane aktivnosti kateholamina, povećane potrošnje i potrebe miokarda za kiseonikom, što u uslovima smanjenog koronarnog protoka dovodi do hipoksije, anaerobnih metaboličkih uslova i acidoze na nivou miokarda. Sve to zajedno potencira hiperkoagulabilno stanje. Osim toga, akutno fizičko opterećenje dovodi do izraženih promena u hemostazi koje mogu na odgovarajućem terenu koronarne bolesti prouzrokovati i akutni koronarni sidrom. Tokom izražene fizičke aktivnosti dolazi do povećanja broja trombocita, i njihove povećane agregabilnosti, a mogu se detektovati i brojne promene u funkciji trombocitnih receptora čiji se broj i aktivnost značajno povećavaju 38,39 . Osim promena u trombocitnoj funkciji, izražen fizički stres povećava i aktivnost trombina, tkivnog faktora, kao i VII i VIII faktora koagulacije, a registruje se i povećanje koncentracije i aktivnost markera aktivirane fibrinolize. Odgovor hemostaznog sistema na fizički ili neki drugi oblik stresa veoma je varijabilan, pa se kao što postoji vulnerabilan plak, može govoriti i o "vulnerabilnoj hemostazi", u kojoj je narušena ravnoteža između proagregatornih i antriagregatornih mehanizama, koagulacionog i fibrinolitičkog sistema, kao i brojnih regulatornih mehanizama. Ovaj poremećaj ravnoteže je najizraženiji kod bolesnika sa preležanim AIM, manje kod onih koji nisu imali infarkt, a najmanje kod zdravih osoba 39 . 
Mnogi među faktorima rizika od koronarne arterijske bolesti modifikuju funkciju hemostaznog sistema deluju sinergistički, i zajedno sa fizičkim stresom mogu biti uzrok ponovnih koronarnih događaja. Različiti autori prikazuju različiti stepen uticaja fizičkog stresa na trombocitnu funkciju. 
Tako, Ahmadizad i sar. 38 zaključili su da tokom fizičke aktivnosti ne dolazi do povećane agregabilnosti trombocita, bez obzira na intenzitet opterećenja, ali da je agregabilnost nakon opterećenja značajno povećana. Ovim nalazima suprostavljaju se rezultati drugih autora koji navode da u toku umerene fizičke aktivnosti, ali i daljim povećanjem intenziteta, dolazi do pojačane aktivacije trombocita 36 . 
I pored opsežnih istraživanja iz ove oblasti, nema radova o kliničkom značaju aktivacije trombocita i ostalih hemostaznih sistema kod bolesnika sa koronarnom bolešću, u uslovima različitih oblika stresa, pa se očekuju nova istraživanja u ovoj oblasti. 

Zaključak

Akutni infarkt miokarda u razvijenim i srednje razvijenim zemljama jedan je od najčešćih uzroka mortaliteta i morbiditeta, pa poznavanje patofiziologije ateroskleroze i aterotromboze predstavlja najveći izazov savremenoj medicini. 
Najčešći uzrok AIM je ateroskleroza epikardnih koronarnih arterija sa posledičnom rupturom i/ili erozijom aterosklerotskog plaka, nastajanjem intrakoronarne tromboze i prekida cirkulacije arterijske krvi u predelu irigacije infarktne arterije. Sklonost ka aterosklerozi ne znači po pravilu i sklonost ka trombozi, i obrnuto. Mnogobrojni faktori rizika od ishemijske bolesti srca modifikuju funkciju hemostaznog sistema, remete ravnotežu između proagregatornih i antiagregatornih, prokoagulantnih i antikoagulantnih, profibrinolitičkih i antifibrinolitičkih mehanizama. Na taj način genetski uslovljena sklonost ka trombozi potencira se faktorima rizika, što zajedno vodi ka aterotrombozi i akutnom koronarnom sindromu. Fizičko opterećenje je jedan od faktora rizika od ishemijske bolesti srca. Efekat zavisi od vrste opterećenja, dužine trajanja i stepena utreniranosti bolesnika. Umerena fizička aktivnost kroz duži vremenski period ima protektivni značaj kod bolesnika sa ishemijskom bolešću srca, jer poboljšava funkciju endotela, smanjuje oksidativni stres na nivou endotela, smanjuje broj i aktivnost trombocita kao i aktivnost mnogih faktora koagulacije i na taj način smanjuje učestalost ponovnih koronarnih događaja. Nasuprot tome, akutna fizička aktivnost dovodi do izraženog prokoagulantnog stanja što na terenu disfunkcije endotela i specifičnosti hemostaznog sistema može provocirati ponovnu koronarnu trombozu. 

L I T E R A T U R A




  Pavlović P, et al. Vojnosanit Pregl 2009; 66(4): 323-327. 




  Pavlović P, et al. Vojnosanit Pregl 2009; 66(4): 323-327.
Volumen 66, Broj 4