Antihipertenzivna terapija u trudnoći

Keywords: antihipertenzivni lekovi, hipertenzivni poremećaji, trudnoća

Kratak sadržaj

Postoji opšta saglasnost o neophodnosti hitnog lečenja trudnica sa teškom hipertenzijom, u cilju smanjenja rizika za razvoj akutnih cerebrovaskularnih komplikacija, eklampsije i smrti. U kontroli teških oblika hipertenzije, intravenski primenjen labetalol ili peroralno dat nifedipin su podjednako efikasni i udruženi sa manjim brojem neželjenih reakcija u odnosu na intravenski aplikovan hidralazin. Još uvek ne postoji definisan stav o terapiji blage do umerene hipertenzije u trudnoći, s obzirom da ne postoji jasan odnos potencijalnih koristi/rizika uzrokovanih primenom antihipertenzivne terapije u trudnoći. Metildopa, labetalol i dugodelujući nifedipin su najčešće korišćeni lekovi za regulaciju krvnog pritiska kod trudnica sa hipertenzijom, s obzirom na njihovu bezbednu primenu u trudnoći. Atenolol, kardioselektivni beta blokator, treba izbegavati u trudnoći jer dovodi do sniženja telesne težine na rođenju i smanjenja fetalnog rasta. Kontraindikovana je upotreba ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u trudnoći. 

Uvod

Hipertenzivni poremećaji u trudnoći predstavljaju vodeći uzrok morbiditeta i mortaliteta majke i ploda [1]. Hipertenzija u trudnoći se definiše sistolnim krvnim pritiskom (sKP) ≥140 mmHg i/ili dijastolnim krvnim pritiskom (dKP)≥90 mmHg, ili porastom sKP ≥30 mmHg, ili dKP ≥15 mmHg u odnosu na period pre začeća ili krvni pritisak (KP) u prvom trimestru trudnoće. Hipertenzivni sindrom u trudnoći se klasifikuje u dve osnovne grupe, zavisno od vremena nastanka: hipertenzija koja se razvija u trudnoći i hipertenzija koja postoji pre trudnoće, sa mogućim komplikcijama u toku trudnoće (Tabela 1). Hipertenzivni sindrom koji se razvija tokom trudnoće, naziva se PIH (pregnancy induced hypertension) ili gestacijska (prolazna) hipertenzija. Ona predstavlja stanje povišenog krvnog pritiska (≥140/90 mmHg) nakon dvadesete nedelje trudnoće, bez prateće proteinurije. PIH karakteriše normalizovanje krvnog pritiska tokom narednih dvanaest nedelja od porođaja. Gestacijska hipertenzija se može komplikovati preeklamp-sijom, koja se manifestuje proteinurijom (≥0.3 g/24h), edemima i renalnom insuficijencijom. Jedna od najtežih komplikacija hipertenzivnog sindroma je eklampsija, stanje povezano sa poremećajem svesti i generalizovanim konvulzijama koje nisu prouzrokovane epilepsijom ili drugim konvulzivnim poremećajima. Hipertenzivni poremećaji u trudnoći se mogu komplikovati HELLP sindromom, u okviru koga postoji poremećaj koagulacije krvi i oštećenje funkcije jetre. Sve forme hipertenzivnog sindroma kao i hronična hipertenzija su veoma ozbiljna stanja i zahtevaju multidisciplinarni pristup. 

Antihipertenzivna terapija u trudnoći

Indikacija za primenu i izbor antihipertenzivnog leka u trudnoći se zasniva na individualnoj proceni koristi i/ili rizika za svaku trudnicu [2][3][4][5]. U kliničkoj praksi još uvek postoji dilema oko kriterijuma za započinjanje antihipertenzivne terapije u trudnoći i vrednosti krvnog pritiska koji treba lečiti. Vrednosti krvnog pritiska ≥170/110 mmHg su indikacija za antihipertenzivnu terapiju, zbog visokog rizika za nastanak cerebrovaskularnih komplikacija. Upotreba antihipertenzivnih lekova kod blage do umerene hipertenzije u trudnoći još uvek je kontraverzna, zbog čega je potreban individualni pristup [6]. Izbor leka i dužina trudnoće u trenutku uvođenja antihipertenzivne terapije može biti od presudne važnosti. Postoje stavovi da je mali broj indikacija za upotrebu antihipertenzivnih lekova kod blagih i umer- enih hipertenzija [3,7]. Procena koristi i rizika antihipertenzivnog lečenja blage do umerene hipertenzije nije u potpunosti definisana u novijoj literaturi, uključujući i Cochrane-ove meta-analize [1]. Antihipertenzivna terapija smanjuje rizik za razvoj teške hipertenzije, ali bez razlika u ishodu nastanka preeklampsije, neonatalne smrti, preterminskog rođenja i rađanja novorođenčadi sa manjom gestacijskom zrelošću [4]. Pojedini autori smatraju da trudnice sa blagom ili umerenom hipertenzijom ne zahtevaju antihipertenzivni tretman, uz pažljivu kontrolu toka trudnoće i porođaja, naročito kod normotenzivnih trudnica pre trudnoće, u odsustvu proteinurije [3,7,8]. Dileme o primeni antihipertenzivne terapije u trudnoći uglavnom se odnose na potencijalni teratogeni rizik. Generalno, antihipertenzivni lekovi prolaze kroz placentarnu barijeru i prisutni su u fetalnoj cirkulaciji u različitim koncentracijama. Utvrđena je povećana mogućnost rađanja novorođenčadi sa manjom gestacijskom zrelošću i telesnom težinom kod trudnica na antihipertenzivnoj terapiji, sa vrednostima krvnog pritiska od 160/100 mmHg (Tabela 2). Upotreba antihipertenziva smanjuje rizik za razvoj teške hipertenzije, dužinu hospitalizacije i proteinuriju na porođaju. Nisu utvrđeni jasni stavovi o primeni antihipertenzivne terapije u pogledu odnosa koristi/rizika trudnice i ploda kod blagih i umerenih hipertenzija [9][10][11]. Na osnovu aktuelnih preporuka, antihipertenzivni tretman se započinje pri vrednostima krvnog pritiska od 140-155/90-105 mmHg (Tabela 3). 

Adrenergički agonisti sa centralnim delovanjem

Metildopa je najčešće primenjivani i lek prvog izbora u terapiji hipertenzije u trudnoći [2,3,11]. Veliko kliničko iskustvo i podaci dobijeni dugoročnim praćenjem dece trudnica koje su tokom trudnoće koristile metildopu su potvrdili bezbednost leka za majku i plod. Metildopa ne utiče na udarni volumen i protok krvi u uterusu ili bubrezima, tokom dugoročne primene u hroničnoj hipertenziji u trudnoći [4,12,13]. Lek se koristi u kontroli hipertenzije u preeklampsiji [2]. Na osnovu iskustava dugoročne upotrebe, toka krvi uterusa i bubrega. Labetalol se smatra bezbednim i efikasnim lekom u tretmanu preeklamtične hipertenzije [3]. Kod teških hipertenzija, primenjuje se parenteralno. Kliničke studije su pokazale da je labetalol kod trudnica sa akutnim teškim hipertenzijama, udružen sa manjim stepenom hipotenzije u odnosu na hidralazin. Pojava neželjenih reakcija se može predvideti, s obzirom da one nastaju usled blokade β receptora. Zamor, letargija, nepodnošenje napora, periferna vazokonstrikcija, poremećaj sna i bronhokonstrikcija su retko razlog obustave leka (Tabela 2). Nisu utvrđene razlike u telesnoj težini novorođenčadi kod žena sa hipertenzijom indukovanom trudnoćom koje su primale beta blokatore. Smatra se da je razlog tome kasno uvođenje antihipertenzivne terapije. Atenolol treba izbegavati u ranim stadijumima trudnoće (Tabela 4). Poseban oprez je potreban ukoliko se primenjuje u kasnijim stadijumima, s obzirom da je njegova upotreba udružena sa smanjenjem fetalnog rasta i nižom telesnom težinom novorođenčadi. Peroralni beta blokatori (izuzev atenolola) smanjuju rizik od nastanka teških hipertenzija. Smatra se da beta blokatori dovode do rađanja novorođenčadi sa malom težinom za gestacijski uzrast i neonatalnom bradikardijom, ali isto tako i do sniženja stope respiratornog distres sindroma i dužine hospitalizacije trudnica. Izgleda da u poređenju sa metildopom, ne postoji razlika u efikasnosti beta blokatora [10]. U slučajevima teških hipertenzija, beta blokatori se mogu davati parenteralno. Labetalol ima prednost u odnosu na hidralazin, s obzirom na niži rizik hipotenzije majke i ostalih neželjenih reakcija. 

Tabela 4. Izbor antihipertenziva zavisno od perioda gestacije


Antagonisti kalcijumskih kanala

Antagonisti kalcijumskih kanala nemaju teratogeni potencijal, zbog čega se koriste u trudnoći, najčešće u kombinaciji sa metildopom (Tabela 3). Nifedipin snižava krvni pritisak majke, međutim u pogledu perinatalnog ishoda i smanjenja dužine hospitalizacije majke, ne ostvaruje značajan efekat [4]. Upotreba kratkodelujućeg nifedipina je udružena sa hipotenzijom trudnice, ali i fetalnim distres sindromom, zbog čega prednost imaju dugodelujući preparati. Primena MgSO4 u kombinaciji sa antagonistima kalcijumskih kanala može da dovede do pojave teške hipotenzije i neuromišićne blokade, što zahteva posebnu opreznost. 

Direktni vazodilatatori

Hidralazin primenjen peroralno primenjuje se u terapiji hroničnih hipertenzija u drugom ili trećem trimestru trudnoće, ali je njegova upotreba zamenjena lekovima sa boljim bezbedonosnim profilom (Tabela 2). Upotreba hidralazina može dovesti do neonatalne trombocitopenije, lupusa trudnice i potencijalnog neonatalnog lupusa nakon 6 dana od parenteralne terapije teške hipertenzije [3]. Parenteralna primena labetalola ili peroralna upotreba nifedipina je terapija prvog izbora u trudnoći, s obzirom na brojna potencijalna neželjena dejstva hidralazina (hipotenzija i oligurija majke, odlubljivanje placente, poremećaji fetalnog srčanog ritma i niži Apgar score u prvom minutu po rođenju) [13]. Natrijum-nitroprusid je potentan, brzodelujući antihipertenzivni lek koji se koristi u trudnoći u tretmanu akutne refraktarne hipertenzivne krize. Primenjuje se sa izuzetnim oprezom, s obzirom na rizik trovanja fetusa cijanidom, prolazne fetalne bradikardije, metaboličke acidoze i hipotenzije majke. Lek je poslednji izbor u tretmanu akutne hipertenzije u trudnoći, koju treba što pre završiti porođajem. 

Diuretici

Utvrđeno je da diuretici sprečavaju razvoj preeklampsije. Nije u potpunosti potvrđen negativni uticaj na fetalni rast, iako je utvrđena redukcija volumena plazme, kao posledica mehanizma delovanja diuretika povezana sa slabijim perinatalnim ishodom [6]. Hidrohlortiazid, triamteren i amilorid nisu teratogeni. Spirinolakton se ne preporučuje, s obzirom na njegov antiandrogeni efekat tokom fetalnog razvoja [1]. Diuretici se retko koriste u trudnoći, iako je utvrđeno da se hipokalijemija ili smanjena tolerancija na glukozu mogu minimizirati upotrebom nižih doza. Pored disbalansa elektrolita, diuretici mogu izazvati oboljenje pankreasa i promene u krvnoj slici ploda. 

Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima i antagonisti angiotenzinskih receptora

Primena inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACEi) i antagonista angiotenzin II receptora (sartana) u drugom i trećem trimestru trudnoće može da dovede do oligohidramniemije, zaostajanja u fetalnom rastu, pulmonarne hipoplazije, zgrčenosti zglobova, neonatalnih bubrežnih poremećaja, hipotenzije i smrti [14][15][16]. Rizik nastanka ozbiljnih kongenitalnih malformacija je veći kod novorođenčadi koja su izložena ACEi, u odnosu na druge grupe antihipertenzivnih lekova. ACE inhibitori povećavaju rizik od pojave malformacija kardiovaskularnog sistema, CNS-a i osteomuskularne displazije, zbog čega ih treba izbegavati tokom prvog trimestra trudnoće [17]. Takođe, preporuka je da buduće trudnice izbegavaju primenu ACEi, s obzirom na njihov nepovoljan bezbedonosni profil [18][19][20][21]. Sartane ne treba propisivati tokom trudnoće, jer dovode do hipoperfuzije bubrega fetusa i neonatalne renalne insuficijencije [15,16]. Arteficijalni pobačaj nije apsolutno indikovan kod trudnica samo zbog antihipertenzivne terapije ACEi. 

Terapija eklampsije

Završetak porođaja je od presudnog značaja za efikasnu terapiju [22][23][24]. Terapijski pristup obuhvata primenu: 1. magnezijum-sulfata (20%), u inicijalnoj dozi od 4 gr i.v.(20 ml). Doziranje se ponavlja na četiri sata, uz praćenje serumske koncentracije zbog rizika od paralize disanja usled blokade neuromuskularne sinapse. Antidot je kalcijum glukonat (10 ml 10% rastvora), 2. hidralazina (5 ml) iv, svakih pola sata,benzodiazepina, inicijalna doza je 10 mg, po potrebi se ponovlja zavisno od učestalosti napada. 

Zaključak

Opšti je stav o neophodnosti hitnog uvođenja antihipertenzivne terapije kod trudnica sa teškom hipertenzijom, u cilju smanjenja rizika od cerebrovaskularnog inzulta, eklampsije ili smrti. Kontraverzni su stavovi o upotrebi antihipertenzivnih lekova u terapiji blage i umerene hipertenzije. Antihipertenzivni le-kovi izbora u trudnoći su metildopa, labetalol i dugodelujući nifedipin. Atenolol treba izbegavati u trudnoći, zbog manje telesne mase novorođenčadi i poremećaja u fetalnom rastu. ACE inhibitori i AT1 su kontraindikovani u trudnoći. Labetalol ili peroralno primenjen nifedipin su slične efikasnosti, ali bezbedniji u odnosu na hidralazin. Uprkos velikom broju antihipertenzivnih lekova, nedostaju velike randomizovane, kontrolisane studije koje bi definisale ciljne vrednosti krvnog pritiska za uvođenje antihipertenzivne terapije kod blagih i umerenih hipertenzija u trudnoći, i utvrdile odnos koristi i rizika za trudnicu i plod. 
There is consensus that women with severe hypertension should receive antihypertensive treatment in order to decrease the risk of stroke, eclampsia or death, but in cases of mild-to-moderate hypertension, the attitudes of antihypertensive therapy usage are still controversial. Methyldopa is most frequently prescribed and the agent of first choice for treatment of hypertension in pregnancy. Intravenous labetalol and oral nifedipine are as effective as intravenous hydralazine in control of severe hypertension, with less adverse effects. The necessity for antihypertensive therapy and the selection of certain antihypertensive agents during pregnancy should be estimated upon relative risks and/or benefits for the individual pregnant women. Still, there is dilemma in clinical practice when to use antihypertensive medications or what level of BP to target during pregnancy. Considering their safe usage during pregnancy, methyldopa, labetalol and nifedipine are commonly used blood-pressure lowering drugs for pregnant women with hypertension. Oral beta-blockers (except atenonol) decrease the risk of severe hypertension, but beta-blockers treatment seems to be no more effective compared with methyldopa. It has been estimated that beta-blockers appear to be associated with an increase in small-forgestational-age infants and frequency of neonatal bradycardia. ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers are contraindicated in pregnancy and they should be avoided in all trimesters of pregnancy. Keywords: antihypertensive drugs, hypertensive disorders, pregnancy. 



  


Kategorija prema FDA Rizik za plod Antihipertenzivi koji se najčešće koriste i preporuke za njihovu primenu u trudnoći

  
			metildopa nema teratogeni potencijal (Tabela 2).
			Od neželjenih reakcija, koja su direktna posled-
			ica mehanizma dejstva leka (zamor, depresija,
			nesanica) registrovan je porast nivoa transami-
			naza i pozitivan Coombs-ov testa (udružen sa
			hemolitičkom anemijom).
			Periferni vazodilatatori
			Labetalol ostvaruje hipotenzivni efekat
			blokirajući α-i β-adrenoreceptore, bez
			ugrožavanja kardiovaskularnog sistema trud-
			nice, što je veoma značajno u očuvanju pro-
	Tabela 2. Podela lekova prema ispoljavanju štetnih efekata na plod	
		Lekovi bezbedni u trudnoći,	
	A	čak i u I trimestru, jer postoje dokazi iz kontrolisanih studija	
		na trudnoćama		
	B	Ispitivanja na životinjama nisu pokazala štetno dejstvo na plod, ali ne postoje kontrolisane studije na trudnicama	Metildopa -lek izbora za blagu i umerenu hroničnu hipertenziju u trudnoći
				Hidralazin, Nifedipin, Verapamil
		Ispitivanja na životinjama su	-može se primenjivati u trudnoći
	C*	pokazala štetno dejstvo na fetus, ali ne postoje kontrolisane studije	Furosemid -može se primenjivati samo u II tromesečju
		na trudnicama		ACE inhibitori, sartani -izbega-
				vati teratogenost
				Hidrohlorotiazid -KI, teratogen,
	D**	Lek teratogen za životinje, a ima podataka o rizicima za humani fetus	smanjuje protok krvi kroz pla-centu Beta blokatori -može doći do za-ostajanja u intrauterinom razvoju,
				hipoglikemija i bradikardija
	FDA -Food and Drug Administration		
	*Korist od upotrebe leka kod trudnica može da bude prihvatljiva, bez obzira na potencijalni rizik (lekovi u ovoj
	kategoriji daju se samo ako potencijalna korist premašuje rizik za plod)	
	**Potencijalna korist od leka može da bude prihvatljiva bez obzira na potencijalni rizik za plod samo u slučaju po
	život opasnog stanja ili u slučaju nepostojanja bezbednijeg i efikasnijeg leka	
	Tabela 3. Antihipertenzivni lekovi koji se primenjuju u trudnoći	
	Antihipertenzivi	Raspon dnevnih doza/mg	Način primene	Interval doziranja
	Metildopa	500-3000	Oralno	2-4 x dnevno
	Nifedipin	20-80	Oralno	2 x dnevno
	Labetalol	100-1200	Oralno	2-4 x dnevno
	Labetalol	10 do 20, zatim 20 do80	Intravenski	svakih 30min (max 300 mg)
Antihipertenzivna terapija u trudnoći