Comparative analysis of different defini­tions of metabolic syndrome

Keywords: metabolic syndrome, risk factors, early diagnosis

Metabolic syndrome is a set of numerous risk factors for the development of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus (DM2). Metabolic syndrome includes an amalgam of biochemical disorders: increased blood pressure, blood sugar, excess body fat around the waist, increased triglycerides and cholesterol levels. Although there are several Metabolic syndrome definitions today with different criteria for setting diagnosis, its significance is not reduced. Early detection and adequate treatment will prevent the occurrence of metabolic syndrome complications. The aim of this paper is to critically compare different criteria for diagnosing metabolic syndrome, bearing in mind that there are no unified positions for defining this for life dangerous and highly represented syndrome. 

SAŽETAK

Metabolički sindrom (MetS) je skup brojnih faktora rizika za nastanak kardiovaskularnih bolesti i dijabetes melitusa tip 2 (DM2). MetS obuhvata amalgam biohemijskih poremećaja: povećan krvni pritisak, šećer u krvi, višak telesne masti oko struka, povećan nivo triglicerida i holesterola. Iako danas postoji više definicija MetS, sa različitim kriterijumima za postavljanje dijagnoze, njegov značaj se ne umanjuje. Rano otkrivanje i adekvatan tretman sprečiće pojavu komplikacija MetS. Cilj ovog rada je da kritički uporedi različite kriterijume za postavljanje dijagnoze MetS imajući u vidu da ne postoji jedinstveni stavovi za definisanje ovog po život opasnog i veoma zastupljenog sindroma. 

UVOD

Metabolički sindrom (MetS) poznat je od ranije pod različitim nazivima, kao sindrom X, predijabetes, Ravenov sindrom, sindrom insulinske rezistencije ili CHAOS (engl. coronary artery disease, hypertension, atherosclerosis, obesity and stroke). 1,2 Kaplan 3 ga naziva i "smrtonosni kvartet", a Foster 4 "tihi ubica". Pojam metabolički sindrom (MetS) definisan je 1970. godine, kako bi se pokazala udruženost faktora rizika za pojavu dijabetesa. Postoji neusaglašen stav o tome koji su tačno kriterijumi koji bi definisali MetS. 5 Većina kriterijuma uključuje faktore rizika, kao što su: abdominalna gojaznost, hipertenzija, dislipidemija, povišen nivo glukoze u krvi, insulinsku rezistenciju (IR) i fizičku neaktivnost. Smatra se da više fatora spoljašnje sredine u sadejstvu sa genskom predispozicijom doprinosi nastanku MetS. 6 eđunarodno udruženje za dijabetes (International Diabetes Federation -IDF)9, akcenat daje centralnoj gojaznosti, koja se izražava preko obima struka koji je etnički definisan, pri čemu ukoliko je indeks telesne mase (BMI) preko 30 kg/m2, nije potrebno ni meriti obim struka. Pored obima struka potrebno je da budu ispunjena i dva od sledećih kriterijuma: hipertrigliceridemija, snižen HDL holesterol, povišene vrednosti krvnog pritiska u krvi. IR je prema ovoj definiciji značajna komponenta MetS, ali njeno određivanje nije neophodno pošto je teško izvodljivo u rutinskoj praksi (Tabela 3). Povišen nivo glukoze > 5,6mmol/l ili već utvrđen DM2 Učestalost metaboličkog sindroma MetS predstavlja sindrom koji nezadrživo napreduje, tako da je njegova incidenca u Evropi oko 17-25%, dok u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD) iznosi čak do 35%. 11 Ukoliko se pojedini faktori rizika ne otkriju na vreme i ne deluje adekvatnom terapijom i promenom u navikama i ponašanju, sa velikom verovatnoćom nastaće DM2 sa svim svojim posledicama po zdravlje, što u krajnjoj instanci vodi skraćenju životnog veka i ranoj smrti usled kardiovaskularnih komplikacija. 

DIJAGNOSTIČKI KRITERIJUMI


Klinički aspekti MetS

Brojne studije su pokazale da je MetS nezavisni faktor rizika za koronarnu bolest, kardiovaskularne bolesti, DM2 i pojavu šloga. IR, pridružena hiperinsulinemija i hiperglikemija i adipokini takođe mogu dovesti do vaskularne endotelne disfunkcije, abnormalnog profila lipida, hipertenzije i inflamatornih procesa na krvnim sudovima, što ubrzava razvoj aterosklerotične kardiovaskularne bolesti. U studiji Gami i sar. 12 koja je obuhvatila 172 573 pacijenta, pokazano je da relativni rizik za koronarnu bolest i smrt 1,78 puta veća kod osoba sa MetS nego kod zdravih muških individua; kod žena je taj rizik 2,63 puta veći. Interesantan je podatak koji su utvrdili D'Aiuto i sar. 13 da hronična inflamacija u sklopu parodontopatije može uticati na nastanak MetS. 

Insulinska rezistencija

Insulinska rezistencija (IR) je stanje u kome insulin ne može da ostvari svoj biološki efekat, te kao krajnji ishod glukoza ne može ući u ćeliju. Insulin je u početnim fazama prisutan u krvi kao i kod zdravih (normoinsulinemija), da bi u kasnijim fazama, kao kompenzatorni mehanizam, organizam počeo da stvara povećane doze insulina, što dovodi do hiperinsulinemije. Opisani sled događanja dovodi do iscrpljivanja γ-ćelija pankreasa i do razvoja DM2. IR nastaje sadejstvom genetske predispozicije i dejstva spoljašnjih faktora, kao što su nedovoljna fizička aktivnost, starija životna dob, lekovi, primena insulina, gojaznost, i drugi. Poremećaji kod IR mogu se javiti kao prereceptorski (mutacije insulina i antitela), receptorski (smanjen broj receptora za insulin), postreceptorski (poremećaji u prenosu signala i mutacije transportera glukoze), kao i kombinacija pre i postreceptorskih poremećaja. IR utiče na promene u metabolizmu ugljenih hidrata, masti i proteina. Kod metabolizma proteina IR dovešće do inhibicije sinteze proteina, a kod metabolizma masti do smanjenja lipogeneze. U metabolizmu ugljenih hidrata, IR će uticati inhibitorno na dejstvo insulina koji smanjuje glikoneogenezu i pojačava glikolizu. Prema Ravenu 14 , hiperinsulinemija/IR predstavlja glavni uzrok kardiovaskularnog i MetS. Naime, pokazano je da prekomerna akumulacija masti i njihovih intermedijarnih produkata (diacilglicerol i ceramid) u tkivu aktivira proinflamatorne signalne puteve, što oštećuje insulinski signalni put aktivacije utičući na fosforilaciju i protein-protein interakcije. 15,16,17 jaznost Gojaznost predstavlja prekomerno uvećanje telesne mase (TM) koje dovodi do niza komplikacija i narušavanja zdravlja. Postoje dva osnovna tipa gojaznosti: centralna (visceralna) i periferni tip (subkutana). Pokazano je da centralna gojaznost (nakupine masnog tkiva oko struka, unutrašnjih organa, toraksa i epigastrijuma) dovodi do metaboličkih poremećaja. Masno tkivo se danas ne smatra samo depoom energije i termoizolatorom organizma. Naime, pokazano je da masno tkivo deluje i kao dinamičan endokrini organ koji sintetiše niz proinflamatornih medijatora i proteina. 18,19,20 Od najznačajnijih se izdvajaju: TNF-α, IL-6, leptin, adiponektin, rezistin, inhibitor aktivatora plazminogena 1 (PAI-1). 21,22,23 Svi oni regulišu osetljivost ćelija na insulin. Abdominalna gojaznost i IR predstavljaju značajne faktore rizika za nastanak MetS, kako pojedinačno, tako i udruženim delovanjem. Osnovne karakteristike aterogene dislipidemije su visok nivo triglicerida u krvi, nizak nivo HDL i smanjenje LDL. Insulinska rezistencija dovodi do aterogene dislipidemije na nekoliko načina. 24 Prvo, IR dovodi do pojačane lipolize i oslobađanja slobodnih masnih kiselina koje su osnova za sintezu triglicerida. Slobodne masne kiseline stabilizuju sintezu apoB, glavnog lipoproteina male gustine, tako da raste sinteza i nivo VLDL (lipoproteina veoma male gustine). Dolazi i do oblaganja HDL sa trigliceridima, što olakšava brzu degradaciju i gubitak HDL iz cirkulacije. 

Aerobni trening

Dobro je poznato da aerobni trening rezultuje porastom aktivnosti insulina u skeletnim mišićima. Brojne studije potvrdile su da aerobno vežbanje pojačava insulinsku senzitivnost od 25-50%, u zavisnosti od godina i posmatranih grupa. 25,2 6 Mikines i sar. 27 su pokazali da utrenirane osobe pokazuju veću insulinsku senzitivnost od osoba koje ne treniraju. Taj efekat je trajao do 48h posle treninga. S druge strane, pokazano je i da prekid redovnog vežbanja dovodi do smanjenja insulinske senzitivnosti. 28,29,30 dotelna disfunkcija Endotelna disfunkcija je glavni korak na putu između faktora rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti i razvoja ateroskleroze. Endotelne ćelije čine unutrašnju površinu krvnih sudova i imaju značajnu kako protektivnu, tako i biološku ulogu. Endotelne ćelije pod dejstvom stimulusa produkuju vazoaktivne supstance, kao što su NO, prostaciklini i endotelini. Zdrav endotel modulira odgovor glatkih mišićnih ćelija, koje učestvuju u nastanku aterogenog plaka. Endotelna disfunkcija podrazumeva nemogućnost endotela da obavi svoju fiziološku ulogu zaštite. To se dešava u slučajevima oštećenja ili gubitka endotelnih ćelija. Čest uzrok endotelne disfunkcije je redukcija bioaktivnosti NO. Postoji nekoliko mehanizama nastanka endotelne disfunkcije. Jedan od najznačajnijih je redukcija eNOS fosforilacije i rapidna reakcija NO sa superoksidom i nastanak peroksinitridnog anjona. 31,32,33 

ZAKLJUČAK

Brojne studije su pokazale da je MetS nezavisni faktor rizika za koronarnu bolest, kardiovaskularne bolesti, DM2 i pojavu šloga. IR, pridružena hiperinsulinemija i hiperglikemija i adipokini takođe mogu dovesti do vaskularne endotelne disfunkcije, abnormalnog profila lipida, hipertenzije i inflamatornih procesa na krvnim sudovima, što ubrzava razvoj aterosklerotične kardiovaskularne bolesti.Takođe, je pokazano da je relativni rizik za koronarnu bolest i smrt 1,78 puta veća kod osoba sa MetS nego kod zdravih muških individua; kod žena je taj rizik 2,63 puta veći. 



  Ključne reči: metabolički sindrom; faktori rizika; rana dijagnoza. P O N S M e d Č 2 0 1 8 / P O N S M e d J 2 0 1 8 ; strana / page 87 PONS Medicinski časopis / PONS Medical Journal PREGLEDNI RAD / REVIEW ARTICLE 




  Pošto se rutinski ne rade sve analize potrebne za ovu definiciju, pokazala se kao nepraktična za velika epidemiološka istraživanja.Evropsko udruženje za istraživanje i smernice IR (European Group for the Study of Insulin Resistance Guidelines -EGIR)8 1999. godine, takođe, ukazuje na značaj IR, pa i sam termin MetS menja u naziv sindrom insulinske rezistencije. IR definisana je kao prisutnost hiperinsulinemije našte, čija vrednost treba da bude u gornjoj četvrtini vrednosti insulina našte kod bolesnka bez šećerne bolesti. DM2 je isključujući kriterijum za ovaj sindrom (Tabela 2). 


			Hiperinsulinemija Tabela 2. Definicija metaboličkog sindroma: kriterijumi Evropskog kriterijume. Neophodan uslov udruženja za istraživanje i smernice insulinske rezistencije
			Osnovni kriterijum/i	Hiperinsulinemija + dva kriterijuma koji slede
			Arterijski krvni pritisak	≥ 140/90 mmHg ili propisana terapija
			Dislipidemija: serumski trigliceridi	≥ 2 mmol/L ili propisana terapija
	Tokom godina brojne organizacije su predložile razne dijagnostičke kriterijume, ali ne postoji još uvek	Dislipidemija: HDL holesterol Visceralna gojaznost: obim struk/kuk	< 1 mmol/L ili propisana terapija >94 cm kod muškaraca; >80 cm kod žena;
	terminološka saglasnost o ovom sindromu kao ni usaglašenost oko numeričkih vrednosti pojedinih kompo-	Vrednosti glikemije	>6,1 mmol/L, ali ne osobe obolele od dijabetes melitusa
	nenti. Definicija MetS, prvo je razvijena u okviru Svetske	Mikroalbuminurija
	zdravstvene organizacije (World Health Organization-	Hiperinsulinemija	Hiperinsulinemija našte
	WHO)7 1998. godine. Pošto je insulinska IR smatrana pri-	
	marnim poremećajem MetS u definiciji figuriraju prisustvo	
	dijabetes melitusa tipa 2 (DM2), povišena vrednost glukoze	
	našte, intolerancija glukoze ili IR udružene sa gojaznošću,	
	dislipidemijom, hipertenzijom i mikroalbinurijom (dva ili	
	više od ovih kriterijuma) (Tabela 1).	
	Tabela 1. Definicija metaboličkog sindroma: kriterijumi Svetske	
	zdravstvene Organizacije		
		DM2, povišena vrednost glukoze našte,	
	Neophodan uslov	intolerancija glukoze, insulinska rezis-	
		tencija	
	Osnovni kriterijum/i	IR ili DM2 + dva kriterijuma koji slede	
	Arterijski krvni pritisak	≥140/90 mmHg ili propisana terapija	
	Didlipidemija: serumski trigliceridi	≥150 mg/dL ili propisana terapija	
	Dislipidemija: HDL	<35 mg/dL kod muškaraca; <39 mg/dL	
	holesterol	kod žena ili propisana terapija	
	Visceralna gojaznost:	>90 cm kod muškaraca; >85 cm kod	
	obim struk/kuk	žena;	
	Vrednosti glikemije	definisano neophodnim uslovom	
	Mikroalbuminurija	>20 mcg/min	
	DM2-dijabetes melitus tip 2; IR-insulinska rezistencija	
	Definicija Svetske zdravstvene organizacije pruža	
	dijagnostički okvir koji podrazumeva IR, gojaznost, dis-	
	lipidemiju i hipertenziju i dozvoljava da se pacijentima sa	
	DM2 postavi dijagnoza MetS, ukoliko ispunjavaju i druge	



  Najčešće korišćena je definicija MetS koju su dali Nacionalni program za edukaciju o holesterolu panel za odrasle III (National Cholesterol Education Program Adult Panel III -NCEP ATP III) 10 , dizajnirana u okviru epidemioloških istraživanja za pronalaženje bolesnika koji boluju od MetS radi prevencije koronarne bolesti. Pacijenti moraju ispunjavati najmanje tri kriterijuma za MetS na osnovu komponen- 


	PREGLEDNI RAD / REVIEW ARTICLE
	ti NCEP-ATPIII (National Cholesterol Education Program
	Adult III):
	a.	Centralna (abdominalna, visceralna) gojaznost:
	obim struka preko 102cm za muškarce i preko 88cm za
	žene;	
	b. Povišene vrednosti triglicerida našte > 1,7 mmol/l
	ili na medikamentoznoj terapiji;
	c.	Snižen nivo HDL holesterola < 1,03 mmol/l za
	muškarce, odnosno < 1,29 mmol za žene ili na medikamen-
	toznoj terapiji;
	d. Povišen krvni pritisak: izmeren sistolni pritisak
	preko 130 mmHg i/ili dijastolni pritisak preko 85 mmHg ili
	na medikamentoznoj terapiji;
	e.	
		Tabela 3. Definicija metaboličkog sindroma: kriterijumi Međunarodnog
		udruženja za dijabetes (IDF)
		Neophodan uslov	Centralna gojaznost
		Osnovni kriterijum/i	Gojaznost + dva kriterijuma koji slede
		Arterijski krvni pritisak	≥130/85 mmHg ili propisana terapija
		Dislipidemija: serumski	≥1,7 mmol/L odnosno 150 mg/dL ili
		trigliceridi	propisana terapija
		Dislipidemija: HDL holesterol	<1,03 mmol/L, odnosno <40 mg/dl kod muškaraca; <1,29 mmol/L odnosno 50 mg/dL kod žena;
		Visceralna gojaznost:	>94 cm kod muškaraca; >80 cm kod
		obim struk/kuk	žena; (etnički uslovljeno)
		Vrednosti glikemije	> 5,6 mmol/L, odnosno 10 mg/dL ili prethodno definisan DM2
Comparative analysis of different defini­tions of metabolic syndrome