# 眠気など多彩な症状により発見された鞍上部胚細胞腫瘍の 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学小坚科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学脳神経外科
 }^{3}$ 東京女子医科大学高血圧 $\cdot$ 内分泌内科

（受理 2021 年 1 月 19 日）

Suprasellar Germ Cell Tumor Diagnosed with Various Symptoms Including Sleepiness: A Case Report

Rina Shimomura, ${ }^{1}$ Emiko Tachikawa, ${ }^{1}$ Kyoko Hirasawa, ${ }^{1}$

Kentaro Chiba, ${ }^{2}$ Yasuo Aihara, ${ }^{2}$ Kanako Bokuda,

Takakazu Kawamata, ${ }^{2}$ Atsuhiro Ichihara, ${ }^{3}$ and Satoru Nagata ${ }^{1}$

${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Neurosurgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Endocrinology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Germ cell tumors (GCTs) originate from embryonic cells at various stages of maturation and account for approximately 3\% of all brain tumors, with Asian countries having a higher incidence than Europe and the United States. GCT-onset is usually during adolescence, accounting for about a quarter of all childhood brain tumors. They occur in the pineal and suprasellar regions, with $>60 \%$ of suprasellar tumors known to cause enuresis, decreased visual acuity, short stature, and premature puberty. We report the case of an atypical suprasellar GCT in a patient with atypical and variable symptoms, such as excessive daytime sleepiness and learning disabilities. The patient was a 14-year-old girl, who had no previous history. At X - 3 years, she began getting up at night to urinate. At $\mathrm{X}-2$ years, she started drinking 2-3 $\mathrm{L}$ of water a day. Several months ago, her homeroom teacher began noticing the patient falling asleep in class. Her grades dropped, and her height was noted on a physical exam. Based on careful interview and detailed examination, intracranial lesions were suspected, and despite the patient's diverse symptoms, magnetic resonance imaging was performed relatively quickly, which allowed for early diagnosis. Although the patient was an adolescent in transition between pediatric and adult medicine, we were able to follow up with the Department of Hypertension and Endocrinology and Department of Neurosurgery at our hospital from diagnosis to treatment. Even for school-aged children, a medical history from both the patient and their family can provide clues for diagnosis.

Keywords: suprasellar germ cell tumor, complex hypopituitarism, PLAP, sleepiness

twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.2_131

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
## 緒言

頭蓋内胚細胞腫瘍 (germ cell tumors) は様々な成熟段階の胚細胞を発生母地とする腫瘍を指し，日本を含むアジア諸国では脳腫瘍全体の $3 \%$ 程度の割合で発生し, 欧米と比較して高い頻度であることが知られている ${ }^{122}$ ．好発年齢は 10 歳代で，小児脳腫瘍の $1 / 4$ 程度を占める。発生部位としては $60 \sim 70 \%$ が松果体部, $20 \sim 30 \%$ がトルコ鞍上部, $5 \sim 10 \%$ が大脳基底核に発生し, 脳室や視床などでの発生は稀である。発生部位によって異なる症状が出現し，鞍上部腫瘍では $60 \%$ 以上で尿崩症を認めるほか, 視力低下や低身長, 思春期早発を来すことが知られている ${ }^{3) \sim 5)}$. 初発症状では頭痛や嘔吐, 視機能障害で発見される場合が多いが，我々は日中の過度の眠気や学業不振といった非典型的かつ多彩な症状を契機に発見された鞍上部胚細胞腫瘍の症例を経験したため, 報告する.

## 症 例

患者: 14 歳女児.

主訴：日中の過度の眠気，学業不振。

家族歴：脳腫瘍なし, 両親の低身長なし。

周産期歴：在胎 39 週, 出生体重 $3,468 \mathrm{~g}$, Apgar score 10 点.

発達歴：定澒 3 か月，座位 6 か月，独歩 11 か月， 2 語文 2 歳前後.

既往歴：特記すべき事項なし。

現病歴 : $\mathrm{X}-3$ 年 (小学校 6 年生時) 秋頃より, 家庭教師に居眠りを指摘された。また夜間に覚醒し， トイレに行くようになった. $\mathrm{X}-2$ 年 (中学 1 年生時)水分摄取量が $2 \sim 3 \mathrm{~L} /$ 日と多いことに家族は気づいていたが生活に大きな支障なく, 受診の必要性を感じなかったため様子をみていた。X 年（中学 2 年生

Table 1. Results of CRH/TRH/LH-RH Test.

CRH, corticotropin releasing hormone; TRH, thyrotropin releasing hormone; LH-RH, luteinizing hormone releasing hormone; ACTH, adrenocorticotropic hormone; F, cortisol; TSH, thyroid stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; FSH, follicle stimulating hormone.時）担任教師から授業中の居眠りを頻回に注意されるようになり，成績も低下した。また学校検診で 2 年前から身長の伸びの停滞を指摘され，近医を受診した. 日中の過度の眠気と成長曲線で $-1.5 \mathrm{SD}$ 以下の低身長傾向を認め, 睡眠障害や内分泌疾患を疑われ，精査目的に紹介受診した．睡眠過多や学業不振などから中枢神経病変を疑い，MRI などの精查を開始した. また問診や䏅から直近 $2 \sim 3$ 年間の身長の停滞や初潮の未初来を認めたため, 内分泌系を含めた血液検査を施行したところ成長ホルモンや性腺ホルモンが低値であった. 頭部 MRI 検査で下垂体に腫瘤を認めたため, さらなる精査加療目的に入院とした.

身体所見：身長 $147.7 \mathrm{~cm}(-1.75 \mathrm{SD})$ ，体重 45.5 $\mathrm{kg}(-0.72 \mathrm{SD})$, 頭团 $54.3 \mathrm{~cm}(+0.07 \mathrm{SD})$, 胸囲 78.2 $\mathrm{cm}(-0.41 \mathrm{SD})$, 血圧 $108 / 63 \mathrm{mmHg}$, 心拍数 73 回/分, 体温 $36.7^{\circ} \mathrm{C}$, 呼吸数 20 回/分, 意識清明. 頭頸部〕眼瞼結膜軽度貧血あり, 甲状腺腫大なし.〔胸部〕呼吸音清，心音整〔〔腹部〕平坦・軟，肝脾腫なし.【四肢〕末梢冷感なし.〔神経学的所見〕瞳孔 3 $\mathrm{mm} / 3 \mathrm{~mm}$, 対光反射両側迅速, 眼球運動制限なし,複視なし, 顔面表情筋に左右差なし, 聴力低下なし,舌正中・萎縮なし，感覚や痛覚に異常なし，筋力低下や筋緊張低下なし, 深部腱反射異常なし, 病的反射なし, Tanner 分類 I 度.

検査所見：血算, 生化学 (肝・腎機能, 電解質,血糖を含む）異常なし。

IGF-I $57 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ （基準値 193-625 ng $/ \mathrm{mL}$ ，PRL $23.4 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ （基準値<20 ng/mL），コルチゾル 1.4 $\mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}$ (基準値 $6-22 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}$ )，AVP $0.8 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ （基準值 $<4.2 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ ). 血漿浸透圧 $284 \mathrm{mOsm} / \mathrm{kg} \cdot \mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$,尿浸透圧 $84 \mathrm{mOsm} / \mathrm{kg} \cdot \mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$, 尿量 $3,555 \mathrm{~mL} / 24$ hrs. 髄液中胎盤性アルカリフォスファターゼ（placental alkaline phosphatase : PLAP) $1,140 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$.骨年齢（Tanner-Whitehouse 2 法） RUS 10.5.

高張食塩水負荷試験・DDAVP (デスモプレシン)負荷試験： $\mathrm{Na} 153 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ 時点でも AVP $0.4 \mathrm{pg} /$ $\mathrm{mL}$ と低值であった.

三者負荷試験 (Table 1) およびインスリン負荷試験（insulin tolerance test：ITT）（Table 2): 副腎機能については ITT での視床下部刺激に低反応であり，TRH 負荷で TSH の反応を認めた。性腺機能は基礎値低値かつ刺激に無反応であった。

頭部 MRI 検査 (Figure 1A,B)：鞍上部～乳頭体

にかけて上方・後方に進展を認める T1WI 等信号で, T2WI 等信号の腫痬最大径 $20.68 \mathrm{~mm}$ の充実性腫瘤を認めた。視交叉〜両側視索は前方に圧迫され腫大し, T2WIにて高信号を呈していた. 下垂体茎は腫大し, 同定できなかった. T1WI にて下垂体後葉の高信号は認めなかった。海綿静脈洞への進展を認めなかった。

頭部造影 MRI 検査 (Figure 1C，D）：鞍上部から乳頭体にかけて上方・後方に造影効果のある腫瘤を認める。視神経にも造影効果を認める。その他に明らかな播種病変はない.

眼科検査: 両下耳側半盲, 左中心視野付近に視野久損あり。両側 (左優位) 視力低下を認めた。眼底

Table 2. Result of insulin tolerance test.

BG, blood glucose; GH, growth hormone.所見ではうっ血乳頭や視神経萎縮など異常所見なし. フリッカー値は両側で低下を認めた。

臨床経過：上記の結果と髄液中 PLAP 高値から鞍上部胚細胞腫瘍と診断した. 下垂体機能については負荷試験の結果から続発性複合型下垂体機能低下症（副腎機能低下症, 甲状腺機能低下症, 性腺機能低下症, 高プロラクチン血症, 重症成長ホルモン分泌不全), 中枢性尿崩症と診断した. 鞍上部胚細胞腫瘍に対して, 化学療法 (エトポシド+カルボプラチン）・放射線療法併用療法を施行した。中枢性尿崩症に対してデスモプレシン $60 \mu \mathrm{g} /$ 日 $(1.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{kg} /$日），副腎機能低下に対してヒドロコルチゾン 10 $\mathrm{mg} /$ 日 $(0.2 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日 $)$ を投与開始した. 治療開始後から TSH は速やかに低下し, また ACTH も正常範囲内となった．診断から 3 年が経過しているが，定期的な画像評価で腫瘍の再発はなくPLAPも陰性で経過している.しかし治療開始 2 年後の負荷試験でも複合型下垂体機能低下症の所見として, 副腎機能低下症, 甲状腺機能低下症, 性腺機能低下症, 成長ホルモン分泌不全, 高プロラクチン血症, 中枢性尿崩症の状態が継続しており, ヒドロコルチゾン 15

Figure 1. Magnetic resonance imaging (MRI). (A) Sagittal T1-weighted MRI showing a 20.68-mm mass with superior-to-posterior extension from the suprasellar region to the papillary body. (B) Sagittal T2-weighted MRI revealing hyperintensity. (C) Sagittal contrast-enhanced T1-weighted MRI showing a mass with a contrast effect from the superoposterior suprasellar region to the papillary body. (D) Coronal contrast-enhanced T1-weighted MRI.
$\mathrm{mg} /$ 日，レボチロキシン $50 \mu \mathrm{g} /$ 日，デスモプレシン $120 \mu \mathrm{g}$ /日の継続投与が必要と判断した. また 2 年間の腫瘍の再発がないことと成長ホルモン分泌不全状態であることから成長ホルモン補充療法を開始し，身長はキャッチアップしている. 現在の臨床症状は月経未初来と視力低下が残存するのみで，日中の眠気や多飲・多尿などの訴えはなく学校生活を含めた日常生活に支障はない.

## 考 察

本症例は, 日中の過度の眠気と学業不振を主訴に受診した。眠気は夜間の睡眠時間が十分にもかかわらず人と 1 対 1 の場面でも突発的に眠ってしまうことがほぼ毎日続くという点で病的であると判断し，中枢性の異常による睡眠障害, ナルコレプシーなどを考え，頭部 MRI 検查や長時間脳波検查を検討した. 本症例による眠気は耐え難い眠気や睡眠時間の延長という点ではナルコレプシーに類似するが，ナルコレプシーに特徵的な情動脱力発作や入眠時幻覚, 睡眠麻疩などがないことから否定的であった。 また成人において視神経脊髄炎, 多発性硬化症, 亜急性連合性脳春髄炎にみられた視床下部病変に二次性の過眠症を合併したという報告がいくつかあり ${ }^{6}$,視床下部の障害によりオレキシン産生や投射経路が障害されることによって上行性網様体賦活系やヒス夕ミン作動性神経系の活性化が阻害され, 二次性の過眠を来す可能性が示唆されている。本例でも視床下部病変による二次性過眠症の関与は否定できない，その他にも腫瘍による成長ホルモン，甲状腺ホルモン，コルチゾルの分泌低下や自覚のない低血糖に加えて，夜間排尿による断続的な睡眠不足などの影響も考えられた。

14 歳という年齢で，第二次性徴，初潮がない，さらに成長曲線での身長発育の停滞など問診からも内分泌の問題は推察された. 中枢神経の精査から下垂体部の腫瘍であることが判明したが，多飲・多尿，母からの「なんとなく全体的に活気がさがっている」 という発言なども内分泌異常を裏付けるものであった. 小児領域では成長曲線が本例のように成長ホルモン不全だけではなく, 甲状腺や性腺などさまざまな内分泌疾患を想起するきっかけとなることは少なくないため, 総合的な診察の重要性を再認識した. さらに本症例に合併した視野欠損や視力の低下を認め, 視神経の MRI 造影効果から腫瘍の圧排と浸潤によると判断した。

本例を振り返ると発症は 3 年前と考えられるが，
もう少し早い時期で診断に至らなかったのかという点から検討してみた. 頭蓋内胚細胞腫瘍 70 例での Sethi らの検討で, 鞍上部腫瘍での初発症状は頭痛や嘔気などの頭蓋内圧光進症状, 視機能障害による視力低下や眼球運動制限などが多い. 肧細胞腫瘍をはじめとする頭蓋内腫瘍の症状発現から発見までの期間の中央値は 6 か月であり, 頭痛・嘔気嘔吐・複視・視覚障害の症状では, それぞれ約 1 か月・0.5 か月・0.5 か月・2 か月であった。一方，多飲多尿は鞍上部腫瘍の $93 \%$ で認めたにもかかわらず症状発現から診断までの期間の中央値は 12 か月, また夜間尿は 18 か月を要していた. 中でも鞍上部腫瘍は 16.8 か月と長く, 続発する内分泌疾患の多彩な症状ゆえに受診の遅れや複数の専門医受診によって診断・治療が遅れると報告されている . 本邦における小监鞍上部腫瘍 50 症例における受診動機に関する小川らの報告では，成長障害 14 例，次いで頭痛 13 例がみられ, 胚細胞腫症例では全例に多尿を認めていた7). また。本邦からの症例報告において，日中の眠気を主訴に頭蓋内胚細胞腫瘍と診断された症例は本症例を合わせて 3 例であり，他の 2 例は睡眠外来や精神科を初診していだ年99 . 本症例においても受診から診断までは 2 か月であったが，頭痛や嘔気嘔吐などの頭蓋内圧方進症状や視覚の自覚的症状など頭蓋内腫瘍の典型的な症状を認めず, 日中の過度の眠気や学業不振などの非特異的な症状が先行したことで受診につながるまで約 3 年を要したと考える。思春期発来の遅延など症状は生活上にあまり支障がないが隠れた疾患の可能性があることも考慮して，学校検診などを活用し, 早めの精査につながるように啓蒙していくことも必要である.

本症例では診断時に播種を認めず, 治療経過も順調であり，発見まで時間を要した影響を受けなかったと思われるが, 先に挙げた Sethi らの検討では, 診断遅延は再発率などの差はないものの, 診断時の播種の有無には差を認めたとの報告があり3 ${ }^{3}$, 早期診断のための努力は予後の改善に繋がると思われ，本疾患の診断を念頭にこれまで挙げた症状に留意することが必要である.

肧細胞腫瘍は, 放射線治療および化学療法に対する感受性が高く, 現在の治療法として化学放射線併用療法が主流である。 $\alpha$ フェトプロテイン $(\alpha$ fetoprotein：AFP）および $\beta$-ヒト䋐毛性ゴナドトロピン ( $\beta$-human chorionic gonadotropin : $\beta$-HCG) が陰性で, 生検で pure germinoma と確認された症例

は予後が良好であることが認められている。一方， 2 つのうちいずれかの腫瘍マーカーが高値である， もしくは生検にて悪性成分を認める症例は予後不良である ${ }^{10}$. 確定診断および治療方針決定に際して生検による病理組織学的診断が行われるが, 本症例では髄液中 PLAP の測定により生検は行わず画像検查から比較的速やかに診断および治療に至ることが出来たと考えられた。

## 結語

本症例では小児科受診時の詳細な問診と診察から脳腫瘍の鑑別が挙がり，受診から比較的早期に診断に結びついた。受診から診断・治療の期間短縮はもちろん，受診動機を与えるような啓発が今後の課題と考える。

本症例は第 121 回日本小児科学会学術集会（2018 年 4 月）にて発表した。

本論文発表内容に関して開示すべき事項なし.

$
\text { 文献 }
$

1) Miškovská V, Usakova V, Vertakova-Krakovska B et al: Pineal germ cell tumors: review. Klin Onkol 26 (1): 19-24, 2013
2) Bauchet L, Rigau V, Mathieu-Daudé $\mathbf{H}$ et al: Clinical epidemiology for childhood primary central nervous system tumors. J Neurooncol 92 (1): 87-98, 2009

3) Sethi RV, Rose M, Niemierko A et al: Delayed diagnosis in children with intracranial germ cell tumors. J Pediatr 163: 1448-1453, 2013

4) Kyritsis AP: Management of primary intracranial germ cell tumors. J Neurooncol 96: 143-149, 2010

5) Kyritsis AP: Evaluation and treatment of CNS neoplasms. In Neurology Practice Guidelines, pp473496, Marcel Dekker, New York (1998)

6) Nishino S, Okuro M, Kotorii N et al: Hypocretin/ orexin and narcolepsy: new basic and clinical insights. Acta Physiol (Oxf) 198: 209-222, 2010

7）小川哲史, 岸健太郎, 谷田川聡也ほか：小坚鞍上部腫瘍 50 症例における受診動機の検討. 日小照科会誌 $114: 256,2010$

8）中島英，金子宜之，鈴木正泰ほか：日中の眠気を主訴に来院した脳腫瘍の 1 例. 精神神経学雜誌 121 (2) : 145, 2019

9）中島英, 金子宜之, 鈴木正泰ほか：睡眠-覚醒リズムの乱れと日中の眠気を主訴に受診した脳腫瘍の 1 例. 臨床神経生理学 46 (5): 427,2018

10）藍原康雄, 渡辺伸一郎, 千葉謙太郎ほか：頭蓋内胚細胞腫に対する新腫瘍マーカー PLAP. 日本臨床 74 (Suppl 7) : 425-431, 2016


# 保育園入園健診での体重増加不良の指摘を契機に診断に至った
## シトリン久損症の 1 例

\author{
'東京女子医科大学小児科 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学卒後臨床研修センター \\ ${ }^{3}$ 東京女子医科大学小坚外科

 \\ （受理 2021 年 2 月 15 日）
}

Citrine Deficiency Diagnosed at Pre-school Medical Check-up because of Failure to Thrive: A Case Report

\author{
Yuki Suzuki, ${ }^{1}$ Kaoru Eto, ${ }^{1}$ Chihiro Nakayama,,${ }^{2}$ Kiyoshi Mizuochi, \\ Yoichiro Kaburaki, ${ }^{1}$ Osamu Segawa, ${ }^{3}$ and Satoru Nagata ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ The Medical Training Center for Graduates, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{3}$ Department of Pediatric Surgery, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan
}

We encountered a female with citrine deficiency (CD) that was initially diagnosed with conjugated hyperbilirubinemia because of steatorrhea with poor weight gain at two months of age at a medical check-up for nursery school. Her newborn mass screening results were negative. Because a blood test revealed an increase in hepatobiliary enzymes, she was referred to our hospital. Biliary atresia was negative on intraoperative cholangiographical findings, and CD was diagnosed based on plasma amino acid analysis performed at admission. Because galactosemia was also observed, galactose-free milk was started, and medium-chain triglyceride (MCT) oil, fat-soluble vitamins, and biliary drugs were administered. Her symptoms, including failure to thrive, improved. Infantileonset CD is often diagnosed because of jaundice and gray stool, as suggested by the stool color card, which is generally used in Japan within the second half of the first year of life. However, some cases have spontaneous improvement of these characteristic symptoms without any medical approach followed by adult-onset type II citrullinemia after adolescence. In addition to the 1- and 3- to 4-month-old medical examinations, poor weight gain and changes in stool color at the time of consultation in early infancy were important for the early diagnosis of CD in this case.

Keywords: citrine deficiency, failure to thrive, neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD), adult-onset typeII citrullinemia (CTLN2), new born screening

## 緒言

シトリン久損症は, 染色体 $7 \mathrm{q} 21.3$ に存在する SLC $25 A 13$ 遺伝子の変異に起因した常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である ${ }^{11}$. 臨床像には, 新生児期から乳览期に発症する新生坚肝内胆汁うっ滞症 (neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency：NICCD）と思春期以降に発症する成人発症 II 型シトルリン血症（adult onset citrullinemia type2 : CTLN2)の 2 つがある2). NICCD は新生児マススクリーニング検査 (newborn screening：NBS)陽性を契機に来院する早期発症例と, 同検査は正常で, その後黄疸, 淡黄色便などを主訴に受診する乳児期発症例に大別される. 乳児期発症例は, 多くは 1〜5か月の間に肝内胆汁うっ滞による黄疸, 淡黄色便を来し，胆道閉鎖症，新生坚肝炎を疑われ来院することが多いとされている 3 . 今回, 黄疸や便色の変化には気付かれていなかったが, 保育園の入園健診で指摘された体重増加不良の精査目的に施行した血液検査を契機に診断に至ったシトリン久損症の 1 例を経験したので報告する。

## 症 例

患者: 2 か月 23 日, 女児.

主訴：体重増加不良.

家族歴 : 代謝疾患, 自己免疫疾患, 肝疾患の家族歴なし. 近親婚なし. 異母兄健康.

周産期歴：妊娠経過に異常なし. 在胎 37 週 5 日,経腟分娩にて出生. 仮死なし. 出生時体重 $2,350 \mathrm{~g}$,身長 $48 \mathrm{~cm}$, 頭囲 $31.5 \mathrm{~cm}$. 黄疸の経過も標準範囲内であった. 体重増加不良のため入院を継続されたが,体重増加が見达まれたため日齢 16 に $2,358 \mathrm{~g}$ で退院した. 日齢 5 に施行したNBS は正常であった.

栄養 : 混合栄養.

発達歴: 未定頸. 追視・固視は 2 か月.

現病歴: 1 か月健診時の体格は, 体重 $2,715 \mathrm{~g}$ $(-2.7 \mathrm{SD})$, 身長 $48 \mathrm{~cm}(-2.2 \mathrm{SD})$, 頭团 $33.6 \mathrm{~cm}$ $(-1.7 \mathrm{SD})$, 胸囲 $32.5 \mathrm{~cm}(-2.1 \mathrm{SD})$ と小柄であったが, 1 日あたりの体重増加は $21 \mathrm{~g}$ であり, 哺乳指導のもと経過観察となっていた. 生後 2 か月時に行われた保育園の入園健診で再度体重増加不良 (1 か月健診から $19 \mathrm{~g}$ /日）を指摘された。授乳に関しては, $3 \sim 4$ 時間間隔で母乳を 1 日 8 回，ミルクを追加で1 日 6 回（1回 40 60 mL）程度哺乳を行っていた. 摂取カロリーは約 $600 \mathrm{kcal} /$ 日 $(250 \mathrm{kcal} / \mathrm{kg} /$ 日 $)$程度であり，至適範囲内であった．鉄欠乏性貧血や甲状腺機能低下症などの評価目的で前医にて血液検査を施行され，トランスアミナーゼ値や直接ビリルビン値の上昇があり, 精査目的に当院紹介受診した.来院前の便性を家族に確認し, 母子健康手帳用便色カードのスケールは 4 番であった (1～3 番は, 便中胆汁排泄不良と判定 $)^{4)}$. 当院で施行した血液検查でも同様に肝胆道系酵素の上昇を認め, 胆道閉鎖症などの閉塞性疾患や, 肝炎, 先天代謝異常症を疑い,精査加療目的に当院入院した.

入院時現症: 身長 $53.2 \mathrm{~cm}(-1.6 \mathrm{SD})$, 体重 3.7 $\mathrm{kg}(-2.5 \mathrm{SD})$, 頭囲 $36.7 \mathrm{~cm}$ ( $-1.1 \mathrm{SD})$, 胸囲 34.5 $\mathrm{cm}$ (-3.8 SD) と体格は標準より小さく, 体重増加不良があった. 体温 $37.0^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍数 116 回/分, 呼吸数 52 回/分, $\mathrm{SpO}_{2}$ 98\%（室内気）とバイタルサインに異常所見はなかった. 活気良好で, 眼球結膜黄染はなかった. また肝臟は右肋骨下に $1 \mathrm{~cm}$ 触知し, 辺縁はスムーズであり, 脾藏は触知しなかった. 皮膚に黄染はなかった. 便色は便色スケールで 3 4 番であった. 神経学的異常所見はなかった.

入院時検査所見：血液検查ならびに尿検查を施行した (Table 1). 総ビリルビン $6.2 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 直接ビリルビン $3.1 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と直接型優位高ビリルビン血症の所見があり，またAST 186 IU/L, ALT 75 IU/L とトランスアミナーゼ上昇, APTT 48.5 秒 (APTT control 27.7), AT-III 38\% と凝固異常を認めた。また, アンモニア $95 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}$ と軽度高値であった. B 型肝炎, C 型肝炎, EB ウイルスなど各種ウイルス抗体価の上昇はなかった. サイトメガロウイルス $\mathrm{IgM}$抗体価は（土）であったが，サイトメガロウイルス抗原検査 (C7-HRP 法) は除性であった. 抗核抗体は陰性であった. アルファ・フェトプロテイン (AFP) は高值であった。 腹部超音波検查では, 肝臟の腫大はなく, 内部エコーは均一で, 脈管描出良好で肝内胆管の拡張はなかった. 胆囊は小さく, 壁の全周性の肥厚を認めた. Tc-99 m 肝・胆道系シンチグラフィーでは, 肝外胆管への RI の描出ははっきりせず，消化管へのはっきりとしたRI 流出はみられなかった。

臨床経過：直接型優位高ビリルビン血症, トランスアミナーゼ上昇, 凝固異常の原因として, ウイルス性肝炎，自己免疫性肝炎を鑑別にあげたが，各ウイルス抗体価の上昇, 抗核抗体の上昇がなかったことから否定的と考えた. サイトメガロウイルス感染に関しては同ウイルス IgM 抗体価は $( \pm)$ であったが, サイトメガロウイルス抗原検查が陰性であったため, サイトメガロウイルス肝炎に関しても否定的

Table 1. Blood and urine test results on admission.

Blood and urine tests performed at the time of admission revealed hyperbilirubinemia with direct bilirubin dominance, elevated transaminase, and coagulopathy. Amino acid profiles revealed the elevation of the levels of multiple amino acids, including citrulline, suggesting citrine deficiency.

AFP, $\alpha$-fetoprotein.

Figure 1.

A. Laparoscopic findings revealed no atrophy or cirrhosis of the liver. The color of the liver was more yellow than usual.

B. Histological findings of the liver showed cholestasis in the bile duct (Arrowhead). Droplet-like vacuoles were found in hepatocytes, suggesting fat deposition (Arrows). There were no prominent findings of inflammation or fibrosis (hematoxylin and eosin stain, scale bar: $20 \mu \mathrm{m}$ ).

と考えた。その他 Aragille 症候群などの肝内疾患や，アシデミアを呈するシトリン久損症やチロシン欠損などの代謝性疾患を鑑別に挙げ精査を進めた. また，早急に治療介入が必要となる胆道閉鎖症を鑑別するため，入院 4 日目に胆道シンチグラフィーを施行した。胆道シンチグラフィーでは肝臟，胆囊の描出はあったものの, RI 投与後 24 時間まで十二指腸の描出が得られなかった．胆道閉鎖症を否定できない所見であったため, 入院 7 日目に腹腔鏡下術中胆道造影検査・肝生検を施行した。腹腔鏡観察下で

Figure 2. Clinical manifestation of the case.

Biliary atresia was negative on intraoperative cholangiography performed on the 7th day of hospitalization, and citrine deficiency was diagnosed based on plasma amino acid analysis performed at admission. Because galactosemia was also observed, galactose-free milk was started, and medium-chain triglyceride (MCT) oil, fat-soluble vitamins, and biliary drugs were administered. Laboratory findings improved after treatment initiation. Weight gain was also good, and the patient was discharged on the 22nd day of hospitalization. AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; D-Bil, direct bilirubin; $\gamma$-GTP, $\gamma$-glitamyl transpeptidase.

は，肝臓の色調は通常よりも黄色調であったが，萎縮や硬化はなく(Figure 1A)，術中胆道造影検査では胆道の描出があり，胆道閉鎖症は否定的と考えた。 また術中胆道造影検查時に施行した腹腔鏡下肝生検で脂肪肝の所見 (Figure 1B)を認めたが，小葉構造は保たれ，門脈域の線維性増大や増生胆管などの胆道閉鎖症に認める病理所見はなかった。便の脂肪染色については検查体制が整っていなかったため施行できず，以降の胆汁うっ滞の経過観察は，便色カー ドで観察したところ，入院後の便色はこのカードの 2 3 番を示していた. その後に判明した入院時の血漿アミノ酸の分析により, シトルリンを始め, チロシン, フェニルアラニン, スレオニン等複数のアミノ酸の高値を認め, 体重増加不良, 肝胆道系酵素上昇, 胆汁うっ滞, 凝固能低下, AFP 高値と併せて, シトリン久損症の可能性が高いと考えた. 治療とし
て，人工乳を必須脂肪酸強化 $\mathrm{MCT}$ (中鎖脂肪酸トリグリセリド）ミルクへ変更し乳糖制限を行い，脂溶性ビタミンを用いた栄養管理, 利胆薬の投与を行った. また, 胆道造影検査後, 哺乳間隔があいてしまったため，血糖測定を行ったところ，無症候の低血糖 $(31 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ を認めた. 低血糖予防のため, 授乳間隔が 4 時間以上あかないように指導した. 入院 11 日目には血中ガラクトース高値を認め，シトリン久損症に伴う高ガラクトース血症であると考え，必須脂肪酸強化 $\mathrm{MCT}$ ミルクからガラクトース除去ミルクに MCT オイルを添付したものへ変更した. 治療開始 3 日目には肝胆道系酵素高値, 凝固異常, 低蛋白血症,血中ビリルビン, 総胆汁酸値の改善を認め, 便色も便色カードで 4 番程度に改善した. その後も血液検查は経時的に改善し, また, 治療開始後から退院時までに，1日あたり約 $40 \mathrm{~g}$ と体重増加も良好であ

Figure 3. Growth curve of the case.

Development was good even after discharge, and both height and weight were age appropriate.

MCT, medium-chain triglyceride.

り, 入院 22 日目に退院とした(Figure 2). 退院後も体重増加は良好で, 発達も 6 か月時点で月齢相当に推移している (Figure 3)，血液検査でも肝胆道系酵素, 血漿アミノ酸分析とも改善傾向を認めた。退院後に, 次子の同疾患のリスクなどを含めた遺伝学的カウンセリングを行った上で本览の確定診断のためシトリン久損症の責任遺伝子である SLC25A13 遺伝子検査を施行し，既知の変異を含む NM_014251.3 (SLC25A13) : c.852_855del [p.(Met285Profs*2)] \& c.1799dup [p. (Tyr600*)]の複合へテロ変異を認めだ. ちなみに, c.852_855del, c.1799dupA はdbSNP に各々 rs80338720, rs80338726として登録があり， ClinVarに pathogenic として評価されている.

## 考 察

シトリンは成人発症II 型シトルリン血症 （CTLN2）の原因遺伝子として発見された新規遺伝子SLC25A13 の産物である3). シトリンとはミトコンドリア膜輸送体タンパク質の一員で，ミトコンドリ
ア内膜に存在するアスパラギン酸・グルタミン酸膜輸送体である. シトリンの機能表失により, 細胞質内に NADH 還元相当が過剩蓄積することで, 細胞質でのアスパラギン酸合成を低下させる. その結果,尿素異常を呈し，シトルリン血症と高アンモニアを生じる. 主に肝臟での尿素, タンパク質, 核酸合成,糖新生, 好気的解糖, エネルギー産生などの障害により，シトリン久損患者では多彩な症状を呈するものと推測されているる) ${ }^{6)}$.

本症の原因遺伝子は SLC25A13であり，本邦では高頻度変異 11 個で変異頻度の $95 \%$ を占める ${ }^{9100}$. 本児に認めた遺伝子変化は高頻度変異に含まれない変異であり，同一の複合変異の報告はない. c. $852 \_855$ del は, 本邦に高頻度で認める c.851_854del に隣接した久失であるが, 非常に低頻度な変化として報告されている ${ }^{5}$. 本疾患において, 臨床症状と遺伝子変化の相関は十分解明されておらず，その他の修飾因子の臨床症状への関与が考えられている9).

本症には発症時期で分類される二つの表現型があ $り$, 新生坚から乳览期に発症する新生览肝内胆汁うっ滞 (NICCD) と, 思春期以降に発症し, 意識障害, 高アンモニア血症, 脂肪肝などの臨床像を示す成人発症 II 型シトルリン血症 (CTLN2) に大別される ${ }^{2111}$. どちらのタイプでも早期の治療介入や指導により, 発達の遅れや重篤化を予防することが可能な代謝性疾患であるため, 早期に診断をつけることは重要である ${ }^{12}$. NICCD の多くは 1 歳までに自然軽快するが，極まれに急性肝不全で肝移植の報告もある。 また, NICCD 期を脱すると見かけ上健康に見える適応期・代償期を迎える。但し，この時期でも，慢性肝障害, 肝腫大, 体重増加不良, 低身長, 低血糖,脂質異常症などを subclinical に示すことがあり，注意すべきとされている ${ }^{13}$. 本症の約 $5 \%$ は思春期以降に CTLN2に移行し, 高アンモニア脳症による異常行動, 見当識障害, 意識障害, けいれんなどを生じることが知られているため, シトリン久損症の診断を明確にした上で，生涯にわたる注意深いフォローアップが必要である ${ }^{14)}$.

NICCD は NBS 陽性を契機に生後 1 か月以内に精密検查を受診し肝障害が明らかになるものと, 同検査は正常で遷延性黄疸, 体重増加不良などを契機に生後 1 か月以降に受診するものに大別される ${ }^{15}$.同検查陽性群ではその臨床的な症状・検查データが揃えば，NICCD を疑うことは比較的容易であるが，異常がみられなかった群では陽性群に比して受診期

Table 2. Main pathological conditions that cause poor weight gain in infants ${ }^{19}$.

 \\

間が数週〜数か月遅く, NICCD の診断に至るまで時間がかかる傾向がある ${ }^{16)}$.シトリン欠損症は本邦での保因者頻度は $1 / 65$ であり, 理論上の有病率は $1 /$ 17,000 人程度と計算されるものの，NBSによる NICCD の発見率は $1 / 80,000$ 人であり，予想される頻度の $1 / 4$ 程度である. 本疾患児 75 例の検討では, 30 例で NBS 陽性, 45 例で同検査に異常がみられなかった. これら 45 例中, 39 例で黄疸・灰白色便, 11 例で発育不良, 2 例でプロトロンビン時間の延長, 2 例で肝腫大，その他，それぞれ 1 例で皮下出血，溶血性貧血，腹水，低血糖性けいれん，水様性下痢，傾眠を主訴に受診しだ¹7).また，本邦で2012２016 年の 4 年間で診断された NBSで異常がみられなかったシトリン久損症の検討では, 黄疸が最も多く,次いで体重増加不良, 灰白色便が主な診断の契機となっていることが報告されている。少の中でも体重増加不良単独が診断の契機になった症例は稀であった $^{8}$. 黄疸，灰白色便を主訴に受診する症例が多いことからもわかる通り，NBSで異常のなかった児は，生後 1 4 か月に閉塞性黄疸があり, 胆道閉鎖や新生児肝炎が疑われての受診が契機となることが多いことが特徴である ${ }^{11}$. 胆道閉鎖の術後 20 年生存率は手術時の日齢と負の相関があるとされているため, 速やかに除外しなければならない疾患の一つである。自験例では，高ビリルビン血症があり，早急に鑑別を行うべき疾患として胆道閉鎖症を挙げ精查を行っ
た. 入院時にアミノ酸分析を提出しているが, 結果の返却までの間に RI シンチグラフィー胆道閉鎖症を否定できない所見が得られた。入院時の月齢が 2 か月 23 日であることを考慮し, 早急に胆道閉鎖症を否定する必要があると考え, 腹腔鏡下術中胆道造影検査・肝生検を施行した. 腹腔鏡検査後すぐにアミノ酸分析の結果が判明し, シトリン久損症の生化学的診断に至った. RI シンチグラフィーの感度は $80 \sim 100 \%$, 特異度は $35 \sim 87.5 \%$ であり, 胆汁うっ滞が強い症例では, 胆道閉鎖の有無に関わらず胆汁排泄を認めないことも多いとされている ${ }^{18}$. 自験例では，高度な胆汁うっ滞のため RI シンチグラフィー で十二指腸に RI 排泄がみられなかったものと考察した。また，体重増加不良の原因としても，先天代謝異常症は見逃してはいけない疾患のひとつである (Table 2 ${ }^{19}$. 今回の症例は, NBS は正常であり, 生後 1 か月健診では受診に至るまでの体重増加不良はなく, また受診時まで便色の変化には気付かれなかったが，2 か月時の保育園入園前健診で体重不良を認め, 血液検査より診断に至った. NICCD は黄㾝や灰白色便が受診の契機となることが多いことは上述の通りであるが，今回の症例のように，黄疸や便色の変化には気付かれず体重増加不良が主訴となる場合があることを念頭に置かなければならない。また, NICCD に関しては生後半年以前に診断される症例が大半であることを考えると, NBS 異常のなかっ

た児に対しては，生後 1 か月， $3 \sim 4$ か月健診以外にも，保育園入園前健診などにおける体重増加不良や黄疸，便色などの評価を行う機会が，本症の早期診断に重要であると考える。また，上述した通りシトリンはミトコンドリア内膜に存在するアスパラギン酸・グルタミン酸膜輸送体であり,リンゴ酸ーアスパラギン酸シャトルを構成する。このシャトルは肝臟における解糖系に不可欠であるため, シトリン欠損では解糖系がうまく働かず，低血糖を呈しやすい． シトリン久損症を疑った場合には低血糖に注意して観察を行うこと，また授乳間隔があかないよう指導することが重要である。

## 結語

今回，黄疸や便色の変化には気付かれなかったものの, 保育園入園前健診で体重増加不良を指摘され，血液検査を契機に診断に至ったシトリン久損症の 1 例を経験した。

NBS 陰性のシトリン欠損症では, 乳児期早期の遷延性黄疸，灰白色便以外に体重増加不良が主訴となることがあり，本症も念頭に精査を行う必要があると考えられた。また，3４か月健診以外の機会受診での体重増加や便色の変化の確認も, 本症の早期診断の契機になる可能性があり，受診の密口となる一般小児科医への啓蒙も重要である.

## 謝辞

肝病理所見に関してご教示いただきました東京女子医科大学病理診断科長嶋洋治教授, 山本智子准教授，増井憲太講師に深謝いたします。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）岡野善行，徳原大介，玉森晶子ほか：シトリン久損症の臨床症状の変遷と診断法の開発. 日小坚栄消肝会誌 $22: 1-7,2008$

2）森田理沙, 西村裕, 隅誠司ほか: 初回新生児マススクリーニング検査で正常所見であったシトリン久損症の 1 例。小児臨 70:1573-1579, 2017

3）大浦敏博：シトリン欠損症. Aアミノ酸代謝異常症. 第 3 章タンデムマスで見つかる疾患.「タンデムマス・スクリーニングガイドブック」, 初版(山口清次編)，pp82-85, 診断と治療社，東京 (2013)

4）松井陽：胆道閉鎖症早期発見のための便色カー
ド活用マニュアル. 平成 23 年度厚生労働科学研究費補助金成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業 ( 2011 ) . https://www.mhlw.go.jp/ seisakunitsuite/bunya/kodomo/kodomo_ kosodate/boshi-hoken/dl/kenkou-04-06.pdf ( Accessed February 10, 2021)

5) Zhang L, Li Y, Shi W et al: Identification of a novel splicing mutation in the SLC25A13 gene from a patient with NICCD: a case report. BMC Pediatr 19: 348, 2019

6）岡野善行 : 知っておきたい遺伝性疾患シトリン久損症. 小坚内科 $48: 907-910,2016$

7）大浦敏博：シトリン欠損症研究の進歩一発症予防・治療法の開発に向けて. 日小児会誌 113 : 1649-1653, 2009

8) 田川晃司, 松井克之, 中辻恵理ほか：母乳性黄疸と診断されていた肝不全を呈したシトリン欠損症の 1 例. 小児臨 $71: 484-490,2018$

9) Tabata A, Sheng JS, Ushikai M et al: Identification of 13 novel mutations including a retrotransposal insertion in SLC25A13 gene and frequency of 30 mutations found in patients with citrin deficiency. J Hum Genet 53: 534-545, 2008

10) Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, Sakamoto $O$ et al: Simple and rapid genetic testing for citrin deficiency by screening 11 prevalent mutations in SLC 25A13. Mol Genet Metab 105: 553-558, 2012

11）田澤雄作：シトリン欠損による新生児肝内胆汁うっ滞. X. ビリルビン・胆汁酸代謝異常.「先天代謝異常症候群, (第 2 版), 下」, pp364-368, 日本臨社,東京 (2012)

12）武義基, 志村優, 加納加奈子ほか：閉塞性黄疸を契機に診断に至ったシトルリン値正常なシトリン久損症の姉妹例。東医大誌 $77: 233-239,2019$

13) Saheki T, Song YZ, Adam MP et al: Citrin Deficiency. In GeneReviews ${ }^{\circledR}$, University of Washington, Seattle (2005). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK1181/

14）シトリン欠損症.「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019」, 初版, pp57-66, 診断と治療社，東京（2019）

15）大浦敏博, 坂本修, 岡野善行 : シトリン久損症.小览科診療 $79: 805-811,2016$

16）大浦敏博：シトリン欠損による新生児肝内胆汁うっ滞症 (NICCD). 周産期医学 $49: 222-226,2019$

17) Ohura T, Kobayashi K, Tazawa $Y$ et al: Clinical pictures of 75 patiets with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD). J Inherit Metab Dis 30: 139-144, 2007

18）第 3 章診断.「胆道閉鎖症診療ガイドライン 2019」, pp40-42, へるす出版, 東京 (2018)

19）宮田市郎：体重増加不良, やせ. 症候からみる臨床検査の進めかた. 小监科診療 83 (増刊) : 2-8, 2020


# 右大腿蜂窩織炎で受診し，アシドーシス発症前に診断に至った 小児 1 型糖尿病の 1 例

東京女子医科大学東医療センター小监科

（受理 2021 年 2 月 24 日）

A Case of Childhood-Onset Type 1 Diabetes Who Visited Hospital with Right Thigh Cellulitis and
Was Led to Early Diagnosis before Causing Acidosis
Yuri Takahashi, Shogo Hoshika, Yuki Yasuda,
Hisafumi Matsuoka, Shigetaka Sugihara, and Tomoko Otani
Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

A 7-year-old girl with no notable medical history presented with a chief complaint of pain in the right lower extremity. She was hospitalized based on a diagnosis of cellulitis. An interview at the time of hospitalization revealed that she was experiencing polydipsia, polyuria, and poor weight gain for 1 month.

Based on the possibility of diabetes, we performed thorough examinations, and the patient was diagnosed as having diabetes. She had a high keton level, but she did not develop acidosis.

It has been reported that the time to diagnosis affects the incidence of diabetic ketoacidosis (DKA) in first-time cases of childhood-onset type 1 diabetes, and the presence or absence of DKA is associated with the prognosis of type 1 diabetes. Most cases of childhood-onset type 1 diabetes are diagnosed by mass urinalysis or DKA development; however, diagnosis may be delayed if patients present with an atypical complaint, as in our case. Because polydipsia/polyuria and weight loss are observed in $90 \%$ and $50 \%$ of children with type 1 diabetes, respectively, interviews regarding these symptoms can be helpful in diagnosing other cases.

Keywords: childhood-onset type 1 diabetes, diabetic ketoacidosis, cellulitis
## 緒言

1 型糖尿病は内因性インスリンの進行性分泌低下をきたし，最終的には絶対的欠乏により糖代謝をはじめ, 様々な代謝失調をきたす病態である ${ }^{122}$. 日本における 14 歳以下の年間発症率 (/10万人) は約 2.25 と推定される ${ }^{3}$. 発症時における最も重要な合併症は糖尿病ケトアシドーシス (diabetic ketoacidosis： DKA)である. DKA は小児 1 型糖尿病発症初期に約 $30 \%$ に認められ，その死亡率は長年改善していな (224). DKA に伴う脳浮腫は主な死亡原因であり, 生存者の約 $20 \%$ に後遺症を残す。日本においても， DKA に伴う脳浮腫の頻度と後遺症の発症率は欧米

Corresponding Author: 高橋侑利 $\overline{\mathrm{T}}$ 116-8567 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター小背科 takahashi.yuri@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.2_143

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Laboratory data on admission.

}} \\

The patient's inflammatory reaction was slightly elevated and her blood sugar level was high. Her ketone level was also high; however, she did not develop acidosis.

と同等であったとの報告もある . したがって, 死亡や後遺症を予防するためには DKA 発症前に小児 1 型糖尿病を診断することが重要となる。今回問診からアシドーシス発症前に診断し，治療に至った例を経験したため報告する.

## 症 例

患者 : 7 歳, 女児.

主訴：右大腿後面の疼痛.

既往歴 : 特記事項なし。

家族歴: 父 $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病, HLA typing, DRB1 *04:05/*09:01-DQB1* ${ }^{*} 04: 01 / * 03: 03$. 父方祖母 2 型糖尿病.

現病歴：入院 1 か月前から右大腿後面の伝染性膿痂疹を繰り返し，外用薬での加療を受けていた。入院 2 日前から右大腿後面の疼痛が出現し入院前日に当院救急外来を紹介され受診した. 右大腿後面に約 $5 \mathrm{~cm}$ 大の紅斑と自壞による少量の排膿が認められた. 血液検查で白血球 $9,400 / \mu \mathrm{L}, \mathrm{CRP} 0.7 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と炎症反応は軽度上昇, 抗菌薬が処方され帰宅となった. 帰宅後から疼痛が悪化し歩行困難となった.翌日，再診時の問診で母親より 1 か月前から児の多飲多尿, 急激な食事摂取量の増加と食事摂取量に見合わない体重増加不良, 父親が $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病であることを聴取した。また，入院 5 か月前の学校検尿では尿糖陰性であった。再診時の血液検査で血糖値 $476 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{HbAlc} 13.7 \%$ といずれも高値であり糖尿病と診断した。血中ケトン体が高値であったが静脈血液ガス分析の結果からアシドーシスは否定的であった。糖尿病によるケトーシス，右大腿蜂窩織炎の診断で加療目的に入院となった.

入院時現症：身長 $127.1 \mathrm{~cm}(+1.5 \mathrm{SD})$ ，体重 22.0 $\mathrm{kg}$ (肥満度 - $7.5 \%$ ), 体温 $37.3^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍 98 回/分, 血圧 $98 / 60 \mathrm{mmHg}$, 呼吸数 24 回/分, 全身状態良好,意識清明, 口腔粘膜乾燥なし, 咽頭発赤なし, 頸部リンパ節腫脹なし, 甲状腺腫大なし, 胸部心音整,心雑音なし, 呼吸音清, 腹部平坦軟, 腸蠕動音正常,右大腿後面に約 $5 \mathrm{~cm}$ 大の熱感・圧痛を伴う紅斑と中心に痂皮あり，その他の部位に皮疹なし。

検査所見 : 入院時の血液検査 (Table 1) では, 白血球 $10,500 / \mu \mathrm{L}, \mathrm{CRP} 1.25 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と炎症反応は軽度上昇していた. 血糖値と $\mathrm{HbA1c}$ は著明に上昇し, 血中ケトン $1.6 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$, 血液ガスの結果からはアシドーシスは否定的であった。血液培養は陰性, 下肢の膿培養からは黄色ブドウ球菌が検出された。入院時の下肢 MRI 検査 (Figure 1) では右大腿後面に高信号が認められた。

入院後経過 (Figure 2)：(1)右大腿蜂窩織炎. 入院時の下肢 MRI 検查（Figure 1）では高信号域は脂肪組織のみに認められ, 深部感染症は否定的であった。右大腿蜂窩織炎と診断し切開排膿を行い，セファゾ

Figure 1. Magnetic resonance imaging of the femur (short inversion time inversion recovery).

The left figure was taken on the day of admission and shows a high intensity area in the right femur. After a course of antibiotics (right figure), the high intensity area almost disappeared.

Figure 2. Clinical course after admission.

This image shows the initial management after hospital admission. After intravenous fluid replacement therapy for $1.5 \mathrm{~h}$, we initiated continuous insulin at $0.05 \mathrm{unit} / \mathrm{kg} / \mathrm{h}$. When the blood glucose level decreased to $300 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, we changed the fluid to $7.5 \%$ glucose. Ketosis improved on the second day, and the patient started eating every meal and taking rapidacting insulin just before meals. We discontinued the intravenous fluid on the second day as she could eat and drink normally.

リンナトリウム (CEZ) $100 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日の投与を開始した。下肢の膿培養からは黄色ブドウ球菌が検出され起因菌と同定した. 入院 13 日目のMRI 検査 (Figure 1) で改善が認められ，抗菌薬は同日終了としその後再発はなかった.

(2)糖尿病・ケトーシス. 入院後 (Figure 2) は生理食塩水 $10 \mathrm{~mL} / \mathrm{kg} /$ 時を 1 時間半投与後, 速効型イン
スリンを 0.05 単位 $/ \mathrm{kg} /$ 時で持続静注投与を開始した. 血糖 $300 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以下になったのを確認し糖濃度 $7.5 \%$ の維持輸液に変更した. 入院 2 日目にはケトー シスは改善し食事を開始した。またカーボカウント法に基づいて食前の超速効型インスリンの皮下注射を開始した. その後経過良好のため輸液中止し, 入院 5 日目には持効型インスリンの皮下注射に切り替

えインスリン持続静注を中止とした。入院時の検査結果（Table 1）から，血中 C ペプチド $0.4 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ と内因性インスリン分泌能の低下があり免疫学的検查では GAD 抗体, IA-2 抗体ともに陽性で $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病と診断した. 入院 19 日目に持続皮下インスリン注入療法（CSII）を導入した。導入時のインスリン投与量は 9.6 単位/日であったが, その後漸減し退院時には 6 単位/日であった. ポンプ交換と操作手技の獲得を確認し入院 30 日目に退院とした。

## 考 察

本症例は右大腿蜂窩織炎を契機に受診し多飲多尿や急激な食事摂取量の増加と食事摄取量に見合わない体重減少，父親が $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病であると聴取したことから DKA 発症前に小児 1 型糖尿病を診断した症例である. 小监 1 型糖尿病患者のうち, 初診から 24 時間以内に糖尿病の診断に至った群と 24 時間以上経過後に診断に至った群との比較では, 両群で血糖値に関しては有意な違いはないものの, 診断が遅れた群で $\mathrm{HbA1c} の$ 平均値の上昇と $\mathrm{pH}$ の平均が低くDKAのリスクが 5.5 倍と明らかに増加を認めたとの報告がある ${ }^{6}$. また小児期発症の 1 型糖尿病において, 発症時のDKAの有無, およびDKAの重症度がその後の HbAlc と有意な相関を認めたという海外の研究もある ${ }^{7)}$. DKA 発症前に診断することは,死亡や脳浮腫とその後遺症を予防できるのみならず，その後に良好な血糖コントロールを維持するためにも重要である.

本症例は再診時にアシドーシス発症前に糖尿病を診断できた例であるが，救急外来受診時には糖尿病の診断至らなかった。 その要因の一つとしては，主訴の下肢痛と蜂窩織炎の加療に注意が向いてしまったことが考えられる。小等 1 型糖尿病発症時には糖尿病の典型的症状と言われる口渴・多飲・多尿・体重減少ではなく, 発熱・嶇吐・活気低下などの非典型的症状を主訴に来院することも少なくない.そのため医師は別の診断を下し，その治療に注意が向いてしまうために，糖尿病の診断および治療が遅れてしまう例がある ${ }^{688}$. 諸外国では, 初回の医療機関受診で糖尿病の診断に結びつかず，症状が増悪 L DKA にて 1 型糖尿病の診断が確定するという症例が $14 \sim 38 \%$ 認められたという報告がある ${ }^{9 \sim 111}$. その理由として，特に乳幼览症例では非典型的症状が受診の契機になることや糖尿病を専門としない一般小览科や家庭医の意識の問題が挙げられている ${ }^{121313}$.初診時には他科を受診する場合も考えられ，小坚科医師のみならず他科医師も含め社会への知識啓発も重要と考える。小児 1 型糖尿病の初期症状として,多飲多尿は患者の $90 \%$, 体重減少は $50 \%$ に認められ診断に有用な問診項目と考えられだ. . 本症例では再診時のこれらの問診からDKA 発症前に糖尿病と診断し得た。

今回父が $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病であることも診断の契機となった。一般的には 2 型糖尿病に比べて 1 型糖尿病では親子発症の確率は低いとされるが， 1 型糖尿病は家族内集積が報告されており，発症リスクは第 1 度近親者の存在で $8 \sim 15$ 倍, 第 2 度近親者の存在で 2 倍と報告がある. また, 小照 1 型糖尿病患者のうち親子発症のケースでは父と子では 4～7\%，母と子では 1.5 3\% と父子での発症頻度が高い ${ }^{14)}$. 国内における家族内発症 1 型糖尿病を集計した報告では同胞発症と親子発症の報告数はほぼ等しいという結果であっだ.

1 型糖尿病の家族内集積性に関与しているとされるのがヒト主要組織適合遺伝子複合体（MHC）の HLA 領域である. 1 型糖尿病は $1 \mathrm{~A}$ 型（膵島特異的な自己免疫現象による自己免疫性) と $1 \mathrm{~B}$ 型 (自己免疫の関与が明らかでない, 証明されない) に大別される. $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病発症に関連する多数の遺伝的要因・遺伝子座位が報告されている。日本人小児 431 人の $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病患者における検討でも, 疾患感受性・疾患抵抗性クラス IIHLA ハプロタイプが報告されている ${ }^{16}$. 本症例では父親も $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病であり，日本人の 1 型糖尿病における代表的な疾患感受性 HLA ハプロタイプを有しており，後に本児も同型のハプロタイプを有していることが証明された。発症は遺伝因子と環境因子の相互作用によるとされるが，患览の発症リスクは孤発例と比較して上昇していたと考えられた。

伝染性膿痂疹については 1 か月前から繰り返しており，多飲多尿や体重増加不良が生じた時期とも一致している。加療を受けていたにも関わらず繰り返し, 蜂窩織炎にまで至る易感染状態にあったと考えられる。糖尿病患者が感染症に罹患し易い原因としては高血糖状態の自然免疫系，獲得免疫系への影響が報告されている．自然免疫系では内皮細胞への付着や走化性，貪食能や殺菌能が減弱するとされ，補体の糖化による活性低下も指摘されている．獲得免疫系では $\mathrm{T}$ 細胞の抗原反応性の低下, 液性免疫では $\operatorname{IgG}$ 抗体量低下と抗体の機能低下も報告されてい $る^{17)}$. 本症例では 1 型糖尿病診断前から高血糖状態

が継続したことが要因で易感染性となり, 伝染性膿痂疹を繰り返し，蜂窩織炎にまで至ったと考えられた.

## 結論

今回蜂窩織炎を契機に診断に至った小览 1 型糖尿病の症例を経験した. 小照 1 型糖尿病を早期に診断するために家族歴がある場合や短期間に反復する感染症を認めた際には，高血糖症状を主訴としない場合でも糖尿病を念頭においた問診を行うことが重要である。また小児科医師のみならず他科医師，また社会に対して 1 型糖尿病の存在や正しい知識の普及啓発も重要と考える。

開示すべき利益相反はない

## 文 献

1) Mayer-Davis EJ, Kahkoska AR, Jefferies C et al: ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes $\mathbf{1 9}$ (Suppl 27):7-19, 2018

2) 日本糖尿病学会，日本小児内分泌学会編・著：「小児・思春期糖尿病コンセンサス・ガイドライン」,南江堂, 東京 (2015)

3) Onda Y, Sugihara S, Ogata $T$ et al: Incidence and prevalence of childhood-onset Type 1 diabetes in Japan: the T1D study. Diabet Med 34 (7): 909-915, 2017

4) Wolfsdorf J, Glaser N, Agus M et al: ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018:Diabetic ketoacidosis and the hyperglycemic hyperosmolar state. Pediatr Diabetes 19 (Suppl 27): 155-177, 2018

5）宮本茂樹, 坪内肯二, 安達昌功ほか：小坚 1 型糖尿病におけるケトアシドーシスに合併する脳浮腫. 小览科臨床 $60 ： 1557-1560,2007$

6) Sundaram PCB, Day E, Kirk JMW et al: Delayed diagnosis in type 1 diabetes mellitus. Arch Dis Child 94 (2): 151-152, 2009

7) Fredheim S, Johannesen J, Johansen A et al: Diabetic ketoacidosis at the onset of type 1 diabetes is associated with future HbA1c levels. Diabetologia 56: 995-1003, 2013

8) Levitsky LL, Misra M: Epidemiology, presentation, and diagnosis of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. In Up to Date (Post TW ed), Wolters Kluwer, Netherlands (Accessed November 17, 2017)

9) Paw łowicz M, Birkholz D, Niedźwiecki M et al: Difficulties or mistakes in diagnosing type 1 diabetes in children?--demographic factors influencing delayed diagnosis. Pediatr Diabetes 10: 542-549, 2009

10) Usher-Smith JA, Thompson MJ, Sharp SJ et al: Factors associated with the presence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of diabetes in children and young adults: a systematic review. BMJ 343: d4092, 2011. doi:10.1136/bmj.d4092.

11) Bui H, To T, Stein $\mathbf{R}$ et al: Is diabetic ketoacidosis at disease onset a result of missed diagnosis? J Pediatr 156: 472-477, 2010

12) Usher-Smith JA, Thompson MJ, Zhu H et al: The pathway to diagnosis of type 1 diabetes in children: a questionnaire study. BMJ Open 5 (3): e006470, 2015. doi:10.1136/bmjopen-2014-006470.

13) Nakhla M, Rahme E, Simard M et al: Risk of ketoacidosis in children at the time of diabetes mellitus diagnosis by primary caregiver status: a population-based retrospective cohort study. CMAJ 190 (14): E416-E421, 2018. doi:10.1503/ cmaj. 170676 .

14) Parkkola A, Härkönen T, Ryhänen SJ et al: Extended family history of type 1 diabetes and phenotype and genotype of newly diagnosed children. Diabetes Care 36 (2): 348-354, 2013

15）加島尋, 日高周次, 近藤誠哉ほか：母親が緩徐進行 1 型糖尿病, 息子が急性発症 1 型糖尿病を発症した親子例一日本における家族内発症 1 型糖尿病の臨床像についての検討一。糖尿病 53 (6)：406418,2010

16) Sugihara S, Ogata T, Kawamura $T$ et al: HLAclass II and class I genotypes among Japanese children with Type 1A diabetes and their families. Pediatr Diabetes 13: 33-44, 2012

17）高倉俊一, 本郷偉元: 基礎疾患と感染症糖尿病.内科 123 (2): 197-201, 2019


# 高流量鼻カニューラ酸素療法と多職種連携により, 安定した在宅療養が 可能となった 21 トリソミーの 1 例

東京女子医科大学医学部小坚科学

（受理 2021 年 2 月 25 日）

Successful Transition to Home Medical Care by Combination of High Flow Nasal Cannula and
Multidisciplinary Team Approach in a Patient with Trisomy 21
Mami Michishita, Takatoshi Sato, Kaoru Eto,
Susumu Ito, Hidetsugu Nakatsukasa, Aiko Nishikawa,
Yoko Yamamoto, Satoru Nagata, and Kyoko Hirasawa
Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
}

We experienced a boy aged 1 year and 8 months with trisomy 21 who could receive home medical care through high-flow nasal cannula (HFNC) and multidisciplinary collaboration. At age 8 months, he underwent the first emergency admission due to acute respiratory infection. He was originally pointed out about his stridor. At age 11 months, he was diagnosed with pharyngomalacia and laryngotracheal deformities by bronchoscopy. We administered noninvasive positive pressure ventilation (NPPV); however, he required six emergency admissions due to respiratory insufficiency by the age of 1 year and 8 months. He could not tolerate NPPV, and his parents experienced difficulty and fatigue in home medical care. Therefore, we changed NPPV to HFNC, after which he became acceptable to the oxygen therapy, and a relaxing positioning administered by the physiotherapist was also useful for reducing his breathing effort. Smooth transition to home medical care can also be achieved by the cooperation of multiple professionals, including visiting physicians, nurses, and medical social workers.

Keywords: trisomy 21, high-flow nasal cannula (HFNC), pharyngomalacia, home medical care, multidisciplinary cooperation
## 緒 言

21 トリソミーは約 1,000 人に 1 人の割合で発生し, 先天性異常症候群のなかで最も頻度が高い疾患の一つである．先天性心疾患，消化器疾患，血液疾患，てんかんなど多彩な合併症を有し，気道病変も
しばしば合併する。

咽頭軟化症は咽頭腔の虚脱によって哺乳障害や閉塞性無呼吸などの症状を呈し，一部の重症例では，非侵襲的陽圧換気療法 (noninvasive positive pressure ventilation：NPPV）や気管切開術が必要とな

る場合もある. NPPV は患览に合わせたマスクフィッティングや压設定を行っても，受容困難な例が経験される。しかし，そのような例において，高流量鼻カニュラ酸素療法 (high flow nasal cannula : HFNC）の有用性を指摘する報告が指摘されている $^{1)}$.

安定した在宅療養のためには, 患児と家族の負担を軽減し，家族を取り巻く多職種間で緊密な調整を行う必要がある．今回， HFNC の導入と多職種連携で在宅療養可能となった, 咽頭軟化症を合併した 21 トリソミーの 1 例を経験したので，報告する。

## 症 例

患者: 1 歳 8 か月, 男坚.

主訴 : 呼吸障害.

家族歴 : 特記事項なし。

周産期歴：在胎 32 週 0 日, 胎览発育不全および胎児胸水を指摘された. 在胎週数 32 週 3 日, 胎坚心拍低下のため緊急帝王切開で出生した. 出生時体重 $1,508 \mathrm{~g}(-1.32 \mathrm{SD})$, 身長 $39.8 \mathrm{~cm}(-1.08 \mathrm{SD})$, 頭囲 $27.5 \mathrm{~cm}$ (-1.10SD), Apgar score 3/5 点(1 分值/ 5 分値)であった. 当院新生坚科へ入院となり, 重度の新生児一過性多呼吸のため，気管插管下人工呼吸器管理を要した. 胸水は少量であり, 胸腔穿刺を要さず，自然消失した。なお，肺低形成は認めなかった. 日齢 5 に施行した染色体検查 ( $\mathrm{G}$ 分染法) より, Robertson 型転座の 21 トリソミーと診断した. 心奇形や消化管奇形などの合併はなかった. 日齢 26 に抜管可能となったものの, 日齢 27 から無呼吸発作が出現したため, 11 日間の経鼻的持続陽圧呼吸法(nasal directional positive airway pressure : NDPAP)を要し, 日齢 40 で無呼吸発作は消失した. その後は十分な経口哺乳もでき, 退院可能と判断したが, 21 トリソミー児の育児に対する家族の不安が強かったため, 訪問看護を導入した上で日齢 128 に退院とした. なお, 日齢 66 の頭部 MRI 検査で脳室周囲白質軟化症 (periventricular leukomalacia：PVL)を認め, 新生児集中治療室（NICU）退院後も外来でリハビリテーションを行う方針とした。

既往歴：新生児科退院後, 生後 6 か月までの間に,鼻閉音やいびきに気付いていた．経過観察中，体幹の低緊張や後弓反張位を始めとする著明な筋緊張の変動や頸定など運動発達の遅れから, 周産期に起因する脳性麻疩と診断した. 生後 8 か月時, West 症候群を合併するも抗てんかん薬にて改善した. また,育览の大変さから本児の両親の障害受容が困難であ
ることが問題に挙がっていた. 同じく生後 8 か月時,感染を契機に酸素飽和度低下, 鎖骨上窝陥没呼吸,呼気および吸気性喘鳴を認め, 喘息様気管支炎の診断で当科へ緊急入院となり，ステロイド加療を要した. 入院中の観察で, 経口摂取後に気道分泌物増加を伴った酸素飽和度の低下を認め，ファモチジン， モサプリドおよび六君子湯内服を開始したところ，改善を認めた. しかし, 安静時および入眠時の吸気性喘鳴と鎖骨上窩陥没呼吸は残存したため, 上気道病変を疑い, その確定診断と程度などの判断のため,生後 11 か月時に喉頭気管気管支鏡検査を施行した。咽頭軟化症および喉頭・気管変形を認め, 治療介入が必要と判断し, トータルフェイスマスクを使用して, 入眠時の $\mathrm{NPPV}\left(\mathrm{BiPAP}^{\circledR}\right.$, フィリップス社, アメリカ合衆国; $\mathrm{CPAP} 6 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}$ ) を導入した. 本人の顔面や頭部の形状に合うマスクや固定法を決定することにやや時間を要したが，NPPV により，吸気性喘鳴や陥没呼吸の改善がみられ, 1 歳 0 か月時に退院となった. 退院後, 自宅での NPPV の固定が困難でありマスクがうまく装着できていなかった点や，本人の不快感が強かったこと, 異物感や圧迫感からマスクを外してしまうことが多く, 1 日 2 3 時間しか装着できていなかった。 また, 呼吸器を要する本児に対する両親の受け入れが乏しく, ケアが不十分であったことも装着アドヒアランス低下に関わっていると考えられた. 1 歳 2 か月頃より, 天候不順や気道感染症を契機とした呼吸状態の悪化により，1 か月に 1 回程度, 入院加療を要した。入院時には聴診上, 吸気性喘鳴の増悪と, 呼気性喘鳴もしばしば伴っていた. NPPVへの览の受け入れが悪かったことや, 家族が NPPV 装着を困難と感じていたことに加えて,フェイスマスクのアタッチメント接着部位に皮虐炎を発症していたため, 快適性の改善やケアの簡便化を期待して，1歳 5 か月時に HFNC (Vivo ${ }^{\circledR}$, チェスト社, スウェーデン； ネーザルカニューラ， パシフィックメディコ社, 韓国: 流量 $2 \mathrm{~L} / \mathrm{kg} /$ 分相当）終日装着へと変更した. HFNC は夜間 7 時間継続して装着することができ, 努力呼吸の改善と酸素飽和度の安定が得られた, 家族へ, 呼吸器装着を今後も継続する必要がある点や手技に関して十分な指導を行った後に退院としたが, 1 歳 6 か月時, 再度,呼吸状態が悪化し, 再入院を要した. 気道感染症が契機となり, 吸気性喘鳴の悪化および呼気性喘鳴の出現悪化を認めた。また呼吸器に関して，カニュー ラをテープ固定しており, その部分に皮虐炎が出現

Figure 1. Nasal cannula for this patient. Foxxmed nasal cannula is fixed by an elastic band instead of the original headcap.

したり，カニューラが外れた際に再装着することが困難であるという問題があった。そのため，ゴムによる固定がより容易で安定性があり，患览の頭部にフィットするアタッチメント(ネーザルカニューラ, FoxxMed，台湾)へ変更した(Figure 1)。その結果,以前使用していた NPPVや Vivo $40^{\mathbb{R}}$ 使用による HFNC と比較し患照の受け入れは改善し, 呼吸状態は安定したため，試験的に外泊を繰り返した後，外来でのフォローアップとした.

現病歴：前回退院の翌朝より発熱を認め, 訪問看護師が診察した際には, 努力呼吸と酸素飽和度低下を伴っていた，当院へ救急搬送となり，肺炎の診断で緊急入院となった。

入院時身体所見：身長 $71.1 \mathrm{~cm}(-3.30 \mathrm{SD})$ ，体重 $8.015 \mathrm{~kg}(-2.67 \mathrm{SD})$ 。体温 39.6 度, 血圧 $112 / 67$ $\mathrm{mmHg}$, 心拍数 146 回/分, 呼吸回数 30 回/分, $\mathrm{SpO}_{2}$ 80\%（室内気，フェイスマスク酸素 $5 \mathrm{~L} /$ 分投与下 90\%），苦悶様表情あり，咽頭発赤なし，陥没呼吸あり。胸部聴診上, 粗大水泡音, 呼気性および吸気性喘鳴を聴取し, 両側で呼吸音の減弱を認めた。心音整. 腹部軟．末梢冷感なし．四肢の自発運動は活発ではあるが，目的物に手を伸ばすことは不可．時折，筋緊張立進により後弓反張位や非対称性緊張性頸反射姿勢をとった。

上肢・下肢の深部腱反射の立進あり，頸定未，追視およびあやし笑いあり. 有意語なし. 内眼角贅皮,眼裂斜上および鞍鼻を認めた。

入院時検査所見：【静脈血血液ガス分析〕 $\mathrm{pH}$
7.346, $\mathrm{PvCO}_{2} 40.8 \mathrm{mmHg}, \mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 21.8 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{BE}$ $-3.6 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$. 〔血算〕WBC $11,960 / \mu \mathrm{L}, \mathrm{RBC} 4.16$ $\times 10^{6} / \mu \mathrm{L}, \mathrm{Hb} 13.3 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Ht} 39.3 \%$, 血小板 $35.6 \times 10^{4}$ / $\mu \mathrm{L}$. 生化学〕 TP $7.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{ALB} 4.3 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{AST} 30$ U/L, ALT 22 U/L, LD 272 U/L, CK 131 U/L, CRP $0.79 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$.【胸部 X 線〕左 S5 の浸潤影と右肺野の透過性低下を認めた。

入院後経過：終日 HFNC(Vivo 40 ${ }^{\circledR}$, チェスト社, スウェーデン；FoxxMed ネーザルカニューラ；流量 $2.1 \mathrm{~L} / \mathrm{kg}$ / 分相当, $\mathrm{FiO}_{2} 0.35$ ) 管理. $\beta_{2}$ 刺激薬吸入, メチルプレドニゾロン $(3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日）およびセフトリアキソン $(60 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日) 静注を開始した。入院翌日, 呼吸状態の悪化あり, 集中治療室 (ICU) へ転床の上，気管挿管・人工呼吸管理を要した。第 7 病日で拔管可能となり, 抜管後は HFNC（流量 $2 \mathrm{~L} / \mathrm{kg}$ /分, $\mathrm{FiO}_{2}$ 0.30)を再開した. 天候悪化によると思われる,一時的な呼吸状態悪化を認めることはあったが,徐々に改善を認め, 第 15 病日に酸素から離脱可能となった. 本児は，もともと過緊張により，体幹を反張することが多く, それが呼吸状態の悪化やプロングずれの一因となり，自宅での装着アドヒアランスに影響していると考え，チザニジン $(1 \mathrm{mg} /$ 日 $)$ およびジアゼパム $(1 \mathrm{mg} /$ 日) 内服を開始した。また，理学療法士による, 姿勢調節や体位ドレナージを行った. 筋緊張光進時に吸気性喘鳴が強くなる傾向があったため，呼吸や緊張に考慮し肩枕を利用した下顎を挙上しながら頸部過伸展とならないポジショニングを施行した。また，授乳クッションを用いた側臥位や前傾座位姿勢を工夫して，児の緊張が緩和され，呼吸の負担にならない在宅でも行える体位を検討した。 呼吸状態の変化に対して，呼吸器の設定の調整など在宅医の介入が必要と考えたため，訪問診療の導入を検討した．咽頭軟化症の悪化や気管軟化症への進展を懸念し，喉頭気管気管支鏡の再検を予定したが, SARS-CoV-2 感染流行により, 現時点でも困難である。

安定した在宅療養の実現のためには，入院中の指導内容を在宅で継続的に行えるかが重要であると考える。退院翌日に入院となった経緯もあり，入院早期から，当院医師・看護師，在宅医，訪問看護師, ソーシャルワーカーなど病院内外の関係者で多職種カンファレンスを実施し，保護者への指導法などを検討した，本症例では，家族の障害をもつ本览に対する障害受容に問題があり，本児が自宅で生活していくために，できる限り家族の従来の生活を無理な

く保つ必要があり, そのため医療者がこのような家族の精神的な状況も受け止め, より多くの在宅チー ムによる在宅サポートが必要であった. チーム全体にこのような背景を十分理解してもらい，家族の受容状況に応じて家族が分担する部分的な看護や介助ヘルパーが分担する内容などを細かく調整する必要があった，具体的な内容としては，治療や医療的ケアを含めた児の状態，アタッチメントのフィッティング方法や細かい体位調整などを写真や図を用いて共有し, 在宅でも同様の管理が継続できているか否かを細かく判断できる環境を構築した。 さらに，定期的なレスパイト入院の導入など，家族のQOL (quality of life) に配慮した在宅療養を提案した。このような検討をもとに, 家族の疲労軽減と手技の確認目的に 1 2 か月ごとに 1 週間程度の定期的なレスパイト入院を行い，各レスパイト入院前後に必ず多職種カンファレンスを行うことで自宅での家族の様子を共有し, より安定した家庭生活のためにどのような医療的介入が必要かを検討する体制を整えた上で， 入院 2 か月後に退院とした.

## 考 察

本児は 21 トリソミーを基礎疾患にもつ, 大島分類 1 の重症心身障害児である. 本児は, 吸気性喘鳴の増悪と呼気性喘鳴の出現による呼吸状態の悪化により緊急入院を繰り返した症例である。気道感染を契機としているが，それだけでなく，自宅で呼吸器管理が十分になされていなかったことが容易に呼吸状態が悪化した原因となっていたと考えられた. HFNC，多職種連携打よび定期的なレスパイト入院の導入により, 安定した在宅療養へ移行し得た. 感染の流行状況も緊急入院を左右する重要な因子となり得るが，上記調整の果たした役割は大きいと考える。

咽頭軟化症は, 吸気時に咽頭腔が虚脱することで，吸気性喘鳴や閉塞性無呼吸などを起こすとされ， 2008 年に長谷川らによって報告された疾患である2．自然に治瘉することが多く，咽頭腔の虚脱を防ぐために状況に応じて NPPV 装着, ポジショニングの工夫や経管栄養を行うことがある。

21 トリソミーは喉頭狭窄症, 気管支狭窄症や気管気管支軟化症などの様々な気道疾患を合併することが多く ${ }^{3}$, 喉頭軟化症の合併もしばしばみられ，筋緊張低下や胃食道逆流症に起因するとされている .また,一般的に 21 トリソミーなどの発達遅滞を伴う児は視覚, 聴覚, 触覚などの感覚過敏を伴うことが多い. 本症例でも，全身の中でも特に処置などで顔面
を触れた際に，本人が嫌がり緊張が強くなる様子があり, 触覚過敏があったと思われ，このような特徴のある児において，NPPV マスクの装着はより困難となる。

本症例は, 咽頭軟化症に対してNPPV 導入したが，患児の受け入れが悪かった．自宅では適切な管理が出来なかったため，HFNCへ変更した．HFNC には次に挙げる利点がある ${ }^{5}$. (1)解剖学的死腔を洗い出し, ガス交換や換気効率を上げる. (2) $\mathrm{FiO}_{2} 1.0$ の高濃度まで設定ができる。 (3)高流量によって吸気努力を軽減させる。 (4)持続的な高流量による軽度の陽圧効果によって, 肺容量を増大させる。 (5)加温加湿により，気道粘膜の線毛クリアランスを維持する。また, NPPV と比較して装着が容易で, 快適性が高く抵抗感なく受け入れられることが多い. その一方で, HFNC は適切なカニューラを選択できれば装着は容易であるが, 体動などで固定が外れやすいことや,安定した陽圧をかけることができない。また，前述のように加湿機能に優れるが，水がない状態で使用すると気道内の乾燥をもたらすことや，人工呼吸器と異なりアラーム機能がない点が欠点として挙げられる。このような特徴から, HFNC は NPPV の代わりになることはないことを十分に理解した上で， HFNC を選択することが重要である。本症例は，装着が容易となり, 皮虐トラブルも減少し, 患児による受容が著明に改善した，小照における在宅 HFNC は，気管軟化症に対して使用した 2017 年の Kevin の報告が初めてである ${ }^{6}$. 本邦において, 2018 年に鈴木らが在宅 HFNC を導入した重症心身障害児の報告をしており，これは，原因となる呼吸器疾患は喉頭軟化症や咽頭狭窄などであり本症例と異なるが,

本人または両親が NPPV を受け入れられない全 8 症例に対して HFNC 導入が可能であっだ ．現時点では, 小坚在宅医療における HFNC 使用は保険適用ではなく, 症例報告がそしいため, 今後症例を蓄積していく必要がある.

一般的に本览のような重症心身障害览においては, ベンゾジアゼピン系抗てんかん薬の副作用, 誤燕などの合併，不十分な気道クリアランスなどにより過剩な気道分泌物を伴うことが多く, 適宜の吸引や体位ドレナージなどの理学療法による気道分泌物の管理が重要とされている，本症例でも内服薬で緊張を調整しながら, 呼吸理学療法を行い, 側臥位や肩枕などを使用し自宅でも再現できるような体位を見つけることで安定した呼吸状態を維持することが

できた。また，筋緊張光進の改善が呼吸器のプロングずれの頻度を減らすことにつながった。

在宅で経管栄養や呼吸管理が必要な医療的ケア児は, 急速に増加しており, 平成 29 年度の 19 歳以下の医療的ケア児は 1.9 万人で, 人工呼吸器装着览は $20 \%$ にものぼる"．小照における在宅医療の普及を含めた地域での医療的ケア児の医療支援体制を整備することで, 安心した在宅生活が送れることになる。病棟医師の重要な役割は, 家族への指導も含めた計画的な退院準備や多職種連携をしっかり行うことである.

安定した体調で本児が両親との関わりのなかで笑顔をみせるなどの反応が両親の本児の受容という点にも大きく貢献している. 現在, 退院から 6 か月間経過しているが，緊急入院を要することなく在宅療養が可能となった．今後も上記体制を継続していく予定である.

## 結論

NPPV 管理が困難であった 21 トリソミーの 1 症例に対して, HFNC 導入と多職種連携により，安定した在宅療養が可能となった。

## 謝辞

東京女子医科大学社会支援部の石井奈三様をはじめとする病棟スタッフ, 在宅医療に関わった訪問看護師扮よび医師に深謝いたします.

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）鈴木悠: 小览ハイフローセラピーの実際. 日本重症心身障害学会誌 43 (1): 83-89, 2018

2）長谷川久弥, 喜田善和, 坂井美穂ほか：下咽頭軟化症の検討。日未熟児新生児会誌 $20: 544,2008$

3) Alsubie HS, Rosen D: The evaluation and management of respiratory disease in children with Down syndrome (DS). Paediatr Respir Rev 26: 49-54, 2018

4) Mitchell RB, Call E, Kelly J: Diagnosis and therapy for airway obstruction in children with down syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 129: $642-645,2003$

5) Dysart K, Miller TL, Wolfson MR et al: Research in high flow therapy: mechanisms of action. Respir Med 103 (10): 1400-1405, 2009

6) Vézina K, Laberge S, Nguyen TD: Home high-flow nasal cannula as a treatment for severe tracheomalacia: A pediatric case report. Pediatr Pulmonol 52 (8): E43-E45, 2017

7）厚生労働省障害者政策総合研究「医療的ケア児に対する実態調査と医療・福祉・保健・教育等の連携に関する研究」平成 30 年度研究報告書. (2018)


# Crohn 病に対する TNF- $\alpha$ 阻害薬による治療中に発症した中耳・咽喉頭結核の 1 例
## 東京女子医科大学病院耳鼻咽喉科

(受理 2021 年 3 月 9 日)

## A Case of Middle Ear and Laryngopharyngeal Tuberculosis during the Treatment for Crohn's Disease with TNF- $\alpha$ Inhibitor

\author{
Kanako Goto, Emiri Sato, Yukako Seo, and Manabu Nonaka \\ Department of Otolaryngology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

\begin{abstract}
A 37-year-old man under anti-Tumor Necrosis Factor (TNF) therapy for Crohn's disease, presented with otalgia and hearing impairment on the right side for five days. Otoscopic examination showed redness and swelling of the right tympanic membrane, indicative of acute otitis media. Administration of oral antibiotics relieved his ear pain, but fluid retention in the middle ear remained. After 28 days, a tympanostomy tube was inserted, but otorrhea began to persist. Four months later, white lesions appeared in the anterior lower quadrant of the tympanic membrane. The patient also began to complain of pharyngalgia, and endoscopy revealed inflammatory swelling and white patches on the superior pharyngeal wall, the epiglottis, and the aryepiglottic folds. At this point, tuberculosis infection was suspected. Acid-fast bacillus smear and PCR from the otorrhea and pharyngeal wipe both tested positive for tuberculosis. Pathologically, lymphocytic infiltrations with multiple granulomas containing multinucleated giant cells were seen in the pharyngeal membrane, and multiple Ziehl-Neelsen-positive cells were found from the middle ear tissue. Subsequently, TNF- $\alpha$ inhibitor was discontinued, and antituberculosis drugs were administrated. Nine months later, inflammatory findings of the middle ear and laryngopharyngeal mucosa improved.

Tuberculosis is an important differential diagnosis of refractory otitis media, especially in patients receiving immunosuppressant agents such as a TNF- $\alpha$ inhibitor.
\end{abstract}

Keywords: middle ear tuberculosis, pharyngolaryngeal tuberculosis, TNF- $\alpha$ inhibitor, Crohn’s disease

## 緒言

本邦での結核罹患率は 1999 年の結核緊急事態宣言以降, 減少傾向にあるとは言え, 人口 10 万人あた

り 11.5 と欧米諸国と比較してまだ高く ${ }^{1)}$ ，見逃してはならない疾患である。特に近年では, HIV 合併感染の患者 ${ }^{2}$ ，多剤耐性結核菌の発症 ${ }^{3}$ が問題となっているとともに，関節リウマチを始めとする自己免疫性疾患に対する Tumor Necrosis Factor- $\alpha$ (TNF- $\alpha$ )阻害薬等の生物学的製剤を使用している患者に結核の発症率が高くなることが世界的にも問題となって

Corresponding Author: 五島可奈子 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院耳鼻咽喉科 goto. kanako@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.2_153

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

いる ${ }^{4)}$ さらに, TNF- $\alpha$ 阻害薬等の生物学的製剤使用中の患者では，結核は肺外病変で発症することが多いことが指摘されており 5 $^{5}$, 結核の発症が呼吸器症状や皮膚発赤を伴うリンパ節腫脤等の典型的な症状や所見に乏しい場合には診断は必ずしも容易ではない懸念がある.今回, 私たちは Crohn 病に対する TNF$\alpha$ 阻害薬投与中の患者に発症した中耳および咽喉頭結核の 1 例を経験したので報告する。

## 症 例

患者：37 歳男性.

主訴：右側耳痛.

既往歴: 小腸型 Crohn 病で当院消化器外科通院中. 23 歳時に発症, 2 年前から Crohn 病に対して 2 週間に 1 回の頻度で TNF- $\alpha$ 阻害薬 (adalimumab）の投与が行われていた. TNF- $\alpha$ 阻害薬投与前の胸部レントゲンでは肺炎像を認めず， T-SPOT は陰性であった。

家族歴 : 特記すべきことなし。現病歴：5日前から右側耳痛，難聴が出現したため, 当科を受診した. 初診時の鼓膜所見で右側鼓膜の発赤・膨隆を認めたが，左側鼓膜は正常，鼻咽喉頭領域に異常を認めなかったことから，通常の細菌感染による右側急性中耳炎と診断した。純音聴力検查は右側で $11.3 / 28.8 \mathrm{~dB}$ (4 分法) の伝音難聴であった. Cefditoren Pivoxilを 7 日間経口投与した結果,耳痛の消失とともに鼓膜の発赤・膨隆が軽減したが，中耳内に滲出液が貯留したため，当科初診から 28 日目に鼓膜ドレインを挿入した. 中耳貯留液の性状は漿液性であった．その後，鼓膜ドレイン挿入後から漿液性の耳漏が持続するようになったため, Ofloxacin 点耳薬の外用を開始した. その結果, 鼓膜ドレイン挿入 16 日目には耳漏が減少したため, 点耳薬の使用は一旦終了とした。しかし, 初診日から 2 か月半後に耳漏は膿性となり，鼓膜ドレインは自然脱落し, 鼓膜ドレイン㨁入部の鼓膜穿孔は残存した.耳漏の細菌培養検查を行った結果, Ofloxacin に耐性

Figure 1. Findings of the right eardrum during the clinical course.

a: A perforation remained after the spontaneous extrusion of the tympanostomy tube, and a white lesion appeared in the anterior lower quadrant.

b: The perforation enlarged with the growth of the white lesion, with refractory drainage from the tympanic cavity.

c: After anti-tubercular treatment, the perforation persisted, but the white lesion disappeared.

d: The perforated eardrum was surgically closed by tympanoplasty.

の Streptococcus agalactiae が検出されたため, Cefmeoxime 点耳薬の外用を開始するとともに，外来にて鼓室内洗浄等の処置を継続して行った. その後も耳漏は増減を繰り返しながら持続し, 初診日から 4 か月後に鼓膜全体の腫脹とともに鼓膜穿孔部〜前方に白苔が付着するようになった(Figure 1a).さらにその 10 日後には咽頭痛を訴えるようになったため, 咽喉頭内視鏡検査を行ったところ，上咽頭(Figure 2)，喉頭蓋(Figure 3a)，披裂喉頭蓋憵～披裂部 (Figure $3 b ）$ の粘膜が腫脹し, 鼓膜と同様の白苔の付着を認めた. また, 鼓膜穿孔もさらに拡大し, 大穿孔となった(Figure 1b)。このため, 結核菌の感染を疑い, 血液中の T-SPOT の測定を行ったところ陽性であったため, 中耳洗浄液・咽頭拭い液，喀痰の抗酸菌塗抹，培養， PCR 検査を行った。また，中耳粘膜およ

Figure 2. Findings of the nasopharynx.

Endoscopy showed an irregular swelling of the nasopharyngeal mucosa covered with white patches ( $*$ right torus tubarius)
び上咽頭粘膜, 喉頭蓋粘膜の生検を行った.

抗酸菌塗抹，培養検査および PCR 検査の結果

中耳洗浄液の培養と PCR, 咽頭拭い液の培養, 喀痰の培養から結核菌が検出された。

病理所見：上咽頭および喉頭蓋粘膜には典型的な乾酪性壊死を認めなかったが，多核巨細胞を含む肉芽腫性病変を認めた．核の異型等の悪性変化は認めなかった(Figure 4). 中耳粘膜の Ziehl-Neelsen 染色で結核菌の菌体が染色された（Figure 5)。

以上の結果から，右側中耳・咽喉頭結核と診断した. 初診時から結核の診断までに約 5 か月を要した。 その後, 頸胸部造影 $\mathrm{CT}$ を行ったが, 身体のその他の部位には結核性病変は認めず，右側中耳，咽喉頭領域に限局した結核菌感染と考えられた. その後,

TNF- $\alpha$ 阻害薬は結核菌感染時の服用は禁忌であるために中止し，抗結核薬である Isoniazid(INH)，Rifampicin (RFP), Ethambutol (EB), Pyrazinamide （PZA）による 4 者併用療法を開始した. その後,

PZA による尿酸代謝障害によって血清尿酸值の上昇を認めたため, PZA は開始から 2 週間で中止し,残り 3 剂の内服を 9 か月間行った.

その後の経過：抗結核薬の投与開始後約 5 か月で上記病変は改善した. しかし, 鼓膜の大穿孔は残存した (Figure 1c) ため, 抗結核薬終了 1 か月半後に全身麻酔下に右側鼓室形成術を行い, 聴力は正常化し，鼓膜も再穿孔することなく経過している（Figure 1d).なお，抗結核薬投与中, TNF- $\alpha$ 阻害薬を中止としていたが, Crohn 病の悪化は認めなかった. その後, TNF- $\alpha$ 阻害薬が再開されたが, 再び中耳,咽喉頭領域に結核菌感染が再燃しないかも含めて慎重に経過を観察している.

Figure 3. Findings of the laryngopharynx.

a: The epiglottis was swollen with exudates $(\rightarrow)$.

b: The aryepiglottic fold and left cuneiform tubercle were also swollen with exudates $(\boldsymbol{\rightarrow})$.

Figure 4. Pathological findings (epiglottis).

Histopathological examination on H\&E shows lymphocytic infiltrations in the submucosal interstitium of the epiglottis with multiple granulomas $(\Rightarrow)$ containing multinucleated giant cells $(\Rightarrow)$, but without findings of caseous necrosis.

Figure 5. Pathological findings (middle ear tissue). Multiple Ziehl-Neelsen-positive cells were found.

## 考 察

本邦での 2019 年における結核罹患率は人口 10 万人あたり 11.5 であり) ${ }^{1)}, 1999$ 年以降減少傾向が続いているが，欧米先進国と比較すると数倍高く，依然として中蔓延国である。そのうち中耳結核は $0.1 \%$,咽喉頭結核は $0.2 \%$ 程度であると報告されている1).中耳結核は，古典的には多発性鼓膜穿孔が特徵的と記載されてきたが，最近では鼓室内の蒼白調の肉芽腫形成, 吸引困難なチーズ様の白苔〜白色分泌液の付着が特徴とされている ${ }^{6}$. 臨床症状としては, 中耳結核に特有のものはなく, 病勢の進行により内耳が障害されると感音難聴やめまいを，中耳内顔面神経管の破壊により顔面神経麻疩を発症する懸念があることが報告されている》。また, 耳漏を介した結核菌の感染拡大も懸念されるため, 中耳結核が疑われ
る場合には早期の診断, 治療が必須であると言える.本症例では, 当初点耳薬の外用により一時的に耳漏が軽減し, その後, 点耳薬の変更により何度か耳漏の軽減を認めたこと, 耳漏の培養検查では一般細菌培養のみで抗酸菌培養を行わなかったことにより，診断に時間を労してしまった。しかし，その後，上咽頭，喉頭蓋，披裂喉頭蓋憵～披裂部粘膜にも粘膜の腫脹と白苔の付着を認めたことが結核菌感染を疑う一助となり, 中耳洗浄液の抗酸菌培養と結核菌 PCR, 中耳粘膜の病理検查後は, 速やかに診断に至ることができた．なお，鼓膜切開を行う前には耳漏の出現はなく, 中耳結核の発症は, 上咽頭に感染した結核菌が耳管を経由して, 中耳粘膜に感染を起こしたものと考えられる。小島ら6 は，中耳結核の中でも，耳痛や耳漏等の中耳の急性炎症を思わせる所見がないまま，滲出性中耳炎と同様の所見を呈する場合があると報告しているが，これは結核菌が中耳粘膜に感染した滲出性中耳炎を発症したという可能性と，上咽頭に感染した結核菌により耳管開口部の炎症性変化が起こり，二次的に渗出性中耳炎を呈した可能性があると考えられる，いずれにしても，難治性の中耳炎を認めた場合には耳管開口部を含めた上咽頭の観察が重要であると考えられる。本症例でも早期に上咽頭粘膜を観察していれば，早期診断に至った可能性がある。

本症例の既往疾患であるCrohn 病に対して使用されていた TNF- $\alpha$ 阻害薬はヒト TNF- $\alpha$ モノクローナル抗体による製剤であり，炎症性サイトカインである TNF- $\alpha$ の作用を強力に抑制， TNF- $\alpha$ 産生細胞に対する阻害作用により，自己免疫異常による
炎症の惹起を抑制させる作用がある，適応は，関節リウマチや尋常性乾㿏, ベーチェット病, Crohn 病, 潰瘍性大腸炎, 強直性脊椎炎, 川崎病急性期である ${ }^{4)}$. TNF- $\alpha$ 阻害薬の使用にあたっては, 免疫能の低下による日和見感染が問題となり，特に結核菌に対する免疫防御には TNF- $\alpha$ は不可欠なサイトカインである。結核菌を食食した肺胞マクロファージから TNF- $\alpha$ が放出されると, $\mathrm{T}$ 細胞の活性化, interferon (INF)- $\gamma$ の産生，マクロファージを活性化といった一連の免疫反応を起こす。活性化マクロファージが類上皮細胞と合体し，ラングハンス巨細胞となって病巣を取り囲み，肉芽腫を形成し菌を封じこめる状態を潜在性結核感染症という。この肉芽腫の維持には TNF- $\alpha$ や IFN- $\gamma$ が必要であり, TNF$\alpha$ 阻害薬を投与すると肉芽腫が維持できず，結核の内因性再燃が起きる ${ }^{4}$. Keane らは, 関節リウマチ患者の結核発病率について, 抗リウマチ薬やステロイド使用者は一般と同程度であったが, TNF- $\alpha$ 阻害薬の一種である Infliximab 使用者においては 4 倍の発症リスクがあると報告している゙. したがって， TNF- $\alpha$ 阻害薬の投与中には結核菌の感染により一層の注意が必要であるとされ, 呼吸器症状の有無の確認とともに定期的に胸部レントゲン写真, インターフェロン- $\gamma$ 遊離試験（クオンティフェロン, T-SPOT の測定), ツベルクリン反応, 必要に応じて胸部 CT を実施することが推奖されている8). また， TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中に発症した結核菌感染の約半数が肺外結核であり ${ }^{5}$, 病理学的には活動性結核でもツベルクリン反応陰性症例では乾酪壊死像を認めなかったという報告がある9). 本症例でも乾酪壊死像を伴わない肉芽腫性病変を認めており，これは前述した TNF- $\alpha$ 阻害薬投与によるマクロファージの遊走・活性化障害に起因する乾酪壊死巣の形成不良が要因と考えられる. TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中の患者において，難治性の炎症を認めた場合には抗酸菌培養や結核菌 PCR, 病理組織の Ziehl-Neelsen 染色などにより積極的に結核菌感染の有無を確認する必要があると考えられた。また, 抗結核薬で治療後も TNF- $\alpha$ 阻害薬の再投与により結核菌感染の再燃が起こる可能性があり，慎重な経過観察が重要である。これらのことは医療者への，もしくは医療者を介しての感染拡大を予防する上でも必要と考えられる。

## 結論

本邦は依然として結核の中蔓延国であるが，耳鼻咽喉科領域では発生頻度の低さから鑑別疾患として想起しにくくなってきている. 特に TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中の患者においては結核発症リスクが高くなることがわかっており，半数が肺外結核であることから, 耳咽喉頭領域の診察においても，常に結核を念頭において観察し, 積極的に抗酸菌検查や病理組織検查を行う必要があると考えられた。

本論文の要旨は第 218 回日本耳鼻咽喉科学会東京都地方部会学術講演会 (2017 年 3 月, 東京) で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）公益財団法人結核予防会結核研究所疫学情報センター：結核の統計. https://www.jata.or.jp/rit/ ekigaku/toukei/nenpou/ (Accessed April 6, 2021)

2) 笠井大介, 廣田和之, 伊熊素子ほか：HIV 感染症患者に合併した結核に関する検討. 日呼吸会誌 4 ： 66-71, 2015

3）松本智成：「他領域からのトピックス」結核の現状と最新の治療.日耳鼻会報 115：141-150, 2012

4) 渡辺彰: 生物学的製剤と感染症・化学療法. 日化療会誌 65 : 568-576, 2017

5) Keane J, Gershon S, Wise RP et al: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor or neutralizing agent. N Engl J Med 345: 1098-1104, 2001

6）小島博己, 山本和央, 力武正浩ほか：最近の中耳結核症例の検討。耳鼻展望 51 1:33-42,2008

7）三好毅, 有賀健治, 松代直樹: 顔面神経麻疩をきたした中耳結核の 1 例. Facial Nerv Res 39：103105, 2020

8）松本智成：日本における抗 TNF- $\alpha$ 製剤による結核: 多くの側面をもつ問題. 臨リウマチ 18 :2435, 2006

9）川嶋一成，布施川久恵，小花光夫ほか：肝生検により肝臟結核と診断し得た AIDS の 1 例. 感染症誌 74 : 984-988, 2000


# 令和 2 年度東京女子医科大学医学部・基礎系教室研究発表会

日 時：令和 2 年 12 月 25 日 (金) $9: 00 \sim 12: 00$
主 催：基礎医学系運営会議
}

1. 慢性骨髄性白血病原因分子の分解制御機構

（薬理学）塚原富士子

2. 網膜傷害後の Müller グリアの増殖に関与する Notch シグナル (解剖学 (神経分子形態学分野) ) 齋藤文典

3. 糸球体硬化病変の形成過程におけるボウマン囊壁側上皮細胞の遊走メカニズムの解明

(病理学 (実験病理学分野)) 井藤奈央子

4. 自閉スペクトラム発症の抑制回路メカニズムと治療法

(生理学 (神経生理学分野)) 三好悟一

5. 高齢者の体重変化とそれに関連する要因一地域在住高齢男性を対象とした観察研究より一

(衛生学公衆衛生学 (公衆衛生学分野)) 竹原祥子

6. 遺体専用 CT を用いたオートプシー・イメージング（Ai）の実施状況

一法医解剖の代替となるか? 教育研究への応用は?一

(法医学) 木林和彦

7. 光受容タンパク質を用いた光検出器の開発（統合教育学修センター基礎科学（医学部物理））辻野賢治

8. 医学部入試における非認知領域能力の測定ならびに面接評価法の検討

(統合教育学修センター基礎教育学（医学部医学教育学））平野万由子

1. 慢性骨髄性白血病原因分子の分解制御機構 （薬理学）塚原富士子・丸 義朗

慢性骨髄性白血病の原因分子 BCR-ABL は強いチロシ ンキナーゼ活性をもち，細胞增殖を促進，アポトーシス を抑制する。近年, BCR-ABL 分子標的薬が開発され,画期的な治療効果をあげている。しかしながら BCRABL キナーゼ領域の遺伝子変異やBCR-ABL タンパク質 の増加による薬剤耐性の獲得が，治療上大きな障害と なっている例が報告されている。我々はこれまで BCRABL タンパク質の分解機序について検討を行い, CHIP および c-Cbl が BCR-ABLを基質として認識するユビキ チンリガーゼとして働き, BCR-ABL タンパク質の分解 を促進すること，またBag1 は未成熟 BCR-ABL タンパ ク質を認識して CHIP による分解を促進することを明ら かにした (Tsukahara F. and Maru Y., Blood 116: 358292, 2010). さらに我々はタンパク質を異性化して構造を 変化させるイソメラーゼに着目し, BCR-ABL タンパク 質分解への影響について検討を行った。その結果, ペプ チジルプロリルイソメラーゼ Pin1 は，BCR-ABL タンパ ク質の分解を促進することを明らかにした．種々の領域 を欠失した変異体を用いた解析等により，Pin1 は，Ser／ Thr-Pro モチーフに結合して構造を変化させ，Bag1 と CHIP による BCR-ABL タンパク質の分解を促進するこ とが示唆された。
## 2. 網膜傷害後の Müller グリアの増殖に関与する Notch シグナル

(解剖学 (神経分子形態学分野))

齋藤文典・蒋池かおり・藤枝弘樹

魚類などの下等脊椎動物は, 網膜傷害後に Müllerグリアが脱分化・増殖し神経細胞を再生するが，哺乳類の網膜再生能力は極めてそしい。これまでに，網膜傷害モデル動物を作製し, マウスでは網膜傷害後に Müllerグリアが全く増殖しないが, ラットではほぼ全ての Müllerグリアが増殖することを明らかにした.

Notch は神経幹細胞の未分化性の維持に必要な転写制御因子であるが, 魚類では網膜傷害後に Müllerグリアの脱分化・増殖を抑制するのに対し, 哺乳類では脱分化 ・増殖に必要であることが報告されており, その機能は不明な点が多い。

本研究では, 両動物の網膜傷害後における Notch および, その標的因子の発現変化と機能を解析した. その結果, ラットでは網膜傷害後に Notch, Hey2, Hes5 の発現量が増加することが明らかになった. さらに Hey2 の発現を抑制したラットでは, 網膜傷害後に Müllerグリアの増殖が抑制された. また, Hey2を過剩発現したマウスでは, Müllerグリアが増殖能を獲得した. この結果から, Hey2 は網膜傷害後の Müller グリアの増殖を促進する因子であると考えられる。一方, Hes5 は両動物の正常網膜に発現しており, 網膜傷害後に発現が消失するが,

ラットでは增殖した Müller グリアで発現が誘導されることが明らかになった. さらに Hes5を過剩発現したラットでは, 網膜傷害後の Müller グリアの増殖が抑制された.これらの結果から, 哺乳類では, Notch シグナルが網膜傷害後の Müllerグリアの増殖の促進と抑制に関与することが示唆された。

## 3. 糸球体硬化病変の形成過程におけるボウマン囊壁側上皮細胞の遊走メカニズムの解明

(病理学 (実験病理学分野) ) 井藤奈央子

〔背景〕巣状分節性系球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis : FSGS) の発症は, 糸球体足細胞 (ポドサイト）の傷害に端を発し，その後傷害ポドサイトの対面に位置するボウマン囊壁側上皮細胞（parietal epithelial cell：PEC）が，細胞形態を変化させて傷害ポドサイトに向かって遊走し, 増殖や細胞外基質の産生を行うことで硬化病変が形成される。糸球体の局所で始まるこの PEC の形質変化（活性化）には，傷害ポドサイトからの何らかのシグナル伝達の存在が推測される. 本研究では, 活性化 PEC の遊走能獲得過程において, CD44 とその上流因子である macrophage migration inhibitory factor (MIF) およびstromal cell-derived factor 1(SDF1) を介したシグナルについて検討した。【対象と方法】 (1)ポドサイトにヒト CD25を発現させた NEP25マウスに，イムノトキシン（LMB2）を尾静注投与することでポドサイトを特異的に傷害できる，NEP25/LMB2 マウスの腎組織切片を用いて免疫染色を行い, CD44, MIF, SDF1 および CXCR4 の糸球体での発現を経時的に評価した。 (2)不死化マウスボウマン囊壁側上皮細胞（mPEC）を recombinant mouse MIF (rMIF) およびSDF1 (rSDF1 $\alpha$ ) でそれぞれ 24 時間刺激し, CD44 と CXCR4 の発現を定量 PCR, ウェスタンブロッティング, 細胞免疫染色で評価した。 さらに同様に刺激した $\mathrm{mPECでの}$ $\mathrm{MIF}$ とDF1 の発現も評価した. また Boyden chamber による遊走アッセイを行い，CD44ノックダウンによる遊走能の変化を評価した。 (3) NEP25/LMB2 マウスに MIF 阻害薬（ISO-1）およびSDF1-CXCR4 阻害薬 （AMD3100）をそれぞれ投与し，蛋白尿や系球体病変, CD44の発現に与える影響を評価した。【結果〕(1) NEP25/ LMB2 マウスの糸球体では，PECにおける CD44の発現はポドサイト傷害の進行とともに増加した。一方，ポドサイトにおける MIF と SDF1 の発現はポドサイト傷害の進行とともに増加したが，病変の進行とともにその発現局在が傷害ポドサイトからCD44 陽性PECへと移行した. CXCR4 は, CD44陽性 PEC に発現を認めた. (2) rMIF および rSDFl $\alpha$ で刺激した $\mathrm{mPEC}$ は，非刺激 $\mathrm{mPEC}$ と比較し，いずれも CD44 と CXCR4 の発現が有意に増加した. さらに同刺激 $\mathrm{mPEC}$ での MIF ゃ SDF1 の発現も増加した. 遊走能は非刺激 $\mathrm{mPEC}$ と比較し有意に方進しており，CD44ノックダウンにより抑制された。 (3) NEP25/LMB2 マウスに ISO-1 およびAMD3100を投与しても, 溶媒投与群と比較し, 病変, 蛋白尿, ポドサイ卜数, CD44の発現に有意な変化を認めなかった. [考察】傷害ポドサイトに発現したMIF およびSDF1が，液性因子として PEC に作用してCD44 と CXCR4 の発現を誘導し, 活性化 PEC の CD44を介した傷害濾過障壁への遊走を促進していること, さらにポドサイトの剥離後は, $\mathrm{PEC}$ が内因性の MIF やSDF1を発現し, 自らの遊走を促進している可能性が考えられた。この傷害ポドサイトと活性化 PEC における MIF と SDF1の二相性発現によって，傷害された滤過障壁の修復機構が促進され, 結果として糸球体硬化に発展すると推察された。

## 4. 自閉スペクトラム発症の抑制回路メカニズムと治療法

$
\text { (生理学 (神経生理学分野)) 三好悟一 }
$

1943 年の Leo Kannerによる報告が最初と言われている自閉症は，様々な経緯を経て現在では自閉スペクトラ么症（autism spectrum disorders：ASD）と呼ばれている. 対人交流や意思の疎通が様々なコンテクストで困難であり，また興味や活動に限定的かつ繰り返し傾向が認められるという二つの特徵を基準として現在診断されている（米国 DSM-5），自閉症は女児よりも男児に $4 \sim 5$ 倍多く確認され，米国では約 70 人，我が国においては約 100 人に 1 人ほど発症すると報告されており社会から注目されている疾患である。自閉スペクトラムの中には単一の原因遺伝子により発症する症候群型の X 脆弱症候群（遺伝子：Fmr1），フェラン・マクダーミド症候群 （Shank3）などが知られているが，これら全てを合わせても自閉症全体の $5 \%$ に満たず（Sztainberg and Zoghbi, 2016), ほとんどが特発性であり遺伝と環境リスク両要因の複雑な相互作用により発症する。症候群型自閉症の原因遺伝子に着目したモデル動物による侵襲的な実験解析系はたいへん有用であるものの，スペクトラムのほとんどを占める特発性自閉症へのアプローチがこれまで課題とされてきた，治療へと取り組むためには発症機構の理解は必須であり, 発症に至る過程の中間表現形/ エンドフェノタイプを探索する研究が盛んに実施されている.

近年，特発性自閉症患者の体細胞から調製した iPS 細胞を用いた分化アッセイが実施された結果, 一様に転写因子 FoxG1「量」増加が観察されたことから疾患エンドフェノタイプとして FoxG1「量」が注目されている。またFoxG1 遺伝子自身の変異では, 遺伝子座の重複および欠損いずれの場合においても自閉症 FoxG1 症候群を発症することが明らかにされている.このようにFoxG1 因
子「量」の重要性がヒト疾患で示唆される中, 最先端のマウス遺伝学的手法を取り入れることによって FoxG1 因子「量」が自閉スペクトラム発症に寄与する機構の解明に挑戦した. 本研究では, 生後の幼児発達期に FoxGI 量が正常でないと回路興奮抑制に異常をきたして社会性行動や脳波に異常が現れる機構を解明し，さらには抑制回路機構を介した治療法を提案する。

## 5. 高齢者の体重変化とそれに関連する要因一地域在住高齢男性を対象とした観察研究より一

('衛生学公衆衛生学 (公衆衛生学分野), ${ }^{2}$ CERA Concord Clinical School, University of Sydney)竹原祥子 ${ }^{1} \cdot$ Clive Wright $^{2}$

〔緒言〕高齢期の意図しない体重減少が死亡や要介護のリスクを高めることが，これまでの研究で示唆されている。高齢者の体重減少と口腔の関連では，歯を失うことで十分に食事を揕れないなどが報告されているが，食欲および口腔状態の体重減少との関連について検討した研究はこれまでにない. 本研究では, 高齢者の口腔状態㧈よび食欲の体重減少との関連について調査した. 〔対象と方法了分析対象としたのはオーストラリアにおけるコホート研究 CHAMP Study の 5 年目, 8 年目追跡調査に参加した地域在住高齢男性 542 名である。調查は自記式質問票，身長・体重の計測，歯科専門家による口腔内診查などによって行われた。分析では 5 年目の調查をべー スラインとし， 3 年間の変化を検討した。〔結果〕平均年齢は 80.3 歳で, 3 年間の体重変化は「5\%以上の体重減少」が 99 名,「5\%以上の体重増加」が 54 名,「体重が安定していた ( $\pm 5 \%$ 未満の変化)」が 389 名にみられた.「5\%以上の体重減少がみられた者」と「そうでない者」 はベースライン時において，年齢，BMI および体重には違いは認められなかった。しかし， 3 年後において「 $5 \%$以上の体重減少がみられた者」は，有意に体重および BMI が低く，糖尿病およびうつの者が多く，自身の保有歯数は少ないという結果であった．多変量解析より「現在歯数 20 歯以上を持つ者」と比較して,「20 歯未満者」 における体重減少の prevalence ratio は 1.79 (95\%信頼区間 1.06-3.00）であった。

〔考察・結論〕現在歯数 20 歯未満は体重減少のリスク因子であることが示された。今後はこれらの人々を追跡することにより，口腔状態が健康寿命に及ぼす影響を検討することが必要であると考える.

6. 遺体専用 CTを用いたオートプシー・イメージング (Ai) の実施状況一法医解剖の代替となるか? 教育研究への応用は?一

(法医学)

木林和彦

オートプシー・イメージング（Ai）は，死亡時画像診断ともいわれ，死因究明等推進基本法等で「磁気共鳴画像診断装置その他の画像による診断を行う装置を用いて，死体の内部を撮影して死亡の原因を診断することをいう」とされている。法医学での $\mathrm{Ai}$ の役割は, (1)異状死か否かの判断根拠, (2)解剖を行うか否かの判断根拠, (3)解剖の補助検査法, である。診療継続中の患者死亡の際に Ai で内因死であることが判れば，異状死の届出対象から除外可能な場合がある. Aiで問題のない外因死であることが判れば, Aiの結果を解剖の代替とできる場合もある。当法医学講座では遺体専用 CT を用いて全ての法医解剖例で解剖前に全身 CT 撮影を行っており，解剖前に主要な病態を把握し，解剖では観察が困難な部位の損傷等を確認している. Aiでは診断が困難な病態もあるが，Aiの方が解剖よりも優れている点もあり，Aiを解剖の補助検査法とし, $\mathrm{Ai}$ 所見と剖検所見を組み合わせることで剖検診断の精度向上が可能である。学生教育では Ai は必須の学修項目であり, (1)患者死亡時にはどのような場合に Aiを行うのか, (2) Aiで診断が可能な死因と診断が困難な死因は何か，について読影を含めた教育が必要である. 研究への応用では剖検所見と組織所見に $\mathrm{Ai}$ 所見を加えることで主要な死因である外傷性脳損傷の詳細な解析が可能となり，外傷性脳損傷のモデル動物を用いた基礎研究につながるアイデアを $\mathrm{Ai}$ から得ることも可能である.

## 7. 光受容タンパク質を用いた光検出器の開発

(統合教育学修センター基礎科学(医学部物理))辻野賢治

光受容タンパク質の 1 つであるバクテリオロドプシン （bacteriorhodopsin：bR）は，高度好塩菌の細胞膜に存在する膜タンパク質である。その役割は, ATP 合成のためのプロトン駆動力を供給するために，細胞外にプロトンを輸送することである。この輸送のために必要なエネルギーを, bRは太陽光から得ている。

bRによるプロトン輸送の流れは, 電気信号として読み出すことが可能である.この特徴を活かし, 環境負荷低減の目的で, bRを太陽電池や光検出器として利用する研究が活発に行われている1).

しかしながら, 非常に微弱な光の検出については, 発生するプロトンの流れも微小なものとなることから，ほとんど研究されていない. 微弱光検出技術は, 学術的研究はもちろん, 車載 LiDAR や医療用画像診断装置にも用いられている重要な技術である。今回，これまでに開発している微弱な電流を検知可能な電荷積分アンプ2)を用いて, bR が発生する微弱な電流の検出を試みた。

$\mathrm{bR}$ を固着した光検出部に対して，波長 $532 \mathrm{~nm}$ のレー ザー光を $0.05 \mathrm{~ms}$ にパルス化にして照射し，検出限界を調べた. その結果, 1 パルスあたり $7.4 \times 10^{-14} \mathrm{~J}$ の光エネ

ルギーを検出可能であることが明らかとなった. 今後は，単一光子レベルの光を検出可能な装置を目指し，開発を進めていく.

1) Li YT et al. : Sensors $18: 1368,2018$.

2) Tsujino $\mathrm{K}$ et al. : IEEE Electron Device Letters 30 : 24, 2009.

## 8. 医学部入試における非認知領域能力の測定ならび に面接評価法の検討

(統合教育学修センター基礎教育学(医学部医学教育学)）平野万由子

医学部入試では受験生の認知領域能力 (e.g. 基礎学力) だけではなく, 非認知領域能力 (e.g. コミュニケーション能力, 協調性）を評価する必要がある。一般的な医学部入試では認知領域能力を学力試験, 非認知領域能力を面接で評価するが，従来の面接は対策が容易であるだけでなく，目的の能力を捉えているのかわからない。この問題に対応した非認知領域能力の評価方法としてMultiple Mini-Interview（MMI）という面接法が国外で開発
された. 本学も 2018 年度一般入試から MMI トライアルとして試験的に実施しているが，非認知領域能力と， MMIトライアル, 学力試験, 従来型面接にどのような関連があるのか明らかになっていない。

本研究では, 本学一般入試 1 次試験で実施する適性検查で測定した受験者の心理特性を非認知領域能力の指標とみなし, 学力試験, 従来型面接ならびに MMI トライアルとの関連を探索的に検討した。その結果, 学力試験は非認知領域能力と関連が認められず，従来型面接と MMI トライアルは関連があった。また，従来型面接や MMI トライアルのような面接法の間でも課題の性質によって心理特性との関連に違いがあった。

本研究から, 学力試験と従来型面接による一般的な医学部入試では, 測定できない非認知領域能力があることが示唆された。また, 複数の課題を組み合わせて評価できない能力の側面を補う，MMIの有用性が示された。なお, 基礎系教室研究発表会にて発表した内容は大学入試研究ジャーナル 31 号に揭載予定である.


# \author{成人した超低出生体重児の母親の願いと本人の思い（第 1 編） \\ 一母親インタビューの質的解析から一 \\ ${ }^{1}$ 社会福祉法人青い鳥小児療育相談センター神経小児科 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学小坚科 \\ ${ }^{3}$ お茶の水女子大学基幹研究院人間科学系

 \\ (受理 2021 年 5 月 7 日)
}

# Young Adults Who Were Born with Extremely Low Birth Weight: Mothers' Hope and Their Children's Thoughts (Part 1): A Qualitative Analysis of Interviews for the Mothers

Hitoshi Hara, ${ }^{1}$ Kyoko Hirasawa, ${ }^{2}$ and Tomoko Takamura ${ }^{3}$
${ }^{1}$ Kanagawa Day Treatment and Guidance Center for Children, Division of Child Neurology,
Social Welfare Corporation Aoitori, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{3}$ Graduate School of Humanities and Sciences, Ochanomizu University, Tokyo, Japan

Introduction: Based on findings of previous follow-up studies, extremely low birthweight (ELBW) or birthweight under 1,000 g adults have more mental health problems than do normal controls.

Materials and Methods: A qualitative analysis of the mothers' interviews was conducted to clarify the relationship between the mother's role and the developmental trajectory of ELBW adults from birth to adulthood. The participants were 18 near and dear mothers whose sons or daughters were born with ELBW. All ELBW adults had been under medical care in Maternal and Perinatal Center, Tokyo Women's Medical University Hospital.

Results: Semi-structural individual interviews were conducted by the first author as the interviewer. All speech records of the 18 interviews were converted into text and consisted of meaningful segments, containing one sentence or a few sentences, that consolidated 342 codes. Based on these codes, the authors were able to extract 14 categories, which were then summarized into three major categories: (1) an early and immature birth, a sudden and unexpected event; (2) childcare with tension and anxiety; and (3) a time in which the mothers felt "It's all right!" and the child graduated from being an ELBW infant.

Conclusion: Mothers have a significant influence on the mental health of their ELBW children; however, clinicians should pay more attention to friends or senior colleagues who exert positive impacts to the life of ELBW adults.

Keywords: ELBW, mother, qualitative study, follow-up, adulthood

Corresponding Author: 原仁 $\overline{\text { ₹ }} 221-0822$ 神奈川県横浜市神奈川区西神奈川 1-9-1 社会福祉法人青い鳥小背療育相談センター神経小坚科 hara@aoitori-net.com

doi: 10.24488/jtwmu.91.3_165

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
## 緒言

小さくかつ早く生まれた ELBW (extremely low birth weight) 照 (出生体重 $1,000 \mathrm{~g}$ 未満) の予後研究は成人期の健康状態の評価の段階に達した. Mathewson et al (2017)の展望論文 1 によれば，成人した ELBW 児には様々なメンタルヘルスの問題が様々な時期に多発しているという。 その特徴は, 親や教師の報告では，不注意・多動，行為障害や反抗挑戦性障害, 自閉症状，社会的不適応などが挙げられる。一方, ELBW だった本人の報告では，これらの問題はむしろ目立つことはなく, 抑うつや不安,結果としての社会不適応に帰結する状態だった。 Mathewson et al が指摘するように，ELBW 児の成人期にメンタルヘルスの問題があるとしても，近しい大人の評価と本人の報告の乘離がその特徴といえるのではないか. したがって，この問題を理解するためには，両者の評価と報告を比較検討することが必須であろう.

予後研究の手法として，比較対照群を設定したコホート研究がある. 1977 年から 1982 年生まれの ELBW 児を対象とした MacMaster 大学を基盤とするコホートが有名である. Mathewson et al(2017)の展望論文 ${ }^{1}$ においてもこのコホートに関連する 5 編が取り上げられており，示唆に富む結果が報告されている. しかし, 読者は年齢帯や観点を違えて執筆されている多数の論文群を，発達の軌跡という目で読み込まなければならない. ELBW 児の予後を理解するためには多くの労力が求められ, 読者自身の解釈がそこに生じる。

本研究では成人した ELBW 児の発達の軌跡と母親の役割の関係を明らかにするため，その母親の立場に焦点を当てた質的研究の手法を用いている2). もっとも身近でELBW 坚の発達と成長に関わった母親はどのようにその経過を振り返るのであろうか. 質的研究で用いられるインタビューで得られた記録はその時点での母親の思いを反映しているのは間違いないが，それが事実だとしても，出生からその時点までの経過の真実であるか否かは不明である.しかし, 少なくとも複雑な経過をたどる, ELBW 览の発達の軌跡と母親の役割を理解するための一つの有力な手法になると思う。本研究ではグランデットセオリーアプローチを用いて，母親へのインタビューのすべてをテキスト化し, 切片化, コード化, そしてカテゴリーを作成していくという探索的手法
で結論を導く2). 質的研究は比較対照群を設定することはない，その意味で客観的というより主観的な研究手法になる。得られた結論にさらに新たな対象者の結果を重ね合わせても結論に変化がないと研究者が判断（理論的飽和）して終了とする3).

## 対象と方法

## 1. 予備調査一インタビューガイドの作成

東京女子医科大学母子総合医療センター（母子センター)・フォローアップチーム 3 名 (小照科医 2 名, 臨床心理士 1 名）の討論の中で以下の 7 つのリサーチクエスチョンを抽出した。

$\mathrm{Q} 1$ ：未熟児と障害児出生（例えばダウン症）との違いはあるのか？

Q2：支援者はだれか？特に, 医療者への評価

Q3 : 発達遅滞の受け止め一いつか追いつく?

「大丈夫」の時期

Q4：親子の関係，密着度は高いのか？

Q5：集団適応と親の役割とは？

Q6：未熟览出生に対して母子での認識の違いはなぜか？

Q7：本人が未熟児出生を受け入れる時期はいつか?

以上の疑問を直接母親にインタビューをすることで確認することにした。さんしょの会 (ELBW 児の親と本人の会) 開催時に別室で 1 名の ELBW 児の母親に依頼して自由に発言する形式で 7 つの疑問への意見を聴取した。事前に研究の趣旨を説明した. すなわち, 研究への参加は自由でその後の診療に影響はないこと，インタビュー内容の録音と文章化，それによって得られた資料の確認とその後に研究辞退は可能であることなどである．インタビュー前に同意書への署名を求めた。

インタビュー時間は 140 分，インタビュアーはフォローアップチームの小児科医（筆頭著者）と臨床心理士が担当した．記録はすべて録音し，文章化した. グランデットセオリーアプローチに基づき，切片化, コード化, そしてカテゴリー作成を行った.

なお，この予備インタビューに参加した母親の ELBW 照は当時 18 歳と 19 歳になっていた. 2 名とも就学猶予を実施しており，1名は不登校状態にあった。

2 名の共通カテゴリーとして，以下の 8 項目をカテゴリーとして抽出した。 出生から現在まで時系列で示している.

(1)生と死の交差, (2)医療一頼りたいけど頼れない, (3)本人の鈍さと忍耐強さ (内向的性質?), (4)親のストレス発散法, (5もう大丈夫とは言えない一今も, (6)対外的には吞気に見える本人の態度，(7)何も自分で決めていない!, 8後輩ママに一言いいたい.

以上の予備インタビューからインタビューガイドを作成した。半構造化個別面接を実施するためである.

(1)出生直後：命の危機があった．生きていさえすればよい？ 父親やその他の家族の反応は?

新生览集中治療室 (NICU) に通うのは負担だった？ 親子の絆を感じる時と場所？ だれが支えだった？夫，母親，スタッフ？

(2)退院後：何が一番気になったか？ 食事？ 健康維持（感染症など）？情緒や反応？ 体格 （細身，顔つき）？視力？ 体力？ 動き？小児保健外来の意義, 修正月齢はいつまで意味を持ったか？ 発達全般にどのように感じていたか?

(3)幼稚園・保育所等の利用について：何が心配？体格？言葉？ 動き？ 友達付き合い？担当教師・保育士に未熟児出生をどのように説明したか？ ママ友との付き合いは積極的？避けた？子育てストレスをどう解消したか？

(4)就学時期: 特殊教育 (特殊学級) あるいは就学猶予は選択肢にあったか？気がかりなことは学習？ 動きや感情面？ 体力？ 友達付き合い? 学校選択の決断は?

(5)小学校期を振り返って一小学 3 年前後 : 父親の理解・子育て協力について実際に起こったことは学習？ 動きや感情面？体力？友達付き合い？ 今まで出会ってきた教師たちの理解未熟児の親であること家族のなかの自分の立場

(6)中学校期を振り返って：いつ大丈夫と思ったか学習？ 動きや感情面？ 体力？ 友達付き合い? 親の心配子どもの吞気はどうして?未熟览の親は運命？それとも人生の不条理？ (7)高等学校期以後〜そして現在 : 育児を振り返って後輩に伝えたいこと一未熟児出生の影響は？

## 2. 調査手続き一本調査

1）研究協力者

1984 年 10 月（母子センター開所）から 1995 年 3 月までに出生し, 母子センター NICU で医療管理し, 粗大な後障害なく生存退院した ELBW 児は 132名（多胎含む）であった．研究開始時点（2015 年 3 月)で成人している ELBW 児である。この中で成人期までに死亡したという情報は得られていない. 132 名中 6 歳览健診 (就学前後) までフォローアップ可能だったのは 116 名であっだ4). その後の中学生健診は 73 名に実施できている ${ }^{5}$.

今回の母親インタビューの対象者はさんしょの会の協力に基づき，名簿に住所が登録されている会員の母親 90 名に依頼した. なお,この中には予備インタビューを実施した母親 2 名は含まれていない．結果として全員 6 歳肾健診または小学 1 年生健診の受診者の母親となった。返信があったのが, ELBW 览としては 63 名 (品胎 2 組, 双胎 3 組含む) の母親 55 名で, その内訳は協力辞退 29 名, 協力受諾 26 名となった。

2) 半構造化個別面接

インタビュー実施は 2016 年 7 月から 2017 年 6 月までの 1 年間，インタビュー場所は東京女子医科大学小児科外来であった。通常の診療終了後あるいは休日に時間を設定した。

インタビューガイドに基づく半構造化個別面接を実施した。インタビュアーは筆頭著者（小照科発達外来 10 年担当, 小学 1,3 年, 中学時健診に参加した小児科医)であった。開始時に研究主旨を読み上げ,研究参加の同意書に署名を求めた.

なお, 受諾者 26 名中, 日程調整不調のためインタビューを実施できなかったのは 4 名, ならびにインタビューを実施した ELBW 监が障害福祉制度を利用中の 3 名の母親と母親の代理として参加の父親 1 名がいた.これらの合計 8 名は本研究の分析対象とはならなかった。

以上から本調査は 18 名の母親のインタビューの解析とした. 双胎児 $(2$ 名は出生直後死亡, 1 名は重症児）の母親が 5 名含まれている。インタビュー時間の中央值は 68 分（範囲 49-96 分）となった. インタビュー当時の母親の年齢の中央值は 50.5 歳 (範囲 51-66 歳）であった。母体搬送例 12 名, 出生後搬送例 4 名, 母子七ンターでの合併症管理例 2 名である.在胎週数の中央値は 27 週 (範囲 24-32 週)であった.出生した ELBW 児の体重の中央値は $800 \mathrm{~g}$ (範囲 655-977 g) であった.

本研究は東京女子医科大学研究倫理委員会の承認 （承認番号 5820）を得て実施された。

## 結果

インタビューをすべて録音し，テキスト化した。

Table 1. Major Category 1: An early and immature birth: a sudden and unexpected event.

A number surrounded by a circle indicates the category. A category includes three or four representative speeches.

この中の文をまとまりのある文章として切片化し， 342 個のコードを作成した. このコードから 14 個のカテゴリーを抽出した.

14 のカテゴリーとそれに含まれた代表的コード （母親の発話）を Table 1～3 に示した. カテゴリー 毎の代表的コードはそれぞれ 3 項目から 4 項目とした.

Figure 1 は 14 のカテゴリーを 1 つ上位の大カテゴリーに集約し，その関連をつないだものである.大カテゴリーは, 1) 未熟児出生：突然の思いがけない出来事，2）不安と緊張の育览，3）大丈夫と思える時がくる一未熟児卒業, と命名した. 14 のカテゴリーはおおよそ 3 つの大カテゴリーに集約でき，かつ関連があるとしても1）と2，あるいは2）と 3） としたが,「人生の不条理？ 運命の出生？」としたカテゴリーのみは 1）と3）に関連していると解釈した.

## 1. 14 のカテゴリーの作成と 3 つの大カテゴリー への集約

1）未熟児出生：突然の思いがけない出来事（Table 1)

(1)生と死の交差：産むのか産まないのかの選択， そして胎坚よりも母体救命を優先する方針の告知など，準備なく突然の出産の判断を求められた親の衝撃が語られている。

(2)出会いの衝撃：わが子との出会いもまた衝撃として語られた。おそらく出産とその後にわが子を抱きしめられるというイメージ，願いとは全く異なる出会いになっている。わが子と思えないような，想像していた「赤ちゃん」とは思えないような異形の姿に驚き, 混乱した様子が語られた。 ガラス箱の中, 遠くの存在, 本当にわが子なのかとの戸惑いなどが伴うのもやむを得ない。

(3)退院に向けて一心の準備: 通常の出産ならば,

Table 2. Major Category 2: Childcare with tension and anxiety.

A number surrounded by a circle indicates the category. A category includes three or four representative speeches.

退院は母子同時あるいは数日遅れてわが子を迎えに行くことになる。しかし, ELBW 览の母親は先に退院して, 可能な限り搾乳して母乳を NICU に届ける，そしてわが子と触れ合うことになる. NICU 入院の 2〜3か月の間，そこで語られるのは母親としての感情の摇らぎと思える.やがて前向きに子育てに取り組もうと思い始めるのだ。

(4)家族の支え: 出産から, NICU に通う毎日, そし
て自宅での子育てへの過程の中で家族の支えが強調された。多くは夫の支えである。また， ELBW 览を産んだという母親の立場が非難されるようなことはなかった．今回の母親の中で姑と同居されている方はお一人だけであった。孤独の子育ての方が多かったとも言える，当時の育坚状況を反映した結果かもしれない.

以上, (1)「生と死の交差」から(4)「家族の支え」のカテゴリーが第 1 の大カテゴリー「未熟児出生：突

Table 3. Major Category 3: A time comes in which the mothers feel "It's all right!"

Figure 1. Relationship Among the Three Major Categories and 14 Extracted Categories.
然の思いがけない出来事」に所属するとした．（1「「生と死の交差」, (2)「出会いの衝撃」，および(3)「退院に向けて一心の準備」は直接関連しているが，(4)「家族の支え」は直接というより (3)「退院に向けて一心の準備」との関連が強く, 間接的な所属カテゴリー と思われた。また，(2)「出会いの衝撃」と(3)「退院に向けて一心の準備」も結びつきがあるとした (Figure 1 )

2）不安と緊張の育坚（Table 2）

(5)何が困ったか!一乳幼览期の困難：退院から母親自身での子育てが始まる。それまでは 24 時間 NICU のスタッフが子どもを看てくれたのだが，なんらかの援助 (父親や身内のだれかなど) があった方もいるが，多くは母親一人の特別な子育てになったとの認識である。

(6)ELBW 幼児の適応一弱者の術？：対人関係は受け身で目立たず，自ら積極的に関わることは少ない. 逆に言えば, 集団行動からの逸脱で困ったという発言は皆無であった.

(7)発達外来の役割: 本研究に参加を受諾した母親はフォローアップチームの健診を肯定的に受け止めた方々である. 対象とした ELBW 児の中に発達外来の受診に否定的な母親はいたかもしれない。そのような方々は発達外来の受診を止めてしまう，あるいは受診はしていても研究協力には応じなかったはずである。

(8)鈍さと忍耐一内向的気質？：カテゴリー(6)で指摘した状態が学童期にも青年期にも継続していく.これらは幼児期での集団内の立ち位置が影響しているのか, あるいは ELBW 児として出生すること自体，脳成熟の特性なのかは不明である. 少なくとも外向的な問題行動に結びつかない状態を反映していると思われた。

(9)それでも耐えられない—一時撤退(不登校):ここでカテゴリーとしてまとめた「不登校」は，小中学校期あるいは高等学校期に限定することなく，大学あるいは職場からの撤退も含んでいる。思春期を過ぎて，自我の目覚めとともに発生する葛藤の結果なのかもしれない.

以上 5 つのカテゴリーが，第 2 の大カテゴリー，「不安と緊張の育児」に所属すると考察した.ただし， (7)「発達外来の役割」は支援的視点から言えば，(3)「退院に向けて一心の準備」との結びつきを経由して，第 1 の大カテゴリー「未熟児出生：突然の思いがけない出来事」にも関与し，(9)「それでも耐えら
れない一一時撤退 (不登校)」は(8)「鈍さと忍耐一内向的気質？」に派生するカテゴリーでだれにでも起こるものとしては捉えなかった（Figure 1).

3）大丈夫と思える時がくる一未熟坚卒業 (Table 3)

(11)修正月齢？：出生予定日を起点にして発達里程標を基準にするという理解は多くの母親で共通していた. ただし, 就園や就学の時点でそのような理解より出生日からの月齢基準に変えなければならなくなる。就園時にはあまり問題にならなくとも，就学時点では多くの母親を悩ます問題が発生する。それが就学猶予である。予備インタビューの 2 名は就学猶予例であったが，本調査の 18 名中には, 考えたとの発言はあったが，その決断をしたものは含まれていない.

(11)未熟児卒業？一大丈夫と感じた時 : 本調査の対象となった母親では，すべてその時が語られている。予備インタビューの 2 名の発言「大丈夫とは思えない一今も」とは異なっていた。たたし，その時は様々であり，一定の傾向があるとは思えなかった，あるいは，その時は状況の変化によって摇れ動くのかもしれない。

(12)育児ストレス解消法：Xトレスを否定する発言もあったが，多くの母親は子育て以外の行動や活動で育児の負担を乗り越えてこられたようである。発言の内容からすると，第 2 の大カテゴリーの時期を過ぎて育児に余裕のできた時期での解消法になっている.

(11)後輩ママへのメッセージ：このカテゴリーはインタビュアーの求めに応じての発言がすべてであった。半構造化面接であるので，やり取りの中で自然に発生するインタビュアーが予測しない発言もあるのだが，このカテゴリーは比較的独立したものとなった. なお, この項の一部(了承された発言のみ) は小冊子「後輩ママへのメッセージ $\rfloor^{6}$ として, さんしょの会の会員に配布される予定となっている。

(14)それは, 人生の不条理？ 運命の出生？：この問いはインタビュアーから投げかけて得られた答えに基づいている．未熟児出生を母親自身の人生と重ね合わせてどのように受け取っているかを問うた。

以上の５つのカテゴリーが第 3 の大カテゴリー 「大丈夫と思える時がくる一未熟児卒業」に所属すると考察した。ただし，(10「修正月齢？」は第 2 の「不
安と緊張の育児」との関連もあるはずである。(14「それは, 人生の不条理？運命の出生？」は, 第 1 の大カテゴリー「未熟児出生 : 突然の思いがけない出来事」に関連すると位置付けている。他の 3 つのカテゴリーはそれぞれが独立して存在している（Figure 1 )

## 考 察

## 1. 研究対象となった母親について

本研究の対象者は, 欧米で ELBW 児出生の背景として指摘される, 低所得者層, 母体管理の不全, 望まない妊娠の結果などの社会経済的要因は皆無の母親たちである．また，母子センターでの母体合併症管理例は 18 名中 2 名に留まり,母体搬送あるいは出生後搬送例が主体であった. 突然の出産で心の準備もないためか多くの母親は思考停止状態となっていた. 父親が出産するか否かを決めたり, その結果も受け入れる旨返事をしていたりしていた。

インタビューの対象は何故母親なのか？ 現在の育児観からすると，夫婦で育てる，あるいは母親が働き，父親が育てる様式もあるかもしれない。しかし，子育ての主体は母親という通念がまだ支配していた時期である. ELBW 児の子育てという特異な状況下では，幼览期はほぼすべての母親が育览に専念していた。父親がインタビューの対象となった 1 例であるが，母親からの伝言と父親自身の曖昧な記憶での語りが続き，母親のインタビューとは異質と判断した。解析対象から除外した理由である.

「障害児の親のメンタルヘルス研究」7强いて，母親へのインタビュー（夫妻への共同 1 例含む）で明らかになったのは，障害認知と受容の時期の曖昧さであった。必ずしも診断時期とは一致しない，気づきと受け入れがあるのだが，その時期の特定は困難であった. 本インタビューの対象となった母親の「突然の思いがけない出来事」は ELBW 览特有な出来事なのである. ELBW 児の母親が時として訴える「他の ELBW 児の親と話したい」との語りは，障害児の親とは気持ちのすれ違いがあるためで，単に母親の障害観や差別の問題とするだけでなく，その背景に体験の違いがあるのではないかと思う。なお，前述の研究対象となった障害児には, 出生直後に障害が明らかになるダウン症児は含まれなかった. ダウン症の親の思いとの比較検討は今後の課題である。

「不安と緊張の育児」は ELBW 坚を育てる親の現実として避けることはできない。必然的に母親と ELBW 児の心理的距離は近く, 濃密になっていく.
その状況は子育てが終わったと思われるインタビューの時期においても続いていた。この母子関係は ELBW 览の育ちゃ人格形成に強い影響を与えるに違いない。

本調査では ELBW 児自身やその母親への支援とは何かを話題の中心にした．基本的には，支援者は夫を中心とした親族と NICU スタッフ, 発達外来担当者に 2 分される. 前者には ELBW 児の育児に直接かかわった身内（姉や姑）もいたけれども，育览の主体は母親自身であった。自分以外には任せられないという強い思いが感じられた。つまり，身内の多くは育児を担う母親を支える立場であった。姑との葛藤を訴えた母親がいたが, 大部分は ELBW 出生を非難するより，そのことに触れない配慮があったと思われた。後者には母親から感謝の言葉が多く語られている。あるいは感謝の思いがあるために研究対象者となることを受諾したとも言えるのだろう．関わる時期と密度に違いがあっても専門職として支援の気持ちを絶えず持ち続けることが望まれていた。

母親たちは先の見えない育览不安とどのように対峙していたのだろうか. 体重増加や授乳したミルクの量を毎回記録しつづけた，寝ている時を含めて一時も目を離さなかった，検温をいつも繰り返していたなどが印象に残る語りだったが，いずれも過去の出来事になっていた.「今だったらそんなことはやらないと思いますけれど」の振り返りが出来ていた.多分自分をそう客観視できる母親がインタビューに応じることが出来たのだろう．なお，ストレス解消法（スポーツ，趣味，おしゃべりなど）について言及した母親はおおよそ半分，いつも ELBW 児のことが頭から離れない, 今もという思いが語られていた。

2. ELBW 児たちの集団適応一不適応解決方法は

## 不登校?

母親の語りの中に登場する ELBW 览たちの幼坚期・学童期の適応は, 従順に従うという対応方法によっていた. 他児との遊びで自己主張はなく, 自分がリーダーになろうとすることもなく，その場のリーダーに従順に従うのが常という，親から見れば 「いじめ」と思われる体験にも反応することはなかったようである。そのような鈍さが適応の術なのだろうか。それでも耐えられない場合は，一時撤退（不登校)が対処方法になっていた. 成人期に達した 132 名の ELBW 児の中にも不登校の経験があるとの報告は散見されている. ELBW 児たちの不適応の特徴ではないかと思われた。
社会学の研究から，スクールカーストという観点が提案されている。鈴木（2012）によれば，「主に，中学・高校のクラス内で発生するヒエラルキーのことで，小学校からその萌芽はみられる。同学年の子どもたちが，集団の中で，お互いがお互いを值踏みし，ランク付けしていることは以前から指摘されており，いじめや不登校の原因にもなると言われてきた.」となる8). 学校生活の中で ELBW 児は, このスクールカーストの下位 $30 \%$ に位置付けられているのではないか？少なくとも上位 $10 \%$ の ELBW 児は皆無と思われた。

## 3. 大丈夫と思える時について

社会人あるいは学生となった ELBW 児の母親であるので，インタビュー実施の段階で子育ての一応の終了時期を迎えていた。不安と緊張の育览を続けていたはずなので, 学童期後期あるいは卒業後に大丈夫と思ったのではないかと予想した. しかし, その時期は一定しなかった。思いがけない時期がその時と語られるのだった。予備面接の 2 名は就学猶予例であり，1 名は不登校状態であったためか「大丈夫と思える時」はないと，今でも心配が続くと訴えていた。母親の思いも今のわが子の状況に依存するのだろう。その意味もあって，障害福祉制度を利用して生活している 3 名の母親のインタビューは解析対象から除いた. 後障害のない ELBW 児としての経過というより，障害のある児のそれとなっていると思われたからである。この 3 名の母親からは「大丈夫と思える時」は語られなかった。

振り返って ELBW 児を出産したのは人生の不条理なのか, 運命なのかの問いには, 1 名が強く不条理を訴えたが，大部分の母親は運命あるいは「わからない」と答えていた．インタビューの依頼を受けなかった母親の中に不条理派がいるのかもしれないが，今回の研究対象者は運命派が多数を占めていたのかもしれない.

ELBW 児たちに出生状況を直接伝えていた母親も，そうしなかった母親もいたが，すべての母親は ELBW のことを子どもたちは知っていると確信していた。ただし，そのことを気にしていると思っている母親はいなかった. さらに，高等学校期以降は本人がどのような他人（友人関係や教師など）と付き合っているか, どう思っているかは「わからない」 と答えていた。一般の親子関係においても当然そのような時期が来る. ELBW 児の生き方に母親の影響は大きいとしても，成人期を迎えた ELBW 児にとっ
て家族以外の人間関係が生き方を左右していく．母親の願いが及ばない部分は本人の思いを確かめる必要が出てくるのだ.

## 4. 質的研究について

質的研究は社会学の研究手法として開発された (Glaser BG, Strauss AL, 1967)9⿱乛龰゙，その後臨床心理学で盛んに用いられるようになった. 近年, 看護学などの医学領域の研究においても取り入れられつつあるが, 医学研究は, 客観性, 科学性, 再現性などを重視するので，いまだ量的研究が主体と言ってよいだろう．質的研究で多用される，グループあるいは個別インタビューという手法は, 日常臨床に近いが，そこから得られる資料は，会話をテキスト化した文字，文あるいは文章（意味ある文のかたまり）になる。その解析は見方によれば極めて恣意的になる).

では，一般臨床は「科学的」なのだろうか？「根拠に基づいた医療」は様々な量的研究の結果に基づいて行われる. 信頼に足る数値は確かに存在するが,科学的であればあるほど $100 \%$ 正しい，あるいは $100 \%$ 間違いという数値は存在しないと言ってよい. そこに臨床医の判断が介入する。それは厳密に言って科学的なのだろうか？ 臨床の曖昧さが入り达むのはやむを得ないし，それこそが臨床のだいご味とも言えるだ万う。一方, 質的研究では手法の段階から研究者の見識, 意見, 立場が反映される。質的研究はプロセス重視の研究手法であり, 到達する結論は極めて臨床的妥当性を持つのではないかと考えた. 本研究で質的研究を採用した第 1 の理由である.

ELBW 児の予後研究の常道は一定数の群間比較にある．年齢等を統制して，ELBW 群と健常者群の比較から結論を導き出す, 量的研究の手法である.母子センターの予後研究でも, 就学前までは母子センター小児保健外来という, 母子センターで出産した健常乳幼览対象の健診から得られた資料を対照群とし, 小学 3 年時健診は同胞群の資料を得て, 群間比較を行った。この場合，年齢の統制はできなかったし, そもそも同胞がいない ELBW 児からの資料は得られない4). なお, 中学生対象の健診は 73 名に実施できたが，この時は統制群の設定はできなかった。研究としては小学 3 年時で終了としていたからでもあった。中学生健診を行いながら, 群間比較の結論は点と点の比較に過ぎず，点と点の間の出来事は推測するしかない，量的研究の限界があるのではない

かと考えるようになっだ $\overbrace{}^{510)}$. Mathewson et al $(2017)^{11}$ が指摘するように，ELBW 児の発達の軌跡を明らかにする研究は極めて限られていると言う。 ではそれを扱うにはどのような手法が可能なのだろうか. 本研究で質的研究を採用した第 2 の理由である.

もちろん本研究の枠組みの限界もある。第 1 に，母親の視点がいつも真実とは限らないし, そこに本人の言い分は反映されてはいない。しかし，本人へのインタビューが実りあるものになるかと言えば，中学生健診の時点での本人の ELBW の認識はかなり薄いことは分かっていた. ELBW 児の発達の軌跡に迫万うとするなら，思いのはっきりしている母親からの情報に頼らざるを得ないだろう。

第 2 に，インタビュアーとインタビュイーの関係である. 筆頭著者は対象者としての母親と 20 年前後の関わりを持つ. 研究依頼を受けるという判断にその関係が影響しているのは間違いない。おそらく， この関係に否定的な思いを持つ，あるいは無関心な母親は研究依頼に応じることはなかっただろう。したがって，筆頭著者らのフォローアップに対して感謝の思いは表明されたが, 否定的な意見はなかった.仮にあったとしても言語化されなければ，このインタビューには反映されない。

第 3 に, 質的研究の結果はテキスト化された文あるいは文章から導き出されるのであって, 臨床実践そのものではないということだ。録音した会話を聞き返すと，そこにはインタビュアーとインタビュイーの間に感情が飛び交っていることが想起される。テキスト化するとその感情の交差は消えてしまう。インタビューをして，それをテキスト化する作業の中で気づかされた。

第 4 に, 18 名の母親の思いや感情を重ねることで共通する ELBW 児の発達の軌跡を描き出そうとしても，表現する方法や能力にかなりの個人差があることだ．自分の思いや感情を適切に言語化できなければそこに得られる結果はない．感情はくみ取れても言葉がなければ結果に反映される資料にはならないのだ。一応, 15 名の解析後に実施した 3 名においては新たなカテゴリーは得られないことは確認した. 質的研究における「理論的飽和」は得られている.

第 5 に，もしインタビュアーがフォローアップに関与していない第 3 者であったなら，まったく違った結果が得られたかもしれない。障害児の親のメン
タルヘルス研究》で行った質的研究は, 筆者らが関与していた発達障害児・者の親を対象にしたインタビュー調査であった. そこでは当事者がインタビュアーになることを避け, 心理学専攻の大学院生を一定期間のトレーニングを行ってから，インタビュー 調査を実施した．本研究とは真逆の発想である．研究に参加した大学院生の質は均一であることが前提ではあるが，インタビュアーとしての聞き出す能力に個人差があることは否定できなかった。

## 結論一リサーチクエスチョンに対するコメント

Q1：いわゆる知的・発達障害児と ELBW 児の母親の思いには差異があるように思われた。 ELBW 児の発達の特異性に配慮すべきである。

Q2：相談相手は夫，母親（祖母), ELBW 児の親仲間などが挙げられている. また, NICU 担当医・看護師への感謝の言葉が多くあった. フォローアップ担当医への評価も高いと思う。

Q3：もう大丈夫と思う時期は, 乳幼坚期から思春期まで様々だった。一定の傾向はない.

Q4：ELBW 児の母親は不安が強く, 緊張の高い育监を強いられていた. 結果として母子の濃い密着状況が生じる。それが ELBW 児の長期予後に関連しているかもしれない。

Q5：ELBW 児の集団適応は受け身が基本で, 不適応が生じる場合は不登校となる. 成人しても「保護者」としての母親の役割が続いている.

Q6：未熟児出生に対して，母親の受け止めとしては, 人生の不条理派と出生は運命派に分かれる. 本人の認識は本研究では明らかにできなかった.

Q7：ELBW 児は小さく早く生まれたことをいずれかの時期に知ることになるが，そのことを気にしていると母親は思っていない.

母親の語りの中に一人ひとり多様な人生を垣間見ることができた。従来指摘されてきた社会経済的要因の一つとしての育児環境，その中でも母親の役割がある程度予後に関与するのだろう。しかし, 本人が中高生になるころには，母親の影響力は徐々に薄れていくのではなかろうか. 例えば，本人にとって大人のモデルとなるような先輩, 教師との出会いや友人関係は ELBW とは関係のない要因であり, それらの影響は大きくなっていくと思われた. 予後のすべてを母親の語りの中で示された ELBW 要因で説明できないのは当然である.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Mathewson KJ, Chow CH, Dobson KG et al: Mental health of extremely low birth weight survivors: A systematic review and meta-analysis. Psychol Bull 143: 347-383, 2017

2) 岩壁茂:「はじめて学ぶ臨床心理学の質的研究方法とプロセス」, 岩崎学術出版社, 東京 (2010)

3）大谷尚：質的研究とは何か. 薬誌 137 :653658, 2017

4）原仁：学習障害ハイリスク児の教育的・心理的・医学的評価と継続的支援の在り方に関する研究 (平成 $10 \sim 13$ 年度科学研究費補助金（基盤研究 (A) (1)) 課題番号 10309010) 研究成果報告書. 研究代表者原仁. 独立行政法人国立特殊教育総合研究所, 2002

5）原仁：限局性学習症：低出生体重児の特徵, 診断の手がかりと最新の診断方法を教えてください.周産期医 $48: 1245-1248,2018$

6)「後輩ママへのメッセージ. さんしょの会配布資料」 (原仁編), (2020)

7）「障害览の親のメンタルヘルス支援マニュアル一子ども支援は親支援から一」(原仁編 $)$ ，社団法人日本発達障害福祉連盟, 東京 (2010)

8）鈴木翔:「教室内 (スクール) カースト」, 光文社,東京 (2012)

9）「データ対話型理論の発見：調査からいかに理論をうみだすか」, (後藤隆, 大出春江, 水野節夫訳),新曜社, 東京 (1996) (Glaser BG, Strauss AL: Discovery of Grounded Theory. Strategies for qualitative research, Routledge, New York (1967))

10）原仁, 平澤恭子, 竹下暁子ほか：超低出生体重児における神経発達障害. 日小児会誌 $122: 189$, 2018


# 成人した超低出生体重児の母親の願いと本人の思い（第 2 編）
一母親と本人アンケートの量的解析から一
 ^{1}$ 社会福祉法人青い鳥小児療育相談センター神経小児科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学小坚科
${ }^{3}$ お茶の水女子大学基幹研究院人間科学系

(受理 2021 年 5 月 7 日)

## Young Adults Who Were Born with Extremely Low Birth Weight: Mothers' Hope and Their Children's Thoughts (Part 2): A Quantitative Analysis of Questionnaires for the ELBW Adults' Mothers and for Themselves \\ Hitoshi Hara, ${ ^{1}$ Kyoko Hirasawa, ${ }^{2}$ and Tomoko Takamura \\ ${ }^{1}$ Kanagawa Day Treatment and Guidance Center for Children, Division of Child Neurology, Social Welfare Corporation Aoitori, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{3}$ Graduate School of Humanities and Sciences, Ochanomizu University, Tokyo, Japan}

Introduction: Based on previous follow-up studies, extremely low birthweight (ELBW) or birthweight under $1,000 \mathrm{~g}$ adults have more mental health problems than do normal controls.

Materials and Methods: A mail-in survey was conducted to clarify the life style and health status of 132 adults, who had been under medical care in Maternal and Perinatal Center, Tokyo Women's Medical University Hospital. The questionnaires consisted of open-questions for the ELBW adults' mothers (Survey 1) and, the original life style and health status questionnaire and World Health Organization Subjective Well-Being Inventory, (WHO SUBI) for the ELBW adults (Survey 2).

Results: Survey 1 revealed the recent status of 63 ELBW adults, based on 55 mail responses by the mothers. In Survey 2, 28 (38\%) responses from 77 mail questionnaires were received. Survey 1 revealed that 5 (8\%) of 63 ELBW adults had the so-called school refusal experience. Based on Survey 2, 28 ELBW adults were doing the same days as average young adults and showed higher self-esteem than that of young adults.

Conclusion: The authors clarified that the life style and health status of ELBW adults has no major sequalae. There is no denying that this group who responded to the questionnaire represent only successful examples rather than ordinary ELBW adults.

Keywords: ELBW, mother, WHO SUBI, quantitative study, adulthood

Corresponding Author: 原仁 〒 221-0822 神奈川県横浜市神奈川区西神奈川 1-9-1 社会福祉法人青い鳥小等療育相談センター神経小児科 hara@aoitori-net.com

doi: 10.24488/jtwmu.91.3_176

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

小さくそして早く生まれた ELBW（Extremely Low Birth Weight) 児（出生体重 $1,000 \mathrm{~g}$ 未満）はどのような大人となって生活しているのであろうか？本論文が目指すのは, 大人となった ELBW 児の生活と健康状態の解明である。

Mathewson et al (2017)の展望論文1にによれば，成人期 ELBW 児の予後を扱っている英文論文は 6 篇あるが，スイス発の Natalucci et al (2013）の報告 ${ }^{2}$ を除けば，他の 5 編はカナダの MacMaster 大学グループの研究である.この研究の対象群は 1977 年から 1982 年生まれの ELBW 児である。出生時よりコホートとして維持されてきた 140 名程度の平均 23 歳となった ELBW 児への様々な観点からの評価に基づいた報告である. ELBW 児の予後研究が開始された直後のコホートといえる. 成人期 ELBW 児の精神的健康に焦点を当てたこれらの研究結果は次の 2 点に集約される. (1)小児期から思春期にかけて有意に発生している注意欠陥多動障害 (attention-deficit/ hyperactivity disorder : ADHD）症状は消失している. (2)内向的問題, 特に不安症状と対人反応過敏の存在が示唆されている。なお, これらの研究での情報収集は本人への面接と質問紙に基づいている.

コホート研究の利点は発達の軌跡を明らかにできることである. 出生時から始まって, 乳幼坚期, そして学童期とその群の変化を丹念に追える。一方，追跡期間が長くなればなるほど, 現在の ELBW 児の医療状況との乘離が発生する。つまり, NICU (neonate intensive care unit) の環境, 生存退院率, 乳坚期の栄養方法, 学童期や思春期の養育の考え方などは医療技術の進歩とともに，なにより時代とともに変わっていく.「昔はそうだったかもしれないが，今は違う.」との見解である。確かに, ELBW児の NICU 管理の問題は 1970 年代が黎明期であり, 組織的な対応が開始された 1980 年代, 生存退院率が飛躍的に向上した 1990 年代, そしてそれ以降の後障害なき生存 (intact survival) が議論される時代へと変化していっだ.

ELBW 児の予後研究において明らかになった, 異なった情報源による，異なった結果についても言及しておくべきだろう．第 1 に，親や教師などの身近な大人側からみた $\mathrm{ELBW}$ 览の評価は妥当なのか,の問題である. 思春期以降は本人の認識の確認も可能になる。本論文を含めて言えることは，身近な大人
からの問題点の指摘に対して, 本人側の楽観的あるいは問題視しない結果である.いわゆる「親の心配,子は知らず」の乘離の状態があるのだ. 第 2 に，評価方法の変化をどのように解釈するか，の問題がある.つまり, 評価手段も改変されていくし, 以前普遍的であった評価法は過去のものになる場合がある. 例えば, 坚童期を対象とした Wechsler 式知能検查は, 過去 30 年間で WISC-R, WISC-III, WISC-IV と改訂を繰り返した。幸いにして，これらの改訂による結果の変化はわずかであり，大幅な変更はないことが明らかになっているが, 過去の結果と今のそれらを単純に比較できないのも事実である. 第 3 に，国あるいは地域ごとの結果の差異をどのように理解すべきか，の問題がある． Mathewson et al (2017) ${ }^{1}$ は結果の地域差異において興味深い指摘をしている. 欧州, 豪州, 北米地域の報告からは ADHD 症状についての差異はないものの, 内向的問題と自閉症状において, 両者の発生率は欧州よりも北米地域の報告が有意に高いのである。

本論文では東京女子医科大学母子総合医療センター（母子センター）の NICU で管理し，その後のフォローアップ外来（発達外来）で経過を追ったコホートで, 成人期に達した ELBW 児の生活と精神的健康状況を調査可能な範囲で報告する.

## 対象と方法

1984 年 10 月の母子センター開所から 1995 年 3 月までに出生し, 母子センターNICU で医療管理し, 粗大な後障害なく生存退院した ELBW 児は 132 名（多胎含む）であった．研究開始時点（2015 年 3 月)で成人している ELBW 児が本研究の対象群である.この中で成人期までに死亡したという情報は得られていない. 132 名中 6 歳照健診 (就学前後)までフォローアップ可能だったのは 116 名であっだ） その後の中学生健診は 73 名に実施できている 5 .

第 1 編6で報告した母親インタビューの依頼は, さんしょの会（ELBW 児の親と本人の会）の協力に基づき，名簿に住所が登録されている会員の母親 90 名に行った。その際，本人の近況をたずねた。返信があった 55 名から得られた母親からの自由回答欄の情報を調查 1 とした。なお, 調査 1 には母親インタビューの際に得られた近況も含まれている。

次に同じく 73 名の本人宛に, 近況の詳細をたずね了質問紙, 生活状況調査と WHO の心の健康度と疲労度を問う質問紙 WHO SUBI (subjective well-
being inventory $)^{\text {g }}$ 郵送で依頼した。この調査 2 は郵送で回収する方法を取った. 生活状況調查は,平成 27 年度版子供・若者白書 (内閣府 $)^{8}$ を参考に,本研究のために独自に開発したものである. WHO SUBI は, 主観的幸福感を構成する陽性感情（健康度）と陰性感情（疲労度）の 2 つの尺度からなる自己記入式質問紙で 40 項目から構成されている。なお, 心の健康度は, 現状への肯定感, 自信, 満足,幸福感等を表し, 心の疲労度は, 現状への失望, 不安, 退屈, 不全感等を表すという. SUBIが二つの要因を別々に測定するのはこれらが必ずしも連動しないからである。つまり, 心が健康であるとは, 健康度が高く，かつ疲労度は低い状態を意味している。

調查 1 および 2 は返送をもって研究協力の承諾が得られたとした. 返送後に協力撤回も可能との説明文を同封している.

本調查は東京女子医科大学研究倫理委員会の承認 （承認番号 5820）を得て実施された。

## 結果

調査 1 で明らかになったのは, ELBW 览 63 名中 5 名 (8\%)の小中高学校期の不登校既往歴者である. その他に, 知的障害 (てんかん合併 1 例含む) 2 名, ADHD の診断で精神障害者保健福祉手帳を得て, 障害者朹で就労中の 1 名, 成人期に統合失調症発症 1 名, 性同一障害と診断を受けた者 1 名の報告があった. なお，返信があった母親は 55 名であったが，品胎 2 組，双胎 3 組が含まれており，ELBW 児としては63名となっている.

調查 2 では 28 通（男性 8 , 女性 20）の返信が得られた. 回答者の在胎週数の中央值は 27.5 週 (範囲 2432 週), 出生体重の中央値は $854 \mathrm{~g}$ (範囲 $558-997 \mathrm{~g}$ ) であった. 双胎 6 組 8 名, 品胎 1 組 3 名の回答が含まれた. 回収率 $38 \%$ であった. なお, 第 1 編で報告した, インタビュー協力の母親 11 名の子ども 13 名 (双胎 4 組 6 名)の回答が含まれている。また, 本論文投稿段階で調查への協力の取り消しの申し出はなかった．返信者の年齢の中央値は 29 歳（範囲 23-33 歳) であった。

生活状況調查の結果を以下に示す.

## 1. 身体面の現状

男性身長の中央値 $163 \mathrm{~cm}$ (範囲 154-175 cm), 男性体重の中央值 $54.5 \mathrm{~kg}$ (範囲 $48-76 \mathrm{~kg}$ ), 肥満 1 度 (25 $\leqq \mathrm{BMI}<30 ） 1$ 名, 低体重 $(\mathrm{BMI}<18.5)$ 1 名であった. 他の 6 名は普通体重 $(18.5 \leqq \mathrm{BMI}<25)$ であった.女性身長の中央値 $153.5 \mathrm{~cm}$ (範囲 143-162 cm)，女性体重の中央値 $47 \mathrm{~kg}$ (範囲 $42-62 \mathrm{~kg}$ ), 肥満 1 度 1 名, 低体重 3 名であった. 他の 16 名は普通体重であった。

自らの体格についての認識もたずねている。小柄と思っている男性が 8 名中 3 名, 女性は 20 名中 9 名であった. 瘦せていると思っている男性が 3 名,女性は 2 名, 太っていると思っている男性が 1 名,女性は 2 名であった. 大柄との認識は男女ともいなかった。

眼鏡・コンタクト等使用中は 20 名 $(71.4 \%)$ ，視力は正常との回答が 8 名であった.

現在の健康状態は良好で不安なしとの回答は 21 名 $(75.0 \%)$, 健康に不安ありは 7 名だった. 不安の理由は重複なく, 慢性腎炎, 肥満, 高脂血症, 発達障害, 頭痛, 冷え症, 記載なしの 7 項目が挙げられている.

## 2. 現在の生活

就労状況は, 正規雇用 17 名, 非正規雇用 8 名, 学生 3 名であった. 就労中の 25 名 (89.3\%) 中, 現職を続けたい者 19 名, 転職を考慮中 6 名であった. 収入あるいは経済状態に不安がある者 13 名 (46.4\%) となった．親の支援 (生活面，同居など）を受けている者 19 名 $(67.9 \%)$ ，世帯を分離して, 支援なしの生活者は 9 名だった.

婚姻状況をたずねた。結婚 5 名, 結婚予定 4 名,未婚 19 名（67.9\%）だった。未婚の男性は 8 名中 6 名(75.0\%)，女性は 20 名中 13 名(65.0\%) となった.調査時点で子どもの出生の報告はなかった.

飲酒の習慣なしは 15 名 $(53.6 \%)$ であった。喫煙習慣のある者は 1 名であった。

自動車運転免許を保有するのは男性 8 名中 7 名 (87.5\%)，女性 20 名中 15 名（75.0\%）であった.

生活上の問題が発生した場合, 親に相談して助言をもらう者が 21 名 $(75 \%)$, 家族以外その他の知人に相談する者が 18 名 $(64.3 \%)$, 親に報告するのみの者が 2 名, 相談せず自力で解決する者が 2 名であった（重複回答あり）。

友人関係では，親友がいて，おおむね満足している状態が 24 名 (85.7\%), 親友はいないが，おおむね満足している状態が 3 名, 親友はいるが, 現状に不満な状態が 1 名であった。

現在の生活に打打むね満足している者20名 $(71.4 \%)$, どちらでもないと回答した者 8 名であった. 現在の生活に不満と回答した者はいなかった.

Figure 1. Mental health status based on SUBI.

+: The symbol "+" indicates good mental health or critical fatigue level.

$\pm$ : The symbol " $\pm$ " indicates borderline mental health or fatigue level.

-: The symbol " -" indicates poor mental health or admittable fatigue level.

SUBI, subjective well-being inventory.

## 3. 過去の振り返り

楽しかった時期は高校時代が 23 名 $(82.1 \%)$, 大学 1 名, 小学校時代 1 名, 記載なし 3 名であった. 成績はおおむね良好だったと思う者 5 名，普通 15 名，下位 6 名，記載なし 2 名であった。部活動に参加しかつ楽しめた者は 20 名 $(71.4 \%)$, 参加したが悔いがある者 3 名, 参加しなかった者 2 名, 記載なし 3 名であった. 印象に残っている教師がいる者 18 名 (64.3\%),いないとした者 7 名, 記載なし 3 名であった.

なお，調査 1 で明らかになっている不登校経験者は調査 2 の回答者にはいなかった。

発達外来の健診の記憶は, 小学 3 年生時が 10 名,小学 1 年生時が 6 名, 中学生時が 1 名, 記憶にない・記載なし11名であった。

最後に，現在の生活に未熟児出生の影響があると思うかとの質問に対して, 10 名 (35.7\%)では「ない」 との回答であった.「ある」との回答 18 名 (64.3\%) にその内容をたずねた。体格 14 名 $(77.8 \%)$ ，視力 5 名 $(27.8 \%)$, 学業 3 名 $(16.7 \%)$, その他 3 名となった.この中には重複回答が含まれている。なお，友人関係に影響しているとの回答はなかった.

## 4. 心の健康度と疲労度

SUBI の結果は Figure 1 に示した。なお, 男性 1 例の回答に SUBI の記載がなかったので，集計対象は 27 名となった. 心の健康度（高得点 42 点以上,低得点 31 点未満) と心の疲労度(要注意 43 点未満,疲労可能性 48 点未満) の結果から, 健康度に問題ない場合 + , 疲労度に問題ない場合 - と表記した. 健康度（41-31 点）と疲労度（48-44 点）が境界域にある場合土と表記した. 健康度が基準値以下の場合一,疲労度が基準値以上ある場合 + と表記することにしたが, 健康度が一で度労度は+の例はなかった. 健康度 $\pm$ であり, 疲労度一群が 15 名 (55.6\%) と過半数であった。なお, 健康度＋であり，疲労度一は 6 名（22.2\%）であった。

## 考 察

## 1. 研究対象群について

本調査は, 地域基盤ではなく, あるいは多施設共同研究でもなく, 一医療施設を基盤にする予後調査の結果である。本研究の開始時点 (2015 年 3 月) で ELBW 児 132 名のコホートが形成された. 本調査開始の段階（2018 年 3 月）では, 我が国においては成人期に達した ELBW 览の予後の報告はないので, 特殊な状況下ではあるものの, 最初の報告といってよいだろう。

東京女子医科大学母子総合医療センターは 1984 年 10 月に我が国最初の総合母子センター(周産期母性部門，周産期新生览部門にフォローアップを担当する小児保健部門併設）として開設された。なお，小照保健部門は主に母子センターで出産した健常児の健診を担当し, 同じスタッフ（本論文の共著者含

む) が小坚科発達外来で ELBW 坚の検診を実施していた.

母子センターは母体に合併症のある出産を扱っている周産期センターであり，母体の糖尿病，心疾患，重症妊娠中毒症などの合併症の分婏の割合は総分婏数の 24.6\%（2003 年現在）であった. 当然, 本研究の対象となった ELBW 児の母親に前述の合併症のある例は少なくなかった. NICUで新生児管理を担当する場合も，母性部門で管理されていた母体だけでなく, 関連病院からの母体搬送（総分娩数の約 5\%）後に対応した ELBW 览が含まれている。

2004 年に発刊された母子センター 20 周年記念誌9によれば， ELBW 坚の NICU 生存退院率は開設当初より $80 \sim 85 \%$ に維持されていた. 開設当初は全国平均の $55 \%$ を大きく上回っていた. なお, 本研究が対象とする ELBW 児（1984 年 10 月から 1995 年 3 月までに出生）以降の生存退院率は全国平均 $80 \%$ と変わらなくなる。つまり，本研究が対象としている ELBW 坚は, 生存退院率が突出して高い特殊な環境下で医療管理されていた, 特別な ELBW 児コホー トとも言える。

様々な理由でわが子が ELBW 児であっても, その予後に関心を示さない保護者の場合，フォローアップ外来（発達外来）を受診し続けることは少なく，早期に未受診者となる. 当然転居例も若干含まれる. つまり，コホートとして維持し続けるためには様々な困難がある。

本研究の対象児への連絡は, ELBW 児の親と本人の会（さんしょの会）の協力によって行われた. その際に確認できたが，発達外来未受診であってさんしょの会のみに登録されている方はいなかった.ちなみに, 研究対象坚 132 名中 6 歳坚健診(就学前後)受診者は 116 名（受診率 $88 \%$ ）であり，その後任意の別枠健診 (小学 3 年健診) 受診者 91 名 (69\%) であった。そのフォローアップのための中学生健診にも 73 名 $(55 \%)$ が応じている. 予後調査の場合, 対象となるコホートをいかに維持するか, 効率よくかつ必要な情報をいかに収集するかが課題となる. 研究費ばかりでなく，必要なマンパワーを投入することも不可欠である。ある面臨床の片手間ではできないので，予後研究に専従するフォローアップチームが必要になろう. 本研究の様々な資料は小児保健部門のスタッフが中心となってコホートの維持に努めた結果である ${ }^{5}$.

一方，本研究の限界は，何より一医療施設に基づ
く資料なので，一般論を導き出せない点にある。今後多施設共同研究の結果を待ちたい。その際，いかにコホートを維持するかの工夫が求められることを強調しておく。本研究実施の強力な助けとなった, さんしょの会のような親と本人の会との協力関係を保つことも必要となろう.

さらに比較対照群を設定できていないので，結果の比較が既存の報告書あるいは調査に頼らざるを得ないことがある. 予後研究の場合の比較対照群の設定には様々な困難があるが，他国の研究と比較するためには必須である. 我々は小学 3 年の健診の際に同胞例の比較対照群とするため, 協力を依頼し同様の評価を実施している．評価実施のための費用をいかように捻出するかの課題を克服できるならば可能性のある手法と思っている。 しかし, 中学生時の健診と今回の調査に関しては，対照群を設定するだけの研究費は得られなかったのが現実である。

本調査結果が我々のコホートの全体を代表しているとも言えない. フォローアップの方針は粗大な後障害のない ELBW 肾の予後の解明であったので，

NICU 退院時に明らかな重症児, 視聴覚障害児などは除外してコホートを形成しているが，その後に知的・発達障害と診断された者は含まれている。しかし, 今回の調査 2 での回答者には障害福祉制度を利用しての生活者はいなかった。また, 調査 1 で明らかになった不登校経験者であるが，今回の回答者にはいなかった. 以上から, 本調査結果は ELBW 児の中でも予後良好の，あるいは調査に協力可能な程度の余裕のある生活をしている成人の実態とも言えるかもしれない。

## 2. 生活状況調査

1）身体面の現状

厚生労働省の平成 30 年国民健康・栄養調査報告10) によれば, 20 歳から 29 歳の男性の平均身長は 171.5 （標準偏差 5.9） cm, 平均体重は 67.6（同 12.5） $\mathrm{kg}$, 同年齢帯の女性の平均身長は 158.1 (同 5.7 ) cm,平均体重は 52.3 (同 8.8) $\mathrm{kg}$ であった.

今回調査に応じた男性 8 名の身長の中央値 163 $\mathrm{cm}$ は全国平均値のマイナス 1 標準偏差値（165.6 $\mathrm{cm})$ を下回っていた. 体重中央値 $54.5 \mathrm{~kg}$ も同様で,全国平均値のマイナス 1 標準偏差値（55.1 kg）を下回る結果であった。一方, 女性 20 名の身長の中央值 $153.5 \mathrm{~cm}$ は全国平均値のマイナス 1 標準偏差值 （152.4 cm）を若干上回っており，体重中央値 $47 \mathrm{~kg}$ も, 全国平均値のマイナス 1 標準偏差值 $(43.5 \mathrm{~kg})$ を
上回っていた。

BMI の結果と体格の自己認識は必ずしも一致しない. 低体重が男性 1 名と女性 3 名に認められたが,個別にみるとそのずれは明らかなように思われた。未熟览出生の影響は体格に反映されているとの思いは本調査の中ではもっとも多く, 影響ありとの回答 18 名の中でも「体格」が 14 名 (78\%) であり, 彼らの本音を垣間見たと思われる。さらに，自らの体格を「大柄」と認識している者はいなかった点も体格への影響を示唆するものであった。

視力の統計資料として平成 29 年度学校保健統計 ${ }^{11}$ がある. 高校生の裸眼視力 1.0 未満は $62.3 \%$ であったという. 当研究対象の ELBW 児の眼鏡・コンタクト等使用者の 28 名中 20 名 (71.4\%) である。近似の統計資料なので単純比較はできないが，視力に問題がある例は健常者と比較して若干多いのかもしれない。また，未熟児出生の影響を危惧する項目の第 2 番目に視力 5 名 $(28 \%)$ が挙がっている.

本調查の対象者の 4 分の 3 は, 現在健康であり特段の不安はないと回答している。ただし, 調查 1 および 2 から得られた親からの情報と照らし合わせてみると, 不安なしの回答と実際の疾患とは一致しない場合が散見された. 例えば, I 型糖尿病を発症した例は，体格面でも健康面でも問題なしと回答してい了.

## 2) 現在の生活

平成 29 年度実施の 16 歳から 29 歳の男女 1 万名

業員は $32.9 \%$, 非正規雇用者は $18 \%$, 学生 $31.1 \%$ であった. 28 名中 17 名 (60\%) が正規雇用との返事だったので，ほぼ遜色ない雇用状況と思われる。ただし, 非正規雇用者も $29.6 \%$ になっている。第 1 編の母親インタビューの際にも, 正規職員としての就職を希望しているが，その機会が訪れないことが悩みとの語りが散見されている. 就労中の 25 名からは, 収入と経済状況に不安ありとの回答が 13 名 (52\%)あり，また転職希望者も 6 名になった. 何らかの親の支援を受けての生活者が 19 名 (67.9\%) いることも独立した生活者にはなっていない現実を反映していると思う.

内閣府の子ども・子育て本部の平成 29 年調査 ${ }^{13)}$ によれば, 25〜29 歳男性の未婚率は $72.7 \%$, 同女性は $61.3 \%$ であるという，長期的にみれば，未婚率の上昇が指摘されている．未婚 19 名 (67.9\%) の中で男性は 8 名中 6 名 $(75 \%)$ ，女性は 20 名中 13 名
（65\%）であった，婚姻状況は同世代とあまり変わりないように見える。

飲酒と喫煙に関する回答に対応するような公的調査結果はない，飲酒に関して近似の調査を引用すると, 厚生労働省の平成 30 年国民健康・栄養調查報告10 になる。この調查の観点は生活習慣病のリスクを高める量 (アルコール摂取量, 男性 $40 \mathrm{~g}$ 以上, 女性 $20 \mathrm{~g}$ 以上）である。20 29 歳男性は $9.4 \%$, 同女性は $8.6 \%$ となっている. 本調査では, 飲酒の習慣なしは 15 名 $(53.6 \%)$ であり, 飲酒しているとの回答例を吟味しても，生活習慣病のリスクを高める量には至らない例がすべてであった。喫煙に関しても，同調查で $20 \sim 29$ 歳男性の紙巻きたばこは $61.5 \%$, 同女性 $72.4 \%$ であるので, 本調查の 28 名中 1 名のみの結果は極めて健康的な生活状況にあると言える。

次に運転免許の保有率である. 平成 30 年版交通安全白書 ${ }^{14}$ によれば, 20～34 歳の運転免許保有率は, 男性 80 95.3\%, 女性 71.9 89\% に分布と報告されている. 40 歳代まで年齢とともに保有率は上昇していく. 本調查では保有男性 8 名中 7 名 $(87.5 \%)$, 女性 20 名中 15 名 $(75 \%)$ であったのでほぼ一般調査の保有率の範囲にあると言える。

平成 30 年子ども・若者白書における調査 ${ }^{12)}$ では,悩み相談の相手は親と回答した者が $52.9 \%$ だったという。本調查では親に相談して助言をもらう者が 21 名 (75\%) となり, 若干親への依存度は高いのかもしれない.

平成 26 年版子ども・若者白書 ${ }^{15}$ において, 13 29 歳の若者を対象にした 7 か国（日本，韓国，米国,英国, ドイツ，フランス，スウェーデン）の意識調查が行われている。この中で, 友人関係の満足度調査が行われ, 我が国の若者の満足している割合が 64.1\% であって, 他国がおおむね $70 \%$ 台であったのに対してやや低いことが指摘されている。一方, 本調査においては, 友人関係に満足している状態が 24 名 $(85.7 \%)$, 親友はいないがおおむね満足の 3 名を加えると，ほぼ全員が満足しているとなる。

ELBW 児として育っていても友人関係には大きな影響を与えないのかもしれない. 最後の問いの「小さく早く生まれたことが現在の自分に影響していると思うのは？」の選択肢にも友人関係を挙げたが， そう回答した者はいなかった。

前述の国際比較調查で話題になった, 若者の自己肯定感の低さ, 具体的には我が国 $45.8 \%$ に対して他国はおおむね 70～80\% 台となった結果であった.し

かし，本調査からいえば，現在の生活におおむね満足している者 20 名 $(71.4 \%)$ は, 同一の質問ではないものの, 本調査対象者の自己肯定感はかなり高いと言えるのではなからうか.

3）過去の振り返り

平成 26 年度版子ども・若者白書 ${ }^{15}$ での学校生活の満足度は, 我が国 $69.9 \%$ と $70 \%$ に届かなかったが, 米国, 英国, ドイツ, フランスの若者は $80 \%$ 台になり，相対的に我が国の若者の満足度は低いと報告されている。一方で本調査では, 楽しかった時期は高校時代が 23 名 $(82.1 \%)$, 部活動に参加しかつ楽しめた者は 20 名 $(71.4 \%)$, 印象に残っている教師 （部活動顧問や教科担任）がいる者 18 名 (64.3\%) であり，むしろ学校生活の満足度は欧米に重なるように思える。

ただし，調査 1 の不登校既往者の多さ（63名中 5 名；8\%）は注目すべきであろう。平成 30 年度版子ども・若者白書 ${ }^{12}$ の不登校児童生徒の割合は, 本調查対象坚が小学校期の際は $0.3 \%$ 前後, 中学校期の際は $2 \%$ 台後半, 高等学校期の際は $1.5 \%$ 程度であるので, ELBW 児の不登校は明らかに多い.

学業の振り返りで成績が悪かったと回答したのは 28 名中 6 名 $(21.4 \%)$ であった. 中学校健診に参加した通常学級で学ぶ 73 名中, 知的障害と判定された 7 名を除く 66 名中, 国語の学習不振(評価 1 または 2 )者は 11 名 $(16.7 \%)$, 数学のそれらは 18 名 $(27.3 \%)$ であった ${ }^{(6)}$. 成績不振であっても学校生活の満足度は高いのであるから, 本研究の ELBW 児は自己肯定感が高いグループだったとも言える。

なお，健診の記憶もたずねているが，参加健診は各々異なっているので参考程度の結果であるが, 健診の参加の経験の有無は現在の生活にはあまり影響していない, 少なくとも悪影響はないと思える.

4) SUBI 健康調查

最後に心の健康度と疲労度を評価する SUBI の結果 (Figure 1) にも言及しておく。本研究の対象となった ELBW 児のメンタルヘルスはおおむね保たれていて，支援対象となるような例は認められなかった. 大人になった ELBW 児であっても大きなストレスなく生活している一群がいると報告できると思う.

## 結 論

成人期に到達した ELBW 児の母親に中学生以降の適応状況をたずねたところ（調查 1 ），63名中 5 名（8\%）に不登校既往者の存在が確認できた.成人となった ELBW 児 28 名の生活状況とメンタルヘルス調査の結果 (調査 2 ) から，粗大な後障害のないELBW 児はお打むね同年齢の若者と同様の生活を送っており，自尊感情はむしろ高く維持されていた.

ELBW 児の長期予後調査の観点は, どのような不都合あるいは障害が発生するかであった。本論文では, そのような不都合や障害のない ELBW 児の成人期の生活状況を詳細に報告することができた.

ただ, 本調查は 28 名とかなりの少数回答の結果なので, ELBW 児の中でもうまく育った方々の回答になったとのバイアスの可能性は否定できないだろう.

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文献 }
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1) Mathewson KJ, Chow CH, Dobson KG et al: Mental health of extremely low birth weight survivors: A systematic review and meta-analysis. Psychol Bull 143: 347-383, 2017

2) Natalucci G, Becker J, Becher K et al: Selfperceived health status and mental health outcomes in young adults born with less than $1000 \mathrm{~g}$. Acta Paediatr 102: 294-299, 2013

3）「あおぞら共和国新生児医療講演会.レジェンドから学ぶ温故知新」, (仁志田博司監修・発案), atrium, 東京 (2020)

4) 原仁：学習障害ハイリスク児の教育的・心理的・医学的評価と継続的支援の在り方に関する研究 (平成 $10 \sim 13$ 年度科学研究費補助金 (基盤研究 (A) (1)) 課題番号 10309010) 研究成果報告書研究代表者原仁. 独立行政法人国立特殊教育総合研究所, 2002

5）原仁, 平澤恭子, 竹下暁子ほか：特別講演 : 成人した超低出生体重览の生活一母親の願いと本人の思い一. 第 41 回ハイリスク児フォローアップ研究会. 2018 年 6 月

6）原仁, 平澤恭子, 䇺倫子: 成人した超低出生体重坚の母親の願いと本人の思い（第 1 編）一母親インタビューの質的解析から一. 東女医大誌 91 : 164-174, 2021

7）大野裕，吉村公雄：「WHO SUBI 手引第 2 版」,金子書房, 東京 (2010)

8) 内閣府 : 平成 28 年版子供・若者白書 (全体版). https://www8.cao.go.jp/youth/whitepaper/h27 honpen/index.html (Accessed June 20, 2017)

9）「東京女子医大母子総合医療センター. 20 周年の歩み」, 東京女子医科大学母子総合医療センター, 東京 (2004)

10）厚生労働省: 平成 30 年国民健康 - 栄養調查報告 (全体版). http://www.mhlw.go.jp/content/ 000681200.pdf (Accessed February 23, 2020)

11) 文部科学省 : 平成 29 年度学校保健統計（学校保健統計調査報告書) の公表について. https://www. mext.go.jp/component/b_menu/other/_icsFiles/
afieldfile/2018/03/26/1399281_01_1.pdf ( Accessed February 23, 2020)

12）内閣府: 平成 30 年度版子供・若者白書（全体版)．https://www8.cao.go.jp/youth/whitepaper/h 30honpen/pdf_index.html (Accessed February 23, 2020)

13）内閣府：平成 29 年版少子化社会対策白書（全体版 < HTML 形式 > ). https://www8.cao.go.jp/ shoushi/shoushika/whitepaper/measures/w-2017/ 29webhonpen/index.html (Accessed February 23, 2020)
14）内閣府: 平成 30 年版交通安全白書全文. https://www8.cao.go.jp/koutu/taisaku/h30kou_ haku/index_zenbun_pdf.html (Accessed February 23, 2020)

15）内閣府: 平成 26 年版子ども・若者白書. https:// www8.cao.go.jp/youth/whitepaper/h26honpen/ pdf_index.html (Accessed February 23, 2020)

16）原仁：限局性学習症：低出生体重坚の特徴, 診断の手がかりと最新の診断方法を教えてください.周産期医 $48: 1245-1248,2018$