# バルプロ酸ナトリウムにより軽微な点状出血を伴うフィブリノゲン低下を呈した ミオクロニー脱力発作を伴うてんかんの 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部小児科学
${ }^{2}$ TMG あさか医療センター小児科・てんかんセンター

(受理 2020 年 11 月 4 日)

Valproate-Induced Mild Hypofibrinogenemia with Petechiae in a Case of Epilepsy with
Myoclonic-Atonic Seizures
Yuriko Ogawa,,${ }^{1}$ Susumu Ito, ${ }^{1,2}$ Takuya Miyamoto, ${ }^{1}$
Aiko Nishikawa, ${ }^{1,2}$ Hirokazu Oguni, ${ }^{,}$and Satoru Nagata
${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
 }^{2}$ Department of Pediatrics, Epilepsy Center, TMG Asaka Medical Center, Saitama, Japan

Valproate sodium (VPA)-induced hypofibrinogenemia is an underrecognized condition in comparison to thrombocytopenia, which is easily identified by regular blood tests including complete blood count. Here, we report a case of epilepsy with myoclonic-atonic seizures (EMAS) which exhibited valproate-induced mild hypofibrinogenemia with petechiae. A 3-year-old boy with EMAS was referred to our hospital for seizure control. VPA was increased to $40 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day with a blood concentration of $128.5 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ (peak value), and epileptic seizures during wakefulness, including myoclonic-atonic seizures, were completely controlled. However, subtle petechiae were repeatedly noted and the blood test showed mild hypofibrinogenemia $(112 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ with normal platelet count, even after decreasing VPA to $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day $(104.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$. Therefore, VPA had to be lowered to $25 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day $(76.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$, and hypofibrinogenemia as well as the subtle petechiae eventually resolved. For patients who are taking VPA and are exhibiting bleeding tendencies, it is imperative that a coagulation test be conducted even if VPA is not taken in high doses.

Key Words: valproic acid, coagulopathy, fibrinogen, drug-resistant epilepsy
## 緒言

ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん (epilepsy with myoclonic-atonic seizures : EMAS）は，主に 2 5 歳（生後 7 か月 6 歳）の, 多くは発達が正常
の幼背に発症（男児が女児の 2 倍）する，年齢依存性の全般性てんかん症候群の一型である。その発作型は，ミオクロニー発作，脱力（失立）発作，ミオクロニー脱力（失立）発作，間代および強直成分を

伴う欠神発作，強直間代発作と多彩であり，てんか几重積を呈し, 予後不良例では経過に伴い強直発作を呈する。また，その脳波所見は，初めはしばしば 4 7 Hz の律動性徐波を除いては正常であり，不規則な全般性棘徐波や全般性多棘徐波を示す ${ }^{122}$.

EMAS の治療はいまだに確立していないが, バルプロ酸ナトリウム (valproate sodium：VPA) が推奖されており，一般的に高用量（添付文書上有効血中濃度 $40 \sim 120 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ ）が試みられている。また, 他の抗てんかん薬としては, ベンゾジアゼピン系，レベチラセタム (levetiracetam :LEV), ゾニサミド (zonisamide：ZNS)，トピラマートが有益と考えられ，ラモトリギン，ルフィナミド，エトスクシミド (ethosuximide：ESM)，アセタゾラミドも試みられている (一部本邦適用外)。また, 抗てんかん薬以外の治療として，ケトン食療法も有益と考えられており, 迷走神経刺激療法 (vagus nerve stimulation : VNS）も不確かではあるが試みられている233.

我々は, VPA により軽微な点状出血を伴うフィブリノゲン低下を呈した EMAS の 1 例を経験した。 VPA の副作用として, 血小板減少症は定期的な血算を含む血液検査により認識されやすいが，低フィブリノゲン血症は認識されないこともあり，その報告は少ないため，文献的考察を加えて報告する。

なお，本報告については，患児の保護者より同意を得た上で報告する。

## 症 例

患児 : 3 歳 2 か月, 男児.

主訴：けいれん発作。

家族歴：〔同胞〕なし. 〔父】 1 歳 10 か月時に無熱性けいれん同日 2 回，脳波異常あり，抗てんかん薬を 3 年間内服した。

周産歴 : 妊娠中切迫早産のため管理入院となった. 在胎 36 週 1 日, 頭位経腟分婏, 仮死なし, 出生体重 $2,406 \mathrm{~g}$. 出生後黄疸があり光線療法を施行された.

発達歴：〔運動面〕頸定 4 か月，独歩 11 か月.〔精神・言語面了有意語 1 歳 0 か月, 二語文 2 歳 0 か月.現在まで精神運動発達遅滞の指摘なし。

既往歴：熱性けいれん（1 歳 11 か月時 〔単純型〕, 2 歳 6 か月時 (複雑型, 同日 2 回〕), 気管支喘息, 筋性斜勁.

アレルギー歴：なし.

現病歴: 2 歳 8 か月時, 覚醒時に 1 分間の顔面優位の全般強直間代発作が出現し，近医へ救急搬送さ
れ，血液検查，脳波検査に異常を指摘されず，経過観察となった. しかし, その翌週に睡眠時に全般強直間代発作，その翌日にも覚醒時に全般強直間代発作が再度出現し, 近医を再診し, 脳 MRI 検査に異常を指摘されず， $\quad \mathrm{LEV}$ を開始 $(10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日)された。 しかし, 以後も全般性強を直間代発作を週単位で反復し, さらに, 同時期より顔面, 上肢優位のミオクロニー発作が連日出現するようになり，2歳 9 か月時に前医紹介受診した。

前医において，脳波検査にて睡眠時の一瞬の頭部後屈, 両上肢挙上するミオクロニー発作に一致して全般性棘徐波複合を認めた。乳児ミオクロニーてんかんの診断で, VPAを開始し, 漸増 $(20 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$日, 血中濃度〔随時〕 $90 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ ) された。しかし,以後も全般強直間代発作を週単位で反復し, さらに, 2 歳 10 か月時より 1 日数回, 1 回 10 秒程度の動作停止, 一点凝視, 眼瞼間代する発作, さらに, 1 日数回の覚醒時に突然転倒する失立発作が出現するようになった.したがって, 前者は非定型欠神発作, 後者はミオクロニー脱力発作と推定され，ミオクロニー 脱力発作を伴うてんかんと再診断した．VPAを 25 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日へ増量, さらに, クロバザム (clobazam: CLB）を開始，漸増（ $0.8 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日）されたが，発作を抑制することはできなかった.

3 歳 0 か月時, 当科紹介受診し, 発作改善目的に入院とした。

入院時現症：一般身体所見は，バイタルサイン,体格は年齢相当, 外表, 皮膚に異常は認めず，心音,呼吸音, 腹部にも異常は認めなかった。また, 神経学的所見は, 脳神経, 筋力, 筋緊張, 深部腱反射に異常は認めず，病的反射も認めなかった。

血液・尿検査所見：血算，血液生化学，血液・尿代謝スクリーニング，抗てんかん薬血中濃度に異常は認めなかった (Table 1)。また，前医にて 1 歳 11 か月熱性けいれん時に施行された髄液検査でも，蛋白 $14 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 糖 $65 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と異常は認めなかった.

発達検査: 津守稲毛式乳幼坚精神発達検查では発達指数 100 であった

長時間ビデオ脳波検査所見：〔発作間欠期〕覚醒期; 基礎律動は後頭部優位 $8 \mathrm{~Hz} \alpha$ 波, 時に全般性律動性徐波あり。まれに不規則な全般性棘徐波あり。睡眠期; 紡鉡波あり. 頻回に不規則な全般性棘徐波,全般性多棘徐波あり。[発作時] (1)ミオクロニー脱力発作；座位になり右上肢で体幹を保持した姿勢において突然に右方向に転倒しかかり，一致して脳波上

Table 1 Results of blood and urine tests on admission.

CLB, clobazam; dmCLB, N-desmethyl clobazam; VPA, valproate sodium.

Figure 1 Ictal video-electroencephalography of myoclonic-atonic seizures. The ictal video-electroencephalography shows irregular generalized spike and wave complexes, which corresponds to myoclonic followed by atonic discharges on the electromyography (left and right deltoid muscles, respectively), and sudden falling to the right side on the video.

で不規則な全般性棘徐波，筋電図上で一瞬の筋収縮に引き続く途絶あり (Figure 1)。2)ミオクロニー発作 ; 覚醒時に突然に体幹を屈曲ないし伸展, 両上肢を挙上し，一致して不規則な全般性棘徐波あり。(3)非定型欠神発作；食事中に口を動かす動きが止まり，一致して $3 \mathrm{~Hz}$ で起始し $2 \mathrm{~Hz}$ で 8 秒間持続する不規則な全般性遅棘徐波複合あり。 (4)強直発作; 睡眠時に数秒のみ不規則に上下肢を動かし，一致して広汎性半律動性徐波に引き続く全般性多轓波あり。

入院後経過：入院当日より VPAを $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に増量, 入院 7 日目よりVPA 血中濃度低値(トラフ値 $66.2 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ )のため $40 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日に再増量したところ, 入院 10 日目には覚醒時のミオクロニー脱力発作および非定型欠神発作は完全に抑制され，覚醒時の発作間欠期脳波は正常化L, VPA 血中濃度は上昇

Figure 2 The clinical course of VPA and petechiae after hospitalization. The figure shows the clinical course and temporal correlation among VPA, fibrinogen, and petechiae.

CLB, clobazam; ESM, ethosuximide; VPA, valproate sodium; ZNS, zonisamide.

ニー発作および強直発作は残存した. よって, 入院 12 日目より ESMを $10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始し，また,入院 19 日目にVPA 血中濃度高値（ピーク值 128.5 $\mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$ あり，副作用が出現する可能性を考慮し $\mathrm{VPA} 35 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に減量した. その後，入院 21 日目に ESMを $15 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に増量したところ, 体幹の下着圧迫部優位に微細な数個の $1 \mathrm{~mm}$ 程度の紅斑と紅色丘疹の散在が出現した. 皮疹の一部は圧迫しても容易に消退しないため, 軽微な点状出血も疑ったが, 血小板数は $14.4 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ に維持されていた.よって，ESMによる薬疹が完全に否定できないことから, ESM は一旦中止としたところ, 皮疹も一旦消退した。

その後, CLBを $1 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に増量したが無効であり, 入院 27 日目より ZNSを $3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始し $8 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に増量したところ, 睡眠中の強直発作も 1 日 2 回程度, 1 回数秒〜数十秒まで改善した. また, 入院 35 日目にVPA 血中濃度高値 (ピーク值 $127.9 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ ) あり, VPAを $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に再減量した. 入院 36 日目に手背および下腿に各 2 個ずつの $1 \mathrm{~mm}$ の前回同様の皮疹が再出現し, 皮膚科受診において単純性紫斑と診断された. 引き続き血小板数
は $19.4 \times 10^{4} \mu \mathrm{L}$ に維持されていたが, VPAの副作用を疑い凝固検査を実施したところ, PT-INR 1.10, aPTT 36.2 秒 (正常値 25.5 秒 37.5 秒), フィブリ, ゲン $116 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ (正常値 $150 \sim 350 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ ), D ダイ

フィブリノゲンの低下を認め, VPA の副作用によるフィブリノゲン低下を強く疑った。

その後も, 体幹の下着圧迫部優位に数個の点状出血の出現消退を反復し, 10 日後の再検査においてもフィブリノゲン低值 $(112 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{VPA}$ ピーク值 $104.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$ を認めた. よって, これまでの経過からは覚醒時の失立発作等が再燃するリスクがあるものの, 一方, さらなる低フィブリノゲン血症の悪化による外傷性出血等のリスクもあることから, VPA を $25 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に減量した. その結果, 減量以後より点状出血は消退し新規出現なく, 7 日後の再検査においてフィブリノゲン正常化 $(209 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{VPA}$ ピーク値 $76.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ )を認めた(Figure 2)。また, てんかん発作の再増悪は認めなかった.

## 考 察

我々は, 軽微な点状出血を契機に同定された, VPA が原因と時間的相関から推察される,フィブリ

ノゲン低下の 1 例を経験した。本邦のガイドラインにおいても，血中濃度はトラフ值を元に決められているため，ピークになる時間を合わせて解釈する旨が記載されている").よって，本症例においては， VPA は高用量であるものの, そのトラフ値は添付文書上の有効血中濃度の上限である $120 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ は超過していなかったものと推算されるが, VPAを中用量に減量するまで低フィブリノゲン血症と点状出血は改善が得られなかった。

VPA の血液・凝固系への副作用として, 血小板減少症は臨床においても時に経験するほど頻度は比較的高い. Nasreddine と Beydoun ${ }^{5}$ は, 165 名の成人難治性焦点てんかん患者における無作為化二重盲検試験において， $17.7 \%$ に血小板数 $10.0 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ 以下の血小板減少症を認め, 血中濃度と血小板数には負の相関があり, 女性では $100 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$, 男性では $130 \mu \mathrm{g} /$ $\mathrm{mL}$ を超えると実質的に増加することを報告している。また，アラキドン酸カスケードの阻害作用による血小板機能低下も報告されている ${ }^{6}$.

一方, VPA による血液凝固異常症の頻度および種類について, Gerstner ら゙は単施設における後方視的検討において, 385 名中 8 名に臨床的に関連のある血液凝固異常症, さらに同 7 名に術前検查時に血液凝固異常症を認め（計 4\%), その内訳として, 1 名に血小板減少症, 8 名に血小板機能低下症, 6 名に von Willebrand 病, 6 名に第 XIII 因子欠乏症, 5 名に低フィブリノゲン血症, 3 名にビタミン $\mathrm{K}$ 依存性凝固因子欠乏症（重複あり）を認めたことを報告している。よって, 本著者らは, VPA 内服中の患者においては，出血傾向がある場合，外科手術を予定している場合には, 血小板数のみならず, 血小板機能,

PT, aPTT, トロンボテスト, フィブリノゲン, von Willebrand 因子，第 XIII 因子を測定することを提案している。

フィブリノゲンは，外科的止血不良閾値が 150 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 未満, 生理的止血可能域が $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以上,新鮮凍結血漿投与のトリガー値は $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 未満と規定されている8). 本症例においては, フィブリノゲン值の正常範囲からの低下は認めるものの 100 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ はわずかに上回っていた. 症状としては軽微
な点状出血のみであり, 血小板数, PT, aPTT は正常であったことからは，フィブリノゲン低下のみによる症状の可能性もある一方, 既報告にあるような血小板機能低下が随伴していた可能性も否定はできないと考える. しかしながら, VPA 減量により点状出血が完全に消退したことからは, さらなる検査は不要と考えた。

## 結論

VPA 内服中の患者に何らかの出血傾向が出現した場合，手術を予定する場合には，VPAの処方量および血中濃度に関わらず，血小板数のほか，血小板機能，詳細な凝固機能も検査すべきである。

## 謝 辞

本報告は厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 JPMH20FC1039 の助成を受けた。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文献 }
$

1) No authors listed: Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 30: 389-399, 1989

2) 伊藤進：62 ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん [指定難病 143].「指定難病ペディア 2019」(水澤英洋, 五十嵐隆, 北川泰久ほか編), pp125-126, 診断と治療社, 東京 (2019)

3) Nickels K, Thibert R, Rau S et al: How do we diagnose and treat epilepsy with myoclonic-atonic seizures (Doose syndrome)? Results of the Pediatric Epilepsy Research Consortium survey. Epilepsy Res 144: 14-19, 2018

4）第 12 章薬物濃度モニター.「てんかん診療ガイドライン 2018」(「てんかん診療ガイドライン」作成委員会編), pp121-132, 医学書院, 東京 (2018)

5) Nasreddine W, Beydoun A: Valproate-induced thrombocytopenia: a prospective monotherapy study. Epilepsia 49: 438-445, 2008

6) Kis B, Szupera $Z$, Mezei $Z$ et al: Valproate treatment and platelet function: the role of arachidonate metabolites. Epilepsia 40: 307-310, 1999

7) Gerstner T, Teich M, Bell $\mathbf{N}$ et al: Valproateassociated coagulopathies are frequent and variable in children. Epilepsia 47: 1136-1143, 2006

8）山本晃士：新鮮凍結血漿の投与基準を検証する一実効性のあるトリガー値の提唱一. 日本輸血細胞治療学会誌 57 : 442-448, 2011


# 2012 年〜2017 年 5 年間の小児集中治療室に入室した下気道感染症の小児から 検出された呼吸器ウイルスの検討

${ }^{1}$ 東京女子医科大学八千代医療センター小児科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学八千代医療センター小児集中治療科
 }^{3}$ 千葉県衛生研究所ウイルス・昆虫医科学研究室

(受理 2019 年 12 月 24 日)
## Clinical Features of Respiratory Viruses Detected in Patients in the Pediatric Intensive Care Unit for Lower Respiratory Tract Infection from 2012 to 2017

\author{
Kuntaro Deguchi, ${ }^{1}$ Hiromichi Hamada, ${ }^{1}$ Shoko Hirose, ${ }^{1}$ Takafumi Honda, ${ }^{2}$ \\ Kumi Yasukawa, ${ }^{2}$ Haruna Nishijima, ${ }^{3}$ Atsushi Ogura, ${ }^{3}$ and Jun-ichi Takanashi ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan \\ ${ }^{2}$ Pediatric Intensive Care Unit, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan \\ ${ }^{3}$ Division of Virology and Medical Zoology, Chiba Prefectural Institute of Public Health, Chiba, Japan
}

The role of respiratory viruses in pediatric patients with severe lower respiratory tract infection (LRTI) is unclear in Japan. The purpose of this study was to investigate the prevalence of respiratory viruses in children with LRTI managed at the pediatric intensive care unit (PICU) in a single center in Chiba, Japan. We examined 153 patients with LRTI who needed ventilatory support including high-flow nasal cannula oxygen therapy between April 2012 and March 2017; 116 by immunochromatography and 37 by PCR. Nasal swab samples were then examined using immunochromatography assay kits for respiratory syncytial virus (RSV), human metapneumovirus (hMPV), and influenza virus (flu). For PCR, viral antigen nucleic acids were obtained from nasal swabs. Each sample was examined by (RT-) PCR for RSV, enterovirus (EV), hMPV, human bocavirus (HBoV), parainfluenza virus (PIV), and adenovirus (AdV). Clinical characteristics, disease course, and prognosis were investigated. Of 153 patients with a median age of 13 months ( 0 months- 13 years), 73 were male, and $59 \%$ had previously had an underlying disease and/or disability. We detected at least 1 virus in 147 patients (96\%); 10 patients (6.5\%) had co-infection with different viruses. RSV (53\%) was the most common, followed by hMPV (20\%), EV (5.2\%), flu (4.6\%), HBoV (4.6\%), and PIV (2.6\%). Infants were frequently positive for RSV or EV, whereas children over 1 year old were frequently positive for hMPV or HBoV. Seasonal variation was seen in each virus. Over half of the patients positive for RSV or flu were previously heathy children, but many patients positive for other viruses had some other disease or disability. Duration of PICU stay depended on patients' backgrounds rather than the causative

virus. After LRTI, 1 patient dead, 2 patients received tracheotomy, and 1 started home oxygen therapy. In conclusion, RSV was the most common in LRTI pediatric patients in the PICU. Except for RSV and flu, patients frequently had some other disease/disability. Duration of PICU stay and prognosis often depends on the patient's background.

Key Words: children, RS virus, respiratory tract infection, respiratory failure, pediatric intensive care

## 緒言

呼吸器感染症は，集中治療室でケアを必要とする小児のうち最も頻度の高い疾患カテゴリーである1).抗菌薬やワクチンの普及により原因病原体としてウイルスの割合は増加している. ウイルス感染症はウイルス検出や分離培養が限られた施設でしか行われていないことから，日常診療では起因ウイルス同定が困難であり，結果として臨床症状や予後の知見の蓄積が不十分となっている.

2000 年前後から, 患者の気道分泌物から核酸を抽出して polymerase chain reaction (PCR) 法をはじめとする遺伝子検査で原因ウイルスを同定する手法が普及した。結果が迅速に得られるようになり，前方視的に各ウイルス感染症の臨床症状が把握できる環境になりつつある。ヒトメタニューモウイルス (human metapneumovirus : hMPV) は 2001 年に初めて報告され2)，2012 年には本邦で迅速抗原診断キットが保険点数の付く形で発売された. その普及により, 臨床現場での症状や経過の解析が進んでいる3). その後もヒトボカウイルス (human bocavirus : $\mathrm{HBoV})$ の同定4), 新興感染症としての H1N1 influ-

定と臨床症状の理解が進んできた。

我々は 2007 年 2012 年の 5 年間にわたる 2 歳未満の下気道感染症の入院症例について, その呼吸器ウイルスの検出を行い，各ウイルス感染の臨床像について報告しだ ${ }^{6}$.この研究期間に呼吸不全により人工呼吸管理を行った重症例は 20 例で, うち RS ウイルス (respiratory syncytial virus : RSV) とエンテロウイルス (enterovirus：EV) 属が各 8 例ずつと多くを占めていた。欧米の報告においても，呼吸不全に陥った下気道感染症では RSV と EV 属が検出ウイルスとして多いとの報告がなされている78). 本邦では現在, 小児 ICU (PICU) が全国に整備されつつある状況で, PICUに入室した下気道感染症例のウイルス検出頻度についての論文報告は調べた限りはない.

そこで我々は, PICUに入室した重症下気道感染症小児について, 呼吸器ウイルスの検出を行い, 各ウイルス検出症例の患者背景, 検查所見, 治療内容,予後について検討した。

## 対象と方法

2012 年 4 月 2017 年 3 月の 5 年間に, 急性気管支炎, 急性細気管支炎あるいは急性肺炎の診断で, 呼吸管理が必要として東京女子医科大学八千代医療センター PICU に入室した 15 歳以下の症例で RSV, hMPV，インフルエンザウイルス (influenza virus： flu）の各迅速抗原検查が陽性の 116 例および，同検查が陰性で呼吸器ウイルスの PCR 検查を実施した 37 例の, 計 153 例を今回の対象として後方視的に検討した.

RSV はタウンズ社製「イムノエース ${ }^{\circledR} R S V ~ N e o 」$, hMPV はアドテック株式会社製「プロラスト ${ }^{\circledR}$ hMPV $\rfloor$, flu はミズホメディー社製「クイックチェイサー ${ }^{\circledR}$ FluA, B」の各迅速抗原検査キットを用いた. PCR 検査は, 児の鼻咽腔ぬぐい液を採取し, 細胞培養用培地ニッスイ Eagle's MEM(3) (日水製薬)に Albumin, Bovine (Fraction V) を最終濃度 $0.1 \%$ になるように加えた保存液 $2 \mathrm{~mL}$ に浮遊し, 解析まで$80^{\circ} \mathrm{C}$ で保存した.この鼻咽腔ぬぐい液から核酸を抽出し(High Pure Viral RNA Kit, Roche), それぞれの呼吸器ウイルスに特異的なプライマーを用いて (RT-) PCRを行った ${ }^{49) \sim 13)}$. 臨床検体からの直接 (RT-) PCR 産物を Big Dye Terminator Cycle Sequencing Kit version (1.1) (Applied Biosystem)を用いてシークエンス反応を行い，ダイレクトシークエンス法により塩基配列を決定し既知のウイルスとの関係を検討した。対象としたウイルスはRSV，EV 属, hMPV, HBoV, アデノウイルス (adenovirus : $\mathrm{AdV})$, パラインフルエンザウイルス (human parainfluenza virus : PIV)の6ウイルス群である. なお，ここでは国際ウイルス分類委員会の定める分類に従い，ライノウイルス $\mathrm{A}-\mathrm{C}$ 型は $\mathrm{EV}$ 属に含まれる表記とした。

気管，気管支，肺実質あるいは間質に炎症所見を認めるものを下気道感染症と定義し, 症状, 理学所

Table 1 Number of patients positive with respiratory viruses.

Co-detection

$\mathrm{EV}+\mathrm{HBoV}$

$\mathrm{EV}+$ Adeno

$\mathrm{EV}+\mathrm{hMPV}$

$\mathrm{EV}+\mathrm{HBoV}+$ Adeno

$\mathrm{EV}+\mathrm{HBoV}+\mathrm{hMPV}$

PIV+Adeno

PIV + RSV

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; EV, genus enterovirus; flu, influenza virus; $\mathrm{HBoV}$, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

見と胸部 $X$ 線所見から下気道感染症を診断した. 胸部 X 線で肺野に明らかな浸潤影のあるものを急性肺炎，肺野に所見を認めない症例を急性気管支炎および急性細気管支炎とし，今回の検討ではこの二者を区別せず急性気管支炎として一括して示した。

染色体異常, 心疾患, 気道疾患, 神経筋疾患等で在宅医療や生活に介助が必要な坚を基礎疾患ありとした。また，RSV 感染症でのハイリスクとしてパリビズマブの適応となっている在胎期間 36 週未満の早産児も基礎疾患ありとした．気管支喘息およびアレルギー疾患, 内分泌疾患等は基礎疾患なしとした.対象に免疫不全坚はなかった。

呼吸管理については, 経鼻高流量酸素療法 (highflow-nasal cannula : HFNC), 非侵襲的陽圧換気療法 (noninvasive positive pressure ventilation : NPPV)，侵襲的人工呼吸管理に区分した. すでに基礎疾患が理由で在宅人工呼吸管理を行っている児が，在宅での圧設定よりも高い呼吸器条件に変更して管理した場合も侵襲的人工呼吸管理に含めた.

後遺症については, 死亡例と, 本感染を契機に気管切開，在宅での呼吸管理が必要となった症例を後遺症ありとした。

解析には Microsoft Excel 2016 を用い，ウイルス別の PICU 入室日数については一元配置分散分析
を，後遺症有無別 PICU 入室日数については $\mathrm{t}$ 検定を行った。

本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得た (5207)

## 結果

原因ウイルスの検討を行った 153 例のうち男坚が 73 名 $(48 \%)$ ，女児が 80 名 $(52 \%)$ であり，年齢中央値 1 歳 1 か月 ( 0 か月 13 歳), 基礎疾患を 90 名 （59\%）に認めた，急性肺炎が 117 例 (76\%)，急性気管支炎が 37 例（24\%）であった.

147 例 (96\%) で少なくとも 1 種以上のウイルスが検出された，単独のウイルスが検出された患者が 137 例 (89.5\%) で, RSV が 81 例（迅速検查 79 例, PCR 2 例), hMPV が 30 例（迅速検查 30 例, PCR 0 例), $\mathrm{EV}$ が 8 例（PCRのみ， flu が 7 例（迅速検査 7 例, PCR 0 例), HBoV が 7 例 (PCR のみ), PIV が 4 例（PCR のみ）であった．複数のウイルスが検出された患者が 10 例 (6.5\%) であり，うち 2 種類検出が 8 例 $(5.2 \%), 3$ 種類検出が 2 例 (1.3\%) であった. 6 例 (3.9\%) で対象ウイルスが検出されなかった

## (Table 1)

各ウイルス検出者の年齢（月齢）の分布を Figure 1 に示す. RSV は生後 6 か月未満, EV は 1 歳未満が中心である一方, hMPV, flu, HBoV, PIV は 1 歳以上を中心に分布していた.

入院月毎のウイルス陽性患者数を Figure 2 に示した. RSVは 10 月 2月に流行があるものの, 夏も含めて通年で検出されており, $\mathrm{EV}$ も 3 月から 11 月までの冬季以外で検出された。一方, 他のウイルスは季節性がみられ，flu は 2 月 4月，hMPV と $\mathrm{HBoV}$ は 3 月 5 月, PIV は 5 月 8月に，陽性患者が分布した。

各ウイルス検出者の基礎疾患の有無を Figure 3 に示す. RSV と flu は過半数が健常者である一方, 他のウイルスは基礎疾患を持つ患者が多くを占めた。

各患者に行った呼吸管理の内訳を Figure 4 に示す. RSV と hMPV は症例数が多いが, そのうち侵襲的人工呼吸管理を行ったのは, RSVで 14 例 (17\%), hMPV では 4 例 (13\%)であった．他のウイルスは症例数が少ないが, EV (8 例中 5 例), PIV（4 例中 2 例）では半数以上が侵襲的人工呼吸管理を必要とした。ただし，その多くはもともと在宅人工呼吸管理を行っていた児であった（EV 5 例中 4 例，PIV 2 例中 1 例)

Figure 5 には PICU 入室日数を, 検出されたウイ

Figure 1 Age distribution of the 6 viruses during the study period.

Age is divided as shown in the horizontal axis and number of positive patients is shown on the vertical axis.

Mo, months; Y, years.

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; flu, influenza virus; EV, genus enterovirus; HBoV, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

Figure 2 Seasonal distribution of the 6 viruses during the study period. Number of positive patients is shown per month. RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; flu, influenza virus; EV, genus enterovirus; HBoV, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

ルス別 (Figure 5-a) と, 基礎疾患の有無別（Figure 5-b）で示した．PICU 入室日数はウイルス間では差がなく $(\mathrm{p}=0.080)$, 基礎疾患の有無で差がみられた $(\mathrm{p}<0.001)$.

後遺症を残した症例は 4 例であった（Table 2).症例 1 は, hMPV 急性肺炎, さらに急性呼吸窮迫症候群に陥り間質性肺炎による肺線維症の進行により肺機能が低下し，PICU 入室 207 日目に死亡した.

## 考 察

5 年間にわたる集中治療を要した小児下気道感染症のウイルス検出頻度を単施設で検討した，以前，当施設より 2007 年 2012 年の 5 年間の下気道感染症の入院症例全体のウイルス検出頻度について報告したが，そのうち PICU に入室した症例は RSV, EV

Figure 3 Diseases and disabilities in patients positive for respiratory viruse.

Black columns show patients with primary disease and/or disability. Gray columns show primarily healthy children. RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; $\mathrm{EV}$, genus enterovirus; flu, influenza virus; $\mathrm{HBoV}$, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

が多くを占めだ. Kawaguchi らはカナダの単施設の PICU に入室した下気道感染症例の 10 年間のウイルス検出について報告しており，検出頻度は RSV, EV 属, PIV, hMPV, AdV の順であっだ. またRandolph らはアメリカ国内の多施設研究で, PICU に入室した患児の呼吸器ウイルスの検出をインフルエンザシーズンに限って検討したが， RSV， $\mathrm{EV}$ 属, flu, $\mathrm{AdV}$ の順であった ${ }^{88}$. これら既報と比較すると，今回の研究では $\mathrm{EV}$ の頻度は必ずしも高くなかった. EVによる気道感染は, 他のウイルス感染と比較して予後は比較的良好だが ${ }^{44)}$, 免疫不全などの原病があったり，気管插管管理を要する症例では予後が悪いことが指摘されておりり ${ }^{15}$, 重症下気道感染の起因ウイルスとなりうる. この研究期間のすべての PICU 入室例は 227 例であったが，すべての症例で PCR の検討が行われていたわけではなく, 今回検討した 153 例は全体の $67 \%$ に相当した. このことがバイアスとなっている可能性がある。もう一点は患者背景の違いが考えられる。海外の既報では, 患児の基礎疾患の背景についてあまり言及されていない. 当院は総合周産期母子医療センターであり, NICU を退院した基礎疾患のある患児を多く診療している.こうした患者背景の違いが検出頻度に影響を与えている可能性がある.

ウイルス陽性者の年齢分布に特徴がみられた. RSV, EV 属は 1 歳未満の低年齢で多く, hMPV, $\mathrm{HBoV}$, PIV は 1 歳以上が多かった. RSV は特に生後 6 か月以下に集中した。母体からの移行抗体があるものの, すぐに感染防御として機能せず，また呼吸筋の未熟性もあり, 一般的にも生後 6 か月以下に重

Figure 4 Ventilatory support devices in patients positive for respiratory viruse.

Black columns: Mechanical ventilation with intubation. Gray columns: Positive pressure support with face mask. Dot columns: Respiratory support with high-flow-nasal cannula oxygen therapy.

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; EV, genus enterovirus; flu, influenza virus; $\mathrm{HBoV}$, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

症例が多い ${ }^{61616}$. 一般的に hMPV は 1２歳3), PIV は 1 歳未満に頻度が多い ${ }^{17}$ が, 本研究では 3 歳以上の症例が一定数みられた。これらのウイルス陽性者では基礎疾患を有している患児が多くを占めたことから, 重症化にはホストの要因が大きいと考えられる. $\mathrm{HBoV}$ はその抗体価が生後 $6 \sim 8$ か月で最低值になるとの報告があり，早期乳児期においては $\mathrm{HBoV}$ に対して母体免疫による防御が示唆されている ${ }^{18}$.以前当施設で $\mathrm{HBoV}$ 感染症例の検討を行った研究では, 生後 10１5 か月の患児が検出数のピークとなっておりり, 本研究の結果と合致した。

ウイルスの季節性については, 入院症例全体を検討した既報と同様の傾向であっだ. すなわち 11 月〜2月に RSV の流行があり， 3 月 8月は多彩なウイルスが検出され hMPV, HBoV, PIV が順を追ってピークとなった。

診断は, 2 歳未満入院症例全体の検討においては急性気管支炎が過半数を占めたが，今回の PICU 入室例の検討では肺炎が多かった。

必要とした呼吸管理について, hMPV 感染で侵襲的人工呼吸管理（気管挿管）が必要になった割合が $\mathrm{RSV}$ と同様に高かった. hMPV は, RSV より検出頻度が少ないが, 罹患者は RSV と同等の割合で呼吸管理を要するという報告があり20, これと一致する結果であった. また EV, PIV 陽性例では気管切開人工呼吸患者の呼吸器条件を上げた症例が多かった。 ウイルスによって呼吸管理の内容が異なるのかは.既報でも結論づけられているものはなく, さらに症例を蓄積する必要がある.

Figure 5 Duration of stay in PICU.

The horizontal line inside each box indicates the median, the box indicates the interquartile range, the I bars indicate $1.5 \times$ interquartile range, and asterisks indicate outliers. 5 -a: Duration of stay in PICU according to causative viruse.

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; EV, genus enterovirus; flu, influenza virus; HBoV, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

5-b: Duration of stay in PICU according to host background.

No: Primarily healthy patients; Yes: Patients with a disease and/or disability.

Table 2 Patients with severe prognosis.

ARDS, Acute lung distress syndrome; hMPV, human metapneumovirus; Rhino C, rhinovirus type C; HOT, home oxygen therapy; CHF, congestive heart failure.

PICU 入室日数はウイルス間の差はなく, むしろ基礎疾患の有無で有意差がみられた。当然の結果とも解釈できるが，小児において基礎疾患の有無での検討は過去に報告がなく, 急性期病院であるが同時に NICU 退院児の在宅管理を多く行っている当施設の特性と考えられる。

本研究の限界として，単施設の検討であること，後方視的検討であり，研究期間においてウイルス検出を施行していない症例があり，今回は入室者全体の $67 \%$ の検討であることから, 入室者の全体像を必ずしも示せていないことが挙げられる。また, 迅速抗原検査は感度, 特異度が PCR 検査よりも劣る. 本研究では迅速検查陽性となった症例では PCR 検査を行っておらず，複数種のウイルス検出率についてもバイアスがあると考えられる。また，検出されたウイルスの病原性については必ずしも証明できていない.

## 結 論

PICU で管理を行った 5 年間の重症下気道感染症症例を対象として気道ウイルスの検出を行い, 単施設, 後方視的に臨床的検討を行った. RSV が最多であり，各ウイルスに年齢分布や季節性の特徴がみられた. RSV と flu は健常児の割合が高く,この 2 種のウイルスについては健常児であっても呼吸管理が必要となる可能性が他のウイルスより高い．PICU 入室期間についてウイルス間の差はなく, 基礎疾患の有無の影響が高かった。

本論文の筆頭著者は出口薫太朗と濱田洋通の両名である。

本研究に関して著者全員共, 開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）長村敏生, 寺井勝, 濱田洋通ほか: 重篤小児前向

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8) Randolph AG, Agan AA, Flanagan RF et al: Optimizing virus identification in critically ill children suspected of having an acute severe viral infection. Pediatr Crit Care Med 17:279-286, 2016

9) Coiras MT, Pérez-Breña P, García ML et al: Simultaneous detection of influenza $\mathrm{A}, \mathrm{B}$, and $\mathrm{C}$ viruses, respiratory syncytial virus, and adenoviruses in clinical samples by multiplex reverse transcription nested-PCR assay. J Med Virol 69: 132-144, 2003

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# 炎症性疾患
## （1）炎症とは

東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室

$\begin{array}{ll}\text { 力トゥ落 } & \text { ヒデ秀人 } \\ \text { 加藤 }\end{array}$

（受理 2020 年 1 月 10 日）

Inflammatory Disease

(1) What Is Inflammation?

## Hidehito Kato

Department of Microbiology and Immunology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Stress responses are part of an important system in maintaining the homeostasis of a living organism. After acute inflammation, if tissue repair is incomplete or stress is not completely removed with an excessive and prolonged inflammatory response, damage is accumulated in living organs and chronic inflammation persists. Thus, irreversible tissue and organ damage occurs, which is accompanied by fibrosis. Further, inflammatory diseases, such as fibrotic diseases, autoimmune diseases, allergies, and arteriosclerosis, account for most causes of deaths in humans; therefore, it is extremely important to understand mechanisms of inflammation and to establish a control method. Inflammation is caused by a complex influence of various molecules and cells that form networks through inflammatory cytokines. Since various factors influence each other, the onset time, degree, and duration of inflammation may differ. This article explains the mechanism of inflammation, presents findings on its regulatory factors and methods, and enumerates the innate immune system receptors (pattern recognition receptors) and responsible cells (neutrophils, innate lymphoid cells, natural killer $\mathrm{T}$ cells) that cause inflammation. This article thus aims to understand the complex networks involved in inflammation.

Key Words: inflammation, pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), damage-associated molecular patterns (DAMPs), neutrophils, natural killer T (NKT) cells

## はじめに

生体は, 微生物感染による生物学的ストレスや,温度変化や打撃等による物理的ストレス, 酸やアルカリ, 毒物等の化学的ストレスのようなストレス侵襲を常に受けている. このストレス侵襲によって体に異変が生じる過程を炎症と呼ぶ. 炎症部位は発熱,発赤，腫脹，疼痛を生じ，結果として機能障害が生じる。このような症状は, 体の侵襲を受けた組織がストレスに応答した結果生じる。炎症部位では, 血管の拡張や血流の増加, 血管からの血液成分の漏出,白血球の炎症組織への浸潤, 局所的に産生された物質による神経への刺激などが観察され，次第に炎症

症状が進行する。しかし, これらの症状は生体防御システムにより時間経過とともに収束する。このような炎症反応の進行過程において, 死滅した細胞や感染した微生物は除去され，創傷を受けた組織は再生し，失われた組織は線維組織に置き換わり，創傷は修復されて治瘉する。ストレスに応答するシステムは，生体の恒常性を維持するための重要なシステ么であるが，急性炎症が生じた後，組織修復が不完全な場合や，ストレスが完全に除去されず過剩な炎症反応が長期間持続した場合は，生体組織にダメー ジが蓄積され, 慢性炎症状態が持続し, 結果的に線維化などを伴う不可逆的な組織・臟器障害を生じる. 線維化疾患, 自己免疫疾患, アレルギー, 動脈硬化等の炎症性疾患は, ヒトの死因の大半を占めるため, 炎症のメカニズムの理解，およびその制御法の確立は，極めて重要である．本稿では，炎症を惹起する自然免疫系の受容体および担当細胞を列挙し，炎症のメカニズムを解説するとともにその制御因子，および制御法における最近の知見を検証することで，炎症への理解を深める。

1. 急性炎症のメカニズム (炎症を惹起する因子)

1) 自然免疫系受容体

生体には非自己を認識するセンサーが備わっている. そのセンサーが感知する刺激を Danger Signal と呼ぶ. 刺激物質は大きく分けて 2 種類あり, 細菌やウイルスの構成成分を pathogen-associated molecular patterns(PAMPs), ダメージを受けた細胞や細胞外基質から放出される成分を damageassociated molecular patterns (DAMPs) と呼ぶ. PAMPs と DAMPs は，センサーにより認識され防御反応 (炎症) が始まる (Figure 1) ${ }^{1)}$. 認識するセンサーを pattern recognition receptors (PRRs) と呼ぶ. 生体はこの PRRsの認識機構により, 炎症性サイトカインを分泌して感染部位や損傷部位へ免疫担当細胞を遊走して炎症応答を誘導する．PAMPsの中でも nod-like receptor (NLR) family や hematopoietic interferon (IFN) $-\gamma$ inducible nuclear protein with the 200-amino-acid repeat(HIN-200) family が，非自己を認識して apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain (ASC) や caspase-1 などと結合すると inflammasome と呼ばれる複合体が形成される. inflammasome では, 活性型 caspase-1 が炎症性サイトカインを誘導することで炎症が惹起される2). inflammasome の形成に基づく炎症応答は, 感染防御
に有効であり ${ }^{3}$, 腸内細菌叢の制御および腸管上皮のバリアを保護し，腸管における恒常性を維持すると考えられている。一方, 過剩な inflammasome の形成は慢性炎症を惹起し, 動脈硬化, 痛風, 2 型糖尿病, アルツハイマー病などの疾患の発症に起因すると考えられている ${ }^{455}$.これらの一連の応答を自然免疫応答と呼び，遊走してきたマクロファージや好中球による病原体の直接的な排除を惹起するのみならず，後に起きる獲得免疫の確立や障害を受けた組織の治癒にも必須の反応である ${ }^{6}$.

2）好中球

好中球は生体防御において最初に稼働する細胞で, 非常に重要な機能を担っている. 白血球中の約 70\%を占め，体内に非自己（微生物等）の侵入を感知すると，血管壁をすり抜け，侵入物の局在する場所へ移動（遊走）し活性化する. 好中球走化因子として, 細菌由来のぺプチド，補体成分 (C5a)，アラキドン酸代謝産物 (ロイコトリエン B4)，ケモカイン (NAP-2, MIP-2), サイトカイン [interleukin (IL)-8]等が知られている。活性化好中球は非自己(細菌)を貪食し, 活性酸素等で感染を防御する。活性化好中球は，自身のクロマチンを細胞外に放出することで感染を防御する”。このクロマチンネットは neutrophil extracellular traps (NETs) と呼ばれ,この細胞死の過程はネクローシスやアポトーシスとはタイプが異なる為に，NETosis と呼ばれる。ネット状の NETs は細菌を捉える。捉えられた細菌は好中球やマクロファージに貣食されやすくなり, また, NETs そのものにも殺菌作用がある ${ }^{8}$. peptidylarginine deiminase (PAD) 4の遺伝子欠損マウスでは NETs 形成が強く抑制されており, そのマウスは易感染性になることから, PAD4 がNETs形成に重要である9. さらに, NETs は血小板をトラップして活性化し, 血栓形成に重要な働きをしていること ${ }^{10}$ や癌転移に重要"なこと, 慢性かつ難治性の自己免疫疾患の一つである systemic lupus erythematosus (SLE) の発症に重要であること ${ }^{12}$ が明らかとなり, NETs が感染防御や血栓・癌転移・自己免疫疾患等に重要な役割を果たしていることが明らかとなっている.

NETosis は, 各種菌体成分 $[2$ 本鎖 RNA，フラジェリン,リポテイコ酸, lipopolysaccharide (LPS) 等］菌体, 生体物質 [活性化内皮細胞, カルシウムイオン, フィブリノーゲン, IL-1, IL-8, IFN- $\alpha$, 壊死組織,血小板活性化因子, 血小板, toll-like receptor (TLR), tumor necrosis factor (TNF)- $\alpha$, myeloperoxidase-

$\overline{\text { TRENDS in Immunology }}$

Figure 1 Classes of molecules that initiate innate and adaptive immune responses ${ }^{11}$.

The initiating events in inflammation and the resultant adaptive immune response include both pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and damage-associated molecular patterns (DAMPs). These are protein (e.g. HMGB1) or non protein (e.g. ATP, uric acid) molecules which in healthy conditions are confined within cells but are delivered outside upon cell damage, such as necrosis, and in some instances secreted by cells. The levels of released DAMPs depend on the abundance of intracellular DAMPs and are often higher and enduring in neoplastic tissues than in normal tissues. This leads to persistent inflammation. Other sources of DAMPs include degraded extracellular matrix, such as heparan sulphate and hyaluronan. Many of the receptors so far identified for DAMPs and PAMPs are shared, and belong to the family of Pattern Recognition Receptors, PRRs. Therefore, both sterile and non sterile inflammation signals converge on a common pathway. Matzinger has suggested a unique integrating hypothesis that all molecules signaling danger or damage are DAMPs, with hydrophobic portions of molecules (HYPPOs) derived either from dead and dying host cells or pathogens ${ }^{68)}{ }^{69}$.

LPS, lipopolysaccharide; ssRNA, single strand RNA; T. gondii, Trypanasoma gondii (protozoan parasite); HMGB1, high mobility group box 1 protein; PRRs, pattern recognition receptors; TLRs, toll-like receptors; NLRs, NOD1-like receptors; RLRs, RIG-I-like receptors.

anti-neutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA)等], 各種ウイルス, 化学物質(ピロリン酸カルシウム, カルシウムイオノフォア, 活性酸素, PMA, スタチン, 尿酸, 一酸化窒素等) のような様々な PAMPs や DAMPs により誘導される. したがって,好中球は, 自身の産生する顆粒成分や抗原提示能,貣食抗原の放出等により, 獲得免疫の主役である $\mathrm{T}$細胞を抑制したり活性化したりして, 免疫系を調整することが可能であり，その証拠も揃いつつある $(\text { Figure 2) })^{13) 266}$.
3) Innate lymphoid cell (ILC)

ILC は, 皮虑, 肺, 腸などの哺乳類のバリア表面, および脂肪や粘膜関連のリンパ組織に存在し, 炎症の開始, 調節, 解消に重要である. サイトカインおよび微生物シグナルに迅速に応答し, 炎症性および免疫調節性サイトカインの供給源であり, 獲得免疫の調節因子としても重要な役割を果たしている27).表面マーカーの発現パターン, サイトカイン発現パターン, 転写因子の発現パターンに基づいて, グルー プ 1,2,3 の3つのサブセットに分類される ${ }^{28}$. ILC

Figure 2 Mechanisms involved in T-cell inhibition (left panel) and activation (right panel) by neutrophils ${ }^{13)}$.

Neutrophils can establish T-cell inhibition by (1) degranulation of granular constituents. The serine proteases elastase and cathepsin G inactivate T-cell stimulating cytokines, IL-2 and IL-6, and catalyze shedding of cytokine receptors for IL-2 and IL-6 on T-cells ${ }^{14)}{ }^{15}$. (2) Production of reactive oxygen species (ROS) and release of arginase. Both agents can result in downregulation of TCR $\zeta$ on T-cells, thereby arresting the cell in the G0-G1 phase ${ }^{16)} \sim 21$. (3) Expression of PD-L1. Upregulation of this ligand is associated with interferon-dependent PD1-mediated T-cell apoptosis ${ }^{22)}{ }^{23}$. T-cell activation by neutrophils is attained by (4) indirect antigen presentation. Dendritic cells take up antigens from apoptotic neutrophils and serve as APC for T-cells ${ }^{24}$. (5) Direct antigen presentation. Neutrophils possess the capacity to cross-prime $\mathrm{CD}^{+}$T-cells directly in a MHCI-dependent manner ${ }^{25)}$. (6) Release of microbial metabolites (HMB-PP). Neutrophils release bacterial products after ingestion to activate $\gamma \delta$-T-cells ${ }^{26)}$.

の研究は比較的新しく，現在，免疫制御に関する成果が続々と発表されている ${ }^{29)-311}$.

4) Natural killer T（NKT）細胞

CD1d 拘束性 NKT 細胞は，自然免疫システムと獲得免疫システムの境界に存在し, NK 細胞と同様に刺激にすばやく反応し, 様々なサイトカインを産生する ${ }^{32233}$ ことによって, 自然免疫と獲得免疫の橋渡しをしている ${ }^{34}$ ．NKT 細胞は脂質抗原を認識し， T細胞の T cell receptor (TCR) が major histocompatibility complex (MHC) に提示されたぺプチドを抗原として認識するのに対して, NKT 細胞の TCR は $\mathrm{CD1d}$ 分子に提示された糖脂質を認識し認識範囲を T 細胞と分担している. NKT-TCRにより 2 種類に大別され, Va24Ja18 (ヒト) という均一な可変部位を保持する TCRを発現しているものを I 型, それ以外を II 型と呼ぶ．大部分の NKT 細胞は I 型であり

Figure 3 Overview of the different functional human NKT cell subsets ${ }^{41)}$. CD1d-restricted human NKT cells can be divided into subsets based on their TCR repertoire and cytokine profile. Type I NKT cells express the invariant V $\alpha 24 \mathrm{~J} \alpha 18$ TCR $\alpha$-chain and can be subdivided into five distinct functional subsets (indicated in green). In addition, type II NKT cells express a diverse TCR repertoire and can be subdivided into two functional subsets (indicated in blue). Upon activation, NKT cells secrete a unique pattern of cytokines, indicated for each subtype. Type I and type II NKT cells are able to switch between different functional subsets upon interactions within the TME. NKT, natural killer T; TCR, T cell receptor; TH, helper T; T reg, regulatory T; TFH, follicular helper T; TME, tumor microenvironment.

I 型の TCR には多様性がないため, invariant NKT （iNKT）細胞と呼ばれる。I 型 NKT 細胞は $\alpha$ galactosyl ceramide ( $\alpha$-GalCer) のほか, 微生物の糖脂質と自己抗原も認識する ${ }^{35 \sim 39)}$ ， $\alpha$-GalCer はすべての I 型 NKT 細胞の強力な活性化因子であり, 大量の IFN- $\gamma$ 産生させ, CD8 T 細胞と antigen presenting cell（APC）の両方を活性化する ${ }^{40}$.

一方, CD1d 拘束性 II 型 NKT 細胞は, invariant TCR を発現しない. このサブセットは, I 型NKT 細胞によって認識されるものとは異なる糖脂質抗原を認識し，I型ほど詳細に調べられていない。I 型 NKT 細胞は ILC と同様に, T helper (Th) 1のマスター遺伝子である T-betを発現し, IL-4 とIL-13を産生する NKT1, Th2のマスター遺伝子である Gata-3を発現しIFN- $\gamma$ と IL-4 の両方を産生する NKT2, retinoid-related orphan receptor (ROR) $\gamma t$ を発現しIL-17A やIL-22を産生する NKT17 の 3 種類のグループに分類される $\left(\right.$ Figure 3) ${ }^{411}$. さらに, IL-10を産生する NKT10（NKT reg）も確認されている ${ }^{42}$. NKT 細胞はほとんどの臟器でマイナーな免疫細胞サブセットを構成するが，炎症性あるいは抗炎症性サイトカインを分泌することにより，免疫応答を短時間で炎症または寞容に傾けることができるため, 免疫調節に大きな影響を及ぼす。

## 2. 炎症を抑制する因子

1) Leukocyte cell-derived chemotaxin-2 (LECT 2)

LECT 2 は 1996 年にヒト T 白血病細胞株 SKW3 の培養上清から，ヒ卜好中球走化性を指標にして山越らが精製単離した ${ }^{43}$ 多機能蛋白である。最初にヒ下骨髄性白血病細胞株 ML-1 の培養上清からヒト好中球走化性因子 LECT として精製されたが，この LECT は IL-8 であることが分かったため，2 番目に精製されたLECT という意味でLECT 2 と命名された. LECT 2 は主に肝臟で産生されるため, 肝機能と密接に関係していると考えられている ${ }^{44}$. 多方面の研究により多機能な蛋白であることが示唆され，以下に示すように炎症の抑制を中心に多数の研究がなされている.

（1）Concanavalin A（Con A）誘導性肝炎の抑制肝臟は自然免疫を担う NK 細胞や NKT 細胞が多く存在し, 免疫応答の場である. Con A 投与により誘導される肝傷害は, エフェクター細胞として NKT 細胞や好中球が重要な役割を担っていると考えられている. Saitoらは, Con A により誘導される肝炎が野生型マウスに比べ LECT 2 knock out (KO) マウスにおいて増悪することを見出しだ告)，肝臟の NKT 細胞が LECT 2 KO マウスで増加しており， LECT 2 が肝臟の NKT 細胞の活性化を抑制することでCon A誘導性肝炎を制御していると考えられる。

A

B

Time (h)
IL-6

Control $(n=6)$

IFN- $\gamma$

$
\square \text { Alive }(n=5)
$
- Dead $(n=29)$

Time (h)

MCP-1

Figure 4 Plasma cytokine/chemokine levels are increased in a Staphyiococcal enterotoxin A (SEA)-dose dependent manner, thereby influencing prognosis ${ }^{46}$. (A) B6mice were injected with 0.1 and $1.0 \mu \mathrm{g}$ SEA/D-GalN, and the plasma levels of the indicated cytokines and a chemokine were followed for $72 \mathrm{~h}$ after treatment. Data are presented as the mean $\pm \mathrm{SD}$ of 3 samples at each time point. (B) B6 mice were injected with 1.0 $\mu \mathrm{g}$ SEA/D-GalN, and blood samples were collected at $12 \mathrm{~h}$ thereafter. The mice were then observed, and blood samples were again collected from the mice still alive at $72 \mathrm{~h}$ thereafter. The indicated plasma cytokine/chemokine levels were compared among the control, surviving and dead mice. Data are presented as the mean $\pm \mathrm{SD}$ of the indicated number of samples. $* \mathrm{p}<0.05, * * \mathrm{p}<0.01, * * * \mathrm{p}<0.005$.

（2）抗コラーゲン抗体誘導性関節炎の抑制マウスにおける collagen-induced arthritis (CIA) は，ヒト慢性関節リウマチの実験モデルとして幅広く利用されているが, 関節炎の発症には長時間かかり, 発症頻度もマウスの系統によって異なる。一方，抗コラーゲン抗体を使用した抗体誘導性関節炎モデルは，CIA とは異なりマウスによる系統差がなく，短時間で関節炎を発症する。 Okumura らは,抗コラーゲン抗体誘導関節炎において LECT 2 KO マウスが炎症性サイトカインの発現増加を伴い増悪化することを見出した ${ }^{45}$.この関節炎の増悪化は， LECT 2 遺伝子導入により改善した.

（3）Staphyiococcal enterotoxin A（SEA）誘導性ショックの抑制

D-ガラクトサミン (D-GalN) は軽微な肝障害を誘発する. D-GalN と SEA やLPS を同時投与するとショックが誘導されることが知られている.

我々は, LECT 2 KO マウスは, 正常マウスと比較
しSEA と D-GalN の同時投与により誘導されるショックの致死率が上昇すること，血中 LECT 2 濃度と炎症性サイトカイン濃度は逆相関することを見出した (Figure 4) ${ }^{46}$. SEA ショック誘導時に recombinant LECT 2 を投与すると, 生存率が改善し炎症性サイトカイン産生が抑制された（Figure 5) ${ }^{46)}$.

（4）敗血症患者における血漿 LECT 2 濃度の低下我々は, ヒトの炎症の重症度と血漿 LECT 2 濃度との関連を統計学的に調べたところ, 敗血症患者の ICU 入室時と退室時では, 入室時に低下し, 退室時には上昇することを見出しだ ${ }^{47}$ ，好中球，幼若白血球, C-reactive protein (CRP), IL-6 の血漿中濃度は,入室時は高く, 退室時に低下するが, LECT 2 の変動はこれらの炎症性パラメーターと有意に逆相関した。

（5）発癌との関係

LECT 2 は Wnt/ $\beta$-カテニンシグナル伝達系を抑制することが知られている ${ }^{48}$. Anson M らは, LECT

Figure 5 Administration of leukocyte cell-derived chemotaxin-2 (LECT 2) reduces lethality after treatment with Staphyiococcal enterotoxin A (SEA)/D-GalN in a manner that is associated with theinhibition of cytokines in plasmat6).

(A) B6 mice were injected with $5 \mu \mathrm{g}$ of rLECT2 protein (Treated, $\mathrm{n}=15$ ) or PBS (Untreated, $\mathrm{n}=15)$ as acontrol at $0.5 \mathrm{~h}$ and $6 \mathrm{~h}$ after treatment with $1.0 \mu \mathrm{g}$ SEA/D-GalN, and the survival rate was examined $72 \mathrm{~h}$ later. (B) Indicated plasmacytokine/chemokine levels in B6 mice compared at $12 \mathrm{~h}$ after treatment. Data are presented as the mean $\pm \mathrm{SD}$ of 3 samples. * $\mathrm{p}<0.05$.

2 KO マウスやNKT KOマウスで悪性度の高い肝細胞癌が形成をされることを見出し ${ }^{49}$ ，抗炎症性メデイエーターにより作り出される微小環境が, 腫瘍の形成に影響を与えるという炎症と肝細胞癌との関連モデルを提唱した（Figure 6)，通常は，LECT 2 の作用による NKT 細胞数の増殖抑制によってTh1 優勢環境に傾き，前癌段階である炎症が抑制されているが，急性炎症等がきっかけとなり LECT 2 が減少すると, NKT 細胞が増加して Th2 優勢環境に傾きその結果産生されるサイトカインにより炎症が立進し前癌段階が前進する。

(6) 肥満との関係

Lan F らは, LECT 2 が, ヒトの肥満とインスリン抵抗性の両方の重症度と正の相関があることを見出した ${ }^{50}$. 肥満者では, 過剩に産生された LECT 2 が,筋肉でインスリン抵抗性を誘導することで糖尿病を発症しやすくなると考えられる。組換えLECT 2 を C2C12 筋細胞に添加したところ, Jun NH2 末端キナーゼのリン酸化を介してインスリンシグナル伝達を障害した。肥満は慢性炎症の結果であるという考え方が定着しつつあり，炎症を抑えるためにLECT 2 が肥満者で過剩発現したと考えられる。過剩発現
した LECT 2 を抑制することで，肥満者が糖尿病を発症するリスクを軽減できる可能性がある。

2) Alternatively activated (M2) マクロファージマウスの脂肪組織には少なくとも 2 種類の性質の異なる極性を有するマクロファージが存在することが明らかになった. 非肥満の脂肪組織では, $\mathrm{M} 2$ マクロファージが抗炎症性サイトカイン IL-10や nitric oxide (NO) 生合成を抑制するアルギナーゼを産生することによって炎症性変化を抑制する。これに対して, 肥満に伴い増加する classically activated (M1) マクロファージは, 細胞死に陥った脂肪細胞を取り囲む特徵的な組織像（crown-like structure）を呈し，多くの炎症性サイトカインを分泌して脂肪組織の炎症性変化を促進する ${ }^{51}$.

3) Receptor activator of NF-kappa B ligand (RANKL)

近年, 免疫系において重要な役割を果たすサイトカインや転写因子の幾つかが骨代謝系を制御していることが明らかになり,「骨免疫学」が創生された ${ }^{52)}$. Maruyama らは感染により血中 RANKL 值が速やかに低下することや，RANKL KOマウスはLPS ショックの致死率が上昇すること，マウスに

Figure 6 Liver inflammation is critical for $\beta$-catenin-induced liver tumorigenesis ${ }^{49}$. Oncogenic activation of $\beta$-catenin in hepatocytes triggers an intrinsic inflammatory program with both pro- and anti-inflammatory mediators that together construct an inflammatory microenvironment that controls tumor progression. In Apc-deficient (Apc-/-) hepatocytes, $\beta$-catenin signaling is constitutively activated and induced: (a) the expression of a proinflammatory program resulting from both a direct control by the Wnt/ $\beta$-catenin signaling and an indirect control by NF-KB that is not yet understood and (b) the expression of an anti-inflammatory program including at least the direct leukocyte cell-derived chemotaxin-2 (LECT2) target gene. 2 interconnected factors relay the anti-inflammatory response, the chemokine-like factor LECT2 and the iNKT cells. iNKT cell homeostasis is controlled by LECT2 at the level of liver homing and cytokine polarization. Together, the $\beta$-catenin-induced liver microenvironment exhibits a low grade of chronic inflammation that preserves an immune response with antitumor activity. In mice deficient in Apc and LECT2 (Apc-/-LECT2-/-), the lack of LECT2 causes highgrade inflammation in the liver microenvironment, which strongly potentiates the tumoral process and results in lung metastases.

RANKL を前投与しておくとLPSショックによるマウス致死率が改善されることを発見し, RANKL は敗血症性ショックのマーカーであると共に予防因子であることを見出した ${ }^{53}$. 欠損するとショックの致死率が上昇し, RANKL 値が炎症反応と逆相関する現象はLECT 2 の場合と同様である。

4) 合成 CRP

合成 CRP は CRP の活性化部位である 174 185 までの 12 個のアミノ酸残基を合成したものであり,本来の CRP と同様の生物学的活性を有するとされる.

Inatsu らは合成 CRP を前投与したマウスに LPS を静脈内投与すると, TNF- $\alpha$ と IL-12 の上昇が抑制されることを見出した. さらにLPS 投与時のクッパー細胞の貧食能が CRP 投与マウスで九進した ${ }^{54)}$.炎症の際に CRP が高値となり炎症の指標になっているのは周知の事実であるが, 病態生理学的な役割は現在明らかにされていない.この研究は CRP の意
義を理解するうえで貴重な研究である。

5) Myeloid associated Ig like receptors-I(MAIR-I)

MAIR-I (CD300a) は肥満細胞や NK 細胞などに発現する分子量 $60 \mathrm{kDa}$ の細胞表面分子である。小田らは，MAIR-I がアポトーシスによって細胞表面に生じた phosphatidylserine (PS) を認識する免疫グロブリン様受容体であることを見出した ${ }^{55}$. さらに， MAIR-I KO マウスを作成しその機能を調べたところ, MAIR-I KOマウスは cecal ligation and puncture (CLP) による細菌性敗血症ショックに抵抗性を示した. ショック抵抗性を示した MAIR-I KO マウスの腹腔内では, 顆粒球が増加し, 細菌数が減少していた. MAIR-I KO マウスの肥満細胞を, LPS および MAIR-I と結合する死細胞と一緒に培養したとこ万，好中球遊走能を持つケモカインの産生が増加した.したがって,肥満細胞に存在する MAIR-I は死細胞の PS と結合し，好中球遊走能を持つケモカインの産生を抑制している可能性が示唆された56.

6) Regulatory dendritic cells (DC regs)

Sato らは未熟樹状細胞に各種の刺激を加えることにより, regulatory T ( $\mathrm{Treg}$ ) 細胞誘導能等の $\mathrm{T}$細胞制御機能を持つ DC regs を開発した ${ }^{577}$. DC regs の腹腔内投与により，LPS ショックやCLP により誘導された敗血症炎症マウスの血中サイトカイン濃度の上昇や致死率が改善された ${ }^{58)}$.

7) IL-33

細菌が生体内に侵入すると，マクロファージ，単球や血管内皮細胞が好中球を呼び寄せるために（CX-C motif chemokine) ligand (CXCL) 2 を産生する. CXCL2 は好中球に存在する受容体である C-X-C motif chemokine receptor (CXCR) 2 に結合して好中球を遊走する。一方, LPS 等の細菌由来物質は TLR を约中好 $の$ G protein-coupled receptor kinase (GRK) 2 の発現を増強する. GRK2 は CXCR 2 のシグナルを抑制して好中球の遊走を減少させるため, 感染症を発症しやすくすることが示唆される.

Alves-Filho JC らは, IL-33 が GRK2 の発現を抑制することを見出し，その結果 CLPによる敗血症ショックが抑制された ${ }^{59}$ 。通常の敗血症患者では好中球の遊走能を維持するために IL-33 が膜結合型の supression of tumorigenicity（ST）2 に結合して GRK2 の発現を抑制しているが，致死的な敗血症患者では IL-33 の受容体である soluble ST2 (sST2) が誘導されて敗血症が増悪することが見出されている

(Figure 7) ${ }^{60}$.
8) Morphine

Systemic inflammatory response syndrome （SIRS）は，細菌に対する免疫応答によって産生されるサイトカインにより惹起される。敗血症ショック時にモルヒネを投与することはショック応答を増悪するため禁忌とされるが，モルヒネ投与はサイトカインの産生を抑制し，ショック応答を抑制するという報告もあり，神経細胞や消化管以外一の作用はあまり解析されていない。我々はマウスモデルにおいて，LPS ショック誘導前にモルヒネを投与するとショックが抑制され，誘導後に投与すると増悪することを見出した (Figure 8 ) ${ }^{611}$. この結果は, モルヒネが生体内の免疫応答の変化により異なる作用機序を示すことを示唆している．さらに，マウスの肝臟浸潤細胞をモルヒネで処理したところ NKT 細胞が特異的に消滅していた溌表).この結果を基に, モルヒネ投与時期による相反した症状を説明するため，モルヒネは NKT17 と NKT reg を消滅させるという仮説を立てた。すなわち, 通常のショック応答は, ショックが誘導 (LPS の投与) され, NKT17 が活性化されると次に好中球が活性化されショックが惹起される。 その際, NKT reg が作用してショックが中程度は抑制される。ショック誘導前にモルヒネを投与した場合は, NKT17 が消滅してしまうため好中球は活性化されず，結果としてショックは誘導されない.ショック誘導後にモルヒネを投与した場合は，好中球は活性化された後であり, さらに, NKT reg が消滅してしまうために, ショックが増強する。 NKT が好中球を制御するメカニズムはまだ解明されていないが，この仮説を立証することで，好中球制御の一端を解明したいと考えている.

9) Anaphase-promoting complex (APC)

XuJらは, 細胞外ヒストンを抗ヒストン抗体によりブロックしたり，APC で分解したりすることで， LPS，TNF- $\alpha$ ，CLP で誘発したマウス敗血症ショックによる致死率が低下することを見出しだ22.

10) ILC3

新生览において，長期的な抗生物質の使用は，好中球の減少が原因とされる遅発型敗血症のリスクを上昇させる。 妊娠した母マウスに抗生物質を長期投与すると，母体から新生仔への微生物の移行が減少する. Deshmukhらは，抗生物質を投与された新生仔マウスおよび無菌新生仔マウスの血中や骨髄中での好中球数や, 骨髄中の顆粒球/マクロファージに拘束された前駆細胞数が減少することを見出した ${ }^{63}$.

Focus of infection

Figure 7 IL-33 promotes the migration of neutrophils into the focus of infection ${ }^{60}$. Detection of microbes by Toll-like receptors (TLRs) expressed by neutrophils increases the expression of G protein-coupled receptor kinase (GRK) 2. GRK2 mediates the internalization of (C-X-C motif chemokine) receptor (CXCR) 2 and desensitizes neutrophils to the action of the chemokines (C-X-C motif chemokine) ligand (CXCL) 2 and CXCL8, produced by monocytes/macrophages, epithelial cells and endothelial cells at the focus of infection. The cytokine IL-33, expressed by fibroblasts and epithelial, endothelial, mast and innate immune cells in response to infection, signals through a receptor complex composed of soluble supression of tumorigenicity (ST) 2 and IL-1 receptor accessory protein (IL-1RAP). IL-33 also binds a soluble isoform of ST2 (sST2) that acts as a decoy receptor. SST2 is upregulated in people with sepsis and functions as a modulator of IL-33. Alves-Filho et al. report that IL-33 lowers the expression of GRK2, overriding the downregulation of CXCR2 and the inhibition of neutrophil chemotaxis induced by TLR agonists ${ }^{59}$. This signaling cascade enhances antimicrobial host defenses.

母マウスへの抗生物質投与は, 新生仔マウスの腸管のIL-17 産生細胞の数や, granulocyte colonystimulating factor (G-CSF) の産生を低下させた。新生仔マウスは, 顆粒球減少によって大腸菌 K1 株や肺炎桿菌 (klebsiella pneumoniae) による敗血症に対する免疫応答が障害され, この疾患に対する感受性が上昇したが, これらは G-CSF の投与によって部分的に回復した．抗生物質を投与した新生仔マウスへ正常な細菌叢を移入すると, 腸管で ILC3 による IL-17 産生が誘導され, TLR4 および myeloid differentiation factor 88 (MyD88) 依存的に血漿中 G-CSF レべルが上昇し, 好中球数が増加して, 敗血症に対する
IL-17 依存的な抵抗性が回復した. ILC を特異的に除去すると, IL-17 と G-CSF に依存して起こる顆粒球増多や敗血症に対する抵抗性が生じなくなった。これらの結果は, 新生仔の顆粒球増多や好中球恒常性,敗血症に対する宿主抵抗性の調節に腸管微生物叢および ILCが重要な役割を担っていることを裏付けている.

## 3. 慢性炎症

慢性炎症は, 悪性腫瘍, 動脈硬化, 肥満, アルッハイマー病などの種々の疾患の発症や進展に関与することが分かっている ${ }^{6465)}$. 中でもヒトの癌の約 $20 \%$ は，慢性炎症が原因だと考えられる．Pikarsky

B

Figure 8 Timing of morphine administration affects the survival rate of mice with LPS-mediated lethal endotoxic shock ${ }^{61}$.

The administration schedule is shown in (A). Mice were sensitized with $\alpha$-GalCer $(2 \mathrm{mg} /$ mouse) $24 \mathrm{~h}$ before the LPS $(1.5 \mathrm{mg} / \mathrm{mouse})$ challenge. A, Mice were administered $0.8 \mathrm{mg}$ of morphine or PBS at $0.5 \mathrm{~h}$ before or after the LPS challenge. B, The survival rate was observed every hour for $72 \mathrm{~h}$. Each group comprised 10 mice. The significance of the difference between the survival rates of each test group and the respective control group was evaluated using the Wilcoxon test.

LPS, indicates lipopolysaccharide; PBS, phosphate-buffered saline.

Eらは, nuclear factor-kappa B (NF-кB) が炎症と癌との関連物質であることを見出した ${ }^{66)}$. 肝炎と肝臟癌を自然発症する multidrug resistance gene 2 (Mdr2)-KO マウスを使って実験したところ, 症状の悪化と共に炎症による NF-kB の活性化が促進されることを見出し，NF-kB の発現を抑制すると癌化を防ぐことを発見した，その結果，NF-KBは炎症関連癌の促進に不可欠であることが分かった. 大島らは,浸潤性大腸がんを自然発生するモデルマウスにおいて, 浸潤癌組織で炎症反応が強く誘導されていることを見出した放7 。癌抑制に関連する transforming growth factor- $\beta$ （TGF- $\beta$ ）受容体を欠損したマウスに，潰瘍性大腸炎を誘発させると浸潤性大腸癌が発生することを観察した。その結果, 癌の悪性化進展は特定の遺伝子変異と慢性炎症の相互作用により誘導されることが明らかとなった。

## おわりに

1 と 2 の項に記述したように，急性炎症は免疫学の進歩により詳細な仕組みが明らかになってきた。

一方，炎症が慢性化するメカニズムについては不明な点が多い。過剩な inflammasomeの形成が慢性炎症を惹起する一因となっていると考えられているが，慢性化を誘導，維持する因子は同定されていない. 慢性炎症は急性炎症よりも多くの要素が複雑に作用しているため，特定の因子を同定することは困難を極めると考えられる。しかしながら，慢性炎症の起因は，急性炎症であることに間違いはなく，急性炎症の制御は結果的に慢性炎症の制御につながると考えられる。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文献 }
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# 高血圧合併 2 型糖尿病患者における食塩摄取量と食習慣との関連

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部糖尿病・代謝内科学講座
${ }^{2}$ 東京大学大学院医学系研究科社会予防疫学分野

（受理 2019 年 12 月 24 日）
## Relationship between Salt Intake and Dietary Habits in Patients with Type 2 Diabetes and Hypertension

\author{
Naoki Hirota, ${ }^{1}$ Tomoko Nakagami, ${ }^{1}$ Satoshi Sasaki, ${ }^{2}$ and Tetsuya Babazono ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Diabetology and Metabolism, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Social and Preventive Epidemiology, School of Public Health, Division of Health Sciences and Nursing, \\ the Graduate School of Medicine, the University of Tokyo, Tokyo, Japan
}

Salt restriction is important in the management of hypertension with or without diabetes. We conducted a crosssectional study to examine the association between dietary salt intake and dietary behavior, knowledge about salt restriction, and social background in Japanese adult patients with type 2 diabetes (T2D) and hypertension. We studied 200 hypertension patients with T2D (122 men and 78 women) who visited the outpatient clinic of Diabetes Center, Tokyo Women's Medical University Hospital from April 2014 to March 2016. A self-administered questionnaire on eating behaviors was distributed. Random urine samples were collected at three consecutive visits and daily salt intake was calculated using the equation by Uechi et al. Multivariable regression analysis showed that low salt intake was significantly associated with "dietary support other than self (i.e. family)" and "not overeating under stress" in men and "not eating fast" in women (p-values $<0.05$ ). There was no difference in salt intake between correct and incorrect responders to questions about salt-related knowledge. In conclusion, knowledge about food/health related to salt intake was not associated with salt intake in patients with T2D and hypertension. Nutritional guidance and interventions aimed at reducing salt intake are urgently needed.

Key Words: type 2 diabetes, questionnaires, salt intake, dietary habits

## 背景

食事療法は 2 型糖尿病治療の基本であり，その目的は細小血管障害や大血管障害など慢性合併症の予防である. 2 型糖尿病では, 高血糖のみならず, 高血圧がこれら血管合併症のリスクを高めることは周知の通りである ${ }^{12)}$. 平成 26 年度の国民健康・栄養調査
によると, 日本人における高血圧合併頻度は男性 $57.1 \%$, 女性 $42.6 \%$ と高い ${ }^{3}$. また, 45 歳以下の 2 型糖尿病患者の約 $40 \%$ が高血圧であり, 75 歳以下ではその割合が $60 \%$ まで増加することが知られている ${ }^{3}$. 高血圧は食塩摂取量と密接に関連し4), 高血圧を合併していない糖尿病患者においても, 食塩摄取
 162-8666$ 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部糖尿病 - 代謝内科学講座

E-mail: nakagami.dmc@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.90.1_21

Copyright (C) 2020 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}
量が多ければ将来高血圧を合併するリスクが上昇する。世界保健機関は糖尿病の有無によらず，すべての成人において食塩摂取量を $5 \mathrm{~g} /$ 日未満とするよう推奖しており ${ }^{5}$, 「健康日本 21 」では, 平均食塩摂取目標值を $8 \mathrm{~g} /$ 日未満としている ${ }^{6}$. 一方, 平成 29 年度の国民健康・栄養調査によると，日本人の食塩推定摂取量は成人男性 $10.8 \mathrm{~g}$ /日, 成人女性 $9.1 \mathrm{~g} /$日であり》，上記の目標値にはほど遠い現状といえる.

このように, 食塩摂取量が多い日本人にとって減塩は重要な課題であるにもかかわらず，その継続は多くの高血圧患者で容易でない. 医療者は, 個人の食塩摂取量に影響する様々な習慣を認知する必要があるが，この点を検討した糖尿病，非糖尿病における報告は極めて少ない. そこで本研究は, 2 型糖尿病患者における食塩摂取量と，食行動，食塩に関する知識, 社会背景との関連を明らかにすることで，有効な減塭対策に資することを目的とした。

## 対象と方法

## 1. 対象

2014 年 4 月から 2016 年 3 月までに, 東京女子医科大学糖尿病センターを受診し当院で栄養指導を行った高血圧合併 2 型糖尿病患者のうち, 18 歳未満, 過去 6 か月間のへモグロビン A1c（HbAlc）が $9.0 \%$ 以上もしくは HbAlc の変動が $0.5 \%$ 以上，過去 6 か月間に投薬内容の変更がある，妊娠中または授乳中の女性, 日本語を母国語としない, その他研究参加に不適切と判断したものを除外した上で，無作為に選択した 206 名を登録した. 本研究の対象者が糖尿病患者のみであったことから，降圧薬内服中もしくは外来受診時の血圧が $130 / 80 \mathrm{mmHg}$ 以上 ${ }^{8}$ であったものを高血圧合併例とした. 登録後 6 か月間に外来通院の中断，転居による転医，随時尿測定の欠落，治療の変更などを理由に 6 名が解析対象外となり, 最終的に 200 名, 男性 122 名, 女性 78 名を本研究の解析対象とした。

## 2. 食習慣調査票

外来定期受診時参加者全員に，上地らによる食塩摂取に関連する食習慣についての自記式質問票

票は, 特別な食生活を送った期間(忘年会シーズン, クリスマス，正月）を除外した過去 3 か月以内の食習慣・生活を調査するためのものである。これまでに報告された，食塩摂取に関連した行動，習慣，生活に対する質問922)
からなり，以下の 6 つの部分で構成されている。 すなわち, 「食事に関連する基本的な事項と生活習慣 (質問 No. 1-3) 」, 「過去 3 か月間の習慣的な運動（質問 No. 4, 5) 」,「食事に関する行動（質問 No. 6-83）」,「食事に対する考え方 (No. 84-104)」,「食事における周囲の人とのかかわり（質問 No. 105-127）」，および 「食品, 健康と食塩に関する知識 (質問 No. 128-137)」 である。

各質問に対する回答は, 頻度や程度によって 4 5 段階に階級化される順序尺度であるが，後述する回帰分析では便宜上間隔尺度（連続変数）として扱った. 例えば，No. 6 「食料品の買い物を自分でしますか」に対する回答である“まったくしない” から“いつもする”の 5 つの選択肢に対して，1～5までの数字を割り振った. No. 136 「食塩を減らすことに対する自分の状況について，近いものを一つ選んでくたさい」では, “すでに食塩を減らして6 6 か月以上っている”, “すでに食塩を減らしているが，そうし始めてからまだ 6 か月未満である”, “1 か月以内に食塩を減らすように行動を変えようと思っている”, “6 か月以内に食塩を減らすように行動を変えようと思っている”, “現在, 6 か月以内に食塩を減らすように行動を変えようと思っていない”をそれぞれ減塩行動変容ステージの「維持期」,「実行期」,「準備期」,

$\lceil$ 関心期」,「無関心期」と定義し,「維持期」から「無関心期」のそれぞれに対して1５までの数字を割り振った.「食品, 健康と食塩に関する知識（No.128137)」のうち No. 128-132 と No. 135 については正答率を算出した，正答が多選択肢の場合は，すべて正答だった場合を正答とした。

なお, No 43, 59 の質問に対する回答は, 後述の回帰分析を行う上での扱いが困難であることから，解析から除外した。また, No62で“わからない”，No 64 で“該当しない”, No 83 で“食べたことがない” と回答した場合は，各質問における回帰分析から除外した。

## 3. 臨床所見

Body mass index（BMI）は, 体重を身長の 2 乗で除したもの $\left(\mathrm{kg} / \mathrm{m}^{2}\right)$ とした. 血圧は外来受診時の診察室における収縮期・拡張期血圧を自動血圧計 (HEM-7111, オムロン)で測定した. 血清中および尿中クレアチニン濃度は酵素法, 尿中ナトリウム $(\mathrm{Na})$ とカリウム $(\mathrm{K})$ 濃度はイオン選択電極法で, 全自動分析装置LABOSPECT008 (High Technologies Clinical Analyzer, Hitachi, Tokyo）を用いて測定し

た. 推算糸球体濾過量 (estimated glomerular filtration rate：eGFR）は, 日本腎臟病学会のガイドライン23 に沿って年齢, 性, クレアチニン値から算出した値を使用した. HbAlc は, HPLC 法 (アダムス Alc HA-8160, アークレイ株式会社, 京都) で測定し, National Glycohemoglobin Standardization Program に準拠した値で報告した。

研究開始時, 受診 2 回目 (2か月後) および 3 回目 （4 か月後）に随時尿を採取し $\mathrm{Na}$ およびクレアチニン濃度を測定, 以下の上地らによる推算式25により 1 日 $\mathrm{Na}$ 排泄量を推算し推定 1 日食塩摂取量を算出した.

1 日 $\mathrm{Na}$ 排泄量 $(\mathrm{mmol} /$ 日 $)=3$ 回の尿の平均 $\mathrm{Na}$濃度 $(\mathrm{mmol} / \mathrm{L}) / 3$ 回の尿の平均クレアチニン濃度 $(\mathrm{mmol} / \mathrm{L}) \times 2.78 \times$ 性別 $($ 男 $=1$, 女 $=0)+0.139 \times$ 年齢（歳） $-0.002 \times$ 年齢（歳）の 2 乗 $+0.127 \times$ 体重 (kg) $-0.0175 \times$ 身長 $(\mathrm{cm})-2.78$.

## 4. 統計処理

わが国では食行動などにおいて明らかに男女差が存在することが予想されたため, 男女別に解析した. デー夕は, 離散量はその割合 (\%), 正規性のある連続値は平均値土標準偏差 (standard deviation：SD) で示した. 2 群間の平均值の比較には Student's t testを行い, 群間割合の比較には Chi-square test あるいは Fisher’s exact testを用いた。

食塩摄取量に関連する社会背景や生活習慣を明らかにする目的で, まず推定食塩摄取量（ $\mathrm{g} /$ 日）を従属変数, 糖尿病罹病期間, 契煙状況（質問 c), 教育レベル（質問 b), 夜勤の頻度（No. 2), 睡眠時間 (No.I)-3), 同居人数 (質問 a), 歩行速度 (No.4)を独立変数とした一次回帰分析を行った. 同様に, 推定食塩摂取量 $(\mathrm{g} /$ 日 $)$ と関係する食事に関する行動,考え方, 周囲とのかかわりに関連した質問項目を No. 1-127 の中から検出した. 各因子における回帰モデルで有意であった因子のみを独立変数とした多変量重回帰モデルを用いて，推定 1 日食塩摂取量に関連のある質問項目を検索した。

統計学的解析は R software (version 3.1.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) を用い，両側検定で $\mathrm{p}<0.05$ の場合を有意とした.

## 5. 研究倫理

本研究は, 東京女子医科大学倫理審查委員会の承認を得て行った(平成 28 年 10 月 31 日承認, 承認番号第 4138 号). 対象者に対して研究目的, 方法, プライバシーの保護などについて説明し, 書面にて同意を得た。本研究はへルシンキ宣言に沿って行われた.

## 結果 \\ 1. 男女別にみた対象者の臨床所見と推定 1 日食塩摂取量 (Table 1)

対象者 200 名全例，および男女別の臨床所見を Table 1 に示す. 全例の平均年齢は 59.2 歳, 糖尿病罹病期間 12.3 年, 観察開始時 HbAlc $7.2 \%$, 収縮期 - 拡張期血圧 133/76 mmHg, 降圧薬内服率 $56.1 \%$, 糖尿病ならびに脂質異常症の薬物療法率はそれぞれ $56.1 \%, 61.9 \%$ であった. 性別は男性 122 名, 女性 78 名であり, 降圧薬内服率, 糖尿病ならびに脂質異常症の薬物療法率に男女差はなかった。糖尿病の薬物療法の中で DPP4 阻害薬とチアゾリジンの投薬率は男性では女性より高率であった。

連続 3 回の外来受診時における随時尿から算出した推定 1 日食塩摂取量の平均值は全例で $11.1 \pm 4.9$ g/日であり，また男女差はなかった（女性 $10.4 \pm 5.1$ $\mathrm{g} /$ 日, 男性 $11.5 \pm 4.6 \mathrm{~g} /$ 日, $\mathrm{p}=0.179)$ 。また, 食塩摂取量 $6 \mathrm{~g}$ /日未満の目標を達成していた患者の割合は全例 $16.6 \%$, 女性 $15.2 \%$, 男性 $17.5 \%$ であり，これも男女差はなかった $(\mathrm{p}=0.833)$.

## 2. 男女別にみた対象者の社会背景と生活習慣 (Table 2)

対象者における同居家族数, 夜勤者の割合, 歩行速度, 睡眠時間, 減塩行動ステージにおける患者の分布に男女差はなかったが, 大卒者および現在の喫煙者の割合は男性で女性より有意に高率であった。

## 3. 単回帰分析による食塩摄取関連因子の検討 (Table 3, 4)

食坫摄取量と社会背景, 生活習慣との関係を検討するため単変量回帰分析を行った（Table 3). 男女とも, 歩く速度が速いことと食塩摄取量が少ないことが有意に関連した. 糖尿病の罹病期間, 喫煙状況,学歴, 夜勤の状況, 睡眠時間, 同居家族数は, いずれも食塩摂取量と有意な関連を認めなかった。

次に, 食事に関する行動, 考え方, 周囲とのかかわりとの関連を検討する目的で, 該当する質問ごとに単変量回帰分析を行った（Table 4)．その結果，「食事に関する行動」においては, 男性で 7 つの質問 (No.6「食料品の買い物を自分でするか」, No. 15「食品に栄養成分表示があることを知らない」, No. 28 「夕食で自分や家族のために週何回料理をしたか」,

No. 29 「朝食の時点で夕食に何を食べるか予定したり計画している」, No. 30 「日中, 夜の時点で, 翌日

Table 1 Summary of patients' clinical characteristics, laboratory data and salt intake stratified by sex.

 \\

Duration of diabetes (years) & $12.3 \pm 1.0$ & $12.1 \pm 9.3$ & $12.5 \pm 7.7$ & 0.771 \\
Body mass index (kg/m ${ }^{2}$ & $26.8 \pm 6.6$ & $27.1 \pm 8.0$ & $26.6 \pm 5.5$ & 0.593 \\
Systolic blood pressure (mmHg) & $133 \pm 17$ & $134 \pm 19$ & $132 \pm 15$ & 0.415 \\
Diastolic blood pressure (mmHg) & $76 \pm 12$ & $75 \pm 13$ & $77 \pm 12$ & 0.256 \\
HbA1c (\%) & $7.2 \pm 0.9$ & $7.3 \pm 1.0$ & $7.1 \pm 0.9$ & 0.278 \\
Creatinine (mg/dL) & $0.78 \pm 0.20$ & $0.65 \pm 0.13$ & $0.87 \pm 0.19$ & $<0.001$ \\
eGFR (mL/min/1.73 m²) & $74.2 \pm 17.7$ & $75.5 \pm 18.1$ & $73.3 \pm 17.4$ & 0.405 \\
Anti-hypertensive medications (\%) & 56.1 & 50.0 & 60.2 & 0.181 \\
ARB & 32.0 & 22.0 & 38.7 & 0.054 \\
Calcium channel blocker & 24.0 & 20.0 & 26.7 & 0.544 \\
Diuretic & 7.2 & 4.0 & 9.3 & 0.314 \\
Anti-diabetes medications (\%) & 85.2 & 85.5 & 85.0 & 1.000 \\
Biguanides & 39.2 & 34.2 & 42.5 & 0.289 \\
م-glucosidase inhibitor & 19.6 & 17.1 & 21.2 & 0.576 \\
DPP-4 inhibitor & 47.1 & 34.2 & 55.8 & 0.005 \\
Sulphonylurea & 27.7 & 22.4 & 31.3 & 0.189 \\
Glinide & 12.2 & 17.1 & 8.9 & 0.114 \\
GLP-1 receptor agonist & 13.8 & 13.2 & 14.2 & 1.000 \\
Thiazolidine & 10.6 & 3.9 & 15.2 & 0.016 \\
Insulin & 35.4 & 39.5 & 32.7 & 0.356 \\
Medications for dyslipidemia (\%) & 61.9 & 63.2 & 61.1 & 0.879 \\
Estimated salt intake (g/day) & $11.1 \pm 4.9$ & $10.4 \pm 5.1$ & $11.5 \pm 4.6$ & 0.179 \\
Estimated salt intake less than 6 g/day (\%) & 16.6 & 15.2 & 17.5 & 0.833 \\

Data are expressed as means $\pm$ standard deviations or proportions.

HbA1c, hemoglobin A1c; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ARB, angiotensin II receptor blocker; DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; GLP-1, glucagon like peptide 1.

Table 2 Social and lifestyle-related characteristics of the study subjects stratified by sex.

Data are expressed as means $\pm$ standard deviations or proportions.

1) Q-a in questionnaire, 2) Q-b in questionnaire, 3) Q-c in questionnaires, 4) Q-No. 2 in questionnaire, 5) Q-No. 3 in questionnaire, 6) Q-No. 6 in questionnaire, 7) Q-No. 136 in questionnaire.

Table 3 Univariable linear regression analysis for salt intake ( $1 \mathrm{~g} /$ day).

SE, standard error.

1) Q-c, smoking status is classified as never smokers, past smokers, current smokers who smoke less than 20 cigarettes and current smokers who smoke more than 20 cigarettes.

2) Q-b, education level is classified as junior high school, high school, junior college, and upper university.

3) Q-No. 1-2, night shift work level is classified as yes (more than 3 times a week), sometimes (more than 2 times monthly), and none.

4) Q-No. 1-3.

5) Q-a.

6) Q-No. 4, walking speed is classified as very fast, fast, normal, slow, and very slow.

Table 4 Questionnaire related to increased salt intake ( $1 \mathrm{~g} /$ day) in univariable linear regression analysis.

 & & & & -3.236 & 1.441 & 0.027 \\

の昼に何を食べるかを予定したり計画している」， No.31「1 日かそれ以上の期間に食べるものをどのくらいの頻度で作り置きするか」，No. 52 「週何回即席料理を食べるか」)，女性では 2 つの質問 (No. 18「栄養成分表示のナトリウムが食塩だと知らない」，No. 68 「急いで食事をする傾向がある」)が，それぞれ食塭摂取量と有意に関連していた。

「食事に対する考え方」においては，男性においてのみ，4つの質問（No. 90 「心配事があるとき（不安なとき）食べはじめてしまう」，No. 92 「緊張したり追いつめられると食べないといられない気持ちになる」，No. 94 「緊張したとき食べることで自分を打ち

Table 5 Questionnaires related to increased salt intake ( $1 \mathrm{~g} /$ day) in multivariable liner regression analysis after adjusted for waling speed.

 & & & & -3.159 & 1.404 & 0.027 \\

Table 6 Percentage of correct answers to questions related to "knowledge about salt" by sex.

 & 61.5 & 61.0 & 1.000 \\

*: Difference between men and women.

つかせようとしてみる」, No.104「空腹でなくてもドカ食いすることがある」)が食塩摂取量と有意に関連していた.「食事における周囲とのかかわり」のいずれの質問および減塩行動ステージ（No.136）は，男女とも有意な関連を認めなかった。

## 4. 重回帰分析による食塩摄取関連因子の検討 (Table 5)

次に，運動習慣としての歩行速度で調整した重回帰分析を行ったところ, 男性では, No. 6 「食料品の買い物を自分でする頻度が高いこと」, No. 15 「食料の栄養表示を知らないこと」, No. 28 「夕食で自分や家族のために料理をする頻度が高いこと」，No. 29 「朝食の時点で夕食に何を食べるか予定したり計画している頻度が高いこと」，No. 92 「緊張したり追いつめられると食べないといられない気持ちになること」が，食塭摂取量の増加と有意に関連した。女性では，No.68「急いで食事をする傾向があること」のみが有意に関連した。

## 5. 「食品, 健康と食塩に関する知識」と食塩摄取量との関連（Table 6）

「食品, 健康と食塩に関する知識」に関する質問項目 (No.128-132, 135)の中では, 食品別食塩含有状況 (No. 128)に関する質問への正答率のみ，女性では男性よりも有意に高かった。しかし, それ以外の質問では正答率に男女差はなかった. 食品別食塩含有状況に関して正答者は男性 $8.1 \%$, 女性 $19.2 \%$ といずれも低く, 食塩多量摂取と関係ある疾患についての正答率は男女とも $5 \%$ 未満であった. 食塩の摂取量目標値や目標値達成割合については $60 \sim 80 \%$ の正答率であった。

正解者と不正解者の間で食塩摄取量を比較したが，男女とも，いずれの質問においても有意差を認めなかった. また, 各問の正解者において, 減塩行動ステージ（No.136）の維持期と非維持期の 2 群間で食塩摄取量を比較したが, 男女とも, いずれの質問においても有意差を認めなかった。

## 考 察

本研究は, 2 型糖尿病患者の食塩摂取量に関連あるいは影響する食行動や食に関する知識, 社会背景を明らかにすることを目的とした，糖尿病専門施設における横断研究である。少の結果，まず対象患者の推定食塩摄取量が, 上述した平成 29 年度の国民健康・栄養調査による一般成人の摄取量"を上回るとともに, 高血圧合併患者としての食塩摄取目標である $6.0 \mathrm{~g} /$ 日未満の達成率が, 男女とも極めて低いことが明らかになった。次に食習慣との関連では, 男性において, 自身による食料品の買い物や食事の計画，および料理をする頻度が高いこと，精神的なストレス時の過度の摂食, 女性では, 急いで食事をする傾向が強いことが, 食塩摄取量の増加と有意に関連していた。 さらに，女性では男性よりも食品の食塩含有量に関する知識が高かったが，男女とも食塩多量摂取に関係する疾患についての知識が極めて低く, また，このような知識があることと食塩摂取量には関連を認めなかった。

本研究では, 過去に栄養指導を受けた経験があり， $\mathrm{HbAlc}$ 値からみて必ずしも血糖コントロールが不良ではない患者集団であったにもかかわらず，糖尿病の罹病期間が食塩摄取量に影響しなかったことは興味深い結果と考えられた. これは, 栄養指導の内容を活用できていないという対象集団の特徴を表している可能性や, 栄養指導・管理の際に, 食塩に関する話題をより強調する必要性を示唆しているのかもしれない。さらに, 減塩に対する行動・態度と食塭摂取量の減少に有意な関連のある項目が少なかつたことは，糖尿病患者が食事療法を実践する上で，全体のエネルギー制限や栄養素比率に比べて, 減塩への意識が薄いか優先度が低いことを示している可能性がある。

一方で，減塩の意思があってもその実行が容易でないわが国の食環境も考慮する必要がある. 日本人は元来高食塩摂取の集団である". 摄取食塩のおよそ半分が調味料由来といわれており ${ }^{25}$, 食塩を含まない食事内容や加工食品を選択することが難しい。すでに味付けされた調理済みの食事を前にすると, 減塩のために自主的に行える行動の選択肢が少なくなる. 本研究の結果が, “䅯尿病の罹病期間が長く, 食事管理への態度が不良でなくとも減塩は難しい”という現状が反映されているのであれば，患者だけでなく食事・食品の選択に関する食環境にも働きかける必要性がある.一般的には，食事の管理ができない場合には，食塩摂取量が多い調理はせず，自宅で作った食事をとらない，食卓で食事をとらない（ながら食い，立ち食い, 食卓以外の場所での食事), といった行動をとり,これらの行動パターンは食塩摂取量の増加と関連する。そのため, 患者自身が食事を管理する意欲や手段に乏しい場合に食塩摄取量が多くなる可能性があり，自身が食事を管理する意欲・手段がある場合に食塩摂取量が少ない可能性があった. しかし本研究では, 男性において食事にかかわる機会の多さと食塩摂取量の増加が関係していた。これは男性糖尿病患者では, 家族に食事や調理を依存している方が食塩摂取を抑制できているという現状を反映した結果なのかもしれない。 日本人男性は，その是非はともかく，女性と比べて食事を自身で管理する（食品の購入, 調理する）習慣が少なく, 本研究の男性患者においても, 食塩の含有の多い食品に対する知識（No.128）は女性患者より明らかに劣っていた.血糖管理のためだけでなく, 食塩に関して管理を求められても，取りうる手段が少ないため実践できない可能性が示唆される。 その対策として, 例えば加工食品や外食が主な食事となっている場合は, 加工食品の摄取を減らす, 減塩食品を多用する, といったことが挙げられる. 今後は, 減塩食品の豊富さ,入手可能性, 理解可能な栄養表示の普及といった,食品提供側の課題と同時に, これらを利用する, その内容を解釈できるといった行動を伴う実践的な知識が必要とな万う。男性において, 家族に食事や調理を依存すること，すなわち家族の支援は食塩掑取量の少なさと関連しているため, 減馧が習慣化するまでのサポートとして, 自身の食事内容に他者の意見を反映するピアサポートの導入が有用かもしれない.

一方，女性糖尿病患者では男性患者とは異なり，急いで食事をする傾向が強くなることと食塩摂取量の増加が関連した. 一般的に, 急いで食事をすると食事量が増加し, 肥満を呈する ${ }^{26}$. 食事量の増加に伴い食盐摂取が増加する可能性が考えられる。残念ながら本研究では, 食塩以外の栄養素についての調査をしておらず，この点を検証することはできなかつた. また，男性で抽出された質問項目の多くについて，女性では有意として抽出されなかったが，このことは女性のサンプルサイズが小さいことが一因と思われた。

本研究では, 男性において“緊張したり, 追い詰

められると食べないといられない気持ちになる”という傾向が強いことが食塩摄取の増加に関連していた. Gibson らは，心理的ストレスに直面したときにエネルギーが高い食物の摂取量が増えることを報告しており，対象者の特性として，女性であることと肥満者であることを挙げていた ${ }^{27)}$. 本研究では男性において有意な関連を認めたが，これは人種差や文化的背景の違い, 糖尿病患者であること, 女性の対象患者が少ないことが影響したのかもしれない.

その他, 今回の研究で得られた結果のなかで注目すべき点として，減塩に対する行動変容と食塩摂取量に差を認めなかったこと, 食品, 健康と食塩に関する知識と食塩摂取量に関連がなかったこと, 学歴と食塩摂取量に有意な関連を認めなかったこと，食塩摂取量の増加と歩行速度の低下が関連したこと， シフトワーカーとそうでない者, 喫煙者と非喫煙者との間に食塩摂取量に差がなかったこと, などが挙げられる。それぞれの妥当性や科学的根拠は必ずしも明らかでないが, それぞれ減塩に有効な方法を示唆している可能性がある。

本研究の限界として, サンプルサイズ，特に女性の参加者が少なかったことによる検出力の限界が挙げられ，結果の解釈や今回得られた結果の糖尿病患者への一般化には注意が必要である。また，現時点では糖尿病患者用に開発された食塩摂取量の推測式がないため，非糖尿病者を対象に上地らが開発した式 ${ }^{25)}$ 用いて算出した. 糖尿病患者におけるこの式の妥当性の評価が必要である。さらに本研究では,食塩以外の栄養素を調査しなかったためエネルギー 調整後の食塩摂取量の評価ができなかった。また，本研究では対象者を高血圧患者に限定したが，高血圧患者は非高血圧患者に比べて塩分摂取量が多く食習慣が偏位している可能性がある。今後, 非高血圧患者も含めて同様の解析を行う必要がある。一方，本研究の強みとして, 連続して 3 回分の随時尿から食塩摂取量を推定したことから，対象者の食塩摂取量をより正確に推計し得た可能性がある。

## 結論

今回調査した高血圧合併 2 型糖尿病患者では, 減塩が不十分であった。男女とも，食塩に関係する食品や疾患に関する知識は食塩摄取量に関係しなかった．減塩対策として，男性では自己以外（家族）による食事支援とストレス下における過食の抑制，女性では早食いを避けることが挙げられた. 以上の結果は，今後より有効な減塩指導を模索する上での一助となると考えられた。

## 謝辞

本研究にあたり，貴重なご意見，ご助言をいただいた東邦大学健康科学部コミュニティヘルス看護領域・上地賢先生，調査にご協力いただいた患者の方々，さらには東京女子医科大学糖尿病センターの先生方に深謝いたします。

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文献 }
$

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3）厚生労働省: 平成 26 年国民健康・栄養調査報告 (平成 28 年 3 月). https://www.mhlw.go.jp/bunya/ kenkou/eiyou/dl/h26-houkoku.pdf ( Accessed September 26, 2019)

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7) 厚生労働省: 平成 29 年国民健康・栄養調査報告 (平成 30 年 12 月). https://www.mhlw.go.jp/ content/000451755.pdf (Accessed September 26, 2019)

8）日本高血圧学会：「高血圧治療ガイドライン 2019」, ライフサイエンス出版, 東京 (2019)

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10) Stunkard A, Messick S: The three-factor eating questionnaire to measure to measure dietary restraint, disinhibition and hunger. J Psychosom Res 29: 71-83, 1985

11) Sallis JF, Grossman RM, Pinski RB et al: The development of scales to measure social support for diet and exercise behaviors. Prev Med 16: 825-836, 1987

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27) Gibson EL: The psychobiology of comfort eating: implications for neuropharmacological interventions. Behav Pharmacol 23: 442-460, 2012


# 育児中の日本外科学会会員の仕事とプライベートのストレス：
働くドクターストレス調査結果から
 ^{1}$ 東京女子医科大学心臓血管外科
${ }^{2}$ 日本外科学会男女共同参画委員会
${ }^{3}$ リクルートワークス研究所

（受理 2020 年 1 月 14 日）

Stress at Work and in Private Life during Parenting: A Survey of Members of the Japan Surgical Society

Yasuko Tomizawa, ${ }_{1,2}$ Makiko Hagihara,, Sachiyo Nomura, ${ }^{2}$ Sadako Akashi-Tanaka, ${ }^{2}$ Ikuko Shibazaki, ${ }^{2}$ Tomoko Hanashi, ${ }^{2}$ Hideko Yamauchi, ${ }^{2}$ and Seigo Nakamura ${ }^{2}$

${ }^{1}$ Department of Cardiovascular Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Committee on Gender Equality, Japan Surgical Society, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Recruit Works Institute, Tokyo, Japan

A survey was performed among members of the Japan Surgical Society who were parenting surgeons, including working mothers (female surgeons) and working fathers (male surgeons), regarding daily hustle and big life event at work and in private life. A total of 3,068 members responded. Among them, 1,322 had child (ren) under age 18. After excluding responses with omissions or errors, a total of 1,078 (926 males, 152 females) were analyzed. Stress was scored on a scale of 1 to 100. The rate of stress experience was calculated and compared to those in a previous "Working mother's stress survey report." In males, the reasons for high stress level were finding temporary day care, cannot find someone to do his work, and no free time for himself. In females, the reasons for high stress level were bullying/harassment in the workplace, finding temporary day care, and complaint from patients and patients' families. Fathers and mothers working in surgery had different basic problems regarding parenting. However, results of stress level and stress experience rate suggest that the important stress was related to time. In conclusion, in order for parenting surgeons to maintain motivation at work, it is necessary to reform working style in surgery and resolve the causes that generate stress at work and in private life.

Key Words: childcare, stress at work, stress in private life, surgery
## 緒言

日本では近年，外科を選択する医師の減少が指摘
されている。また, 外科医の約半数が燃え尽き (Burnout)の基準にあてはまるといわれている1).女
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学心臓血管外科

E-mail: tomizawa.yasuko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.90.1_30

Copyright (C) 2020 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}
性医師は増加しており，少孔に伴い周囲の支援制度や環境が変化する傾向にあり ${ }^{2}$, 仕事や家庭のストレスを軽減するための工夫として，診療科の選択，妊娠・出産・育照を組み达んだキャリアデザイン，夫・家族のサポートの充実，第三者によるサポートの利用，勤務先・勤務形態の選択などが提案されている ${ }^{3}$. しかし, 出産・育坚に伴う離職はいまだに多 $い^{455}$.

外科医の仕事と生活のストレスは強く互いに影響していると考えられるが, 仕事と生活の両方から子育て中の外科医のストレスを評価した研究はほとんどない。そこで本調査から，働きながら子育てをしている外科医の仕事と生活のストレスを明らかにし, 得られた結果から, 外科医の働き方を改善し，活躍しやすい労働環境を作り, 仕事と生活におけるストレスを減らすことを可能にする方策につなげることを目的とした。

## 対象と方法

調查対象は 18 歳未満の子供を持つ日本外科学会会員である。調査方法はインターネットによる調査で, 日本外科学会の会員専用ページに会員は会員番号 (ID) とパスワード(PW)でログインして行った. なお，アンケートに回答した内容により個人が特定されることは無く, 回答はすべて個人が特定できないよう処理した上で使用する旨を説明画面に記載した。そして，説明に承諾した人のみが回答に進むこととした。また，電子メール，ホームページで調査実施を告知し，調查期間は 2017 年 4 月 28 日 6 月 30 日とした。

調查項目は 2015 年の「働くマザーのストレス調査」）の設問を医師向けに言葉を微調整し, 5 項目 [「アカデミックハラスメント(アカハラ)],「留学」,「資格取得のプレッシャー」,「転勤」,「配偶者の転勤」を追加し,「働くドクターのストレス調査」とした. 内容はデイリーハッスル (日々のいらだち事) 50 項目，ライフイベント（人生の大きな出来事） 43 項目である。なお「働くマザーのストレス調査」報告書1)のストレス値を参考に用いた。

ストレス値は，そのストレスを経験した人で集計し，ストレス経験率はストレスを経験した人の割合とした。ストレス値（社会的再適応尺度評価）はストレスの強さを $0 １ 00 （ 100$ が最も高い）の数値で自己評価した。デイリーハッスルの基準は「働くマザーのストレス調査」と同様に，日々の食事の支度を 50 点としたときの数値, ライフイベントの基準は結婚の手続きや式を 50 点としたときの数値とし, 順位をつけた。

調査時, 日本外科学会会員数は 39,453 名で, 回答者数は 3,068 名であった. 回答者のうち, $\mathrm{Q} 1: 18$歳未満子供あり」に「はい」と答えたのは 1,322 名いた.末子が 18 歳以上であった 16 回答, 回答に欠損值が多いサンプルを集計対象外とした．集計対象者数は 1,078 名（男性 926 名，女性 152 名）である.

集計対象者の基本属性では，男性は 40 代が $44 \%$ で最も多く, 女性は 30 代が $54 \%$ であった. 子供の数は男性の $45 \%$ は 2 人，女性の $48 \%$ は 1 人であった.

## 結 果

1. デイリーハッスル (日々のいらだち事) のスト

## レス値 (Figure 1a)

男性だけでなく女性も仕事に関するストレス項目が上位にきた。女性では一番ストレス値が高かったのは「職場内でのいじめ・いやがらせ」であり，参考調査と同じであった.「子供の一時預け先探し」,

「自分の時間の不足」, 「子供と過ごす時間の不足」などが参考調査より上位にきた。

## 2. デイリーハッスル (日々のいらだち事) のスト \\ レス経験率（Figure 1b）

男性だけでなく女性も仕事に関するストレス項目が含まれており，女性は「急な休みがとりにくい」，

「子供の急な発熱等の仕事先への呼び出し」，男性は 「子供と過ごす時間の不足」, 「子供の進路」などが参考調査より上位にきた。男女ともにストレス経験率 1 位が「自分の時間の不足」であった。また，この調查用に追加した「資格取得のプレッシャー」の経験率は女性では 10 位，男性では 12 位で，ストレス値も上位にきた。

## 3. ライフイベント (人生の大きな出来事) のスト レス値 (Figure 2a)

男女ともに, 本調查用に追加した「アカデミックハラスメント (アカハラ)」が上位にきた。アカハラ以外のハラスメントは, 女性では「パワーハラスメント (パワハラ)」,「マタニティーハラスメント（マ夕ハラ) 」,「セクシュアルハラスメント（セクハラ）」は 11 位までに，また，男性でも「パワハラ」が上位にきた. 参考調查と比べて，女性は「子供や，自分, 配偶者の病気による入院や手術」,「子供の受験」も上位にきた。本調査では女性は「配偶者への不満」は少なかったが，参考調査では配偶者に関する不満が上位にきていた.

・男性と女性は両方とも仕事に関するストレス項目が上位にランクイン
- 「子供の一時預け先探し」、自分の時間の不足」「子供と過ごす時間の不足」などが（参考調査より）上位にランクイン

「日々の食事の支度」に感じるストレスを50とした場合、以下の事項に感じるストレスについて

0〜100（100が最も高い) の数値。以下の事項を想定したときのあなたにとってのストレス度合。 ※実際にそのストレスを経験したもののストレス値を集計し、男女別にTOP15 をランキングした。

※参考は働くマザーのストレス調査のランキング、順位差は「本調査一働くマザーのストレス調査」青は仕事、白はプライベー 卜. $\cdot$働々マザーのストレス調査加追加項目、 ১は文言を微調整項目

Figure 1a Ranking of stress value at work and in private life <Daily Hustle>.

Totals for those with stress experience only.

・（男性だけでなく女性も）仕事に関するストレス項目がランクイン

・女性は「急な休みがとりにくい」、「子供の急な発熱等の仕事先への呼び出し」、
- 男性は「子供と過ごす時間の不足」「子供の進路」などが（参考調査）より上位にランクイン

女性

男性 2 自分の時間の不足 3 自分の慢性的な睡眠不足 4 目標趛成のフレッジャー 6 日々の掃除や片付け 7 自分の仕事を代わりにできる人がいない 8 顧客からのクレーム 9 自分のダイエット

10 仕事の成果を正当に評価されない 12 配偶者の性格や態度 14 拘束时間が長い 15 上司との折り合い日頃、以下の事項で実際にストレスを感じているか。 ※実際にストレスを感じている割合を男女別にTOP15 をランキングした。

※参考は働くマザーのストレス調査のランキング、順位差は「本調査一働くマザー のストレス調査」

青は仕事、白はプライベート、

$\cdot$働くマザーのストレス調査から追加項目、〉は文言を微調整項目

Figure 1b Ranking of stress experience rate at work and in private life <Daily Hustle>.

・男女ともに、この調査用に追加した「・アカ八ラ」が上位にランクイン
- 女性は (参考調査と比べて) 子供や、自分、配偶者の病気による入院や手術が上位にランクイン
- 女性は（参考調査に比ベて）「子供の受験」も上位にランクイン

男性

「結婚に伴う諸手続きや結婚式など」に感じるストレスを 50とした場合、以下の事項に感じるストレスについて 0１00（100が最も高い) の数値。以下の事項を想定したときのあなたにとってのストレス度合。 ※実際にそのストレスを 1 年間で体験したもののストレス値を集計し、男女別に TOP15をランキングした。 ※参考は働くマザーのストレス調査のランキング、順位差は「本調査一働くマザーのストレス調査」

青は仕事、白はプライベート、 $\cdot$働くマザーのストレス調査から追加項目、囚は文言を微調整項目

参考 : 働くマザーのストレス調査

Figure 2a Ranking of stress value of big life event at work and in private life $<$ Big Life Event>.

Totals for those with stress experience only.

・女性は（参考調査と比べて）「雇用形態の変更」「〉キャ敒形成の変更」が上位にランクイン

女性

男性

実際に以下の事項の体験をしているか。 ※実際にそのストレスを 1 年間に体験したもののストレス値を集計し、男女別に

TOP15をランキングした。

※参考は働くマザーのストレ

ス調査のランキング、順位差

は「本調査一働くマザーのス

トレス調査」

青は仕事、白はプライベート、 $\cdot$働くマザーのストレス調査から追加項目、〉は文言を微調整項目

Figure 2b Ranking of stress experience rate of big life event at work and in private life <Big Life Event>.

## 4. ライフイベント (人生の大きな出来事) のスト

## レス経験率（Figure 2b)

参考調査と比べて女性は「雇用形態の変更」,「キャリア形成の変更」が上位にきた。また，本調査用に追加した「転勤」が男女ともに上位に，また，女性では加えて「配偶者の転勤」も上位にきた。

## 5. 日々の生活 (デイリーハッスル) のストレス値 と経験率

女性（Figure 3a）では「自分の時間の不足」,「子供と過ごす時間の不足」, 「子供の急な発熱等の仕事先への呼び出し」,「急な休みがとりくにい」など，男性

（Figure 3b）では「自分の時間の不足」,「子供と過ごす時間の不足」,「勤務時間内に処理できない仕事」,

「拘束時間が長い」などが, 重要なストレスであった.

## 考案

日本の医療は「聖職者の自己犠牲の上に成り立っている」7)と言われてきたが, 医師の働き方では「自分の時間」ゃ「子供との時間」を得るためにはまず長時間労働を改革しなくてはならない 8 . 欧州で医師の労働時間短縮に最も効果があったのは労働時間の短縮を行わない雇用者に対し経済的ペナルティーを強いた欧州労働時間指令 (European Working Time Directive：EWTD)であった9). 日本では, 労働時間に関しては労働基準法, 労働安全衛生法が基本になっており, これらを遵守することがまず求められる。育览中の外科医の重要なストレスは外科医に特有ではない「時間」と関係していたが，医師の定数,

配置，シフト，働き方のルールを変えるなどの就労のマネジメント方法を変えて, その結果, 上司・管理職の意識を変えざるを得ないようにすれば改革は可能と考える。

本調査では時間に関するストレスが多く指摘されたが，大学病院は時間に関して働き方改革の困難な場所の一つと考えている。初期臨床研修先に大学病院を選択したのは新制度施行前に比べ，施行後に減少し, 大学関連病院では増加していることが指摘されている ${ }^{10}$ 。大学病院における時間に関する解決策として，(1)業務を時間内におさめる努力（全ての力ンファレス・会議を勤務時間内に行う), (2)チーム医療制を微底する，(3)医師免許を必要としない業務を医師以外の職種にタスク・シフトする，(4)教授・管理職はマネージメント講習を受講する，(5)患者とその家族の教育, などが提案でき, 大部分の提案は実行可能と考える。

日本外科学会会員における「仕事と生活の質調査」
で，男性/女性，子供あり/なしの 4 群で週労働時間を比較したところ,「女性/子供あり群」は他の 3 群に比べて週労働時間は短かった ${ }^{11)}$.ところが同じ調査で，男性は子供の有無にかかわらず家事時間は短かった。本調査では参考調査に比べ，男性外科医は家事を分担する傾向にあった。また， $10 \%$ と少ない経験率ではあったが子供のお弁当作りをしていた。男性外科医のストレス値の上位 6 位にお弁当作りが入っていたが, 参考調査では男性の 27 位で, お弁当作りと患者・患者家族からのクレームが同じストレス值であったのは興味深い．時代に伴った変化である可能性もあるが，本アンケートに回答する意欲のある男性外科医は子供のお弁当を作る男性外科医に偏位している可能性もあると考えられる。

日本医師会が行った女性医師の勤務環境の調査 ${ }^{12)}$ での子育て中の勤務形態では, 子供が幼少なほど非常勤，時短勤務が多いわけではなかった。また，子育て状況，夫が同居か非同居かの検討では同居の夫がいる方が，常勤の女性医師の割合が低かった。この結果から考えられるのは生活自立ができていない，例えば結婚まで実家暮らしのため家事をする必要がない男性を配偶者にすると, 夫は固定的性別役割分担意識 ${ }^{13}$ が強いことが多く，夫の世話に手間がかかると解釈できる，子供ができると女性医師も例

続就労が困難になることが容易に想像される. 近年,夫と妻が家事・育照を単純に分担するだけでなく，夫婦共同で行う意識を持つ取り組みは広がっている.

急な発熱などで，子供の一時預け先を探すのはストレスが大きい，都内の保育園での実態調査では，園览一人あたりのクラス別年間病欠日数では, 0 歳児平均 19.3 日であり, 年齢が上がるにつれ平均日数が減少し, 5 歳児では 5.4 日であった ${ }^{15)} .2013$ 年の医学部・医科大学附属病院の院内保育園は 63 施設, 院内病坚保育施設は 31 施設にあった. ところが，女性医師支援策とされている制度である時短勤務では,保育施設および病坚保育施設を使用できる保護者の対象および雇用形態になっておらず利用できない場合があった ${ }^{16}$. 本調査では,「子供の一時預け先探し」 がデイリーハッスルのストレス值で参考調査に比べて上位で，「自分の仕事を代わりにできる人がいない」が男女ともに半数が経験していた. 日本では,働き方，慣習を変えることは難しいので，育児中の働く親をどうやって無理なく支えるかという視点に
a

b

Figure 3 Daily hustle stress value and experience rate.

Female (a) and Male (b).

Circled items have both high stress value and experience rate.
立つ制度をつくらなければ現状は改善されないと考える。

日本での病览保育にはサービス形態の違いにより 「施設型 $($ 病坚保育)」と「非施設・訪問型 (シッター 制度)」がある．ところが，スウェーデンでは，親が仕事を休み自宅で看護する仕組みを整えていることから, 病览保育を設けていない ${ }^{17}$. スウェーデンでは 10 歳未満の児童を対象に, 急病などで病児保育が必要になったとき父か母が看護のために「一時ケア休暇」の取得が可能で, 4 日間以内は収入が補償される. すなわち, 子どもの視点で「子どもが病気のとき，仕事を休むために両親はどうするか？」という考え方で, 制度を構築している. 日本では医学部・医科大学附属病院の本院でさえ院内に病坚保育施設が少なく, しかも使用できる保護者の対象と雇用形態が限られており ${ }^{16)}$, シッター制度の利用も急には難しいため, 育児中の医師の働き方のマネジメントの改善が上司・管理者に求められる.

松崎は, 大学・研究所のメンタルヘルスの検討で,職業性のストレス緩和要因に, 達成感, 同僚・上司の支援, 裁量度をあげている ${ }^{18}$. 参考調査の対象の女性ではデイリーハッスルのストレス経験率の順位付けには仕事に関係する項目は含まれていなかった。 しかし, 本調查では女性医師には仕事関係のストレスが 15 項目中 6 項目含まれていて, 男性だけでなく女性も仕事のストレスの経験率が高いことが示されており，メンタルヘルスケアの重要性が増していることが示唆された.

ハラスメントは, 臨床, 教育, 研究, 就労, 就学のあらゆる場面において，相手の意に反して行われる不快な言葉や行為を指す. 日本では 1995 年ころからアカデミックハラスメント（アカハラ）という言葉は使われている ${ }^{19}$. 加害者は「これまでやってきたから」と，ハラスメントであることを自覚しておらず, 反省しないことが多い ${ }^{19)} .2014$ 年にアカハラに関する裁判例を調べた報告では重複を除いた 30 件が検索され, 全例が教育・研究機関において, 職務上の上下関係があった200. 本調査では, 男女ともにライフイベントのストレス值では, この調查用に追加した「アカハラ」がハラスメントの中で，もっとも上位に順位付けされていたため改善が望まれる。

アカハラに関する裁判例における言動者の大半が准教授以上で, 被言動者は大半が院生であった ${ }^{19}$. 研究教育機関での相談密口がないか, あっても適切に機能しているとは限らないことが指摘されてお $り^{21)}$, 研究機関では研究者に対する教育が必要であ $\bigvee^{20)}$, 職務上の上位者は客観的にアカハラに何が該当するかを認識し, そのような言動を避けることが肝要である．教授・管理職・上司にハラスメント研修を受講することを提案したい。

本調查用に,「転勤」と「資格取得のプレッシャー」 の項目を加えた。人事異動, 施設の統廃合, 他の理由によると思われる「転勤」を男女ともに経験し， そのストレス値は高く, 女性では「配偶者の転勤」のストレスを自分の転勤と同程度に経験し，ストレス値は「配偶者の転勤」の方が高かった。ところが，男性では「配偶者の転勤」は上位 15 位に含まれておらず，件数が少ないのか， ストレスにならないのかは不明であった。

一般に, 「業務に役立つとして取得が㢬められる資格」と「昇進の要件になっている資格」とでは, 本人が受ける心理的圧迫感に違いがある. 臨床で重要な外科医の資格には，認定医と専門医があるが，「資格取得のプレッシャー」は, 男女ともにデイリーハッスルのストレス経験率では上位 15 位までに入っており，しかもストレス値は男女で同程度であった。

耳鼻科の専門医試験について, 6 年以上かかって受験する割合は男性に比べて女性の割合が多いと報告されている22).その理由は女性では育児が多い. 男性では大学院, 留学が多いが, 育照という理由は皆無であり性別役割分担の改善が日本では望まれる。

## 結 語

子育て中の外科医の仕事とプライベートでストレスを発生させている原因を明らかにした，今後，対応可能な事項を解決すると共に，外科医の働き方を改革することが求められる.

## 謝 辞

日本外科学会女性外科医支援委員会の委員各先生方には，当該アンケート調査の実施にあたりご賛同をいただきました．また，調査にご協力頂きました日本外科学会の事務局方には心より感謝の意を表します. 本研究は科学研究費助成事業 (学術研究助成基金助成金)(基盤研究 (C)) 課題番号 $16 \mathrm{~K} 08884$ による.

本論文の要旨の一部は第 118 回日本外科学会定期学術集会 (2018 年 4 月, 東京) にて特別企画 (7) 女性外科医のキャリアパスのセッションで報告した. また,この論文の一部は特別企画記録 (Proceeding) として日本外科学会雑誌 [120 (1)：112-113, 2019]に揭載されている.
開示すべき利益相反状態はない

## 文 献

1）竹下惠美子：理想の男女共同参画を目指して燃え尽き (Burnout) 症候群と外科医. 日外会誌 118： 605-606, 2017

2) 村田亜紀子：国の施策からみる大学・大学附属病院，病院における女性医師支援の現状．治療 97 : 1697-1703, 2015

3）塩入明子, 赤穂理絵：女性医師のストレスとその対策. ペインクリニック $32: 208-215,2011$

4）冨澤康子, 宮崎悟, 西田博ほか：勤務医の現職からの離職の傾向一就業構造基本調查から. 東女医大誌 $\mathbf{8 6}: 215-222,2016$

5) Yamazaki Y, Kozono Y, Mori R et al: Difficulties facing physician mothers in Japan. Tohoku J Exp Med 225: 203-209, 2011

6) リクルートワークス研究所：働くマザーのストレス調査報告書. 2015

7）小松秀樹：私の視点「医師不足国民的会議で医療崩壊防げ」。朝日新聞朝刊（2005 年 7 月 12 日）

8) Hanazaki K, Tominaga R, Nio M et al: Report from the Committee for Improving the Work Environment of Japanese Surgeons: survey on effects of the fee revision for medical services provided by surgeons. Surg Today 43: 1209-1218, 2013

9）米本倉基：海外における女性医師の現状. 病院 $72: 435-440,2013$

10）北田雅, 千葉勉, 小川修ほか：新医師臨床研修制度と医学部卒業生, 初期および後期臨床研修医の進路の変遷京都大学における例. 医教育 43 : 123-126, 2012

11）日本外科学会男女共同参画委員会, 日本女性外科医会 : 全国外科医仕事と生活の質調査結果報告. 2017

12）日本医師会男女共同参画委員会，日本医師会女性医師支援センター：女性医師の勤務環境の現況に関
する調査報告書. https://www.med.or.jp/joseiishi/ wp-content/uploads/2018/10/h29wd_survey.pdf （参照 2020 年 2 月 1 日）

13）男女共同参画局：第 20 図固定的性別役割分担意識（夫は外で働き，妻は家庭を守るべきである）。 http://www.gender.go.jp/about_danjo/ whitepaper/h15/summary/danjo/html/zuhyo/fig 01_00_04_02.html（参照 2019 年 12 月 11 日）

14）「ワンオぺ育児」日本経済新聞朝刊（2016 年 6 月 11 日）

15）野原理子, 冨澤康子, 斎藤加代子：保育園児の病欠頻度に関する研究. 東女医大誌 87 : 146-150, 2017

16）冨澤康子，野村幸世，池田正ほか：全国医学部・医科大学附属病院の本院病院長に対する女性医師継続就労のためのアンケート調査一支援策を中心に一。 日外会誌 $115 ： 287-289,2014$

17）高橋美恵子：スウェーデンにおける仕事と育児の両立支援施策の現状 (スウェーデン：2018 年 12 月） フォーカス, 労働政策研究・研修機構. https:// www.jil.go.jp/foreign/labor_system/2018/12/ sweden.html（参照 2019 年 12 月 11 日）

18）松崎一葉, 笹原信一朗: 大学・研究所のメンタルへルス. 臨精医 $33: 869-875,2004$

19）御塞久美子：アカデミック・ハラスメントとは?大阪薬科大紀 11:5-15, 2017

20）桑原博道：アカデミックハラスメントの裁判事例と対策弁護士の立場から. 保健の科学 57 :308314, 2015

21）湯川やよい：研究教育機関におけるアカデミック・ハラスメントを考える学びやすく, 働きやすい教育現場をつくるために. 看教 59 : 193-197, 2018

22）奥野妙子：耳鼻咽喉科の女性医師の現状. 日外科系連会誌 $40 ： 196-199,2015$