# 炎症性疾患
## （4）動脈硬化と炎症のかかわり

東京女子医科大学医学部内分泌内科学講座

（受理 2020 年 8 月 31 日）

Inflammatory Disease

(4) Atherogenesis and Inflammation

\author{
Daisuke Watanabe, Satoshi Morimoto, and Atsuhiro Ichihara \\ Department of Endocrinology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

Atherosclerosis is a lipid deposition disease that eventually leads to myocardial infarction, stroke, and ischemic gangrene. Furthermore, it is a chronic inflammatory condition characterized by smooth muscle cell proliferation, apoptosis, necrosis, fibrosis, and local inflammation. The atherosclerotic process is initiated when cholesterolcontaining low-density lipoproteins accumulate in the intima and thereby activate the endothelium. Leukocyte adhesion molecules and chemokines contribute to monocyte recruitment, which in turn deteriorates atherosclerosis. Therefore, inflammation plays a key role in all stages of atherosclerosis progression. Anti-inflammatory cytokines ameliorate the disease, whereas pro-inflammatory cytokines accelerate atherosclerosis progression. Inflammatory markers are widely used to control the disease, and anti-inflammatory molecules are therapeutic targets for atherosclerotic diseases. Here, we review the potential role of the inflammatory system in accelerated atherosclerosis of cardiovascular diseases and several endocrine disorders and address drug discovery based on anti-inflammatory strategies in these diseases.

Key Words: atherosclerosis, inflammation, inflammatory biomarkers, angiotensin II receptor blocker

## はじめに

心筋梗塞や狭心症などの冠動脈疾患を含む心疾患や脳梗塞や脳出血などの脳血管疾患などによる死亡は，悪性新生物による死亡と並んで近年，本邦において大きな位置を占める．死亡に至らないまでもこれらの疾患は後遺症を残すこともあり, 予防や治療法の確立は非常に重要である。そのためには，動脈硬化リスクを包括的に管理し動脈硬化の進展を予防
することが求められる。内臟脂肪が蓄積することにより引き起こされるメタボリックシンドロームも動脈硬化進展に関連するため管理が必要である。

動脈硬化の危険因子として加齢や性差といった治療介入しがたいものもあるが, 脂質異常症, 喫煙,高血圧，糖尿病といった因子については，近年それぞれについて様々な薬物治療法が確立されている.多くの疫学調査が示すとおり，例えば low density

lipoprotein (LDL) コレステロール上昇は，冠動脈疾患の発症や死亡に密接に関連しうる上 ${ }^{11}$, 喫煙は冠動脈疾患のみならず脳卒中の危険因子にもなっている。また至適血圧を超えた場合や糖尿病患者には適切な加療が必要であることは言うまでもない。また減量は血清脂質を改善させ, 日常的な身体活動の増加や有酸素運動は動脈硬化性疾患の発症予防に有用である。このように薬物療法のみならず，食事・運動療法を包括的に組み合わせることで，我々は動脈硬化性疾患の予防を目指している。

動脈硬化を背景とした疾患の発症前に，日常臨床ではその予防の観点から非侵襲的な検査により動脈硬化の程度が評価できる。頸動脈エコーや MRアンギオグラフィーをはじめとした画像診断および足関節上腕血圧比 (ABI), 心臟足首血管指数 (CAVI) および血管内皮機能検查 (FMD) をはじめとした血管機能検查などが代表的なものであり，現在，幅広く日常臨床で使用されている。

このように動脈硬化は様々な疾患のリスクになりえるが，その形成やプラークの不安定化には慢性炎症が深く関与していることが報告され2), 結果的に肥満や生活習慣病から惹起される心血管疾患の発症には慢性炎症を基盤とした病態が関連していると考えられている。具体的には粥状動脈硬化の形成機序には，血管細胞と免疫細胞を含む様々な細胞の複雑な応答と活動が関与することから, 動脈硬化性疾患は言い換えれば慢性炎症疾患とも捉えられている。

本稿では, 動脈硬化形成における慢性炎症の過程, メタボリックシンドロームや高血圧と慢性炎症の関わり，動脈硬化と炎症マーカーとの関連，また慢性炎症からみた動脈硬化への治療戦略，また内分泌疾患（とくに成長ホルモン分泌不全，原発性アルドステロン症, クッシング症候群）と動脈硬化の関連につき日常の臨床学的な観点から概略する。

## 動脈硬化と慢性炎症

動脈硬化は强状硬化、メンケベルグ型硬化（中膜石灰化硬化症)，および細動脈硬化の総称であり，血管の硬化を特徴としている3). また心血管リスクと関連することが知られている血管の石灰化は，弰状硬化性石灰化とメンケベルグ型中膜石灰化に大別され，それぞれ異なる誘導因子や環境因子が関係する。血管石灰化には動脈硬化の終末像の変性過程でなく, マクロファージなどの炎症メカニズムが関与しており, とくに弹状硬化病巣では変性壊死した細胞に対しての炎症反応が存在している。一方で動脈中膜石灰化における炎症反応の役割は明らかではない点も多いが, この石灰化にもマクロファージや T リンパ球が炎症性サイトカインの分泌を介して血管石灰化に関与していることが報告されている4).また透析患者においては，炎症マーカーと血管石灰化が有意な相関を示しており ${ }^{5}$, 動脈硬化の炎症過程が,平滑筋細胞は筋線維芽細胞の形質転換を促進して,骨芽細胞様に変化させるものと考えられる $。$ 。

生活習慣病でみられる慢性炎症は, 炎症反応が長期に渡って持続, 遷延化していることが特徴的である. 粥状動脈硬化では血管壁の内皮細胞の機能障害を誘発し，微小血栓の形成や白血球の血管壁内への侵入が促進される”、マクロファージやリンパ球といった単核球を主体とした炎症細胞の浸潤・集積が動脈硬化の進展を引き起こし, これらの細胞から放出される炎症性サイトカインは様々な細胞応答を示す. 特に，動脈硬化病変にみられるマクロファージの多くは単球由来であり, 動脈硬化病変の形成に，初期からプラーク破綻に至るまで，重要な役割を担っている。つまり，炎症細胞，とくに血管壁に浸潤した単球から変化した炎症性マクロファージは,動脈硬化病変の病態形成に重要な役割を担っており，慢性炎症が動脈硬化の進展に広く寄与していることが知られている $(\text { Figure 1 })^{8)}$. 臨床的には, 虚血性心疾患の原因となる弹状硬化巣（プラーク）の不安定化, 破綻には炎症性刺激によるマクロファージの活性化が関与している。動脈硬化巣では，マクロファージは泡沫化し, 細胞死を起こしており, こうした死細胞をマクロファージが処理しきれないようになると，残存物は炎症を促進し，プラークの不安定化をもたらすと考えられている》。 . 病理学的にみると, プラークは平滑筋細胞, マクロファージなどの慢性炎症細胞, そのほか細胞外基質が混在している. これらの成分の度合いによりプラークも様々な形態を示すが，特に虚血性心疾患の発症においては冠動脈プラークの破綻が重要な役割を果たしている9). 急性冠症候群の多くはプラークの破綻により発症し，

脂質コアが大きく, 線維性被膜が薄く, マクロファー ジや T リンパ球などの炎症細胞の強い浸潤を伴う， いわゆる不安定プラークに生じやすい。つまりプラークは単なる脂質の蓄積ではなく, それに伴う炎症により不安定化し, 線維性被膜の菲薄化から破綻に至り，急性冠症候群をきたすと考えられている。 プラークの破綻については，プラーク側の原因もしくは外的因子の関与が示唆されている。 アテローム

Figure 1 Roles of M1 and M2 macrophages. (Adapted from reference 8)

血栓性脳梗塞の原因も頸動脈におけるプラークの存在が, その発症に関与しており, 虚血性心疾患の発症メカニズムと類似している点も多い. これらの点を踏まえると，慢性炎症を制御することが，虚血性心疾患や脳血管系疾患などの発症予防に寄与することが予想される。

## 高血圧やメタボリックシンドロームと

## 炎症の関わり

高血圧は脳卒中, 心臟病および腎臟病に対する原因疾患である，薬物治療のみならず，減塩や肥満の是正, 運動などの生活習慣の是正が高血圧の発症予防に重要であり, 看護師や栄養士など多職種の介入が必要とされている. 特定検診, 特定保健指導でも血圧管理は重要な項目である。また高血圧の発症にはストレスや睡眠障害, 生活習慣の悪化などに加え,炎症反応の増加が関与している。加齢や酸化ストレスにより誘発される炎症は血管内皮障害を惹起し，小血管のリモデリングを進展させる ${ }^{10}$. 血管内腔の狭小化により血管抵抗が増大し, 結果として血圧が上昇する.このような状況で起こりうる血圧の上昇をもっとも鋭敏に捉えられるのは早朝であり，早朝高血圧の原因となることが報告されている ${ }^{11} . また$血管障害の発症機序については, 炎症により血管内皮障害を引き起こし，血管保護因子である一酸化窒素の産生低下や中膜における平滑筋細胞の形質変化
を引き起こすことが知られており，血管保護因子の低下および障害因子の増加は, サイトカイン, ケモカイン, 接着分子, 増殖因子の変動をもたらし, これらが最終的に炎症細胞浸潤を引き起こす原因と考えられている ${ }^{12}$ 。つまり血管炎症は高血圧性の臟器障害を引き起こし, 最終的に心血管イベントの発症リスクを増大させることが予想される。

また，メタボリックシンドロームをはじめとした生活習慣病では, 複数の臟器障害が併発しうるが,慢性炎症がこれら臟器障害に関与していると考えられる。内臟組織に始まる慢性炎症が動脈硬化を促進する可能性も示唆されている. とくに脂肪組織においては, アディポサイトカインなど生理活性物質を分泌しており, これらは生体内の炎症にも重要な役割を果たしている ${ }^{13}$. つまり肥大化した脂肪細胞は炎症性サイトカインを産生し, 高血圧や動脈硬化の発症・進展に関与することが示唆されている.また動脈硬化の血管では, 組織レニンーアンジオテンシン系（RAS）が活性化されており，血管の炎症や，リモデリングの進展に重要な役割を果たしていると推測される。脂肪組織の慢性炎症が血管の炎症に大きな影響を与えるが，血管の炎症もまた慢性炎症に影響することも示唆されており, 複雑な相互作用を有している.

Figure 2 Cell-specific mechanisms underlying atheroprotective effect of IGF-1. (Adapted from reference 21 )

Figure 3 Pathophysiology of aldosterone-induced endothelial dysfunction. (Adapted from reference 23)

治療戦略一高血圧・脂質異常症の観点から動脈硬化への治療法の多くは血管を構成する血管内皮細胞や平滑筋細胞, 炎症細胞をターゲットとしているが，近年，動脈硬化病変では炎症に伴い血液凝固系の活性化，つまり凝固系の方進も指摘されている。リバーロキサバンの心血管疾患抑制作用は,

炎症による血液凝固系の活性化を阻害することで発揮された可能性もある ${ }^{14)}$. コレステロール低下作用を有するスタチンは冠動脈疾患の発症を抑制させる
ことは広く知られているが, スタチンは脂質低下作用を介さず抗炎症作用を発揮し，スタチンの抗炎症効果が血管イベントの発生抑制・予防効果につながることが報告されている ${ }^{15)}$.また RAS 阻害薬の心血管イベントの抑制効果も示されており，降圧効果とは独立して抗炎症効果を示し，プラークを安定化させる ${ }^{16)}$. 血管内皮は正常である場合, 炎症細胞に対する接着浸潤に対してのバリア機能を有するが，アンジオテンシン II (Ang II) などの炎症起因分子の標的

Figure 4 Key molecular mechanisms involved in immune cell dysfunction associated with Cushing's syndrome. (Adapted from reference 25)

となった場合は，内皮機能が減弱し，血管のリモデリングが進展する ${ }^{17}$.つまりその進展を抑制することが重要であり，とくにアンジオテンシン II 受容体拮抗薬は Ang IIによる AT1 受容体の活性化を阻害することで, すぐれた臟器保護作用を発揮している. つまりRASは心血管疾患の進展において重要な役割を果たしているが，抗動脈硬化および抗炎症においては, RASをブロックすることで, 様々な薬理作用を発揮していると推測される. Ang IIと炎症は動脈硬化の初期から心血管イベント発症の過程において関与しており，それらを十分に抑制していくことが将来的な動脈硬化の進展阻止には求められている.

## 動脈硬化のリスク管理における炎症マーカー

動脈硬化のリスク管理に, 炎症の観点から様々な血中バイオマーカーが探索, 研究され日常臨床で広く用いられており, とくに高感度 CRP は体内での微小な炎症を検出しうる. 高感度 CRP と心血管イベントの関連については大規模臨床試験にて広く報告されており ${ }^{18}$, 炎症の抑制が血管疾患の発症につながることが示唆されている。またCRP は単なる炎症マーカーとしてではなく, 血管内皮細胞や平滑筋細胞に作用してサイトカインなどの発現立進につながり，動脈硬化の促進に関連している。ただ，単に感染などにより上昇することもあり，結果の解釈には

Figure 5 sTNF-R1 levels in cured Cushing's syndrome (CS) patients without coronary calcifications [Agatston score $(A S)=0$ ] and those with coronary calcifications (AS $>0$ ) and the normal reference values. ${ }^{*} \mathrm{p}<0.05$ between $\mathrm{AS}=0$ and reference values, between $\mathrm{AS}>0$ and reference values, and between $A S=0$ and $A S>0$. (Adapted from reference 26 )

十分配慮する必要がある。またペントラキシン 3 （PTX3）も CRP と同様に急性炎症性反応蛋白であり，様々な炎症刺激により血管内皮細胞や平滑筋細胞から産生され, CRP と比較して心血管疾患特異的なバイオマーカーの役割が期待されている19. これら炎症性バイオマーカーを組み合わせて測定し，心血管疾患進展リスクを層別化し, 予後予測していくことが，早期の冠動脈治療介入などの判断に役立つと考えられている.

## 内分泌疾患および動脈硬化，炎症との関連

成長ホルモン (GH) は単に骨や筋の成長を促進するのみならず, 糖や脂質への代謝作用も有している. とくに成人 GH 久損症 (AGHD) 患者では, 易疲労感やうつなどの自覚症状のみならず内臟脂肪型肥満を伴うことが多く, 内臟脂肪の蓄積は, 結果的に AGHD 患者におけるインスリン抵抗性や脂質異常症などの病態と関連しうる. さらに $\mathrm{GH} の$ 分泌低下は, 脂肪分解の低下を引き起こし体脂肪の貯留を促進するとともに筋肉量の低下も惹起する。こうした背景から, AGHD 患者に GH 補充療法を行うと体脂肪の減少や筋肉量の増加がみられ, 代謝改善効果を通じて心血管イベントのリスクを減少させることが報告されている ${ }^{20}$. またいくつかの研究では, insulinlike growth factor-1（IGF-1）は抗炎症作用を有していることが示唆されており, 例えば，血中の interleukin (IL)-6 と IGF-1 レべルは逆相関すること，また AGHD 患者では, 血中 IGF-1 レベルの低下が, マクロファージにおける tumor necrosis factor (TNF)発現の増加に関連しているという報告もある（Figure 2 $)^{21}$. しかし, 現状では IGF-1 の炎症過程に及ぼすプロセスについては未解明な部分も多く, さらなる研究が必要とされている.

アルドステロンはヒトにおける代表的なミネラルコルチコイドであり, 主に電解質や水分バランスの調節に重要な役割を果たしている。アルドステロンが自律的過剩分泌を示す病態が原発性アルドステロン症である. 特に低カリウム血症を示した高血圧患者では, 必ず疑うべき疾患の一つであり, 本態性高血圧患者に比べ心血管系疾患発症のリスクが高いことが知られている ${ }^{22}$. アルドステロンの藏器障害のメカニズムの一つとして, 血管障害の本態が, 血管壁での炎症細胞の集積, それに伴う線維化であることが知られている，心血管系に発現したミネラルコルチコイドレセプターを介してアルドステロンは血圧上昇とは独立して血管障害を惹起し， 心，腎における血管壁での炎症細胞の集積を介し, 血管壁の局所において様々な向炎症因子の発現を増加させ，また血管周囲で酸化ストレスマーカーを増強させることが知られている $(\text { Figure 3 })^{23}$. すなわち, アルドステロンは血圧上昇とは独立して直接的な心血管障害作用，つまりアルドステロン誘導性の血管炎を惹起しうる ${ }^{24)}$.こうした観点から，アルドステロン拮抗薬は, 酸化ストレスを軽減させ, また血管内皮機能の保護などに役立つことが報告されており, 現在,日常臨床で幅広く使用されている薬物の一つである.一方, グルココルチコイド作用をもつコルチゾー ルが過剩に分泌される疾患が, クッシング症候群である. 体脂肪分布の変化 (中心性肥満, 野牛肩, 満月様顔貌), 糖脂質代謝異常, 高血圧, 骨粗髢症などを引き起こす. 本来は抗炎症に働くはずのグルココルチコイド過剰状態が, クッシング症候群ではむしろ動脈硬化を促進し，心血管イベントのリスクを高めることが知られている。炎症の観点からは, 慢性的な高コルチゾール血症の場合, 健常者に比ベアディポネクチン值が低下する一方で, 炎症性サイトカインである可溶性 TNF- $\alpha$ 受容体や IL-6 さらには $\mathrm{CRP}$ が上昇することが知られている $(\text { Figure 4 })^{25}$.

Table 1 Single correlation analyses with organ damage indices. (Adapted from reference 27)

CAVI, cardio-ankle vascular index; eGFR, estimated glomerular filtration rate; hsCRP, high-sensitivity C-reactive protein; BMI, body mass index; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; UAE, urinary albumin excretion; BNP, brain natriuretic peptide; HbAlc, hemoglobin Alc; LDL-chol, low-density lipoprotein cholesterol; HDL-chol, highdensity lipoprotein cholesterol; RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system; PRA, plasma renin activity; PAC, plasma aldosterone concentration; $\mathrm{s}(\mathrm{P}) \mathrm{RR}$, soluble (pro)renin receptor.

臨床的にクッシング症候群における血中可溶性 TNF- $\alpha$ 受容体濃度は, 冠動脈石灰化の程度を反映することが示されており，炎症がクッシング症候群における心血管イベントのリスクになっている可能性が示唆されている (Figure 5) ${ }^{26)}$.

2002 年, ヒト腎臓 cDNA ライブラリーから, 組織 RAS 調節因子である (プロ) レニン受容体 $[(\mathrm{P}) \mathrm{RR}]$ が同定された。また近年, 可溶性 (P) RR の血中濃度を簡便に測定できるようになり, 我々は PA での動脈硬化に起因する血管障害を示す新たな指標として報告した $\left(\right.$ Table 1 ${ }^{27}$. (P) RR は脳, 心臟, 腎臟など広く臟器に分布しており, 心, 腎疾患の発症, 進展に深く関与する可能性が示唆され, さらに糖尿病に起因する心筋症や網膜症においては, それぞれの病態に起因する炎症に関与していることが報告され $た^{2829)}$. 現在我々は糖尿病や脂質異常症をはじめ, 内分泌疾患など様々な病態と (P) RR との関連性を探索し，最終的に $\mathrm{P}) \mathrm{RR}$ 制御することを創薬のター ゲットとし研究を進めている.

## おわりに

動脈硬化性疾患の発症・進展には炎症が関与していることが報告されて以来，今日ではそれらに対する基礎・臨床研究の成果の多くが, 実際の臨床の場に応用されるに至っている. しかし一方で, 心血管疾患は依然, 日本人の死因のなかでも大きな位置を占めており，血管炎症をターゲットとした動脈硬化症への新しい予防法や治療法のさらなる確立が期待されている.
開示すべき利益相反はない.

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\text { 文献 }
$

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# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」
呼吸器外科ロボット手術の現状
## 東京女子医科大学呼吸器外科

カンザギ神崎正人ト

（受理 2020 年 10 月 15 日）

## The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery" Current Status of Robot-Assisted Endoscopic Surgery in Thoracic Surgery

## Masato Kanzaki

Department of Thoracic Surgery, Graduate School of Medicine, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

The National Health Insurance (NHI) has started to cover robot-assisted thoracoscopic surgery (RATS) for malignant lung tumors (LTs) and mediastinal tumors in 2018 in Japan. The number of domestic RATS is increasing rapidly in thoracic surgery. Our department has started performing RATS in April 2012 as clinical research. A total of 214 patients received RATS between April 2012 and February 2020. After NHI coverage, all cases judged to be resectable by video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) were performed as RATS. One hundred thirtyeight cases were LTs, 74 cases were mediastinal tumors, and 4 cases were LTs with mediastinal tumors. As RATS procedures have several variations, we performed RATS lobectomy with four-port incisions and a 3-cm utility thoracotomy or a CO2 insufflation combined assistant port and RATS resection of mediastinal tumors with three-port incisions by CO2 insufflation. Only 1 patient with thymoma converted to VATS. In the near future, RATS will become the best surgical technique for open surgery and/or VATS in the field of thoracic surgery. This new surgical technique is beneficial both to our patients as well as to the surgeons.

Keywords: robot-assisted thoracoscopic surgery, video-assisted thoracoscopic surgery, thoracic surgery, lung cancer, mediastinal tumor

## はじめに

呼吸器外科における最初のロボット手術の報告は, 2001 年の前縦隔腫瘍である ${ }^{11}$. 翌年には肺癌手術が報告され，本邦では遅れること 7 年, 肺癌肺葉切除が施行された ${ }^{23)}$. 本邦における呼吸器外科ロボッ
ト手術は臨床研究として行われていたが，2018 年 4 月に肺悪性腫瘍, 悪性縦隔腫瘍, 良性縦隔腫瘍に対する手術が保険適応となった。その後 2 年間で, 国内での呼吸器外科ロボット手術は約 3,000 例と急増した。さらに，今年度から新たに肺悪性腫瘍に対し

Corresponding Author: 神崎正人 ₹162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学呼吸器外科 kanzaki.masato @twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_102

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

ての区域切除術，重症筋無力症に対する拡大胸腺摘除術が追加収載され, 症例数はさらに増加すると予想されている。

当科では低侵襲である胸腔鏡下手術（videoassisted thoracic/thoracoscopic surgery: VATS) を長らく行ってきた. VATSでは視野および手術器械の動きには制限が加わることから，これらの問題点を改善すべくいち早くロボット手術を導入した。臨床研究として, 2012 年より縦隔腫瘍, 2013 年より原発性肺癌にロボット支援胸腔鏡下手術 (robotassisted thoracoscopic surgery：RATS）を行ってきた. 本稿では, 呼吸器外科におけるRATS の現状を当科中心に報告する. なお, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会で承認されている (承認番号 5601).

## 呼吸器外科ロボット手術の現状

国内の呼吸器外科にてRATS が長らく普及しなかった要因の 1 つに保険適応でなかったことが挙げられる。手技等の観点からは, 呼吸器外科の主体は切除手術で再建等の手技が少なく, 胸腔内, 縦隔には血流に富む血管が多く存在し, 手術に際し操作する範囲が広いなども要因である。呼吸器外科手術の対象疾患の多数はVATS の適応であるが，VATS のラーニングカーブは遅く，完全鏡視下にVATS を施行している施設は思いのほか少ない4).このような背景から国内でRATS はなかなか広まらなかった. 一方, RATSは開胸術など従来の術式と比較し,根治性, 安全性は同等で, VATS に比ベラーニングカーブが短いとの報告がある ${ }^{344}$.

呼吸器外科手術における RATS の転機は，2018 年度に一挙 3 疾患が保険適応となってからである. 2018 年度に保険適応となった術式は, (1)胸腔鏡下肺悪性腫痬手術(肺葉切除または 1 肺葉を超えるもの) (内視鏡手術用支援機器を用いる場合), (2)胸腔鏡下縦隔悪性腫瘍手術および(3)胸腔鏡下良性縦隔腫瘍手術(いずれも内視鏡手術用支援機器を用いる場合)の 3つである. これらの手術を保険適応とするための施設基準が定められ, (1)では, 術者として当該手術 10 例以上の経験と年間 50 例以上の肺悪性腫瘍手術 (その内，20 例以上のVATS), (2)および(3)は, 術者として当該手術 5 例以上の経験と年間 10 例以上の縦隔腫瘍手術 (その内， 5 例以上の VATS)の実施を必要としている. 当科では, 保険適応となった 2018 年 4 月から 3 つの手術を保険診療として行っている.

2020 年度に追加となった術式は, 胸腔鏡下肺悪性腫瘍手術 (区域切除で内視鏡手術用支援機器を用いる場合）と胸腔鏡下拡大胸腺摘出術（内視鏡手術用支援機器を用いる場合）の 2 つである。 区域切除の施設基準は, 当該手術または術式(1)を術者として 10 例以上の経験が必要で, 拡大胸腺摘出術では, 術者として当該手術または術式(1)～(3)を手術 5 例以上の経験と胸腺関連疾患に係る手術を年間 5 例以上施行しており，そのうち胸腔鏡下手術または当該手術を 3 例以上経験していること, となっている.いずれの術式も当科では保険診療が可能である.

ロボット手術に関して，デバイスの誤動作が最も多い有害事象であり，胸部ならびに頭頸部領域での grade 4 以上の有害事象の発生は多領域に比ベリスク比 2.2 倍と高いことから, 日本呼吸器外科学会では, 円滑で安全な RATS の導入，普及および進歩を目的として，プロクター（手術指導医）制度を導入している ). プロクターの条件には, RATSを術者として 40 例以上執刀していることが含まれており， 5 年ごとに更新が必要である．具体的には，RATS を始めるにあたり，依頼病院は日本呼吸器外科学会ホームページからプロクターを選定し，手術日を決定し, 学会の呼吸器外科ロボット支援手術検討部会に連絡し，プロクター立会いで手術を行う。プロクターは術後 1 か月に報告書を呼吸器外科ロボット支援手術検討部会に提出し, 症例によっては総合診療対策委員会の審議を経て学会の理事会に報告となる。順調にプロクター制度は運用され，国内での RATS は安全に導入，普及している。な扔，手術実施前には National Clinical Database（NCD）に術前症例登録を行っている.

## ロボット支援胸腔鏡下肺悪性腫瘍手術

肺悪性腫瘍に対する低侵襲手術とし, VATS は実臨床で広く普及している。肺癌診療ガイドライン上では，VATSは行うことを提案する（グレードB2） となっているが, RATS は推奨度決定不能である ${ }^{6}$. しかしながら, RATS は新たな魅力的な手術手技としてVATS の欠点を補うことが期待されている.これまでにVATS とRATS の比較は後方視的解析が行われ，安全性と有用性に関してほぼ同等の成績が示されている7).一方, 初期段階での解析ではあるが,米国ではRATS は術中の医原性合併症が多いとの報告がある ${ }^{8}$. 今後症例の蓄積により, 正確なデバイスコントロール，周術期成績が改善し, 術後のQOL が向上する可能性がある.

当科では，2018 年 4 月から保険診療を開始し,

Figure 1. Intraoperative view of robot-assisted thoracoscopic surgery (RATS) for lung malignancies.

(A) Port placements for portal RATS.

(B) Four-port incisions and a 3-cm utility thoracotomy (white dotted circle).

(C) An assistant utility thoracotomy/port was added to the standard setup in the fourth (for upper lobectomy) or fifth (for other lobectomies) intercostal space. This utility thoracotomy/port allowed VATS instruments to be used routinely through our VATS procedure (white dotted circle).

(D) Vascular robot stapler through a 12-mm port resected pulmonary artery.

RUL, right upper lobe; RLL, right lower lobe.

VATS で切除可能と判断した症例は, 胸腔内癒着に関わらずすべてRATSの手術適応とした適応の拡大を図った. 2020 年 2 月までに 214 例中肺悪性腫瘍 136 例, 肺悪性腫瘍 + 縦隔腫痬 4 例に対し, RATS を施行した．胸壁, 心膜などの合併切除や糖尿病症例などには心膜脂肪織による気管支断端被覆も行ってきた.

肺葉切除に対するRATSの一般的なポート配置は, 第8ないし第 9 肋間に 4 つポートを置き, 下肢側で横隔膜より上位の第 10 ないし第 11 肋間にアシストのためのポートを追加している。ポート配置に関しては様々な方法が報告されている) ${ }^{922}$.

当科のRATS は, 基本的には 4 アームで行い, ポート配置はVATS に準じ第8肋間にポートを作製し，アシスタントポートは第 4 もしくは第 5 肋間前方においている（Figure 1A）。患者体型や胸腔内
の癒着状態により, 両外側のポートは上下 1 肋間移動し配置している. Portal RATSではエアシール・ インテリジェント・フローシステム (AirSeal ${ }^{\circledR} \mathrm{iFS}$, CONMED, NY, USA）を使用し, 人工気胸下に行うが，呼吸循環動態に影響を及ぼすなどデメリットもあり, 多くの症例は大気開放で針子操作を行っている ${ }^{13}($ Figure 1B). 当科で用いているアシスタントポートは既存の VATS 用鉗子などが使用できる点が有用と考えている (Figure 1C). da Vinci Xi ${ }^{\circledR}$ サー ジカルシステム (Intuitive Surgical, Sunnyvale, CA, USA）の導入後からコンソール医師が専用のステー プラーで肺血管，気管支を切断している（Figure 1 D).

RATS 肺悪性腫瘍手術の内訳は, 女性 72 例, 男性 68 例, 年齢は中央値 68.5 歳 ( $43 \sim 90$ 歳), 原発性肺癌 129 例（腺癌 116 例, 扁平上皮癌 9 例, 神経内分

Table 1. Patients' characteristics of lung malignant tumors.

LCNEC, large cell neuroendocrine carcinoma; RUL, right upper lobectomy; RML, right middle lobectomy; RLL, right lower lobectomy; LUL, left upper lobectomy; LLL, left lower lobectomy.

泌腫瘍 4 例), 転移性肺腫瘍 11 例であった. 術中迅速診を 66 例 $(47.1 \%)$ に施行し，診断を得た。切除肺葉は右 88 例 (上葉 43 例, 中葉 18 例, 下葉 27 例),左 52 例（上葉 33 例, 下葉 19 例）であった（Table 1). 術中出血量は中央値 $14.5 \mathrm{~mL}(2 \sim 494 \mathrm{~mL})$, 手術時間は, 生検後に肺葉切除を行った症例が半数を占め, 159 585 分と広範であった. RATS の手技に関して，コンソール時間は中央值 162.5 分（79～367 分) で，切除肺葉別にコンソール時間を RATS 導入時期の初期と後期で比較すると, 右上葉 175 分から 139 分, 右中葉 196 分加 115 分, 右下葉 201 分から 129 分, 左上葉 220 分战 158 分, 左下葉 175 分战 125 分で短縮していた. 最大腫瘍径は中央値 $2.0 \mathrm{~cm}$ (0.4１1.0 cm)であった.リンパ節郭清の範囲としては，ND2a-1 以上が 110 例（78.6\%）と大半を占め，次いで ND1b27 例(19.3\%)で, ND0 は 3 例であった.胸壁 3 例, 心膜 1 例の合併切除，気管支断端被覆を 11 例に対して行った. 開胸, VATS 移行例はなかった.

病理病期（肺癌取扱い規約第 8 版）は，原発性肺癌 129 例中 0 期 4 例, I 期 93 例, II 期 15 例, IIIA 14 例, IIIB 期 3 例であった.

術後合併症としては, 遷延性肺漏 12 例 (胸膜癒着術を 2 例に施行), 譫妄 2 例, 乳糜胸, 脳梗塞, 発作性心房細動各 1 例認めたが, 全例独歩退院した (Ta- ble 2).

## ロボット支援胸腔鏡下縦隔腫瘍手術

縦隔腫瘍においてもVATS は実臨床で広く普及しているる ${ }^{14) \sim 19}$. RATS が VATS 等の従来の手技と比較し, 有用性を示すエビデンスはいまだ明らかにされていない. 現在までにRATSとVATSを比較した報告では，手術時間，在院日数，術後合併症の発生率，再発率などは同等で有意差を認めていな $\left(^{20} \sim 23\right)$. 縦隔腫瘍では大きく, 前縦隔腫瘍と中・後縦隔腫瘍ではアプローチが異なる。 さらに, 前縦隔腫瘍では(1)片側アプローチと(2)剣状突起下アプローチを行っており，無名静脈など血管処理の可能性がある症例や拡大胸腺摘除術の場合には(2)のアプローチ

3 アームで, ポートは第 3 肋間前方, 第 5 肋間前腋窩線上，第 6 肋間鎖骨中線上にポートを置き，アシスタントポートを第 6 肋間前腋窝線上に追加することもある。(2)では，カメラを剣状突起下に配置し，左右の胸腔それぞれに銷子を挿入し，操作を行う。一方, 中・後縦隔腫瘍では, 肺悪性腫瘍手術のポート配置に準じ 4 アームで行っている。縦隔腫瘍手術では，呼吸循環動態に注意しながら，炭酸ガスによる人工気胸下に鉗子操作を行っている.

2012 年 4 月から 2020 年 2 月までに，肺悪性腫瘍と同時切除した 4 例を含め計 78 例の縦隔腫瘍に対しRATSを施行していた。手術の内訳を表に示す （Table 3)。女性 42 例, 男性 36 例，年齢は中央値 60 歳 (26〜90 歳), 手術時間は中央値 165 分 (49〜378 分), 術中出血量は中央值 $5 \mathrm{~mL}(1 \sim 200 \mathrm{~mL})$ であった.アプローチは，片側アプローチ 75 例, 剣状突起下アプローチ 3 例で，横隔膜近傍の中縦隔腫瘍では前立腺手術時の “PELVIC” でロボットをドッキングした (Figure 3)，後縦隔発生の傍神経節腫瘍では,胸壁を合併切除した。

発生部位では, 前縦隔が 64 例で最も多く, 中縦隔 9 例, 後縦隔 3 例, 縦隔上部 2 例の順であった. 病理組織診の内訳では，胸腺腫を含めた悪性腫瘍は 36 例 (46.2\%)を占めた。胸腺関連腫瘍が最も多く, 胸腺腫 22 例 (重症筋無力症合併 5 例), 胸腺癌 7 例,胸腺囊胞 26 例であった. 中・後縦隔では, 悪性腫瘍縦隔リンパ節転移，神経原性腫瘍，気管支囊胞などであった. 最大腫瘍径は中央値 $3.2 \mathrm{~cm}(0.9 \sim 12.0 \mathrm{~cm})$ であった.

胸腺癌の 1 例のみ対側からのVATSに移行したが, 開胸症例はなかった. 3 例で術後乳糜胸を認めた

Table 2. Operative characteristics of lung malignant tumors.

ND, nodal dissection.

Figure 2. Intraoperative view of robot-assisted thoracoscopic surgery (RATS) resection of the mediastinal tumor.

(A) Port placements for RATS resection of the mediastinal tumor with three-port incisions by $\mathrm{CO} 2$ insufflation.

(B) Port placements for trans-subxiphoid RATS resection of mediastinal tumors. Subxiphoid ports are marked with a white dotted circle.

Table 3. Patients' characteristics of mediastinal tumors.

VATS, video-assisted thoracoscopic surgery.

Figure 3. Intraoperative view of the pelvic docking approach in robot-assisted thoracoscopic surgery (RATS) for the lower-middle mediastinal tumor.

(A) Port placements for the pelvic docking approach in RATS.

(B) Left-side view from the docking and positioning of the robotic system with the patient's head to the left.

が，全例独歩退院した.

## 終わりに

国内における呼吸器外科 RATS は保険適応後から急速に手術数が増加している. 手術では, 安全性,根治性が要求され，ロボット支援装置は既存技術に対する優位性が期待される医療技術である。呼吸器外科における RATS は，草創期であることから， チームとして外科医，麻酔科医，看護師，臨床工学技士の協調により, 安全な手術が優先される. 現時点では, 単に従来の術式と比較するのではなく， 口ボット支援装置のメリット・デメリットを熟知し活用し, 今後 RATS の有用性が明らかにされればと思われる。

神崎正人は, 2019 年にインテュイティブサージカル合同会社 (Intuitive Surgical Japan) より講演等の資金提供

を受けた。

$
\text { 文献 }
$

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# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」
上部消化管悪性疾患に対するロボット支援手術の現状

藤田医科大学総合消化器外科
宇山 一的
（受理 2020 年 12 月 18 日）
## The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery" Current Status of Robot-Assisted Surgery for Upper Gastrointestinal Malignancies

## Ichiro Uyama \\ Department of Surgery, Fujita Health University, Aichi, Japan
}

Robot-assisted surgery for upper gastrointestinal malignancies has been covered by insurance since 2018 and the number of operations has risen rapidly since then. Unlike gastrectomy, reports on robot-assisted esophageal malignant tumor surgeries are scarce; however, it is expected that local complications will be reduced by these robot-assisted surgeries compared to that seen with conventional thoracoscopic surgery. Compared to conventional laparoscopic surgery, robot-assisted gastrectomy requires longer surgery time and higher medical costs; however, the learning curve is shorter and the incidence of postoperative complications, mainly local complications are reduced. Long-term outcomes need to be estimated.

Keywords: robotic surgery, gastric cancer, esophageal cancer

## はじめに

ロボット支援内視鏡手術は日本を含め世界中で増加傾向にある. 現在世界で最も利用されている手術支援ロボットは, Intuitive Surgical 社の da Vinci Surgical System ${ }^{\circledR}$ (DVSS）であり，すでに世界では 4,000 台以上の DVSS が，本邦では 2018 年 4 月時点で 300 台以上が導入されている。世界的にDVSS が主に使用されている領域は前立腺癌をはじめとする骨盤内臓器を対象とした疾患であり，本邦でもほ
かの領域に先駆けて 2012 年に前立腺全摘術におけるロボット支援手術が保険適用となり普及が進んた。その一方で消化器外科領域では普及が遅れていたが，2018 年度 4 月の保険収載の改定により，従来の内視鏡外科手術と同じ保険点数ではあるものの,胸腔鏡下食道悪性腫瘍手術，腹腔鏡下胃悪性腫瘍手術（幽門側胃切除・噴門側胃切除・胃全摘）などを含む 8 領域 12 術式が新たにカバーされた. 保険収載以降，本邦における消化器外科領域のロボット支援

Corresponding Author: 宇山一朗 $\bar{T} 470-1192$ 愛知県豊明市沓掛町田楽ヶ窪 1-98 藤田医科大学総合消化器外科学 iuyama@mac.com doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_109

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Condition of the operators doing robot-assisted surgery in the upper gastrointestinal field.

術者および助手は, da Vinci Surgical System 製造販売会社の定めるトレーニングコースを受講し，ロボッ卜支援下内視鏡手術の certification を取得していること。

○コンソール医師は, 消化器外科専門医および日本内視鏡外科学会が定める技術認定取得医であること。ただし，内視鏡外科技術認定取得前であっても，消化器外科専門医は，消化器外科領域のロボット手術 20 例の助手経験があれば，ロボット支援手術認定プロクターの指導のもと，手術を施行することができる.

—食道領域においては, 該当術式の内視鏡手術の 5 例以上の執刀経験を有すること。さらに，日本食道学会が認定する食道外科専門医の指導のもとに行うこと。

胃領域においては，各該当術式の内視鏡手術（腹腔鏡手術）の 20 例以上の執刀経験を有すること。

Excerpt from reference 1.

下手術が急速に普及してきているが，急速な普及に伴う医療事故の増加を防止するための抑止力として, 現状では保険認可されるためには術者基準，施設基準が設けられている1) (Table 1). 本稿では, 上部消化管（食道・胃）におけるロボット支援下手術の現状につき解説する。

## 上部消化管悪性腫瘍に対する ロボット支援下手術の利点・欠点

現在の胸腔鏡ならびに腹腔鏡手術は, 開胸・開腹手術と比べて小さな傷で行うことができ, 術後疼痛の軽減が期待される. さらには, カメラ技術の進歩にともなう拡大視効果, 気胸・気腹による止血効果などの恩恵もあり，低侵襲かつ精繖な手術が行えるようになってきた. しかしながら，直線的な鉗子操作やポート位置の制約などによる動作制限により，

開胸・開腹手術と比較して自在な展開が難しくなること, 縫合・結紮手技の難度が高いこと，手振れなどに伴い精緻な操作が困難となりうることなどが挙げられ，これらによってラーニングカーブが長くなるといわれている2). DVSS は，鮮明なハイビジョン $3 \mathrm{D}$ 画像と 10 倍までの拡大視, 針子の多関節機能,手振れ防止機能, モーションスケール機能などを有するため, 従来の内視鏡外科手術の技術的欠点を補うことができ, より直感的な内視鏡外科手術操作を可能とし, 精緻かつ臟器愛護的な手技の実践が可能になると期待されている3). DVSS のもう一つの特徵として, 術者が実際に操作する surgeon console, 患者側に取り付けられて術者の動きを術野で再現する patient cart, エネルギーの供給や画像の出力を行う vision cart からなっており, 患者側に取り付けられたロボットを surgeon console に座った術者が遠隔操作を行うことにある.これにより, ergonomic に設計された console で座りながらリラックスした状態で手術ができ，外科医に優しい環境といえる。患者の傷の大きさや手術手順等には大きな違いはないが，患者側の術野に参加している助手が鉗子の交換
を行うため，DVSS を患者にドッキングするロールインや患者から切り離すロールアウトといった作業が増えるほか，これまでにはなかった，アーム同士の衝突 (干涉) が問題となりやすい. 患者の作業領域が広い上部消化管領域では, 十分なポート間距離をとること (one hand, four finger theory)，当科にて提唱している軸理論, 体腔内で画面を縦横に 4 分割して 3 本のアームと助手の針子がそれぞれの領域に侵入して操作しないようにする “画面 4 分割法” などを意識した操作を心がけることで干涉回避が容易となる3).

## 食道悪性腫瘍に対するロボット支援下手術

食道覀性腫瘍手術は, 本邦の National Clinical Database (NCD) によると周術期合併症 $41.9 \%$, 手術関連死亡率 $3.4 \%$ と, 消化器外科手術の中でも最も侵襲の高い手術のひとつである ${ }^{4)}$. 手術件数はここ数年, 年間 $5,000 \sim 6,000$ 例とほぼ横げい傾向にあるが,近年は内視鏡外科手術の割合が増加してきており， 2016 年以降は半分以上が内視鏡外科手術で行われている5 . 胸腔鏡手術は開胸手術よりも手術時間が長くなるものの, 術中出血量, 術後疼痛, 術後呼吸機能など短期成績を改善し回復が早いとされるが, 術後合併症発生率や手術関連死亡率においては差がな $<^{6}$, 胸腔鏡手術の開胸手術に対する優越性は証明されていない. 長期予後に関しても十分な検証はなされていない. さらには, 本邦の NCD 登録デー夕を用いた解析では胸腔鏡手術はむしろ開胸手術と比べて有意に術後合併症が多い結果（胸腔鏡群 $44.3 \%$ vs 開胸群 $40.8 \%, \mathrm{p}=0.016$ )であり ${ }^{4)}$, 少なくとも胸腔鏡手術は技術的困難性が高いと考えられ，克服すべき課題のひとつである。一方で，ロボット支援下食道悪性腫瘍手術は世界的にみても普及しているとは言いがたく，ある程度まとまった症例の報告例は少な $い^{7)} .2017$ 年までに 100 例以上の報告があった 5 編 （いずれも retrospective study）を表に提示する (Table 2). 手術時間 381 420 分, 出血量 150 340

Table 2. Short-term outcomes from various studies in robot-assisted esophageal malignant tumor surgery (More than 100 cases).

 & 体位 &  &  &  &  \\

van der Sluis & 2015/オランダ & 108 & 左側臥位 & 381 & 340 & 66 & 5 \\
Park & $2016 /$ 韓国 & 114 & 半腹臥位 & 420 & 209 & $\mathrm{NR}$ & 2.6 \\
Park & 2017/韓国 & 115 & 腹臥位 & NR & NR & NR & 3.5 \\
Salem & 2017/アメリカ & 129 & 左側臥位 & 407 & 150 & 22.5 & 1.6 \\

Quoted from reference 7 .

$\mathrm{ml}$, 合併症率 22.5～66\%, 死亡率 1.5～5\% であっだ. 2015 年に Ruurda らが報告した 16 編 300 例をまとめたsystematic review によると，合併症は肺炎 (6 45\%), 吻合部狭窄 $(10 \sim 68 \%)$, 縫合不全 (4 $35 \%$ ), 心臟合併症 (主に心房細動 5 36\%), 反回神経麻痺（4３5\%), 死亡率（0～6\%）であった8)，以上より，症例数が少ないのはもちろんであるが，術後合併症や死亡率などにおいて改善の余地が残されており，安全性の高い手技の確立が急務である.

## 当科におけるロボット支援下食道悪性腫瘍手術

当科ではロボットのもつ高い潜在能力に着目し,国内でいち早く 2008 年 12 月に DVSSを導入した. その時点ではロボット支援手術は保険未収載であったが，DVSSにより内視鏡外科手術における局所操作性を向上させ，局所合併症を減少させうるという仮説をもとに，2009年より自費診療下に，胃悪性腫瘍手術とともに, 気胸併用下・腹卧位による食道悪性腫瘍手術に対するロボット支援下手術を開始し， その結果, 従来の内視鏡外科手術と比較して術後反回神経麻疩が有意に減少しだ. 食道切除術は操作範囲が肋骨に覆われた胸腔内でありポート位置に制限が加わること, かつ操作範囲が上縦隔から下縦隔と広い範囲に及んでいることなどより，十分なポート間距離をとって干涉なくスムーズに手術を遂行することが課題であったが, 2015 年 5 月によりスリム化され胸腔内・腹腔内手術への対応が容易となった新機種 DVSS-Xi が販売開始となったことで, 食道癌手術に対するセッティングの問題は大きく改善した. さらに近年では, 神経刺激装置を使用した術中神経刺激モニタリングをロボット手術に取り入れることにより, さらなる合併症軽減に向けて取り組んでいる.

## 胃悪性腫瘍に対するロボット支援下手術

腹腔鏡下胃切除 (LG) は近年急速に発展, 普及してきており, 2014 年の胃癌治療ガイドラインでは早期胃癌に対する日常診療の選択肢のひとつと位置付けられた ${ }^{10} .2018$ 年は幽門側胃切除と胃全摘を合わせて約 47,000 例が施行されたが，そのうちの約 3 割が腹腔鏡で行われていた. 幽門側胃切除に限ると,約半分が $\mathrm{LG}$ であった ${ }^{5}$. $\mathrm{LG}$ は, 開腹手術と比較し,手術時間は長くなるものの, 出血量は減少し, 術後疼痛の軽減による早期回復や術後在院日数の短縮などが期待できる2). その一方で, 合併症に関しては変わりないといわれている. そして, 鉗子の動作制限などの技術的限界点もあり, ラーニングカーブが長いことも課題となっている 2 . ロボット支援下胃切除術（RG）は従来の $L G$ に比べて手術時間が長く, 出血量はほほ同等, 術後在院日数もほぼ同等, リンパ節郭清個数は同等とされているものが多い（Table 3). 術後合併症については膵液㾇を中心とした局所合併症が RG で減少する, という報告も散見されるが，同等と報告している文献が多い2). 手術に関連した死亡率に差はない. ラーニングカーブは短い可能性が高いが，医療コストは増加する，QOLに関しては十分な検討がなされていないのが現状である2).

## 本邦で実施された先進医療

RGのLGに対する有用性を示すべく, 本邦で 2014 年 10 月から先進医療 B のもと多施設前向き臨床試験を行った. cStage-I/II の胃癌に対する LG 801 例 (当科, 京都大学, 佐賀大学) の術後 30 日以内の Clavien-Dindo 分類 grade IIIa 以上 9 合併症 （6.4\%）をヒストリカルコントロール群とし, RG で半減できることを primary endpoint に設定した。 2017 年 1 月で予定症例数 330 例の集積を完了し, 解析の結果 RG での CD grade III 以上の合併症は対象 326 例中 8 例 $(2.45 \%, \mathrm{p}=0.0018)$ であり, primary endpoint は達成された ${ }^{11)}$.この試験はランダム化比較試験（RCT）ではないことに留意する必要があるが， RGの優越性が示唆される結果であると解秋している.

Table 3. Comparison between short-term outcomes of robot-assisted gastrectomy (RG), laparoscopic gastrectomy (LG) and open gastrectomy (OG).

 & 研究デザイン &  &  &  &  &  &  \\

Quoted from reference 2.

Table 4. Comparison between short-term outcomes, by propensity-score matching, after the operations of robot-assisted gastrectomy (RG) and laparoscopic gastrectomy (LG) in the Department of Surgery at Fujita Health University.

Quoted from reference 12.

## 当科におけるロボット支援下胃切除手術

当科では上述の通り 2008 年 12 月に DVSSを導入し, 食道手術より先んじて 2009 年 1 月より $\mathrm{RG}$ を開始した. 保険未収載時には自費診療で, 保険診療となってからは胃悪性腫瘍手術の第一選択として $\mathrm{RG}$ を施行し，これまでに 500 例以上を施行してきた. 導入初期の短期成績は, RG は LGに比べて手術時間が長くなり出血量はやや増えたものの, 手術死亡率やリンパ節郭清個数は同等であった。膵液瘻を中心とした局所合併症が RG で有意に少ない結果 (RG 1.1\% vs LG 9.8\%, p=0.007) であり, 術後在院日数も RG 群で短かっだ². 2009 年〜2019 年の cStageI III までの根治切除例における RG と LGの各群 354 例ずつの Propensity-score matching による解析でも, 術後合併症は RGで有意に少なく, 特に縫合不全, 膵液瘻, 腹腔内膿瘍などの腹腔内感染性合併症が有意に少ない結果（RG 2.5\% vs LG 5.9\%, p= 0.038)であった ${ }^{12}$. 単施設内での検証であるが, 導入時に当科で立てた仮説「RGの局所操作性向上により局所合併症が減少する」を証明できたと考える (Table 4). 長期成績においては，2009年～2012 年の導入初期の成績による比較では, 3 年生存率, 3 年無再発生存率, 再発形式のいずれにおいても 2 群間に差を認めなかった ${ }^{13}$. 現在, 蓄積された症例にてさらなる追加解析中である.

## おわりに

ロボット支援手術はこれまでの内視鏡外科手術の限界点を克服しうる非常に有用なツールであるが，触覚の欠如やアームの干涉, 高コストなどの解決すべき問題点も未だ多い。また，その有用性を支持するエビデンスが増えてきているもののまだまだ少ないのが現状である。手術支援ロボットの発展とともに, ロボット手術の有用性, 従来の内視鏡外科手術との優越性を支持するエビデンスの集積が期待される.

宇山一朗は, 2020 年に Intuirive Surgical 社よりアドバイザリー料等の資金提供を受けた。

## 文 献

1）日本内視鏡外科学会：ロボット支援手術による学会指針に関して. 2020.http://www.jses.or.jp/ uploads/files/robot/shishin/robot_support_ 20200708.pdf (Accessed December 16, 2020)

2) Shibasaki S, Suda K, Obama K et al: Should robotic gastrectomy become a standard surgical treatment option for gastric cancer? Surg Today 50: 955-965, 2020

3) Suda K, Man-I M, Ishida Y et al: Potential advantages of robotic radical gastrectomy for gastric adenocarcinoma in comparison with conventional laparoscopic approach: A single institutional retrospective comparative cohort study. Surg Endosc 29: 673-685, 2015

4) Takeuchi H, Miyata H, Gotoh M et al: A risk model for esophagectomy using data of 5354 patients included in a Japanese nationwide web-based database. Ann Surg 260: 259-266, 2014

5) Kakeji Y, Takahashi A, Hasegawa H et al: Surgical outcomes in gastroenterological surgery in Japan: Report of the National Clinical Database 20112018. Ann Gastroenterol Surg 4: 250-274, 2020

6) Nagpal K, Ahmed K, Vats A et al: Is minimally invasive surgery beneficial in the management of esophageal cancer? A meta-analysis. Surg Endosc 24: 1621-1629, 2010

7) Nakauchi M, Uyama I, Suda K et al: Robotic surgery for the upper gastrointestinal tract: Current status and future perspectives. Asian J Endosc Surg 10: 354-363, 2017

8) Ruurda JP, van der Sluis PC, van der Horst $S$ et al: Robot-assisted minimally invasive esophagectomy for esophageal cancer: A systematic review. J Surg Oncol 112: 257-265, 2015

9) Suda K, Ishida Y, Kawamura $Y$ et al: Robotassisted thoracoscopic lymphadenectomy along the left recurrent laryngeal nerve for esophageal squamous cell carcinoma in the prone position: technical report and short-term outcomes. World J Surg 36: 1608-1616, 2012

10) Japanese gastric cancer treatment guidelines 2014 (ver. 4). Gastric Cancer 20: 1-19, 2017

11) Uyama I, Suda K, Nakauchi M et al: Clinical advantages of robotic gastrectomy for clinical stage I/II gastric cancer: a multi-institutional prospective single-arm study. Gastric Cancer 22: 377-385, 2019

12) Shibasaki S, Suda K, Nakauchi M et al: Nonrobotic minimally invasive gastrectomy as an independent risk factor for postoperative intraabdominal infectious complications: A single-center, retrospective and propensity score-matched analysis. World J Gastroenterol 26: 1172-1184, 2020

13) Nakauchi M, Suda K, Susumu $S$ et al: Comparison of the long-term outcomes of robotic radical gastrectomy for gastric cancer and conventional laparoscopic approach: a single institutional retrospective cohort study. Surg Endosc 30: 5444-5452, 2016


# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」

ロボット支援下僧帽弁形成術の導入期成績

${ }^{1}$ 千葉西総合病院心臟血管外科
 }^{2}$ 東京女子医科大学大学院心臟血管外科

（受理 2020 年 12 月 18 日）

The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's
Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery"
Clinical Outcomes and Learning Curve of Robotic-Assisted Mitral Valve Plasty in Initial 100 Cases
Yoshitsugu Nakamura $^{1.2}$ and Hiroshi Niinami ${ }^{2}$
${ }^{1}$ Department of Cardiovascular Surgery, Chibanishi General Hospital, Matsudo, Japan
 }^{2}$ Department of Cardiovascular Surgery, Graduated School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Background: Robotic-assisted mitral valve plasty (RMVP) was introduced in Japan in 2018. However, its clinical outcomes and learning curve have not been fully discussed.

Objective: This study aimed to assess the clinical outcomes and learning curve of RMVP in its first 100 cases.

Methods: This study retrospectively analyzed the clinical records of 100 patients who underwent RMVP between June 2018 and October 2020.

Results: The mean age was $65 \pm 14$ years, 46 patients were female, and the body surface area was $2.0 \pm 0.2$. EuroSCORE II was $2.0 \pm 1.8$. Thirty (30\%) patients had New York Heart Association Class III or IV. The mean ejection fraction was $61.7 \% \pm 8.3 \%$. Chronic heart failure occurred in 22 patients (22\%). Diabetes medications were prescribed in 13 patients (13\%), and nine patients had infective endocarditis in ( 8 were healed and 1 was active). The median operation, cardiopulmonary bypass, and aortic cross-clamp times were $236 \pm 47,163 \pm 39$, and $131 \pm 34$ min, respectively. Concomitant procedures included maze (21\%), left arterial appendage closure (32\%), and patent foramen ovale closure (5\%). Repair techniques included the NeoChord technique (53\%), leaflet resection/suture (43\%), edge-to-edge repair (18\%), and folding plasty (24\%). No in-hospital or 30-day mortality was recorded. Complications included reexploration ( $n=1,1 \%$ ), stroke ( $n=1,3 \%$ ), subarachnoid hemorrhage $(n=1,1 \%)$, postoperative hemolysis $(\mathrm{n}=3,3 \%$ ). One patient required surgical re-intervention due to moderate mitral regurgitation ( $1 \%$ ). On echocardiography before discharge, the mitral regurgitation was graded as less than mild in 96 patients (96\%). The learning curves of the operation time, cardiopulmonary bypass time, and aortic cross-clamp time did not plateau in 100 cases.

gmail.com

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_114

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Conclusions: The clinical outcomes of the initial 100 cases of RMVP were satisfactory, but more than 100 cases are required to achieve a stable operative time.

Keywords: robotic assisted mitral valve plasty, minimally invasive cardiac surgery, learning curve
## はじめに

僧帽弁閉鎖不全症 (MR) に対する僧帽弁形成におけるロボット支援下手術の導入は 1998 年に最初の報告がされているが，その後，手技の煩雑性，高コストという理由で敬遠された時代が続いた。近年になり，泌尿器科領域を中心として，ロボット支援下手術の有効性が認められ，かつロボットの改良が進んだことで，心臟外科領域でも再注目されるようになり, 2018 年 4 月にはロボット支援下僧帽弁形成術 （RMVP）が本邦でも保険収載された。

しかしながら RMVP は人工心肺＋心停止下という特殊な環境下での手術である点, 利離はほとんど必要ないが，縫合を多用した再建手術であるという点で，他領域のロボット支援下手術と異なる複雑性が存在する。本稿では我々が経験した単独 RMVP の初期連続 100 例の手術成績, ラーニングカーブ,問題点を検討し議論する。

## 対象と方法

2018 年 4 月の初症例から 2020 年 10 月までに RMVP を 140 例経験した. そのうち他の弁膜症手術を併施しなかった単独の RMVP 初期 100 例を対象とした. ただし maze 手術, 左心耳閉鎖, 卵円孔閉鎖を行った症例は対象に含めた。

症例の選択は明確な選択基準を設けず，一例ごとに RMVP が安全に施行可能かどうかを心臟血管外

Table 1. Patients' characteristics.

EuroSCORE, European System for Cardiac Operative Risk Evaluation; NYHA, New York Heart Association.科術前カンファレンスで検討した。そのため経験の蓄積とともにRMVP の適応は拡大する傾向にあった。

平均年齢 $65+$ - - 14 歳, 男性 54 例 (54\%) であった. 術前リスク評価である平均 euroSCORE II は 2.0 +/-1.8であった. New York Heart Association （NYHA） 3 度あるいは 4 度の症例は 30 例 (30\%),平均左室駆出率 $61.7 \pm 8.3 \%$, 心不全の既往 22 例 $(22 \%)$, 糖尿病 13 例 $(13 \%)$, 慢性腎機能障害 19 例 (19\%), 感染性心内膜炎 9 例 (9\%) (healed 8 例, active 1 例), 再手術 1 例（1\%）であった（Table 1). 導入時の初期 4 例はプロクターも手術に参加して行い, 初期 6 例は 1 症例ごとに倫理委員会の審查・承認を受けた。またRMVP に参加する心藏外科医, 麻酔科医, 看護師, 臨床工学士でカンファレンスとレビューを行い, 慎重に導入を進めた。

単独 RMVP 初期 100 例に対して, 手術成績を検討するとともに，ラーニングカーブの検討として手術時間, 人工心肺時間, 大動脈遮断時間の症例の推移による変化を検討した。

## RMVP の手術方法

ロボット (内視鏡手術用支援機器) は 2020 年現在,唯一, 心臟外科領域で医療機器として認められている da Vinci Surgical System (Intuitive Surgical. Inc, California, USA)を使用する. コンソールからロボッ卜を操作する外科医（コンソールサージャン）と，患者サイドでロボットのアーム操作やワーキングポートからの操作を行う外科医（ペイシェントサイトサージャン）の二人が必要である。

全身麻酔, 片肺換気で体位は左半側臥位とする。左第 4 肋間に $4 \mathrm{~cm}$ のメイン皮膚切開を置き，ワー キングポートを作成する。大腿動静脈カニュレー ションで人工心肺を確立する.

左房リトラクター用ポートを乳輪切開を用い第 4 肋間に, 右手用ポートを第 6 肋間に挿入する．カメラ用ポートをワーキングポートのメイン皮膚切開を通して第 4 肋間に留置し, 左手用ポートを同じくワーキングポートのメイン皮虐切開を通して 3 肋間に挿入する（Figure 1).

この方法は創がワーキング用の $4 \mathrm{~cm}$ と右手用

Figure 1. Intraoperative port placement.

Figure 2. Postoperative surgical scar after robotic-assisted mitral valve plasty.

ポートの創の二つだけになる点 (Figure 2) で整容性に優れるため当院での第一選択としている。

ポート挿入後，心囊膜を切開し右側心囊膜を胸壁越しに制引する。ワーキングポートを通してルートカニュラを插入し上行大動脈を transverse sinus レベルで遮断する。 ロボットをポートにドッキングさせ胸腔鏡下に手術を進める. 順行性心筋保護液を注入し心停止後, 右側左房をロボットのバイポー ラーシザーズで切開し, 左房リトラクターで僧帽弁を展開する．僧帽弁の形成手技は胸骨正中切開での手技と大きく変わりはないが，人工弁輪の縫着は連続縫合(Figure 3) を好む外科医が多い。な打縫合糸は切れにくいという理由でゴアテックス糸が多用される。

形成終了後，右側左房をゴアテックス糸で二重に縫合閉鎖し, deairing の後, patient site surgeon により遮断解除，経食道エコーでも問題なければルート

Figure 3. Endoscopic image of continuous annuloplasty suture.

カニュラを拔去する。縫合糸の結紮は外科医の好みにより，ロボットで器械結紮する方法とペイシェントサイトサージャンが knot pusher を使用して結紮する方法がある．完全鏡視下の場合，この段階で胸腔鏡下に止血を確認し心膜をロボットで閉鎖後，人工心肺離脱となる。

胸壁の止血を入念に行い.チェストチューブを挿入後，閉創となる.

## 結果

全例手術完遂が可能であり, 術中に胸骨正中切開にコンバートした症例はなかった $(0 \%)$ ） maze 21 例 $(21 \%)$, 左心耳閉鎖 32 例 $(32 \%)$ ，卵円孔閉鎖 5 例（5\%）を併施した（重複あり）形成部位は A1 11 例 $(11 \%)$, A 31 例 $(31 \%)$, A3 28 例 $(28 \%)$, P1 14 例 (14\%), P2 47 例 $(47 \%), P 32$ 例 $(42 \%)$, 交連部 18 例（18\%）であった（重複あり）。修復方法は人工腱索 53 例 $(53 \%)$, 逸脱部切除縫合 43 例 (43\%), Edge to Edge 修復 18 例 (18\%), folding 修復 24 例（24\%）であった（重複あり）。バンドの縫着は水平マットレス 52 例 (52\%), interrupted 47 例 (47\%) で行った. 弁輪形成は全例 band を用い, flexible band 68 例 $(68 \%)$, rigid band 32 例 $(32 \%)$ だった。使用バンドのサイズは平均 $30.5 \pm 2.2$ mm であった（Table 2).

手術死亡はなかった $(0 \%)$ (Table 3). 術後 3 日目に発症した脳梗塞を 1 例（1\%）に認めたが，原因は発作性心房細動と考えられた。ワーファリンによる抗凝固療法が治療域に達する前であり，直接経口抗凝固薬やへパリンの使用，また積極的な左心耳閉鎖の併施など, 今後の検討の余地があると考えられた. その他の合併症として，呼吸不全 1 例 (1\%), 急性腎

Table 2. Intraoperative data.

Table 3. Clinical outcomes.

不全 0 例 $(0 \%)$, 発作性心房細動 14 例 (14\%), 出血再開胸 1 例 $(1 \%)$ であった. 再手術は MRの再発による弁置換が 1 例（1\%）であり，右小開胸による低侵襲手術を行った。また術後の溶血を 3 例に認めたが MR 自体は軽度であり，経過観察で改善した。その他の重篤な合併症はなく導入期成績としては良好であった. 96 例 (96\%) は術後径胸壁エコーにて MR は trivial 以下であった.

$
\text { ラーニングカーブの検討として手術時間（Figure }
$

4), 人工心肺時間 (Figure 5), 大動脈遮断時間 (Figure 6) の症例の推移による変化を検討した. 手術時間は平均手術時間 $236 \pm 47$ 分であったが， $1 \sim 10$ 例までの平均は 257 分であり, 91 100 例の平均は 213分であった. 平均人工心肺時間は $162 \pm 39$ 分であったが， 1 10 例までの平均は 181 分であり， $91 \sim 100$例の平均は 136 分であった. 平均大動脈遮断時間 $131 \pm 34$ 分であったが， $1 \sim 10$ 例までの平均は 145 分であり, 91 100 例の平均は 106 分であった. 手術時間，人工心肺時間，大動脈遮断時間の推移は 1 例から 100 例まで低下していたがプラトーとはなっていなかった.

## 考 察

導入期 RMVP の手術死亡はなく, 術後合併症発生率を含め, その成績は良好であった. 2019 年発表の日本胸部外科学会の annual report（2016）によると, 日本での単独僧帽弁形成術の 30 日以内の手術死亡は 1.0\% (34/3,252), 病院死亡は $1.5 \%(48 / 3,252)$ と報告されている1).今回の RMVP の成績は症例選択のバイアスが含まれるものの, 胸部外科学会の報告と比較しても，少なくとも劣勢ではなかったと考えられる。

MRの制御に関しては, $96 \%$ の症例で術後は trivial 以下であり, MR 再発による再手術は 1 例 (1\%)のみであった. 短期成績としては, 過去の報告23) と比較しても遜色はなかった.しかしながらこの点は長期成績の検討が必須になってくるため ${ }^{4)}$, 今後のフォローが重要である.

導入期 RMVP 100 例の時間的要素として, 平均手

Figure 4. Learning curve and trend line of the operation time.

Figure 5. Learning curve and trend line of the cardiopulmonary bypass time.

Figure 6. Learning curve and trend line of the aortic cross clamp time.
術時間は $236 \pm 47$ 分, 平均人工心肺時間は $162 \pm 39$分, 平均大動脈遮断時間 $131 \pm 34$ 分であった. Nishi らは Japan Adult Cardiovascular Surgery Database （JCVSD）を用いた右小開胸僧帽弁手術における手術時の時間的要素を報告している ${ }^{5}$. その右小開胸僧帽弁手術 3,240 例の検討によれば平均手術時間は $313 \pm 96$ 分, 平均人工心肺時間は $191 \pm 68$ 分と報告されており, 今回の導入期 RMVP の検討の方がこの二要素に関しては短かった。当施設では 2020 年 10 月までに RMVPを含めた右小開胸心臟手術を 680 例経験しており, その経験が RMVP 導入期でも手術時間，人工心肺時間が Nishi らの報告より短いことに貢献していると考えられた。しかしながら平均大動脈遮断時間は $131 \pm 54$ 分と報告されており， これは今回の導入期 RMVP の遮断時間とほぼ同等であった。この点から RMVP で延長する時間は手術成績に一番影響のある遮断時間であると言っても過言ではない。このことを考慮するとRMVP の導入期には遮断時間が延長することを見越して，并形成のシンプルな症例を選択することが重要である。

ラーニングカーブに関しては手術時間，人工心肺時間，大動脈遮断時間のそれぞれで $1 \sim 10$ 例目の平均時間と 91〜100 例目の平均時間を検討すると，手術時間で $17 \%$, 人工心肺時間で $25 \%$, 遮断時間で 27\%の短縮が可能であった. また, Figure 4 6を見ると, $1 \sim 100$ 例までにどの項目でもプラトーに達している項目はなく, 100 例経験してもラーニングカーブの途中であるということがわかる。一般的に時間的要素に関するラーニングカーブ期を脱するために必要な症例数はシンプルな手術手技であれば 25 例程度とされる. 当施設での右小開胸大動脈弁置換術の検討では 40 例がラーニングを克服するために必要な症例数であっだ ${ }^{6}$. 右小開胸低侵襲心臟手術という点においてはRMVP も右小開胸大動脈弁置換も共通点は多く, 同一の施設, 同一の外科メンバー や人工心肺技師で施行した手術であるが，RMVP のラーニングカーブは右小開胸大動脈弁置換と比較しても倍以上に長かったと言える。

また，他施設からの RMVP のラーニングカーブに関する同様の報告でも 150 例程度で時間的要素がプラトーに達したと報告されておりり7)，一般的に RMVP のラーニングカーブは他の心臟手術手技と比較しても長いと考えられる。

手技が複雑になればなるほどラーニングカーブが長くなることは想像に難くないが, RMVP のラーニ
ングカーブが長い理由として，その手技の複雑性以外に，あるいはその複雑性を招く要素として，以下のことが挙げられる。(1)ロボットを使用しない右小開胸僧帽弁手術は術者一人で多くの手技が可能であるが，RMVP ではほぼすべての手技をコンソールサージャンとぺイシェントサイトサージャンの二人が協調して行わなければならず，ソロサージャリー からチームワークへの変更が必須となる。 (2)心臟手術では術者が血行動態の管理，人工心肺回路の管理を含め, 麻酔科や人工心肺技師，手術室看護師などと連携をとりながら指揮することが通常である。しかし RMVP では術者がコンソールサージャンとなり, 術野から離れるために, その指揮系統が不明膫になる。 (3)日本ではほとんどの施設で僧帽弁手術と右小開胸手術をマスターしている外科医が一人しかいない。そのためペイシェントサイトサージャンとなる外科医は僧帽弁手術と右小開胸手術の経験が浅いケースが大半であり，その教育に時間を要する。

しかしながら，以上の 3 の要素は，どれも経験の蓄積とともに克服可能であり, 強固なチームワー クが構築されれば，ソロサージャリーを凌駕することが可能であると考える.

## おわりに

慎重な対応とチームエフォートにより RMVP 導入期の成績は良好であった. ただし，RMVP 導入期には大動脈遮断時間が延長するため, 形成手技のシンプルな症例を選択し, 大動脈遮断時間に余裕を持てるような手術プランの構築が必要である.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Committee for Scientific Affairs, The Japanese Association for Thoracic Surgery: Thoracic and cardiovascular surgery in Japan in 2016: annual report by the Japanese Assciation for Thoracic Surgery. Gen Thorac Cardiovasc Surg 67: 377-411, 2019

2) Tarui T, Ishikawa N, Horikawa T et al: First major clinical outcomes of totally endoscopic robotic mitral valve repair in Japan - a single-center experience. Circ J 83: 1668-1673, 2019

3) Kim HJ, Kim JB, Jung SH et al: Clinical outcomes of robotic mitral valve repair: a single-center experience in Korea. Ann Cardiothorac Surg 6: 9-16, 2017

4) David TE, David CM, Tsang W et al: Long-term results of mitral valve repair for regurgitation due to leaflet prolapse. J Am Coll Cardiol 74: 1044-1053, 2019

5) Nishi H, Miyata H, Motomura $\mathbf{N}$ et al: Which patients are candidates for minimally invasive mitral valve surgery? - Establishment of risk calculators using National Clinical Database. Circ J 83: 16741681, 2019

6) Masuda T, Nakamura Y, Ito $Y$ et al: The learning curve of minimally invasive aortic valve replacement for aortic valve stenosis. Gen Thorac Cardio- vasc Surg 68: 565-570, 2019

7) Goodman A, Koprivanac M, Kelava M et al: Robotic mitral valve repair: the learning curve. Innovations 12: 390-397, 2017

8) Seo YJ, Sanaiha Y, Bailey KL et al: Outcomes and resource utilization in robotic mitral valve repair: beyond the learning curve. J Surg Res 235: 258-263, 2019


# 特集 COVID-19
## SARS-CoV-2 の病態生理

\author{
${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部生化学 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学医学部解剖学 (顕微解剖学・形態形成学分野) \\ ナカムラフミオイシジアヤコ
中村史雄 1 石津綾子
}

（受理 2021 年 1 月 8 日）

COVID-19 Pandemic

The Pathophysiology of COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) Caused by the Infection of SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2)

\author{
Fumio Nakamura $^{1}$ and Ayako Nakamura-Ishizu ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Biochemistry, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Microscopic Anatomy, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
}

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has a wide range of clinical manifestations, including acute respiratory distress syndrome, severe inflammation, abnormal blood coagulation, and cytokine storm syndrome. SARS-CoV-2 uniquely facilitates its entry and expansion in host cells through the spike protein consisting of S1 (receptor binding domain) and S2 (fusion peptide domain). The S1 binds to angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), the host cell receptor. The cleavage at the boundary of S1 and S2 by Furin protease and subsequent digestion within the S2 by TMPRSS2 activate the S2 fusion peptides, which are necessary for the entry of SARS-CoV-2 into host cells. After infection, SARS-CoV-2 RNA genome encodes viral proteins including structural proteins, RNA polymerases/helicases, and modulators of hostdefense system, which inhibit type I-interferon-related immune signaling and signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) signaling. In contrast, SARS-CoV-2 infection activates the proinflammatory cytokines, such as interleukin 6 (IL-6) and tumor necrosis factor $\alpha$ (TNF $\alpha$ ). In severe cases of COVID-19, these alterations in immune signaling may induce a state of systemic immune dysfunction. Recent studies also revealed the involvement of hematopoietic cells and alteration of cellular metabolic state in COVID-19. We here review the pathogenesis of COVID-19, primarily focusing on the molecular mechanism underlying SARS-CoV2 infection and the resulting immunological and hematological alterations.

Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, ACE2, TMPRSS2, cytokine storm

## はじめに

SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) 感染による COVID-19 (coronavirus disease 2019）の病態生理について，SARS-CoV-2 の感染機構, SARS-CoV-2による宿主細胞側での I 型インターフェロン抑制と炎症性サイトカイン産生の不均衡, さらに COVID-19 で特徴的な cytokine storm および血液凝固系の異常を概説する。

## SARS-CoV-2 の感染機構

SARS-CoV-2 はコロナウイルス属の一本鎖 RNA +(約 $30,000 \mathrm{bp}$ ) ウイルスである1).このウイルス属は宿主細胞膜由来のエンベロープを有し，Spike 夕ンパク質 (S) によるウイルス表面の突起からコロナウイルスと命名された. SARS-CoV-2 のウイルスゲノムは Spike (S), integral membrane (M), envelope (E), nucleocapsid (N), ORF1ab, ORF3 10 のタンパク質をコードする遺伝子で構成される。 ORF1ab は翻訳後にプロテアーゼで切断され，NSP (non structural protein）1〜16を形成する.この切断には主要プロテアーゼの NSP5 とパパイン様プロテアーゼ (papain-like protease)のNSP3が関与する.

SARS-CoV-2 の Spike タンパク質が宿主細胞への結合と融合を担う．宿主細胞の ACE2 (angiotensin converting enzyme 2) が主要な SARS-CoV-2 受容体として働き，TMPRSS2 プロテアーゼ（transmembrane protease serine 2) が Spike タンパク質のプロセッシングを行う2). Spike タンパク質は受容体結合領域 (receptor binding domain：RBD) の S1 と膜融合ペプチド (fusion peptide：FP）の S2, 細胞膜貫通領域 (transmembrane：TM) で構成される (Figure 1). $\mathrm{S} 1$ と $\mathrm{S} 2$ の境界，および $\mathrm{FP}$ の直前にそれぞれ Furin, TMPRSS2 プロテアーゼの切断部位が位置する. SARS-CoV-2 はS1 領域を介して細胞表面の ACE2 に結合する。宿主細胞側の Furinにより Spike タンパク質の $\mathrm{S} 1$ と $\mathrm{S} 2$ 領域が切断される. さらに TMPRSS2 が FP 直前を切断し S2を $\mathrm{S} 2$ へと変換する。露出した FP が細胞膜に陥入し膜融合するため, SARS-CoV-2 内部の RNA やウイルスタンパク質が宿主細胞に移行する。このように細胞膜表面での FP の活性化とウイルス感染には Furin および TMPRSS2 による二重消化が必要である。しかし細胞膜融合が起こらない状況でも細胞表面に結合したウイルスが内部移行し，エンドソームでシステインプロテアーゼのカテプシン B $\mathrm{L}(\mathrm{CTSB} / \mathrm{L})$ によ
る部分分解を受け, エンドソーム膜と融合してウイルス遺伝子を宿主細胞内に放出する機構も存在する).

宿主側の ACE2 はアンギオテンシン（Ang）の活性型, AngII のペプチド配列（DRVHIYPF）のC 末端 Pheを 1 アミノ酸除去して, Ang (1-7) に転換して不活性化するエンドペプチダーゼとして機能する ${ }^{3}$. Ang（1-7）は Mas 受容体に作用し，血管拡張作用, 臟器保護作用を表すと考えられている. ACE 2 はブラジキニン (BK) の分解にも関わる. $\mathrm{ACE}$ で限定分解された Des-Arg9-BKをACE2 はさらに分解し失活させる ${ }^{3}$.

ACE2への SARS-CoV-2 結合により ACE2 酔素活性は低下する。またウイルスの内部移行により細胞膜表面の ACE2 は減少する.これらの変化により血液中や細胞局所の AngII や Des-Arg9-BK の増加がもたらされ，様々な臟器で見出される損傷の一因になると考えられる).ACE2 の保護的な作用は ACE2 ノックアウトマウスが急性肺障害 (ARDS)を示すことからも裏付けられる ${ }^{5}$. TMPRSS2 はインフルエンザウイルスや，コロナウイルス等の外殼タンパク質の部分分解, 成熟, 感染機構に関与する膜結合型のセリンプロテアーゼである ${ }^{6}$. TMPRSS2 はアンドロゲン応答性遺伝子であり，COVID-19 の男性患者における増悪因子の一つと考えられる》。

## SARS-CoV-2 受容体の発現分布

ACE2, TMPRSS2 の組織発現は COVID-19流行に伴い single cell RNA sequence 等の技術を用いて詳細に検討されている ${ }^{8) 10111}$. 呼吸器系では, 鼻腔の粘膜上皮細胞に ACE2, TMPRSS2 の強い発現が認められる ${ }^{8}$.また ACE 2 発現は気管, 気管支, 肺胞と末梢に移行するに従い減少する．肺胞においては 2 型肺胞上皮細胞, 分泌型移行細胞に ACE2 と TMPRSS2 の発現が認められるが, ACE2 はごく少数（約 1\%）の2 型肺胞上皮細胞に発現する ${ }^{9) ~ 111}$. 鼻腔に ACE2, TMPRSS2 発現が多いことは, SARSCoV-2 の初期感染時の病態とウイルス拡散に寄与すると考えられる。呼吸器系以外の ACE2 発現は，小腸上皮細胞，血管内皮細胞，腎尿細管，心血管，精巣, 卵巣に発現が認められる ${ }^{1012)}$ 。また免疫系ではマクロファージに ACE2 が発現する ${ }^{13)}$. 神経系では嗅神経の支持細胞（sustentacular cells）に ACE2, TMPRSS2 が発現し, COVID-19 での嗅覚消失と関連すると考えられる。

Figure 1. Spike protein of SARS-CoV-2 and its proteolytic sites. Furin and TMPRESS2 proteases cleave S1/S2 and S2' sites, respectively. RBD, receptor binding domain; FP, fusion peptides; TM, transmembrane domain Adapted from Shen LW et al., Biochimie (2017)6) and Hoffman M et al., Cell (2020)2).

SARS-CoV-2 の補助的受容体として, Neuropilin1(NRP1)，CD147 (basigin)が報告された ${ }^{14) ~ 16) . ~ N R P ~}$ 1 は神経ガイド分子 Sema3A や血管増殖因子の VEGF（vascular endothelial growth factor）の受容体である ${ }^{17}$. NRP1 には Furin で切断された S1 の C 末端 RRAR（Figure 1）が結合する ${ }^{14115}$. ACE2 や TMPRSS2 の発現が少ない神経系においても SARS-CoV-2 の感染が認められるが，血管内皮や興奮性神経細胞には NRP1 や CD147 が発現することから，これらの分子が補助的なウイルス受容体として働くと推測される ${ }^{16}$. さらに神経血管内皮や神経細胞にはカテプシン B や $\mathrm{L}(\mathrm{CTSB} / \mathrm{L})$ が発現し, エンドソーム経由でのウイルス感染に寄与すると考えられる ${ }^{16}$.

SARS-CoV-2 感染による!型インターフェロン抑制と炎症性サイトカイン増強

ウイルス感染した細胞では, ウイルスRNAの RIG-I 結合を起点とする情報伝達系が活性化する (Figure 2). RIG-I の下流で, TANK binding kinase 1 (TBK1) は IRF3 (interferon regulatory factor 3) をリン酸化する. リン酸化された IRF3 は核移行して転写調節因子として働き，I型インターフェロン $\alpha, \beta$ (interferon: $\mathrm{IFN} \alpha / \beta$ ) 産生を誘導する. 生成したIFN $\alpha / \beta$ は, IFNにより誘導される遺伝子群, ISGs (interferon-stimulated genes)を活性化する. ところがSARS-CoV-2 はこれらの反応を抑制して， ウイルス増殖に有利な環境を作り出している.

一方，SARS-CoV-2 感染は自然免疫を担う免疫細胞の Toll 受容体に認識され, NF (nuclear factor)$\kappa \mathrm{B}$ の活性化を介して IL-6, TNF $\alpha$ 等の炎症性サイトカイン産生を誘導する. SARS-CoV-2 感染初期における I 型 IFN 抑制と炎症性サイトカイン増強の不均衡が COVID-19 重症化の背景にあると考えら
れる ${ }^{18)}$.

## 1. SARS-CoV-2 によるI型 IFN 発現抑制

SARS-CoV-2 の IFN 発現抑制には NSP1, NSP3, NSP6, NSP13, ORF3b, ORF6 等のウイルスタンパク質が関わる (Figure 2).NSP1 は宿主細胞のリボソーム $40 \mathrm{~S}$ サブユニットに結合する. これにより宿主 mRNA のリボソームへの結合を阻害して, RIG1 やISGsの翻訳を阻害する.これはウイルス感染により活性化される自然免疫機構, 特にレチノイン酸で誘導される遺伝子発現の機能不全をもたらす ${ }^{19}$.

NSP6, NSP13, ORF6 は RIG-I から IRF3への情報伝達経路を抑制する ${ }^{20}$. NSP13 は TBK1 の活性化を抑制する. NSP6 は TBK1 の IRF3 リン酸化を抑制し, IRF3 の核移行を阻害する. さらに ORF6 は importin に結合して, IRF3 の核移行を阻害する。これらの機構で SARS-CoV-2 は IRF3 の転写調節因子機能, IFN $\alpha / \beta$ の mRNA 転写を抑制する。また $\mathrm{ORF}$ 6 は IFN $\alpha / \beta$ の下流で働くSTAT $1 / 2$ の核移行も抑制して, ISGsの発現も抑制する.

NSP3 はパパイン様プロテアーゼであり, ウイルスタンパク質の切断と成熟に関わる。また NSP3 はプロテアーゼ活性を介してIRF3の作用を抑制する. ISGsの一つである ISG15 はユビキチン様タンパク質としてウイルス蛋白に付加され, ウイルス形成を抑制する ${ }^{211}$.また ISG15 はIRF3にも付加され，核移行を促進する。ところが NSP3 は IRF3 の ISG15 修飾を除去するため, I 型 IFN 産生が妨げられる ${ }^{221}$. さらに分子機構は不明ながら, ORF3 の splice variant ORF3b も IFN 産生を抑制することや重症・死亡患者から得られた ORF3bの変異体がより強い IFN 抑制作用を持つことが報告されている23).

なお I 型 IFN は中等度, 重症例の COVID-19 では抑制されず，上昇に転じている ${ }^{24)}$. 感染初期における

Figure 2. Suppression of IFN expression by of SARS$\mathrm{CoV}-2$ products.

Viral RNA activates the RIG-1-TBK1-IRF3 cascade and facilitates the transcription of IFN-stimulated genes. Viral proteins (NSP1, NSP6, NSP13, ORF6) produced by the SARS-CoV-2 genome interfere with the signaling.

IFN 抑制がウイルスの増殖を招き，遅延したIFN 増加は病態を悪化させると考えられている25).

## 2. SARS-CoV-2による炎症性サイトカインの増強

COVID-19 の中等度や重症例では炎症性サイトカインの IL-6, IL-8, TNF $\alpha$ や II 型 IFN である IFN $\gamma$ の増加が報告されている ${ }^{24}$.これは SARS-CoV-2 感染した免疫細胞や宿主細胞による炎症性サイトカイン産生を反映していると考えられる。

一般的なウイルス感染では樹状細胞やマクロファージなどの免疫細胞は, 取り达んだウイルス RNA をパターン認識受容体の TLR3, 7, 8 により認識する。これらの受容体は MYD88 や TRF 等の細胞内情報伝達分子を介して NFKB を活性化する.

NFкB は核移行して IL-6 や TNF $\alpha$ などの炎症性サイトカインの発現を誘導する ${ }^{25}$. SARS-CoV-2 の場合，マクロファージでは感染に伴い TNF $\alpha$, IL-1 $1 \beta$, IL-8 などの発現が誘導される. ところが樹状細胞では I 型 IFN 抑制と同様の機構で炎症性サイトカイン発現や免疫応答が抑制される ${ }^{26)}$.このためウイル
ス増殖が抑制されず，炎症性サイトカインが増加する. なお SARS-CoV-2 感染に伴う IFN $\gamma$ の増加は,

れる ${ }^{27)}$.

2 型肺胞上皮細胞など非免疫系細胞においても SARS-CoV-2 感染に伴い炎症性サイトカインが産生される. 特に TNF $\alpha$ ではウイルスの Spike 断片の関与が考えられている ${ }^{28}$. TNF $\alpha$ は前駆体の膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ から，メタロプロテアーゼである ADAM17 (TACE) により切断され, 可溶性の三量体として遊離する. SARS 感染において Spike 断片が結合した ACE2 は ADAM17 を活性化すること ${ }^{29}$ から, SARSCoV-2でも同様の機構が働くと推測される. 感染細胞から遊離した TNF $\alpha$ は TNF 受容体の活性化を介して炎症反応を増幅させる。また ADAM17 は膜貫通型の ACE2 や IL-6 受容体を切断して可溶性型に変換する ${ }^{28}$. 可溶性 IL-6 受容体は IL-6 結合能を維持し, さらに gp130 と会合して細胞内情報伝達を活性化できる。したがって SARS-CoV-2 感染は ACE 2 の機能低下や可溶性 IL-6 受容体増加による IL-6 の作用増強をもたらすと推測される。

さらに最近 COVID-19重症例の cytokine storm における藏器障害の発生機序として, TNF $\alpha$ と IFN $\gamma$ の協調作用が JAK/STAT1 系を強く活性化し, 炎症性の細胞死や組織損傷をもたらすというモデルが提唱されている30). Cytokine storm における複数因子の増悪作用として極めて興味深い.

## COVID-19 における cytokine storm と マクロファージ

COVID-19 は主に呼吸器系臟器障害をきたすが,重症例で特に著明な炎症反応が認められる。ここでは, SARS-CoV-2 感染症に伴う様々な血球反応に着目したい. SARS-CoV-2 は ACE2を介して, 2 型肺胞上皮細胞や肺胞マクロファージに感染する ${ }^{2}$. 重症な SARS-CoV-2 感染症において, 障害された肺胞上皮細胞や肺胞マクロファージにおける炎症性サイトカインの産生が充進する. また, 肺胞上皮障害と VEGF などの透過性立進因子の産生に伴い, 肺組織から血中へのウイルスや pathogen-associated molecular pattern (PAMP) などが血中へと移行し, 全身的な病態へと発展する ${ }^{311}$. 特に, COVID-19では全身性に IL-6, IL-1, IFN $\gamma$ レ゙ルの上昇が認められる ${ }^{32}$. 関連して, ACE2 は IFN シグナルにより発現活性が誘導され病態の悪化要因となる ${ }^{33}$.

COVID-19における cytokine storm 関連病態は

Figure 3. Schematic representation of SARS-CoV-2-induced cytokine production and related metabolic pathways.

SARS-CoV-2 infection activates the p38/MAPK-AMPK pathway, which subsequently stimulates cytokine production in host cells. The AMPK/mTOR pathway is also related to the TFE3/FLCN pathway, which is involved in metabolic changes within cells.

Cytokine storm syndrome と呼ばれ ${ }^{34)}$, COVID-19 重症者で顕著にみられる。励起されたcytokine storm にり , macrophage activation syndrome (MAS)/lymphohistiocytosis (HLH)が引き起こる32).特に, サイトカインレベルの上昇 (IL-6, IL-10, $\mathrm{TNF} \alpha)$ や CD4 + T cell における IFN $\gamma$ 発現の増加は COVID-19 重症度と相関する ${ }^{35366}$. ステロイド治療とともに, IL-6, IL-1, IFN $\gamma$ な゙の特異的なサイトカイン抑制療法などの治療法も検討されつつある ${ }^{341}$.

SARS-CoV-2 はマウスに感染せず，動物モデルにおける in vivoでの病態検証が難しかったが，最近，ヒト ACE2 アデノウィルスベクター (Ad5 hACE2)を transduction させたマウスが作成され, in vivo における cytokine 抑制の COVID-19 治療検討がなされ $た^{37}$. Ad5 hACE2 マウスモデルは SARS-CoV-2 感染症が成立し，肺におけるウイルス増殖と重症肺炎をきたす. IFN $\alpha$ 受容体欠損マウスに Ad5 hACE2 を transduce した結果, コントロール群と比較し, 炎症反応や体重減少は認められなかった. しかしながら， I 型 IFN シグナル下流分子である STAT1 久損マウスに Ad5 hACE2を transduce したマウスでは，コントロール群と比較し, 著明な体重減少, 炎症反応, ウィルスクリアランスの低下が認められた。これらの結果はSTAT1 シグナルの低下がCOVID-19 の病態に重要な因子であり, Cytokine storm syndrome を併発した際の治療ターゲットとなりうる可能性を示唆している. 同論文では, SARS-CoV-2 モデルマウスにおいてIFN シグナル刺激薬の poly I：C の有効性も確認している。また, SARS-CoV-2 感染 Vero E6 細胞株の Proteomics解析に打いてで , p38/ mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway に関連したタンパクの発現が報告されている。p38/ MAPK は細胞の炎症やストレス時に活性化し, 炎症性サイトカインの産生を促進させる（Figure 3)，実際, SARS-CoV-2 感染 ACE2-A549 細胞株において, p38/MAPK阻害薬（SB203580）は IL-6 や TNF $\alpha$ の遺伝子発現を抑制した，今後，炎症性サイトカイン産生をターゲットにした新規治療法の開発がすすむと思われる。

筆者(石津) らは癌抑制因子の一つである folliculin (FLCN, Flcn) による TFE3 転写活性と lysosome 合成抑制が炎症などにおけるマクロファージの貣食能制御機構であることを過去に報告した39．ＦFCN 遺伝子変異はヒトにおいて Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndromeの原因となる ${ }^{40}$. FLCN 遺伝子久損は TFE3, TFEB の核内移動が過剩立進し, mTOR や AMPK 経路に影響を与え, ライソソーム合成, オー トファジーなど細胞の代謝活性に広く影響を及ぼす ${ }^{41}$. 血球特異的 Flcn 欠損マウス $\left(F l c n^{\beta / / 1}\right.$; $\left.\mathrm{MxCre1} 1^{+-}\right)$では造血幹細胞の機能異常が認められた42). また, 血球特異的 Flcn 久損マウスは末梢血,骨髄内のマクロファージ分画の著明な増殖と貣食能

$\mathrm{Tfe} 3^{-1}$ マウスとの交配によりマクロファージ機能障害の改善が認められた。また, Flcn 久損に伴う貣食能の立進ではマクロファージ内の glyconeogenesis の立進が認められた. COVID-19 に伴う Cytokine storm syndrome, MAS/HLH ではマクロファージの貪食立進が励起されることから, 今後, FLCN/ TFE 3 シグナルなど, 細胞内代謝経路の活性, 阻害からの病態解明も重要となるかもしれない (Figure $3)$.

## COVID-19 における血小板・凝固反応

SARS-CoV-2 感染症の合併症として血栓止血系の異常が認められる。血液凝固系因子の変動に関しては COVID-19 患者において D-dimer, fibrinogen, FDP などパラメーターの有意な上昇が認められ, 凝固活性上昇が示唆されている ${ }^{43}$. また, 炎症性サイトカイン産生の元進は異常な止血反応や血栓形成を引き起こし, 重症な COVID-19 例において重複して認められる ${ }^{44)}$. 実際, 炎症反応により励起された complement mediated thrombotic microangiopathy （TMA）が認められる頻度が高いことが重症例で報告されている ${ }^{45}$. また, 重症 SARS-CoV-2 感染症では血小板減少をきたしやすく，予後不良因子の一つである ${ }^{4647)}$. SARS-CoV-2 感染 Vero E6 細胞株の Proteomics 解析において, 感染細胞は血小板関連タンパク発現の enrichment が認められだ年). 具体的には APOH, CD9, TSPAN4, AHSG などの血小板関連夕ンパクの発現低下が認められ，COVID-19 における止血凝固系合併症の病態へ関連付けられた。また, COVID-19 患者の血清検体の広範な Proteomic 解析にて有意に発現変動があった 105 のタンパクは補体，マクロファージ，血小板関連タンパクへのEnrichment が認められている ${ }^{48}$. 興味深いことに, 血小板因子の一つである platelet factor 4(PF4) タンパクの著明な発現減少が重症 COVID-19 患者の血清検体で認められた. PF4 は human immunodeficiency virus (HIV)-1 ウイルスのホスト細胞への侵入を阻害する因子であり, PF4 低下は SARS 感染症における予後不良因子でもある ${ }^{4950)}$. 血小板産生因子によるCOVID-19 の病勢制御は今後着目される可能性がある.

SARS-CoV-2 感染症による hemostasis 変動の機序としていくつか報告がある. 血中 IL-6 は肝臟における acute phase protein (CRP, fibrinogen など) の産生を刺激し，これらは骨髄における血小板産生を立進させる. マウス肺の live imaging 解析において,肺循環には血小板産生を行う巨核球が確認されており, 体内 $50 \%$ の血小板が $1 \times 10^{7}$ 個/時の速度で肺において産生されることが確認されている ${ }^{51}$. SARS$\mathrm{CoV}-2$ 感染症に伴う肺組織障害により, 血小板産生障害が併発することが考えられている。

IFN シグナルなど炎症性シグナルは, 以前より骨髄造血のお拆もととなる造血幹細胞の巨核球・血小板分化を急激に促進させることが知られている 522.

筆者らは, 巨核球・血小板分化傾向のある造血幹細胞を解析した結果, 造血幹細胞が巨核球系統の分化運命をたどる際，ミトコンドリアにおける好気的エネルギー産生が関与することを報告した ${ }^{53)}$. SARSCoV-2 感染症, cytokine storm に伴う血球の代謝制御は解明されておらず，解析することにより病態解明や治療の開発へとつながるものと考えられる。実際, COVID-19患者の血清検体の広範な metabolomic 解析にて多数の apolipoprotein (APOA1, APOA 2, APOH, APOL1 など) や sphingolipid の変動が認められており，これら代謝物質がCOVID-19におけるマクロファージなど血球への影響が考えられている $^{48}$.

## COVID-19 におけるリンパ球反応

リンパ球減少は重症な COVID-19 症例で認められ, その頻度は他のウイルス感染症より高く, またリンパ球減少の程度は COVID-19の重症度と相関する ${ }^{5455)}$.また, リンパ球の内, SARS-CoV-2 感染症では特に T リンパ球数の低下が顕著に認められる。特に血中サイトカイン濃度 (IL-6, IL-10, TNF $\alpha$ ) とリンパ球減少は負の相関を示すとされている ${ }^{56)}$. その一因として肺の微小循環におけるリンパ球の sequestration が考えられている ${ }^{57)}$.また, Tリンパ球減少と増殖障害に関して, Tリンパ球の Telomere length の短縮が考えられており, 特に年齢の高い罹患者の予後不良性との関連性が示唆されている ${ }^{58}$.

## おわりに

SARS-CoV-2 感染の病態生理について, 様々な部位で共通して現れる免疫系の変化と血液凝固系の異常について概説した. 各藏器における病理変化の理解の一助になれば幸いである。またSARS-CoV-2 感染, 増幅, 免疫応答における分子機構の知見 - 解明は, 様々な治療薬の作用点や理論的裏付けになる.今後のワクチン接種に加え, これらの作用点を複数の治療薬で修飾することにより, よりよい COVID19 の病態改善・治療へと繋げられるであろう.
開示すべき利益相反状態はない.

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35) Chen G, Wu D, Guo W et al: Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest 130 (5): 2620-2629, 2020

36) Pedersen SF, Ho YC: SARS-CoV-2: a storm is raging. J Clin Invest 130 (5): 2202-2205, 2020

37) Sun J, Zhuang Z, Zheng J et al: Generation of a Broadly Useful Model for COVID-19 Pathogenesis, Vaccination, and Treatment. Cell 182 (3): 734-743. e5, 2020

38) Bouhaddou M, Memon D, Meyer B et al: The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection. Cell 182 (3): 685-712. e19, 2020

39) Endoh M, Baba M, Endoh T et al: A FLCN-TFE3 Feedback Loop Prevents Excessive Glycogenesis and Phagocyte Activation by Regulating Lysosome Activity. Cell Rep 30 (6): 1823-1834. e5, 2020

40) Nickerson ML, Warren MB, Toro JR et al: Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dubé syndrome. Cancer Cell 2 (2): 157-164, 2002

41) Schmidt LS, Linehan WM: FLCN: The causative gene for Birt-Hogg-Dubé syndrome. Gene 640: 2842,2018

42) Baba M, Toyama H, Sun L et al: Loss of Folliculin Disrupts Hematopoietic Stem Cell Quiescence and Homeostasis Resulting in Bone Marrow Failure. Stem Cells 34 (4): 1068-1082, 2016

43) Han H, Yang L, Liu R et al: Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med 58 (7): 1116-1120, 2020

44) Miesbach W, Makris M: COVID-19: Coagulopathy, Risk of Thrombosis, and the Rationale for Anticoagulation. Clin Appl Thromb Hemost 26 : 1076029620938149, 2020

45) Merrill JT, Erkan D, Winakur J et al: Emerging evidence of a COVID-19 thrombotic syndrome has treatment implications. Nat Rev Rheumatol 16 (10): 581-589, 2020

46) Lippi G, Plebani M, Henry BM: Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin Chim Acta 506: 145-148, 2020

47) Zheng Y, Zhang Y, Chi H et al: The hemocyte counts as a potential biomarker for predicting disease progression in COVID-19: a retrospective study. Clin Chem Lab Med 58 (7): 1106-1115, 2020

48) Shen B, Yi X, Sun Y et al: Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera. Cell 182 (1): 59-72. e15, 2020

49) Poon TCW, Pang RTK, Chan KCA et al: Proteomic analysis reveals platelet factor 4 and betathromboglobulin as prognostic markers in severe acute respiratory syndrome. Electrophoresis 33 (12): 1894-1900, 2012

50) Auerbach DJ, Lin Y, Miao $\mathbf{H}$ et al: Identification of the platelet-derived chemokine CXCL4/PF-4 as a broad-spectrum HIV-1 inhibitor. Proc Natl Acad Sci U S A 109 (24): 9569-9574, 2012

51) Lefrançais E, Ortiz-Muñoz G, Caudrillier A et al: The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors. Nature 544 (7648): 105-109, 2017

52) Haas S, Hansson J, Klimmeck D et al: Inflammation-Induced Emergency Megakaryopoiesis Driven by Hematopoietic Stem Cell-like Megakaryocyte Progenitors. Cell Stem Cell 17 (4): 422-434, 2015

53) Nakamura-Ishizu A, Matsumura T, Stumpf PS et al: Thrombopoietin Metabolically Primes Hematopoietic Stem Cells to Megakaryocyte-Lineage Differentiation. Cell Rep 25 (7): 1772-1785. e6, 2018

54) Tan L, Wang Q, Zhang D et al: Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study. Signal Transduct Target Ther 5 (1): 33, 2020

55) Xu Z, Shi L, Wang $\mathbf{Y}$ et al: Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 8 (4): 420-422, 2020

56) Diao B, Wang $\mathrm{C}$, Tan $\mathrm{Y}$ et al: Reduction and Functional Exhaustion of $\mathrm{T}$ Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Front Immunol 11: 827,2020

57) Hiraiwa K, van Eeden SF: Nature and Consequences of the Systemic Inflammatory Response Induced by Lung Inflammation. In Lung Inflammation (Ong KC ed), IntechOpen, London (2014)

58) Benetos A, Lai TP, Toupance S et al: A Mechanism for Severity of Disease in Older Patients with COVID-19: The Nexus between Telomere Length and Lymphopenia. medRxiv 2020. doi: 10.1101/ 2020.10.01.20205393


# 第 363 回東京女子医科大学学会例会

日時 2021 年 2 月 27 日（土） $13: 20 \sim 15: 35$
会場 オンライン会場〔Zoom〕
}

開会の辞

挨 拶

司会（幹事）清水京子 （会長）丸 義朗

令和 2 年度研究奨励賞授与式 $※ 2$ 月 16 日に学長室にて執り行いました。

山川寿子研究奨励賞（第 33 回）

1. 銀ナノ粒子による神経芽腫のプログラム細胞死の解明

（衛生学公衆衛生学（環境・産業医学）助教）宮山貴光

佐竹高子研究奨励賞（第 29 回）

該当者なし

中山恒明研究奨励賞（第 7 回）

1. 高齢者膵癌への外科切除の意義の確立（消化器外科学 助教）出雲 涉

令和元年度研究奨励賞受賞者研究発表 ※学会サイトにて動画を配信しております。

山川寿子研究奨励賞（第 32 回）

1. 膵管内乳頭粘液性腫瘍の予後不良因子の検討 （消化器外科学 助教）出雲 涉佐竹高子研究奨励賞（第 28 回）

1. 人工心肺使用の心臟手術におけるフィブリンネットワーク構造の変化と止血効果

（東医療センター麻酔科 講師）市川順子

中山恒明研究奨励賞（第 6 回）

1. 人工知能 AIを用いた手術動画における手技解析の検討消化器外科学 准講師）番場嘉子

第 15 回研修医症例報告会 $13: 25 \sim 15: 35$

〔発表 5 分, 質疑応答 3 分 $/ \bigcirc$ 発表者，）指導医〕

開始の挨拶 （卒後臨床研修センター長）坂井修二

Block 1 内科系 1 13:30 14:10

座長（膠原病リウマチ内科）花岡成典・(東医療センター内科）久保豊

1. 原発性アルドステロン症に伴う重症心不全に対して副腎摘出術にて心不全改善を認めた 1 例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 循環器内科, ${ }^{3}$ 内分泌外科 $) \bigcirc$ 手塚大樹 $^{1} \cdot$ ○)村泰崇 ${ }^{2} \cdot$ 高野真弓 弓 $^{2} \cdot$

2. 全身性エリテマトーデス患者にヒドロキシクロロキン投与 2 週間後に生じた薬疹の 1 例

${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 皮虐科, ${ }^{3}$ 膠原病リウマチ内科 $) \bigcirc$ 平澤由梨葉 ${ }^{1} \cdot$

（）松浦功一 ${ }^{2} \cdot$ ）遠藤千尋 ${ }^{2} \cdot$ 星 大介 $^{3} \cdot$ 針谷正祥 $^{3} \cdot$ ）石黒直子 ${ }^{2}$

3. 筋腫大を認めた慢性活動性 EB ウイルス感染症

（東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 内科）○中村 愛 ${ }^{1}$

(9)マーシャル祥子 ${ }^{2} \cdot$ 小笠原壽恵 ${ }^{2}$ ・佐倉 宏 ${ }^{2}$

4. 化学療法を施行した HIV 感染合併の膵癌の 1 例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター,,${ }^{2}$ 消化器内科, ${ }^{3}$ 感染症科, ${ }^{4}$ 病理診断科 $) \bigcirc$ 柴野彩花 ${ }^{1} \cdot$

5. 腎細胞癌に対する免疫チェックポイント阻害薬により破壊性甲状腺炎と下垂体性副腎不全を発症した 1 症例 （東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 内科）○小林訓子 ${ }^{1}$ ・佐倉 宏 ${ }^{2}$.小川哲也 ${ }^{2} \cdot$ 大前清嗣 2 ・)堀本 藍2 西沢蓉子 ${ }^{2}$

Block 2 外科系 $2 \quad 14: 10 \sim 14: 42$

座長（東医療センター皮虐科）田中 勝・(八千代医療センター消化器外科）片桐聡

6. カルシフイラキシーの 1 例

（東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 皮膚科, ${ }^{3}$ 泌尿器科, ${ }^{4}$ 形成外科）○角田秀貴 ${ }^{1} \cdot$ ○梅垣知子 ${ }^{2} \cdot$石崎純子 ${ }^{2} \cdot$ 田中 勝 $^{2} \cdot$ 土岐大介 ${ }^{3} \cdot$ 近藤恒德 $^{3} \cdot$ 中尾 崇 $^{4} \cdot$ 片平次郎 $^{4} \cdot$ 八巻 隆 $^{4}$

7. 抗 MDA5 抗体陽性の皮膚筋炎の 1 例

8. 腎移植後の pneumocystis jirovecii 肺炎（PCP 肺炎）再燃に対して，コントロール難涉し死亡した 1 例 （東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 泌尿器科） $\bigcirc$ 平田大地 ${ }^{1}$ ・石山雄大 ${ }^{2} \cdot$ ○岐大介 ${ }^{2} \cdot$吉野真紀 ${ }^{2} \cdot$ 橘 秀和 $2 \cdot$ 山下かお $\eta^{2} \cdot$ 近藤恒徳 ${ }^{2}$

9. Xp11.2 転座型腎細胞癌（Xp11.2-tRCC）～Adolescent and young adult（AYA）世代, 希少がんの 1 例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 病理診断科, ${ }^{3}$ 病理学講座 (病態神経科学分野), ${ }^{4}$ 泌尿器科) ○野村 畕 ${ }^{1}$山本智子 ${ }^{2.3}$ ・高木敏男 ${ }^{4} \cdot$ ○長嶋洋治 ${ }^{2}$

$
<\text { 休暞 } 10 \text { 分 }>
$

Block 3 小览科系 $14: 55 \sim 15 ： 27$

座長（八千代医療センター小览救急科）武藤順子・(小览科）平澤恭子

10. 遷延する BCG 接種後リンパ節炎から慢性肉芽腫症の診断に至った 1 例

（東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小肾科） $\bigcirc$ 藤崎真由子 ${ }^{1} \cdot$

11.コロナ禍を背景に心因反応と考えられていた多彩な症状を呈した前頭葉てんかんの 1 例

${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小照科 $) \bigcirc$ 東野里香 $^{1}$ ・)西川愛子 ${ }^{2} \cdot$

12. 不随意運動で発症した原発性抗リン脂質抗体症候群の男子例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 膠原病リウマチ内科, ${ }^{3}$ 小児科 $)$ ○水沼吉章 ${ }^{1}$ 衛藤 薰 ${ }^{3} \cdot$南雲薫子 ${ }^{3} \cdot$ 西川愛子 $^{3} \cdot$ 伊藤 進 $^{3} \cdot$ 宮前多佳子 $^{2} \cdot$ 平澤恭子 ${ }^{3} \cdot$ 永田 智 ${ }^{3}$

13. 保育園入園健診にて体重増加不良とトランスアミナーゼ高值の指摘を契機に

シトリン久損症の診断に至った女児例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小児科, ${ }^{3}$ 小児外科 $) \bigcirc$ 中山千尋 ${ }^{1} \cdot$ ○水落 清 $^{2} \cdot$

総 評

ベストプレゼンテーション賞
（東医療センター卒後臨床研修センター長）佐倉宏

（卒後臨床研修センター長）坂井修二

司会（幹事）清水京子
## 〔令和元年度山川寿子研究奨励賞受賞者研究発表〕

## 膵管内乳頭粘液性腫瘍の予後不良因子の検討

(消化器 - 一般外科)

出雲涉

〔背景〕近年, 切除可能浸潤性脺管癌には術前治療が標準治療となっているが, 切除可能浸潤性膵管内乳頭粘液性腺癌 (resectable invasive intraductal papillary mucinous carcinoma：R-invasive IPMC）に対しては外科切除先行が標準治療のままである。しかし, 術後しばしば再発を認める．我々はR-invasive IPMC の術前把握可能な予後不良因子を調査し，術前治療を考慮すべきグルー プを検討した。〔対象と方法〕2000 年から 2017 年までに外科切除先行を行った R-invasive IPMC 111 例を対象とし, 臨床病理学的因子と再発, 予後の関係を検討した。〔結果〕5 年無再発生存期間 (recurrence-free survival： RFS), 5 年疾患特異的生存率 (disease-specific survival : DSS）はそれぞれ $61 \% ， 74 \%$ であった．多変量解析では CA19-9 $83 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ 以上, 腫瘍径 $2.2 \mathrm{~cm}$ 以上, 中分化管状腺癌がRFS とDSSのリスク因子であった. これらのうち術前把握可能な CA19-9 $83 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ 以上, 腫瘍径 $2.2 \mathrm{~cm}$以上をそれぞれリスク因子 1 点とすると， 5 年再発率はリスク因子 0 点 $(n=47), 1$ 点 $(n=46), 2$ 点 $(n=18)$ でそれぞれ $17 \%, 48 \%, 78 \%, 5$ 年 DSS 率は $95 \%, 69 \%$, 31\% であった.【結語〕CA19-9 $83 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ 以上, 腫瘍径 $2.2 \mathrm{~cm}$ 以上は R-invasive IPMC の術前把握可能な予後不良因子であり，これらを有するグループは早期再発をきたし予後不良であることから，術前治療を考慮してもよいかもしれないと考えられた。

## 〔令和元年度佐竹高子研究奨励賞受賞者研究発表〕

人工心肺使用の心臓手術におけるフィブリンネットワーク構造の変化と止血効果

(東医療センター麻酔科)

市川順子

〔目的〕フィブリノゲンは大量出血症例において最初に低下する凝固因子であり，凝固カスケード上の最終基質

表 1. 血算および血液凝固機能の経時的変化.

$\times 5000$

麻配導入後

人工心肺導入後

人工心肺離脱後

退室前

図 1. 走查型電子顕微鏡の観察下によるフィブリン構造の変化.

でもあるため, 適切なフィブリノゲン補充は重要な止血戦略になる. トロンビンが作用しフィブリノゲンが変化してできるフィブリン構造に着目し，人工心肺使用の心臟手術における構造変化と血液凝固機能との関連を調べた.【対象と方法〕人工心肺使用の心臟手術症例を対象として, (1)麻酔導入後 (基準値), (2)人心肺導入後, (3)人工心肺離脱後, (4)退室前の 4 点で採血を行い, $3.2 \%$ エン酸 $\mathrm{Na}$ 入り採血管に注入後, 遠心分離 $(2,000 \mathrm{~g}, 20$ 分 $)$ を行い，少血小板血漿（PPP）を作成した．各時点におけるフィブリン構造をフィブリノゲン試薬を用いてクロット形成を確認後にグルタールアルデヒドで固定し，走查型電子顕微鏡（SEM）により観察した. フィブリン線維の直径を本研究に非関与の 4 人が測定した. フィブリン重合能の変化は SEM 観察と同条件でフィブリンクロットを形成し，凝固波形解析 (CWA) 上の透過率の絶対値の変化を測定した．その他に一般的な血液凝固機能検査およびトロンビン生成の間接的指標としてプロトロンビンフラグメント $(\mathrm{F} 1+2)$, トロンビン・アンチトロンビン複合体（TAT）の経時的な変化を測定した.〔結果および考察〕抗凝固因子であるへパリンを用いても人工心肺離脱後, 退室前には基準値と比較して $\mathrm{F} 1+2$, TAT 值が有意に上昇し, 高度なトロンビン生成が予測された. フィブリン線維の直径は, (1) $187 \pm 48 \mathrm{~nm}$, (2) $175 \pm 53 \mathrm{~nm}$, (3) $171 \pm 54 \mathrm{~nm}$, (4) $168 \pm 51 \mathrm{~nm}^{*}\left[\mathrm{p}^{*}<0.05\right.$ vs (1)]であり, 退室前には基準値と比較して有意に細くなった. CWA 上の透過光変化量は, (1) $214.8 \pm 43.3 \%$,

(2) $114.5 \pm 28.9 \%$, (3) $75.0 \pm 25.8 \%$, (4) $71.6 \pm 25.8 \%$ であり, 基準と比して人工心肺離脱後と退室前では有意に減少したが，フィブリン線維径よりもフィブリノゲン濃度に影響を受けていると推測した。〔結語】人工心肺使用の心臟手術において高度なトロンビンが生成し，フィブリン濁度が低下，フィブリン線維径が細くなりフィブリン構造の経時的な変化が予測された。

## 〔令和元年度中山恒明研究奨励賞受賞者研究発表〕

## 人工知能 AIを用いた手術動画における手術解析の検討 (消化器 - 一般外科)番場嘉子

〔目的〕人工知能 (artificial intelligence：AI）を用いたリスクを回避した AIナビゲーション手術や技術評価の実現が期待される。今回我々は AIを用いて手術動画における手術解析モデルを作成し，その有用性について検討した. 〔方法】AI 開発ツールである IBM 社の Power AI Visual Insights (Power System ${ }^{\mathrm{TM}} \mathrm{AC}$ 922) を使用し, タグ付けした画像や動画を学習させ物体・出血・鉗子認識モデルを作成した。物体認識モデルは手術の 1,460 枚の静止画像を作成し，ガーゼ，クリップ，鉗子，消化管，出血などを学習させた. 出血認識モデルは 250 枚の画像
における出血部位を学習させた．鉗子認識モデルは把持・超音波凝固装置・クリップ・曲がり・スパチュラ鉗子のそれぞれを計 1,818 個学習させた。それらモデルをテスト画像や動画で検証した。〔結果〕1）物体認識モデル：テスト画像 200 枚で検証し，感度は 83.3 97.3\% と良好であった。テスト動画上で表示し追従する物体認識が可能であった. 2) 出血認識モデル：テスト画像 102 枚で検証し感度は $86.3 \%$ で，動画のタイムラインで出血時間の把握が可能であった. 3）針子認識モデル：テスト画像 100 枚で釷子の存在はすべてに確認され，また識別感度は89.7 96\%であった。〔結語〕AIを利用した手術動画における判断モデルを作成することは可能であり，今後手術に AI が補助的役割を担うことが期待される。

## 〔第 15 回研修医症例報告会〕

## 1. 原発性アルドステロン症に伴う重症心不全に対し て副腎摘出術にて心不全改善を認めた 1 例

('卒後臨床研修センター,, 循環器内科, ${ }^{3}$ 内分泌外科) ○手塚大樹 ${ }^{1} \cdot$ ○) 今村泰崇 ${ }^{2} \cdot$服部英敏 ${ }^{2} \cdot$ 菊池規子 $^{2} \cdot$ 鈴木敦 $^{2}$.吉田有策 ${ }^{3} \cdot$ 岡本高宏 3 萩原誠久 ${ }^{2}$

原発性アルドステロン症には， 心不全を併発することが知られており，一部の症例では治療に難渋することが報告されている．今回原発性アルドステロンに併発した重症心不全を経験したので報告する。

症例は 45 歳男性で, $X-23$ 年前に高血圧を指摘され内服加療が開始となった．X 年 3 月になり初回心不全にて $\mathrm{A}$ 病院に入院加療し一旦退院となった。同年 5 月には再度急性心不全を発症し $B$ 病院に入院加療され退院となった. 各種検査より原発性アルドステロン症が疑われ同年 7 月に東京女子医科大学病院内分泌内科入院中, 負荷試験中に心不全増悪を認めたため循環器内科初回入院となった. 内服調整を行い本人希望で早期退院となったが,約 1 週間後に再度心不全増悪にて再入院となった。

入院後のカテーテル検査にて Forrester 分類IV型であり，重症心不全であったためカテコラミンを併用して心不全加療を行った。原発性アルドステロン症による高血圧，末梢血管抵抗上昇による難治性の二次性重症心不全と診断され, 手術による治療方針とした. 大動脈内バルー ンパンピング下で経皮的心肺補助 (PCPS) も待機した状態で開腹での副腎摘出術を行い，術後はカテコラミンを減量し最終的には離脱することができ，BNP 3,900から $330 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ まで改善, 右心カテーテルにても Forrester 分類 IVからI まで改善を認めた。

原発性アルドステロン症に伴う二次性の薬物治療抵抗性の重症心不全に対して, 副腎摘出術にて治療が奏功した貴重な症例を経験した。

## 2. 全身性エリテマトーデス患者にヒドロキシクロロ キン投与 2 週間後に生じた薬疹の 1 例

(1卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 皮膚科, 蹘原病リウマチ内科) ○平澤由梨葉 ${ }^{1}$ ()松浦功一 ${ }^{2} \cdot$ () 遠藤千尋 ${ }^{2} \cdot$星 $\quad$ 介 $^{3} \cdot$ 針谷正祥 $^{3} \cdot\left(\right.$ 石黒直子 ${ }^{2}$

31 歳女性. $\mathrm{X}$ 年に全身性エリテマトーデス（SLE）と診断され，プレドニゾロン $10 \mathrm{mg} /$ 日の内服を開始した.頭部の脱毛が進行し, $\mathrm{X}+5$ 年に皮膚科を受診した. SLE に伴う脱毛と診断し, $\mathrm{X}+6$ 年からプラケニル ${ }^{\circledR}($ ヒドロキシクロロキン：HCQ）の内服を開始した. 投与 2 週間後に顔面, 腹部に小紅斑が出現し，薬疹を疑い $\mathrm{HCQ}$ を中止しステロイド外用を開始した。その後も全身に拡大したため, 入院となった. 入院時, 両頬部, 頸部, 身区幹,四肢に浸潤を触れる紅斑が多発，融合していた。皮膚生検組織像では真皮浅層の血管周囲にリンパ球の浸潤がみられた。 ステロイド外用, 抗ヒスタミン薬内服にて皮疹は消裉したため, 皮疹出現 17 日後に退院した. HCQの薬剤リンパ球刺激試験は陰性. 退院 5 か月後, 入院下で HCQ の内服テストを施行した. 常用量でも皮疹の出現はなく内服を再開した. 再開 2 か月の現在も再燃はない.医学中央雑誌での検索では 2015 年に HCQ が本邦で発売が開始された後, 21 例の薬疹の報告がある. この内, 自験例と同様に再投与で皮疹が誘発されない症例が 11 例報告されており, HCQの免疫調節作用の結果として生じていると推察されている. 本薬剤による薬疹の特徴, その後の対応方法について若干の考察を加えて報告をする.

## 3. 筋腫大を認めた慢性活動性 EB ウイルス感染症 （東医療センター1卒後臨床研修センター,科）○中村 愛 $^{1}$ ・ママーシャル祥子 ${ }^{2}$.小笠原壽恵 ${ }^{2} \cdot$ 佐倉 宏 ${ }^{2}$

〔症例〕特に既往のない 31 歳男性. 2019 年 6 月頃より知人に右側頬部腫脹を指摘され，2019 年 10 月に東京女子医科大学東医療センター歯科口腔外科を受診した. 右側頬部腫脹以外に症状がなく, 一旦経過観察となったが改善がないため, 2020 年 2 月に PET/CT を施行した.右咬筋, 側頭筋, 翼突筋を中心に筋肉腫大および fibrin/ fibrinogen degradation products（FDP）集積がみられ，右咬筋より生検を施行したが非特異的な炎症所見のみのため診断には至らなかった. 2020 年 5 月頃より $37 \sim 38^{\circ} \mathrm{C}$台の発熱が出現したため, 不明熱の精査で 2020 年 7 月に入院となった. 発熱, 倦总感の他, 右煩部を中心とした筋肉腫大, 体感に淡褐色の非特異的紅斑を認め, CT で両肺に約 $0.5 \mathrm{~cm}$ 大のすりガラスおよび結節影がみられた. 採血で汎血球減少, disseminated intravascular coagulation（DIC）を認め, 眼窩でブドウ膜炎を指摘された。以上より，眼・筋肉・皮虐・肺に病変を認める全身性炎症性疾患が鑑別に挙がり，感染症や血管炎，サルコイドーシスなど精査を行ったところ，EBV VCA IgM の軽度上昇があったため, EB ウイルス核酸定量を追加した. EB ウイルス核酸定量は $1.2 \times 10^{5}$ と著明に上昇しており, 他施設で感染細胞同定解析を行ったところ, NK 細胞への感染が確認され，慢性活動性 EB ウイルス感染症（CAEBV）の診断に至った．筋生検の検体に EBER 染色を追加したところ, EBER 陽性細胞が多数みられた.〔考察〕CAEBVは全身の炎症とともに，EB ウイルスに感染した T または NK 細胞のクローン性増殖を認める進行性疾患である。本症例は診断に至る 1 年前に筋腫大が先行してみられ, 筋生検を行うも確定診断に至るのが困難であった. CAEBV で筋腫大を認める症例報告は稀であり，EBER 染色にて EB ウイルス感染細胞が確認できた本症例は貴重である.

## 4. 化学療法を施行した HIV 感染合併の膵癌の 1 例

('卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 消化器内科,

感染症科, ${ }^{4}$ 病理診断科） ○柴野彩花 ${ }^{1} \cdot$

菊池賢 $^{3} \cdot$ 山本智子 ${ }^{4} \cdot$ 長嶋洋治 ${ }^{4}$

〔症例〕7X 歳, 男性.〔現病歴〕20XX 年より HIV 感染症のため東京女子医科大学病院血液内科で抗レトロウィルス療法（ART）を施行している．2 か月前より食欲低下, 約 $10 \mathrm{~kg}$ の体重減少があり他院を受診, 造影 CT で膵頭体部に $55 \mathrm{~mm}$ の乏血性腫瘍, 多発肝腫瘍を認め,当院消化器内科紹介, 入院となった.〔経過〕超音波内視鏡下穿刺吸引法（EUS-FNA）を行い腺癌を認め, 膵癌 stage IV と診断した. CD4 陽性 T リンパ球数 $325 / \mu \mathrm{L}$, HIV-RNA 8.5 copies $/ \mathrm{mL}$ と HIV の病勢は落ち着いており, 抗 HIV 薬との相互作用を踏まえ, GnP 療法を開始した. Day 8 に血小板 $5.4 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ と Grade 2 の血小板減少, Day 15 に好中球 $348 / \mu \mathrm{L}$ と Grade 4 の好中球減少を認め, 顆粒球コロニー形成刺激因子（G-CSF）製剤を 2 日間投与した. 2 コース目からはさらに薬剤を減量し化学療法を施行することとした.〔考察〕ART により HIV 感染者の予後は改善したが，悪性腫瘍合併の割合は増加しており, 今後化学療法を必要とする患者が増加することが見达まれる. HIV 感染者は HIV 感染による造血機能障害を伴っていることが多く，化学療法による骨髄抑制が発生しやすい傾向にあり, また, 抗 HIV 薬の中には抗腫瘍薬と相互作用を起こすものもある. これらの特徴を念頭に注意深く化学療法を施行すれば, 非感染者と同様に治療法を選択できる可能性があると考える。

5. 腎細胞癌に対する免疫チェックポイント阻害薬により破壊性甲状腺炎と下垂体性副腎不全を発症した 1 症例

○小林訓子 $^{1}$ ・佐倉宏 $^{2}$ ・ 小川哲也 ${ }^{2}$.大前清嗣 ${ }^{2} \cdot$ 堀本藍 $^{2} \cdot$ 西沢蓉子 $^{2}$

症例は 50 代男性. $\mathrm{X}$ 年 2 月, 腎細胞癌肝転移に対してニボルマブ+イピリミマブが開始された。 $\mathrm{X}$ 年 3 月, 2 コース目の翌日に皮疹と頭痛が出現し, その 10 日後から $39^{\circ} \mathrm{C}$ 発熱, 喀痰, 手の震え, 発汗を自觉した。血液検查でFT3 $12.33 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$, FT4>6.00 ng/dl, TSH $0.024 \mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$ であり免疫チェックポイント阻害薬による甲状腺中毒症が疑われたため東京女子医科大学東医療七ンター内科紹介となった．X年 4 月内科で頻脈や手指振戦などの症状に対し，チアマゾール $15 \mathrm{mg}$ とビソプロロール $0.625 \mathrm{mg}$ が開始されたが症状は増悪し, 5 日後に緊急入院となった. 甲状腺エコーでは両葉に不整形低エコー域の散在を認め, 免疫チェックポイント阻害薬による破壊性甲状腺炎と診断した，輸液や内服薬による対症療法を行い頭痛や下痢などの症状は改善したが，倦怠感と食欲不振は改善しなかった. 入院 15 日目にコルチゾー $ル<0.06 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dl}$, ACTH $2.8 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$ が判明し, 副腎不全の合併が疑われたため, 同日よりヒドロコルチゾン $10 \mathrm{mg}$ の内服を開始した. 下垂体 MRIではトルコ鞍に結節性病変が認められ，下垂体炎が疑われた，その後，症状を見ながらヒドロコルチゾンを増量し, $20 \mathrm{mg}$ で倦总感と食欲不振は改善し歩行可能となったため, 入院 29 日目に退院となった. 免疫チェックポイント阻害薬による内分泌障害の合併を認めた 1 症例を経験したため報告する.

## 6. カルシフィラキシーの 1 例

(東医療センター ${ }^{1}{ }^{\text {卒後臨床研修センター, }}$

${ }^{2}$ 皮膚科, ${ }^{3}$ 泌尿器科, 4形成外科） ○角田秀貴1.

中尾崇 4 ・片平次郎 ${ }^{4}$ 八巻隆 4

52 歳男性. 大動脈弁置換術, 僧帽弁置換術後でワー ファリン内服中，冠動脈バイパス術後，ペースメーカー 植え达久術後，二次性副甲状腺機能亢進症の既往あり。膜性增殖性系球体腎炎による慢性腎不全のため透析施行中. 2 週間ほど前より激痛を伴う尿道口の皮疹を自覚.近医受診したが症状が改善せず，当院皮膚科に紹介受診された. 初診時, 陰茎先端尿道口周囲に $2 \mathrm{~cm}$ 大の不整形潰瘍あり。皮膚生検を施行し, 有棘細胞癌は否定されたが，有意な所見は得られなかった。造影 CT では陰茎背動脈や下腿の動脈壁に石灰化が見られた。プロスタグランジン軟亳外用を開始したが龟頭部壊死が進行し, 激痛が持続したため, 当院泌尿器科にコンサルトした. 初診 2 か月後, 左大腿の中央に黑色壊死組織を付着する激痛を伴う潰瘍が出現し, 皮虐生検で皮下脂肪織の小動脈の内膜に石灰化があった. 初診 3 か月後, 陰茎部分切除を施行し, 同部の激痛は改善した。切除した陰茎の病理組織においても小石灰化が散見された。初診 6 か月後,当院形成外科にて, 两大腿の潰瘍のデブリードマンと,壊死が進行した左母指の切除を施行した，血液検查では $\mathrm{Ca}$ (補正) $10.7 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \mathrm{P} 6.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, intact PTH $154 \mathrm{pg} /$ $\mathrm{mL}$ と上昇していた. カルシフィラキシーは長期透析中の患者を中心として血管に石灰化を生じ，激痛を伴う潰瘍が急速に拡大する疾患である。疾患自体の認知度が高いとは言えず，また，現在有効な治療法は確立されておらず，一般的に予後不良である。文献的考察を加えて報告する。

## 7. 抗 MDA5 抗体陽性の皮膚筋炎の 1 例

皮膚科) ○徐健智 $1 \cdot$ 梅垣知子 ${ }^{2} \cdot$ （）石崎純子 ${ }^{2} \cdot$ 田中勝2

〔症例〕63 歳女性.〔主訴〕手指背側の皮疹, 全身渗怠感.【現病歴〕初診の 2 週間前より手指背側の暗紫色皮疹に気付き，その後全身供总感が出現し前医を受診した。 ステロイド外用を処方されたが改善せず，当院皮膚科に紹介となった.〔初診時現症〕両指関節背部に暗紅色斑と丘疹 (ゴットロン徴候), 手指屈側に紅斑と落屑 (逆ゴットロン徴候), 肘頭部に角化性紅斑（ゴットロン徴候）,両手示指側面に角化性紅斑（メカニックハンド）がみられた。後爪郭に毛細血管拡張あり。背部では掻痒を伴う浮腫性紅斑と，線状紅斑（flagella erythema）がみられた. 明らかな筋力低下および筋麻痺はなかった。〔臨床検查所見了筋原性酵素では CK 146 U/L と正常範囲であるが，アルドラーゼ $9.6 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と上昇あり．特異的自己抗体は, 抗 MDA5 抗体が 3,100 （基準値 32 未満）と著明に上昇L, 抗 ARS 抗体, 抗 Mi-2 抗体, 抗 TIF1- $\gamma$ 抗体は陰性であった．胸部 CT で下肺野にすりガラス様陰影があり間質性肺炎が疑われた。〔病理組織学所見〕背部より生検した，表皮基底層は液状変性を呈し，真皮浅層から中層にかけて血管周囲性にリンパ球, 組織球の浸潤がある。〔考察〕抗 MDA5 抗体陽性皮膚筋炎では，急速進行性間質性肺炎を高率に生じ生命予後が不良である，筋症状に乏しい無筋症性皮膚筋炎を呈するため，特徴的な皮虐所見が診断の鍵となる。早期診断，早期治療が救命率の向上に重要である.

## 8. 腎移植後の pneumocystis jirovecii 肺炎（PCP 肺炎）再燃に対して，コントロール難渋し死亡した 1 例

“泌尿器科) ○平田大地 ${ }^{1}$.石山雄大 ${ }^{2} \cdot$ ○岐大介 ${ }^{2} \cdot$ 吉野真紀 ${ }^{2} \cdot$橘秀和 ${ }^{2} \cdot$ 山下かお $\eta^{2} \cdot$ 近藤恒德 ${ }^{2}$

〔緒言〕非HIV 患者のニューモシスチス (pneumocystis jirovecii ：PCP) 肺炎は死亡率が高く予防および治療に注
意を要する. 腎移植患者での PCP 肺炎再燃に対し集学的治療を行うもコントロールに難渋し死亡となった症例を報告し，その予防や治療について考察する。〔症例〕57 歳男性. 糖尿病性腎症を原疾患とする末期腎不全に対し 2015 年 4 月に献腎移植を施行され，東京女子医科大学東医療センターで移植後フォローを行っていた. 2020 年 1 月に PCP を発症し当院内科で入院加療され, プレドニゾロンと ST 合剤の内服で寞解となった．以後，夕クロリムス徐放剤 $4 \mathrm{mg}$, ミコフェノール酸モフェチル (MMF) $1,000 \mathrm{mg}$ の免疫抑制剤と ST 合剤の予防投与で管理されていた. 2020 年 7 月に 38 度台の発熱を主訴に来院し，胸部 CT で両側すりガラス陰影を認めた．COVID-19感染症を PCR で否定した上で細菌性肺炎や PCP の再燃を鑑別として ST 合剂とセフトリアキソンで治療を開始した. 入院初期は酸素需要なく経過するも入院 3 日目に急激に酸素化不全の進行を認め, 胸部 X 線写真で浸潤影は著明に増悪していた.リザーバーマスク, nasal high flow と酸素投与デバイスを変更するも改善せず BiPAPへ移行した。また内科コルサルトの上ステロイドパルス療法を開始し，抗菌薬もメロペネムへの escalationを行った。呼吸状態は改善せず気管插管を勧めるも本人の拒否強く, やむなくBiPAPを継続した. 加療は奏功せず入院 7 日目に意識レベルの低下を来し心肺停止となった。本人は拒否していたものの家族の希望強く緊急で気管挿管および心肺蘇生を開始したが, 蘇生できずに死亡となった.〔結語〕治療に難渋し救命困難であった腎移植後の PCP の 1 例を経験した。

## 9. Xp11.2 転座型腎細胞癌（Xp11.2-tRCC）～Adolescent and young adult（AYA）世代，希少がんの 1 例

('卒後臨床研修センター, 2 病理診断科,

3病理学講座 (病態神経科学分野), 年泌尿器科) ○野村畕 1 山本智子 ${ }^{2.3}$.高木敏男 ${ }^{4} \cdot$ ○長嶋洋治 ${ }^{2}$

〔背景〕小児と成人の間に当たるAYA 世代にはがんの症例数が少ない一方, 治療レジメンの確立されていない希少がんが多く，治療に難渋することが多い．Xp11.2tRCC は X 染色体 11.2 バンド上に位置する TFE3 遺伝子を巻き込んだ染色体転座を特徴とする腎細胞癌の新規組織型である。小児や若年成人の腎腫瘍としては腎芽腫に次いで多い，今回，我々は AYA 世代に発生したXp11.2tRCC を経験したので報告する。〔症例〕18 歳女性. 腰痛を主訴に近医受診。放射線画像検査から右腎腫瘍が見出された. 泌尿器科でロボット支援下腎部分切除術が施行された. 現在，今後の治療計画を検討中である。〔病理学的所見】検体には $28 \mathrm{~mm}$ 径の淡黄色腫瘍が見られた。組織学的には乳頭管状構築からなり, 腫瘍細胞の細胞質は混濁していた，免疫染色でTFE3が核に陽性を示し
た. 形態と併せてXp11.2-tRCC と診断した. 同時に提出された腎門部リンパ節に転移が見られた。【考察〕Xp11.2tRCC は成人腎細胞癌の約 1.6 4.0\%，小児例の約 40\%を占める。小児例は予後良好だが，成人例は予後不良と報告されている。患者は AYA 世代で，リンパ節転移も見られたことから，慎重な経過観察と必要に応じての追加治療を要する。現時点では本組織型に特化した補助療法はない。本症例のような AYA 世代の希少がんに対しては, 多数例を集約しての検討と有効な治療法の確立が求められる。

## 10. 遷延する BCG 接種後リンパ節炎から慢性肉芽腫

## 症の診断に至った 1 例

小坚科） ○藤崎真由子 ${ }^{1} \cdot$ 池野かおる $^{2} \cdot$

〔緒言〕慢性肉芽腫症（CGD）は食細胞の活性酸素産生障害による原発性免疫不全症であり，原発性免疫不全症の中では比較的頻度の高い疾患である。〔主訴〕腋窩リンパ節腫大.〔既往歴〕肛門周囲膿瘍などの易感染性は認めない。〔家族歴〕特になし。【現病歴〕10 か月男児. 生後 5 か月時に BCG を接種した. 生後 7 か月時，母が左腋窩リンパ節腫大に気づき，当院小児科紹介初診となった. 超音波検查で, 左腋窩に楕円形, 境界明膫の高エコー 像のリンパ節腫大を認めた。膿瘍形成はなく，血液炎症反応も陰性であり BCG 接種後リンパ節炎と考え経過観察を行った. 生後 10 か月時, 持続する発熱を主訴に再受診した際に，左腋窩リンパ節腫大も増大していたため精查入院となった．左腋窩以外の全身リンパ節の腫大はみられず，BCG 接種部位は軽度発赤し，痂皮が付着していた. T-SPOT は陰性であった。胸部 CT 検查では，肺野に小結節を認めた. CGDを疑い，DHR123を使用したフローサイトメトリーによる好中球殺菌能検查を行ったところ，NADPH oxidase 活性は低下していた。遺伝子検查でも CYBB のミスセンス変異を認め，X 連鎖 CGD の診断に至った. 左腋窩リンパ節腫大は ST 合剤の内服後,縮小傾向にある。〔考察〕日本における BCG 接種後リンパ節腫大の発生頻度は約 1\%であり, 無治療で自然経過するとされる。しかし, リンパ節腫大が遷延する場合には，既往に易感染性がない症例においても CGDを疑う必要があると考えられる。

## 11.コロナ禍を背景に心因反応と考えられていた多彩 な症状を呈した前頭葉てんかんの 1 例

(1卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小览科)

○東野里香 ${ }^{1} \cdot\left(\right.$ 西川愛子 ${ }^{2} \cdot$ 大川拓也 ${ }^{2}$.

6 歳男览. 既往歷なし. 2020 年 3 月に転居, 4 月に小
学校へ入学したが，コロナ禍による臨時休校, 外出自沜のため元の友人と会えず，新しい友人もできず，自宅で過ごす日々が続いた. 6 月より登校を開始したが, 7 月より学校や自宅において, 床やベッド上で突然クロールや平泳ぎの動きをする，でんぐり返しをする，兔跳びをする，突然走り出す，尿失禁をする等の多彩な症状が出現するようになった．その間は呼びかけに応じなかった。

また，同時期よりわがまま，機嫌の悪さ，落ち着きのなさも認められるようになった。当初はコロナ禍による心因反応と考えられていたが，徐々に 1 日 10 回以上, 1 回 20 秒程度に増悪したため，9月に東京女子医科大学小児科を紹介受診した，受診時に多動は認めたが，神経学的異常は認めなかった. 脳波検査では, 発作時には左右下肢を不規則に大きく動かす症状に一致して左前頭側頭部優位に両側前頭部から広沉化するてんかん発射を認め，発作間欠期にも左右前頭側頭部優位に多焦点性鋭波を認めた. 頭部 MRI 検査では異常所見は認めなかった. 発作症候および脳波所見から，前頭葉てんかんによる運動光進発作と診断した。バルプロ酸内服を開始し，発作は速やかに抑制された，前頭葉てんかんにおいて，運動立進発作は特異的な発作症候の一つであるが，体幹や四肢を激しく動かす複雑な運動症状から， 心因性と評価されている症例も少なくない. 鑑別には詳細な病歴聴取, ビデオ脳波モニタリング検査は重要である。

## 12. 不随意運動で発症した原発性抗リン脂質抗体症候群の男子例

('東京女子医科大学卒後臨床研修センター,

2膠原病リウマチ内科， 3 小照科）

南雲薫子 ${ }^{3} \cdot$ 西川愛子 $^{3} \cdot$ 伊藤進 $^{3} \cdot$宮前多佳子 ${ }^{2} \cdot$ 平澤恭子 ${ }^{3} \cdot$ 永田智 3

〔緒言〕抗リン脂質抗体は, “細胞膜のリン脂質”もしくは“リン脂質と蛋白質との複合体”に対する自己抗体の総称であり，抗リン脂質抗体が検出される中で，習慣性流産や動脈・静脈血栓症を反復する病態は抗リン脂質抗体症候群 (APS) と呼称される。舞踏様症状の合併は $1 \%$ 程度と稀であり, 若年患者に認める傾向にある. 小児 APS の $40 \sim 50 \%$ は基礎疾患を有さない原発性である. 今回, 不随意運動で発症した原発性 APS の 1 例を報告する.〔症例〕 13 歳男子. 既往歴・家族歷に特記事項なし.物を落としやすくなり， 2 週間の経過で上肢をくねらす， ビクッとする, 口が引きつられ話しにくい等が急激に出現したため受診した．意識清明でバイタル・サイン正常範囲内. 胸腹部所見に異常なく, 皮疹, 粘膜潰瘍や関節炎なし。患児の多彩な動作は，舞踏・ミオクローヌス， バリズム様, 口唇ジスキネジアと診断した。血液検査より, 甲状腺機能元進症, Wilson 病などの代謝疾患,
Sydenham 舞踏病, 髄液検査より脱髄性疾患は否定した。頭部 MRI では, T2 強調・FLAIR ・拡散強調像にて白質の多発点状高信号を認め，微小多発脳梗塞を呈した。血小板低下, APTT 延長, 抗カルジオリピン-IgG 抗体・ ループスアンチコアグラント陽性より, 2006 年札幌基準シドニー改変に合致する APS と診断。低補体血症, 抗核抗体陽性を認めたが，他の臟器病変はなく，小览全身性エリテマトーデス（SLE）の診断には至らなかった. mPSL パルス療法, ヘパリン持続点滴による抗凝固療法を施行した. 2 コース終了時には臨床症状は改善し, 経ロプレドニゾロン (PSL), アザチオプリン，ワーファリンを開始し, 入院 42 日目に退院. PSLを漸減し, 再発なく経過している.〔考察〕小児 APS は舞踏病として発症することがあり，不随意運動の鑑別として重要である.本症の舞踏様症状は, 血液脳関門の破綻による自己免疫学的機序による基底核の神経細胞障害が示唆される. 病態の更なる解明が期待される.

## 13. 保育園入園健診にて体重増加不良とトランスアミ ナーゼ高値の指摘を契機にシトリン欠損症の診断に至っ
た女児例 ('卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小照科, ${ }^{3}$ 小览外科) ○中山千尋 1 ・○)水落清 ${ }^{2}$.

鏑木陽一郎 ${ }^{2}$ 世川修 3 永田智 ${ }^{2}$〔はじめに〕シトリン久損症は新生児期〜乳児期の病型であるシトリン欠損による新生览肝内胆汁うっ滞症と，思春期以降に発症するシトリン血症II型を総称した疾患である。我々は胆道閉鎖症との鑑別を要した，乳児期早期の体重増加不良から診断に至ったシトリン久損症を経験したので報告する.〔症例〕2 か月 23 日女児. 在胎 37 週 5 日, 出生児体重 $2,350 \mathrm{~g}$ で出生. 新生児代謝スクリー ニング検查は正常であった. 1 か月健診では体重増加は $21 \mathrm{~g} /$ 日であり, 哺乳指導のもと経過観察となっていた.保育園入園健診に $19 \mathrm{~g} /$ 日と体重不良を指摘され前医を受診された。血液検査にて直接型ビリルビン上昇を認めたことから，東京女子医科大学小児科紹介となり入院とした. 直接型ビリルビン上昇に加えて, トランスアミナー ゼ上昇を認め, ウイルス性肝炎, シトリン久損症などの代謝性疾患を鑑別に挙げ精查を進めたが，早急に治療介入が必要となる胆道閉鎖症の鑑別をまずは行った. 入院 4 日目に胆道シンチグラフィー, 7 日目に小览外科にて腹腔鏡下胆道造影検查を施行し，胆道閉鎖症は否定した。入院時の血漿アミノ酸分析によりシトルリンなどのアミノ酸値の上昇, 胆汁うっ滞などと併せてシトリン久損症と診断した．治療として，人工乳を特殊ミルクに変更し乳糖制限を行い, 脂溶性ビタミン補充, 利胆薬投与を行ったところ, 経時的に肝胆道系酵素, 凝固異常は改善し,
体重増加良好となり退院となった。〔おわりに〕黄疸や便色の変化には気づかれなかったが，健診にて体重増加不良が指摘され，血液検查されたことで診断に至ったシトリン久損症の 1 例を経験した. 乳児期早期の体重增加不良では, 本症例も念頭に置く必要がある.