# 特集 COVID-19
## SARS-CoV-2 と免疫応答

\author{
東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室 \\ 加藤秀人・柳沢直子 \\ （受理 2020 年 12 月 7 日）

## COVID-19 Pandemic \\ SARS-CoV-2 and Immunological Response \\ Hidehito Kato and Naoko Yanagisawa
}

Department of Microbiology and Immunology, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Viruses require host cellular machinery for protein translation and replication. Upon proliferation, virions damage the cells and are released from the infected cells prior to infecting other cells. Acute inflammation is observed when host cells are damaged by infection. Receptors for SARS-CoV-2 on cells are distributed more widely than those specific for other viruses, resulting in a wide range of symptoms such as rhinitis, pneumonia, and enteritis. Typically, RNA viruses, including SARS-CoV-2, demonstrate high frequencies of gene mutations. Antigenic modulation due to genetic mutations in the spike protein causes cytokine storms due to strong activation of the innate immune system. This is similar to the phenomenon previously observed in highly pathogenic avian influenza. The proportion of severely ill patients due to COVID-19 varies from country to country. Factors that are responsible for the severity of the disease include antibody-dependent enhancement (ADE), BCG (Bacille de Calmette et Guérin) vaccination, and HLA (Human leukocyte antigen) type. ADE and HLA types may also contribute to the protective effect during an immune reaction including vaccine response against SARS-CoV-2.
\end{abstract}

Keywords: spike protein, ACE2, ADE, BCG, HLA

## はじめに

ウイルスは細菌とは異なり自己増殖できないため, 細胞に侵入（感染）し感染細胞の複製酵素等を利用して自身を複製し増殖する。増殖した後，細胞を傷害して細胞外に脱出し近隣の細胞に再感染したり, 唾液や糞便，血液等を媒介として他の個体に伝染したりする．増殖性が強いと細胞の障害も強くなり，これをウイルス毒性と呼ぶ。慢性感染では多く
の細胞は急性の障害を受けず，ウイルス遺伝子は感染細胞の DNA に挿入されたり（プロウイルス），染色体外にエピソームとして保持されたりして，活性化刺激により再びウイルスが産生されるまで感染細胞の分裂と同調する。ヒトの遺伝子の少なくとも 8\% はプロウイルスやその残骸であると考えられている. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) はコロナの呼称の由来となった

Corresponding Author: 加藤秀人 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室 kato.hidehito@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_2

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
特徴的な Spike Protein の変異により抗原性が変化したため, 新型と呼ばれるが, 常識を逸脱した特殊なウイルスではなく, 生体は通常の免疫応答を行うことにより収束に向かうと考えられる。本稿では， SARS-CoV-2 の構造のみならず重症化を抑制する因子や, ワクチン開発の現状と問題点についても解説する.

## ウイルスの特徵

ウイルスは自己増殖ができない微小粒子であり，巨大ウイルスが発見1) 3) されるまでは電子顕微鏡でしか観察されないとされていた。一般的に，細菌の

0.038 1 $\mu \mathrm{m}$ であり, 網目サイズが $5 \mu \mathrm{m}$ の一般的な不織布マスクはどちらも通過してしまうといわれている. 最近の研究では, $0.1 \mu \mathrm{m}$ の SARS-CoV-2 は布マスクや不織布マスクを着用することでウイルスの吸い込み量を $20 \sim 40 \%$ 減少させることができ, N95 マスクにおいては 80 90\% まで減少させうることが分かった4.

ウイルスの分類・命名機関である国際ウイルス分類委員会 (International Committee on Taxonomy of Viruses：ICTV)によると 2019 年現在, 168 の科 (families), 103 の亜科 (subfamilies), 1,421 の属 (genera), 68 の亜属 (subgenera), 6,590 の種 (species）に分類され $れ^{5}$, 一つの種には複数のタイプ（血清型）が存在する。ヒトに風邪症状を引き起こすウイルスのうち一番多いのはピコルナウイルス科 (Family Picornaviridae) のライノウイルス (Rhinovirus)であるが，その中でも 110 種類のタイプがある.一般的に，ライノウイルスやその他多くのウイルス感染の症状は軽微であり，エボラウイルス (Ebolavirus) やエイズウイルス (human immunodeficiency virus : HIV), 狂犬病ウイルス (Rabies lyssavirus) のように致死的な感染を引き起こすウイルスは, ウイルス全体からすると極わずかである。 ウイルス感染によって生じる症状は, ウイルスの感染部位（ウイルス受容体発現部位）に依存する。例えば，狂犬病ウイルスの受容体は, ニコチン型アセチルコリンレセプターであるため，神経細胞が障害されることによる神経症状 (伝達障害) であり, HIV の受容体は CD 4 分子であるため，ヘルパー T 細胞を傷害することによる免疫不全を呈する。ウイルス受容体は，種によって発現部位と発現頻度が異なるため, ウイルス感染の特徴は種特異性と組織特異性である。しかしながら, 細菌と同じように非特異的受容体を使用す
るウイルスも存在する。この特徴（種特異性）のため, 実験動物感染モデルを作成するには，対象となる実験動物にヒトウイルスを数週間から数か月の間感染し続けなくてはならない馴化 (adaptation) $\}.$

SARS-CoV-2 は, in vitro ではサル腎細胞株，in vivo ではハムスターへの感染が確認されている ${ }^{6}$.ヒトと同じ感染経路と症状を呈する動物としては，アカゲザルとカニクイザル，アフリカミドリザルが知られている)

## ウイルスの分類

ウイルスは遺伝子タイプにより DNA ウイルスと RNA ウイルスに分類され，それぞれ一本鎖 (single strand：ss）と二本鎖 (double strand：ds) に分けることができる. ssRNA ウイルスは+極性を持つものと, 一極性を持つものに分けられ (Table 1 $)^{5}$, ， + RNA は mRNAとして直接ウイルスタンパクを合成できるのに対し， - RNA は + RNA に転写した後でないとウイルスタンパクを合成することはできない．ウイルスは，感染細胞由来のエンベロープを持つものと持たないものに分類される。 エンベロープはウイルスが感染した細胞の細胞膜であるため, ウイルスはエンベロープの遺伝情報を持たない。ウイルス遺伝子は，カプシドと呼ばれるタンパクにより守られており，カプシドは正 20 面型（icosahedral） とらせん型（helical）に分類される. SARS-CoV-2 のカプシドはらせん型である.

## SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 はコロナウイルス科に属するウイルスで, ICTVによりウイルス名を SARS-CoV-2, 疾患名をCOVID-19 と命名された ${ }^{10)}$ 、コロナウイルスは $\alpha, \beta, \gamma, \delta$ に分類され, $\alpha$ と $\beta$ コロナウイルスは感染者の 10～30\% に気道・腸管感染を引き起こす.一般的な風邪症状を引き起こすウイルスのうち 15〜 30\%を占め, インフルエンザウイルスが 4 位なのに対しコロナウイルスはライノウイルスに次いで 2 位である.

コロナウイルス属のウイルスは感染細胞由来のエンベロープに包まれた＋極性の SsRNA ウイルスである。エンベロープは主要な 3 種類の糖タンパク質 (Spike Protein, Envelope Protein, Membrane Protein）を保有し，C 型インフルエンザウイルスと同様の Hemagglutinin esterase (HE) も少数ながら存在する(Figure 1)、インフルエンザウイルスとの構成上の相違点は, ssRNA の極性と分節・非分節 (インフルエンザウイルス： - 鎖, 分節, コロナウイルス：

Table 1. Taxonomy of virus ${ }^{5}$.

 & Capsid & \multicolumn{3}{|c|}{ Family and major diseases } \\

Virus-derived RNA dependant RNA polymerase is utilized for mRNA synthesis complementary to the genome in single-strand (-)RNA virus. Complex capsids include helical and icosahedral structures.

ss, single-stranded; ds, double-stranded; CCHF, Crimea-Congo Hemorrhagic Fever; SFTS, severe fever with thrombocytopenia syndrome; JE, Japanese encephalitis; YF, Yellow fever; RS, respiratory syncytial; IG, infectious gastroenteritis; HA, HB, HE, hepatitis A, B, E; AIDS, acquired immunodeficiency syndrome; COVID-19, coronavirus disease 2019; ATL, adult T-cell leukemialymphoma; SARS, severe acute respiratory syndrome; MERS, middle east respiratory syndrome; DF, dengue fever.

Figure 1. Structural diagram of SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 is a + ssRNA virus, in which the RNA is covered with a helical capsid. The envelope derived from the infected cell consists of three major glycoproteins, namely, spike protein (S), an envelope protein (E), and membrane protein $(\mathrm{M})$, and a small number of haemagglutinin esterases (HE), similar to those observed in type $\mathrm{C}$ influenza virus.

+ 鎖，非分節）および構成タンパクの種類（感染細胞が異なる)である。一般的に RNA ウイルスは突然変異による塩基置換が起こりやすく，遺伝子情報は絶え間なく変化する。分節型 ssRNA と非分節型 ssRNA では，非分節型 ssRNA の方が抗原シフト (分節同士の入れ替え)による変異のない分ウイルス変異は少ないといえる．SARS-CoV-2 はコロナの呼称の由来となった特徴的な Spike Protein の変異により抗原性が変化した ${ }^{1122}$. さらに, 強力な interferon (IFN) 抑制遺伝子を持つ ${ }^{13}$ ため増殖しやすく, スペイン風邪や高病原性鳥インフルエンザ感染症と同様に自然免疫系の強力な活性化に伴うサイトカインストームが生じる ${ }^{14)} 18$ 傾向があるようだ. SARSCoV-2 は, Spike Protein と宿主細胞に発現するangiotensin converting enzyme (ACE) 2 が結合した後, 感染細胞表面の transmembrane protease/serine（TMPRSS）2の作用により細胞内に侵入する (Figure 2 $)^{1920)}$. したがって, コロナウイルスの感染

り, それらの分子は, ヒトインフルエンザウイルスの受容体およびプロテアーゼの発現が上部気道の上皮細胞に限定されるのに対し，鼻腔，気管支，肺実質，食道，回腸，大腸，前立腺，角膜の広範囲に発

Figure 2. Life cycle of the coronavirus.

The spike protein binds to the ACE2 enzyme on the plasma membrane of type 2 pneumocytes and intestinal epithelial cells. After binding, the spike protein is cleaved by a host membrane serine protease, TMPRSS2, facilitating viral entry. Modified from reference 19.

現する ${ }^{22}$. そのため, 自然免疫系の活性化に伴う発熱はインフルエンザと共通であるが, 鼻炎や肺炎, 腸炎といった広範囲な症状を呈する。

## ウイルス干渉 (interference)

一種類のウイルスに感染すると，他のウイルスには感染しづらくなるウイルス干渉と呼ばれる現象は古くから知られており，ウイルス干涉の原因究明の結果，他のウイルスの増殖を抑制する物質が発見され IFN と命名された ${ }^{23)}$. 現在の Type I IFN である. ウイルス干渉が起きる原因は, 最初のウイルス感染
による自然免疫の活性化によって産生された Type I IFN が次に感染したウイルスの増殖を抑制するほかに, 最初に感染したウイルスが, 感染細胞の増殖・転写系酵素を消費してしまうために，増殖系酵素の奪い合いが生じる可能性も考えられている. インフルエンザウイルスとコロナウイルスの競合では, + RNA と-RNA の違いにより，直接タンパク合成のできる＋RNA を持つコロナウイルスが勝利すると推測されるとともに, IFN 抑制遺伝子を持つか持たないかでも勝利するウイルスは違ってくる. 近年,

Figure 3. Fc-dependent antibody-dependent enhancement (ADE) hypothesis in SARSCoV-2 infection.

A. Specific antibodies targeting viral surface proteins (yellow) bind to and neutralize the virus. This promotes viral entry into host phagocytes and blocks their attachment to the cell surface viral receptor.

B. Interplay of the cell surface Fc receptor with the viral epitope-bound antibodies promotes viral infection of the target cells (ADE). Incomplete binding of the mutated viral ligand (green) to antibodies promotes exposure of the viral epitopes to the cell surface receptors, leading to enhanced invasion of the virus to the target cells.

C. Viral infection is mediated by host cell surface receptors. Mismatched antibodies are incapable of blocking viral epitopes (pink), thereby accelerating subsequent infection.

インフルエンザウイルス感染とライノウイルス感染の干渉が観察されだ ssRNA ウイルスである SARS-CoV-2 の流行も同様の干涉が起きると予想される．実際，日本では 2019 年の冬にインフルエンザは流行せず，代わりに COVID-19 が流行した。

## 重症化を制御する因子

1. 抗体依存性感染増強 (antibody-dependent enhancement : ADE)

ADE はワクチン接種後の重症化や, 別タイプ (血清型）ウイルスの 2 次感染後の重症化を説明するために立てられた仮説である ${ }^{25)}$ 27) 最初にわかりやすい例で説明する。血清型 (抗原型) が 2 種類以上存在するウイルスにおいて, 最初に 1 型ウイルスに感染し免疫が成立した後に 2 型ウイルスに感染すると重症化することが知られている．1 型ウイルスに感染し中和抗体が産生されると 2 度目に同じ 1 型ウイルスに感染しても，ウイルス抗原は中和抗体により完全に中和されるため感染は成立しない (Figure 3A)が， 2 度目に感染したウイルスが 2 型であった場合, 1 型と 2 型では抗原性が少し違うため, 中和抗体
は，2 型ウイルスを完全には中和できず, ウイルス抗原が露出してしまう (Figure 3-B). ウイルスに弱く結合した抗体は, 感染細胞の Fc 受容体に結合してウイルスと細胞を接近させるため, ウイルス抗原と細胞上のウイルス受容体が結合する頻度が，通常の感染の場合より多くなる (Figure 3-B)，結果，免疫が成立した後に抗原性の少しだけ違うウイルスに感染した場合は重症化する. SARS-CoV-2 感染の際は, TMPRSS 2 がウイルスのエンベロープに作用することで細胞膜との融合 (脱殼) が生じる. 中和抗体が Spike Protein に強固に結合している場合（Figure 3-A)，ウイルスが貪食されてもTMPRSS 2 は Spike Protein に作用することができず, 脱殼は生じない. それに対し変異 Spike Protein の場合は, 前述の機構（Figure 3-B）により， ACE2 と TMPRSS 2 がそれぞれ Spike Protein に作用して感染 (脱殼) が成立する。現在主流を占めている ADE 仮説の原理は, ウイルスを認識する非特異的な分子\{(leukocyte immunoglobulin (Ig) like receptor (LILR)\}や Fc 受容体から，抗ウイルス作用のある Type I IFN 抑制シグナルや, 抑制性サイトカインである inter-

leukin(IL)-10 発現シグナルが伝達されるために, 抗ウイルス効果が抑制されウイルス増殖が増加するというものである. SARS-CoV-2 において， 80 種類の Spike Protein 自然変異および人工変異バリアントの抗原性を分析したところ, 中和抗体の反応性が変化していることが分かった ${ }^{28}$. 各国で変異型の夕イプが異なる ${ }^{29300}$ ことを加味すると，ADEにより重症化が異なったことが推測される.

2. Bcille de Calmmette et Guerin（BCG）: 自然免疫系活性化による抑制

1990 年アフリカにおいて, 小児の結核による死亡率を低減させる目的で BCG 接種が実施されたが,結核以外にもウイルス性肺炎による死亡率をも減少させることが判明した ${ }^{311}$. これが発端となり， 2011 年に Trained Immunity 仮説が提唱され ${ }^{32}$, 多くの研究が実施された. その結果 2016 年には, BCG 接種はエピジェネティック（塩基配列の変化を伴わず継承される遺伝子発現あるいは細胞表現型の変化）により, 自然免疫系システムが侵入した異物に素早く反応することが判明し ${ }^{33}, 2018$ 年には, BCG 接種が黄熱ウイルスワクチン株による感染を抑制できることが実験的に証明されだ ${ }^{34)}$. BCG の繰り返し刺激により IL-1ßをコードするクロマチンがほどけ, 産生されやすくなっている (Trained Immunity) ことが示唆される ${ }^{35}$. IL-1 $1 \beta$ は抗ウイルス効果のある Type I IFN の産生を誘導するため ${ }^{36}$, 不特定のウイルス増殖を抑制していると推測される。これらの研究は SARS-CoV-2 パンデミック以前の研究のため, SARS-CoV-2 を対象としていないが, 近年の疫学的調査と合わせて考えると Trained Immunity による SARS-CoV-2 感染の重症化抑制の可能性は高いと思われる. BCG は生ワクチンであるため, 15 歳頃までは生体内で増殖し続け Trained Immunity 状態を保つと思われるが，それ以降 Trained Immunity 状態が継続されるかは不明である．高齢者で重症者が多いことは， BCG 接種による Trained Immunity が，高齢により無効化された結果なのかもしれない. 疫学的調查でも, BCGワクチン中の生菌数の多い日本株やロシア株をワクチンとして用いている国では， 100 万人あたりの SARS-CoV-2 による死者数が少ない傾向がみられる $37 \sim$-39. さらに「後ろ向き観察研究」 では BCG 接種率が $10 \%$ 増えると，コロナウイルス感染による死亡率が $10.4 \%$ 減少すると報告されている ${ }^{40}$. 免疫力低下执よびステロイド治療中の者を除外した「前向き臨床研究」では, 65 歳以上の $\mathrm{BCG}$
(1,331 株) 接種は安全で, ウイルスによる呼吸器感染症に対する予防効果が確認されている 411 . 一方で, BCG が日本・ロシア株かデンマーク株かは記載されていないものの, 1955 82 年は BCG 接種が実施され, 82 年以降は結核蔓延地域からの移民にのみ BCG 接種が行われているイスラエルにおいて， 1979～81 年生まれ(39〜41 歳)の 3,064 名と, 1983 85 年生まれ（35～37 歳）の 2,809 名において SARS$\mathrm{CoV}-2$ 陽性率を比較した結果, BCG 接種の効果は確認できなかったとの報告もある ${ }^{42}$. WHO は， BCG の COVID-19 重症化予防効果は十分に証明されておらず，臨床的関連性は不明だとして， COVID-19 の重症化を予防するための BCG 接種を推奨していない ${ }^{43}$.

## 3. ヒト白血球抗原（human leukocyte antigen :

## HLA）：抗原提示能による制御

ウイルスが細胞に感染すると, その抗原はぺプチドに分解され抗原提示細胞の主要組織適合遺伝子複合体 (major histocompatibility complex : MHC, 七トでは HLA) に提示され, ウイルス抗原特異的細胞傷害性 T 細胞（Tc）が活性化して自己 MHC 上に抗原を提示している細胞を傷害する（MHC 拘束性）. ウイルス抗原に対する $\mathrm{Tc}$ 活性の強弱は $\mathrm{MHC}$ の夕イプに依存するため, 異なる $\mathrm{MHC}$ タイプが, ウイルス感染症の重症化を左右している可能性がある. HLA-B35 を保持している HIV 感染者は, HLA-B35 拘束性 $\mathrm{T} c$ の誘導ができないため, 後天性免疫不全症候群 (acquired immunodeficiency syndrome: AIDS）発症が早いことが知られており, HLA-B35 と HIV 抗原ペプチドの相性が悪い（HLA-B35 の抗原提示力が弱い）ことを示している ${ }^{44}$. 逆に AIDS 発症が遅い患者は HLA-B57, -B27 との相関があ $る^{4546)}$. SARS-CoV の感染においても, HLA-B*4601, HLA-B* 0703 , HLA-DR B1* ${ }^{*} 1202^{47}$, HLA-Cw* H $^{*} 0801^{\text {48) }}$ など, 多数の HLA 多型が感受性と相関していることが報告されている. SARS-CoV-2 感染と HLA 感受性との相関は現在調査中で, また結果は出ていない.

## SARS-CoV-2ワクチン開発の現状と問題点

WHO によると, 2020 年 10 月 19 日現在, 臨床試験を実施しているCOVID-19 ワクチン候補は 42 種類あり, そのうち 10 種類が最終段階の phase 3 である $\left(\right.$ Table $2{ }^{49)}$. ワクチンの種類は, ウイルスベクターワクチン, RNA ワクチン, DNA ワクチン, 組み換えタンパクワクチン, 不活化ワクチンである. このうち, ウイルスベクター, RNA, DNA ワクチン

Table 2. Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines in phase 3 compiled by WHO (October 19, 2020) ${ }^{49}$.

 &  & Type of candidate vaccine &  &  &  \\

はウイルス感染を模倣したもので，自然免疫系も刺激すると同時に細胞性免疫を活性化する type 1 helper T cell(Th1) および液性免疫を活性化する follicular helper T cells (Tfh) も誘導できる. それに対し組み換えタンパクと不活化ワクチンは，Tfh は誘導できるが自然免疫系も Th1 も誘導しにくいため, アジュバントとともに投与する必要がある. このうち, ウイルスベクターワクチンはいずれも複製遺伝子欠損株なので, ウイルス増殖による感染細胞の細胞死は生じない，しかし，組み換えタンパクは合成されるので, Th1 の誘導も可能となり, ウイルス感染に最も近く, 効果が期待される。 アストラゼネカ社のワクチンは，ヒト血清中に抗チンパンジーアデノウイルス抗体が存在しない理由で，チンパンジー アデノウイルスを用いている50 . カンシノ社のウイルスベクターワクチンは, 生体内で抗体に排除されることの少ないヒト 5 型アデノウイルスベクター (遺伝子治療において一般的に使用されているウイルスベクター）を使用している ${ }^{51}$ 。このべクターは 2014 年にエボラワクチンとして最初に使用され, 安全性および免疫原性は中国およびシエラレオネで実

臨床試験が終了してワクチンが市販されるようになっても，前述したように HLA と抗原との相性やウイルスの抗原性の違いによる ADE の惹起により, ワクチンが効く人や効かない人, かえって増悪する人が出現する可能性を留意すべきである.

## おわりに

SARS-CoV-2 は構造的にも他のコロナウイルスと差異はなく, 通常の免疫応答が惹起されることも確認されている ${ }^{52}$. ウイルスの構造と性質における詳細な研究がなされており，ワクチン実用化への期待が高まる.

開示すべき利益相反はない.

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\text { 文献 }
$

1) La Scola B, Audic S, Robert C et al: A giant virus in amoebae. Science 299: 2033, 2003

2) Philippe N, Legendre M, Doutre G et al: Pandoraviruses: amoeba viruses with genomes up to 2.5 Mb reaching that of parasitic eukaryotes. Science 341: 281-286, 2013

3) Takemura M: Morphological and taxonomic properties of Tokyovirus, the first Marseilleviridae member isolated from Japan. Microbes Environ 31 (4): 442-448, 2016

4) Ueki H, Furusawa Y, Iwatsuki-Horimoto K et al: Effectiveness of Face Masks in Preventing Airborne Transmission of SARS-CoV-2. mSphere 5 (5): e00637-20, 2020, doi: 10.1128/mSphere.00637-20

5) International Committee on Taxonomy of Viruses: Virus Taxonomy: 2019 Release. https://talk. ictvonline.org/taxonomy/ (Accessed October 10, 2020)

6) Imai M, Iwatsuki-Horimoto K, Hatta $\mathbf{M}$ et al: Syrian hamsters as a small animal model for SARSCoV-2 infection and countermeasure development. Proc Natl Acad Sci USA 117 (28): 16587-16595, 2020

7) Munster VJ, Feldmann F, Williamson BN et al: Respiratory disease in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2. Nature 585: 268-272, 2020

8) Muñoz-Fontela C, Dowling WE, Funnell SGP et al: Animal models for COVID-19. Nature 586: 509515, 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2787-6

9) Rockx B, Kuiken T, Herfst $S$ et al: Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman primate model. Science 368: 1012-1015, 2020

10) Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses: The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol 5: 536-544, 2020

11) Konno Y, Kimura I, Uriu $\mathbf{K}$ et al: SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is increased by a naturally occurring elongation variant. Cell Rep 32: 108185, 2020, doi: 10.1016/j. celrep.2020.108185

12) Kobasa D, Jones SM, Shinya K et al: Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus. Nature 445: 319-323, 2007

13) Wrapp D, Wang N, Corbett KS et al: Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 367: 1260-1263, 2020

14) Walls AC, Park Y-J, Tortorici MA et al: Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 181: 281-292.e6, 2020

15) Ishikawa T: Clinical Preparedness for Cytokine Storm Induced By the Highly Pathogenic H5N1 Influenza Virus. J Pharmacogenom Pharmacoproteomics 3 (6): 1000 e 131, 2012, doi: 10.4172/21530645.1000e131

16) Beigel JH, Farrar J, Han AM et al: Avian influenza A(H5N1)infection in Humans. N Engl J Med 353: 1374-1385, 2005

17) Tumpey TM, Basler CF, Aguilar PV et al: Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science 310: 77-80, 2005

18) Imai Y, Kuba K, Neely GG et al: Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury. Cell 133: 235-249, 2008

19) Oberfeld B, Achanta A, Carpenter K et al: SnapShot: COVID-19. Cell 181: 954-954.e1, 2020

20) Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al: SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE 2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 181: 271-280.e8, 2020

21) Matsuyama S, Nao N, Shirato K et al: Enhanced isolation of SARS-CoV-2 by TMPRSS2-expressing cells. Proc Natl Acad Sci USA 117 (13): 7001-7003, 2020

22) Sungnak W, Huang N, Bécavin C et al: SARSCoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat Med 26: 681-687, 2020

23) Isaacs A, Lindenmann J: Virus interference. I. the interferon. Proc R Soc Lond B Biol Sci 147: 258-267, 1957

24) Wu A, Mihaylova VT, Landry ML: Interference between rhinovirus and influenza A virus: a clinical data analysis and experimental infection study. Lancet Microbe 1: e254-e262, 2020, doi: 10.1016/S 2666-5247(20)30114-2

25) Takada A, Kawaoka Y: Antibody-dependent enhancement of viral infection: molecular mechanisms and in vivo implications. Rev Med Virol 13: 387-398, 2003

26) Taylor A, Foo S-S, Bruzzone R et al: Fc receptors in antibody-dependent enhancement of viral infections. Immunol Rev 268: 340-364, 2015

27) Smatti MK, Al Thani AA, Yassine HM: ViralInduced Enhanced Disease Illness. Front Microbiol 9: 2991, 2018

28) $\mathbf{L i} \mathbf{Q}, \mathbf{W u}$ J, Nie J et al: The Impact of Mutations in SARS-CoV-2 Spike on Viral Infectivity and Antigenicity. Cell 182: 1284-1294.e9, 2020

29) Forster P, Forster L, Renfrew C et al: Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes. Proc Natl Acad Sci USA 117 (17): 9241-9243, 2020

30) Genomic epidemiology of novel coronavirus -Global subsampling. 2020. https://nextstrain.org/ ncov/global (Accessed October 10, 2020)

31) Kristensen I, Aaby P, Jensen H: Routine vaccinations and child survival: follow up study in GuineaBissau, West Africa. BMJ 321: 1435-1438, 2000

32) Mihai GN, Jessica Q, Jos WM van der M: Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe 9: 355-361, 2011

33) Netea MG, Joosten LAB, Latz E et al: Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science 352 (6284): aaf1098, 2016

34) Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B et al: BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host Microbe 23: 89-100.e5, 2018

35) Khader SA, Divangahi M, Hanekom W et al: Targeting innate immunity for tuberculosis vaccination. J Clin Invest 129 (9): 3482-3491, 2019

36) Aarreberg LD, Wilkins C, Ramos $\mathrm{HJ}$ et al: Interleukin-1 $\beta$ Signaling in Dendritic Cells Induces Antiviral Interferon Responses. mBio 9 (2): e0034218, 2018

37) Miyasaka M: Is $B C G$ vaccination causally related to reduced COVID-19 mortality?EMBO Mol Med 12: e12661, 2020, doi: 10.15252/emmm. 202012661

38) Miller A, Reandelar MJ, Fasciglione $\mathbf{K}$ et al: Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced mortality for COVID-19. medRxiv 2020, doi: 10.1101/2020.03.24.20042937

39) Akiyama Y, Ishida T: Relationship between COVID-19 death toll doubling time and national BCG vaccination policy. medRxiv 2020 , doi: $10.1101 /$ 2020.04.06.20055251

40) Escobar LE, Molina-Cruz A, Barillas-Mury C: BCG vaccine protection from severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Proc Natl Acad Sci USA 117 (30): 17720-17726, 2020

41) Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsilika M, Moorlag

S et al: Activate: Randomized Clinical Trial of BCG Vaccination against Infection in the Elderly. Cell 183: 315-323.e9, 2020

42) Hamiel U, Kozer E, Youngster I: SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults. JAMA 323 (22): 2340-2341, 2020

43) World Health Organization: Bacille CalmetteGuérin (BCG) vaccination and COVID-19. 2020. https://www.who.int/news-room/commentaries/ detail/bacille-calmette-guérin-(bcg)-vaccinationand-covid-19 (Accessed October 10, 2020)

44) Tomiyama H, Miwa K, Shiga H et al: Evidence of presentation of multiple HIV-1 cytotoxic T lymphocyte epitopes by HLA-B*3501 molecules that are associated with the accelerated progression of AIDS. J Immunol 158: 5026-5034, 1997

45) Kawashima Y, Pfafferott K, Frater J et al: Adaptation of HIV-1 to human leukocyte antigen class I. Nature 458: 641-645, 2009

46) Murakoshi H, Akahoshi T, Koyanagi M et al: Clinical Control of HIV-1 by Cytotoxic T Cells Specific for Multiple Conserved Epitopes. J Virol $\mathbf{8 9}$ (10): 5330-5339, 2015

47) Keicho N, Itoyama S, Kashiwase K et al: Association of human leukocyte antigen class II alleles with severe acute respiratory syndrome in the Vietnamese population. Human Immunol 70: 527-531, 2009
48) Chen YMA, Liang S-Y, Shih Y-P et al: Epidemiological and genetic correlates of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection in the hospital with the highest nosocomial infection rate in Taiwan in 2003. J Clin Microbiol 44 (2): 359-365, 2006

49) World Health Organization: Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines. 2020. https://www. who.int/publications $/ \mathrm{m} /$ item/draft-landscape-ofcovid-19-candidate-vaccines (Accessed October 10, 2020)

50) Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK et al: Safety and immunogenicity of the ChAdOx $1 \mathrm{nCoV}-19$ vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase $1 / 2$, single-blind, randomised controlled trial. Lancet 396: 467-478, 2020

51) Zhu F-C, Li Y-H, Guan X-H et al: Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a doseescalation, open-label, non-randomised, first-inhuman trial. Lancet 395: 1845-1854, 2020

52) Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI et al: Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell 181: 1489-1501.e15, 2020


# 特集 COVID-19
東京女子医科大学病院におけるCOVID-19 に対する取り組み

COVID-19 Task Force チームリーダー
カワ名 正敏
（受理 2021 年 1 月 9 日）
COVID-19 Pandemic
Approaches for COVID-19 at Tokyo Women's Medical University Hospital
Masatoshi Kawana
COVID-19 Task Force Team Leader
}

Tokyo Women's Medical University Hospital (main hospital) has been working on COVID-19 since the end of January 2020. Initially, triage was initiated at the entrance of the general outpatient center, where many patients with immunosuppressive conditions, such as post-transplant patients and those with blood disorders and collagen disease, also enter the hospital. However, at the end of February 2020, the hospital authorities detected an increasing trend in the number of patients and decided to address it as a pressing concern for the entire hospital. Thus, “Team Corona” was established as a multidisciplinary working unit composed of members from many clinical divisions and departments, under the initiative of the Department of General Medicine and the Department of Infection Prevention and Control, and various issues related to COVID-19 were discussed and further steps were taken.

With the rapid increase in the number of patients since March, full-scale COVID-19 patient care commenced in our hospital, and the Diabetes Center building was renovated to create a COVID-19 ward. On April 20, the COVID-19 Task Force (COVID team) was formed. Thereafter, the outpatient center for COVID-19 was established at the former Rheumatoid Arthritis Center. From April 20 to November 14, the COVID team provided inpatient treatment to 150 COVID-19 patients.

Since November, the number of COVID-19 patients has been increasing rapidly (called the third wave) in Japan, and the numbers of both COVID-19 positive cases and suspected cases have been increasing in our hospital. For this reason, the COVID team was expanded to a new medical care team, a general internal medicine (GIM) team, was formed. Currently, in cooperation with the team at the Critical Care Center, this GIM team is in charge of COVID-19 medical care in the hospital.

This paper outlines the hospital's efforts against COVID-19 from the end of January to November in chronological order.

Keywords: COVID-19, general internal medicine, Team Corona

Corresponding Author: 川名正敏 〒₹162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院 kawana.masatoshi@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_40

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
## はじめに

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は, 11 月になって第 3 波と呼ばれる感染者数の増加を示している。東京女子医科大学病院（本院）では，2020 年 1 月末より総合外来センター入口でのトリアージに始まる様々な COVID-19 対策を実行してきた。その後の患者数増加傾向を早期に察知して 2 月末には第 1 回新型コロナウイルス感染症患者対応会議が開催され，病院全体としての取り組みが始まった。さらに総合診療科, 感染制御部を中心として, 多くの診療科・部門から招集した多職種実働部隊としての “チーム・コロナ”を発足し，COVID-19 に関する様々な課題を検討して実行に移してきた。

本院は感染症指定医療機関ではなかったが， 3 月以降に患者数が急増したことや東京都からの要請もあったことから, COVID-19 患者診療を本格的にスタートすることとなり 4 月 20 日 COVID-19 Task Force（略称 COVID チーム）が結成された.

COVID-19 の診断・治療そのものについては, 他稿で詳しく述べられるので本稿では言及しない. 本稿では, 本院での COVID-19への病院としての取り組み（Figure 1）を，1 月末から 11 月まで時系列にそって概説する ${ }^{1)}$.

国内感染者確認（1 月下旬）から

$
\text { チーム・コロナ始動（3 月下旬）まで }
$

## 1. 外来トリアージ開始

1 月 16 日中国・武漢への渡航歷がある男性の感染が本邦第 1 例として報告された. 1 月 28 日には武漢からチャーター機第 1 便が到着し, 2 月 3 日にはダイヤモンド・プリンセス号が帰港するなど, 当時は重症急性呼吸器症候群 (SARS：2002 2003 年),新型インフルエンザ (H1N1：2009 年), 中東呼吸器症候群（MERS：2012 年）と同様の輸入感染症としての水際作戦の重要性が叫ばれていた時期であり, いずれは収束に向かうだろうと予想（期待）もされていた頃である。しかも初期情報は中国からのみであり, メディアや SNS で様々な情報が飛び交っていた.

本院は, 移植後・膠原病・血液疾患・悪性腫瘍など免疫抑制状態の患者や重症患者が数多く通院しており, 早急に総合外来センターでCOVID-19 疑い患者の導線を分ける“トリアージのの必要があったが, 2 月初めから外来看護師と総合診療科医師の多大な努力で, トリアージとかかりつけ診療科への橋渡しが行われていた。

2. 新型コロナウイルス感染症患者対応会議および「チーム・コロナ」結成（Figure 2)

その後の国内感染者が増加の一途であったため,外来トリアージ含めたCOVID-19 対策を病院として進めていく方針となり, 田邊病院長の発案で 2 月 21 日新型コロナウイルス感染症患者対応会議を発足し, 第 1 回会議が行われた. 当初は病院管理者,感染制御部, 総合診療科, 看護部, 病院事務部の义ンバーで開催され，外来センターでのトリアージから救急外来, 救命救急センターでの診療, 集中治療室・手術室での感染対策など数多くの課題が指摘さ

COVID-19 陽性病棟開設$\cdot$入院診療開始

発熱外来開設

総合内科GIM

国内発生状況の推移

Figure 1. Changes in the number of patients with COVID-19 in Japan and the initiatives of the Tokyo Women's Medical University Hospital.

Modified from reference 1 .

Figure 2. Domestic COVID-19 epidemic timeline and approaches of our hospital (February to March).

Modified from reference 1 .

Table 1. Activities of "Team Corona."

れた。

そこで出た課題を検討してアクション・プランを作成し実行していくために，3月 5 日多部門・多職種からなる実働部隊としての「チーム・コロナ」を結成した. 結成時メンバーは感染制御部, 感染症科,感染リンクドクターを中心とした関連診療科医師,看護部，病院事務部からの 22 名である（12月には 23 部門, 37 名).チーム・コロナのミッションは,「患者視点に立って, 安全・安心な医療の実践と高度・先進医療の提供を続けられるように, 徹底的な感染予防対策をとって院内感染を起こさないこと.」である. 3 月， 4 月はほぼ毎日ミーティングを行い， COVID-19に関するあらゆる課題を検討し，アクション・プランやマニュアルを作成して病院管理者へ提案し，全体会議で報告した（Table 1).

3. 外来トリアージと救急診療体制

外来トリアージは，様々な試行錯誤のあと総合外来センター南エントランス前にテントを設営して,
COVID-19疑い症状のある患者の問診・診察を行い,かかりつけ科担当医と相談しながら PCR を含めた必要な検査を行う体制となった（Figure 3).

これと同時に PCR 検查体制を急いで確立する必要があったため, 中央検査室 (三浦技師長) の尽力により, 3 月初めから多数の PCR 検査が可能になる体制が作られた。トリアージ・発熱外来患者はもちろんのこと, 救急外来からの入院患者には全例 PCR 検査を行い，休日含めて当日中に結果が得られるシステムが構築された. PCR 検查の陰性が確認されない患者は一般病室や手術室・集中治療室には入れないことを原則にして, 予定入院患者も, 入院前 1 週間以内に PCR 検査を行うシステムが作られた。

CT 検査も COVID-19 診療には久かせないため,中央放射線部の協力を得て疑い例の検査を西病棟 $\mathrm{A} 1$ 階と中央病棟 1 階 CT 室で行うためのルールが定められて運用開始となった。

並行して, 救急診療でも救命救急センター医師・

Figure 3. Outpatient triage landscape.

看護師を中心に COVID-19 対策が検討されて，救急患者は COVID-19 疑い患者であるとの認識にもとづき, PCR 陰性確認ができるまでは防護服での診療となった。中央病棟 4 階には感染症患者用の陰圧室が 2 室あるが，これに加えて個室 2 室に陰圧装置を 2 台導入して合計 4 室を陰圧室とし, 病棟全体を COVID-19 病棟 (陽性，疑い)とした。これにより重症例は救命救急センター集中治療室に, 中等症以下は中央 4 階病棟に入院する救急システムが完成した.

## 4. TWMUH モデル

この頃, 海外・国内で入院後に COVID-19 が判明して院内クラスターを作る事例がいくつも報告されていたため, 入院時にどのようにスクリーニングして院内感染を防ぐかについて, チーム・コロナで繰り返し議論が行われて, 「入院の患者対応フロー 【TWMUH モデル】が作成された. その後改訂に次ぐ改訂を重ねてきたが, 11 月時点でのフローの一部を Figure 4 に示す.

Figure 4 に示すとおり，予定入院（無症状）では入院 1 週間前〜前日に PCR 検査を行って陰性確認できたら一般病室に入れるが, 緊急入院で感染徴候を有する例は胸部 CT，PCR 検査を行いCOVID-19 疑い病棟（救命 ICU, 中央 4 階）陰圧室への入院として, CT 所見によっては合計 3 回 PCR 陰性確認をして隔離解除し一般病室へ移動できるルールとしている。“疑い”の間医療従事者はすべて防護服での対応になるため, フロー上どの段階でどの装備になるかが細かく設定された（Figure 5).
これらの院内運用ルールは感染制御部で「職員向け COVID-19 対応マニュアル」としてまとめられ， その後も状況の変化に伴い改訂を重ねている.これを含めてCOVID-19 院内対応の周知は全体会議を含めた院内会議で行われたが, 病院職員がすぐにチェック・確認できるように，電子カルテログイン画面に COVID-19 関連資料を揭載した (Figure 6).

この一連の取り組みにより，当時まだ本邦で検査数が限定的であった $3 \sim 5$ 月に 2,981 例の PCR 検査が行われ，陽性率は，(1)外来トリアージ例, (2)入院前検查 (無症状)例, (3)緊急入院例でそれぞれ $1.8 \%$, $0.01 \%, 3.7 \%$ であったが，上記 TWMUH モデルで入院フローを運用したところ，9 か月経過した 11 月時点で院内感染・クラスターは起こしていない（投稿中：呼吸器内科有村助教).

第 1 波はじまり (3 月下旬) から収束 (5 月下旬)まで

3 月下旬から米国, 欧州で患者数が急増しで2)多くの都市でロックダウンが敷かれたが (Figure 7), 本邦でも欧州発といわれる第 1 波が始まった。 3 月 24 日には東京オリンピック・パラリンピックの延期が発表され，4月7日には緊急事態宣言が発動された (Figure 8).

1. COVID-19 Task Force（COVID チーム）の発足

本院は感染症指定医療機関ではなかったが，4月初めのこのような本邦の状況に鑑み，高度先進医療をしっかり担いながら，国内での COVID-19 蔓延に対して, 本院も感染症診療の体制を早急に整える必要があると考えた。これには, 病院の感染症部門だ

## 【入院の患者対応フロー】ver5.7

Figure 4. Inpatient care flow (excerpt) [TWMUH model].

Figure 5. Personal protective equipment, PPE: equipment content and classification.

Figure 6. Main hospital electronic medical record login screen: for disseminating materials related to COVID-19.

Figure 7. Number of confirmed COVID-19 cases, by date of report and WHO region, December 30, 2019 through May 10, 2020.

Source: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200510 covid-19-sitrep-111.pdf?sfvrsn=1896976f_6

## 国内COVID-19流行のタイムラインと本院の対応 3月中旬 4月末

Figure 8. Domestic COVID-19 epidemic timeline and approaches of our hospital (midMarch to April).

Modified from reference 1 .

けでは対応不可能で，病院全体の診療体制を，大きく変えざるを得ない状況と判断した。田邊病院長の指示のもと, COVID-19 陽性病棟と発熱外来センターを開設するために院内各科・部門で集中的な検討を行い, 糖尿病センター 4 階, 5 階病棟を COVID19 病棟とすること, 発熱外来センターを旧膠原病リウマチ痛風センターに開設することを決定した.
4 月 20 日 COVID-19診療を担当するCOVID-19 Task Force (COVID チーム) が発足した. そして 4 月 23 日糖尿病センター 4 階, 5 階に COVID- 19 病棟がオープンして本格的に診療が開始された（Figure 9).

糖尿病センターには, 4 階, 5 階病棟に加えて医局や教授室, 会議室, 各種検查室, 看護部があったが,

このような決定に基づきすべて他の場所に移動をお願いすることになり，皆さんはとても大変な思いをされたと伺っている。

また，院内各科・各部門から医師・看護師を集めて感染症病棟で診療を行うのは, 病院としても全く新しい試みになる。世界中でCOVID-19 という疾患自体もよくわかっておらず，診断・治療も手探りの状態での診療になるが，まずは診療チームを結成してCOVID-19 診療を開始して, 院内各部署と蜜に連携をとりながら，新しい情報に基づいて適宜修正していくことになった.

COVIDチームへは内科各科から医師 20 名を招集した。 4 月 20 日スタートの記念すべきチームは，循環器内科 4 名, 糖尿病 - 代謝内科 4 名, 腎臟内科 3 名, 脳神経内科 2 名, 消化器内科 2 名, 高血圧 - 内分泌内科 2 名, 膠原病リウマチ内科 1 名, 呼吸器内科 2 名, 合計 20 名のメンバーが招集され, サブリー ダーを呼吸器内科有村助教，チームリーダーを川名という布陣になった。まさに各内科からの派遣医師による内科横断的な診療チームであり, 当院での初めての試みとなった。

これに感染症科菊池教授と総合診療科坂間助教と安田後期研修医がコアメンバーとして加わって, COVID-19 という未知のウイルス感染症に対する診療チームの活動が開始した。COVIDチームは COVID-19 中等症・軽症が対象であり, 重症例はこれまでどおり救命救急センターICU での診療とし
た. COVID-19 は発症後 1 週間以内に急激に呼吸状態が悪化することがあるため, 常に救命救急センター医師と情報共有しながら管理を行った。

看護部も大きなチーム変更を行った．その前から外来トリアージと COVID-19 疑い病棟である中央 4 階へは各病棟から看護師が派遣されてチームを形成していたが，新設されたCOVID-19病棟にも糖尿病センターの看護師に加えて各病棟から看護師が入ってチームが形成された。

この他, 神経精神科西村教授, 赤穂臨床教授はじめスタッフの方々のご協力で“コロナリエゾン活動” がスタートした。リエゾン・チームには，隔離病棟へ急に入院となった患者のメンタルケアで大変お世話になっているばかりでなく, COVID-19診療にあたる医療従事者のメンタル・コンサルテーションも行っている.

このような多様性に富んだ COVID チームなので, 職種を超えての情報共有はしっかり行ってきた。朝夕のブリーフィング・デブリーフィング（サインアウト）では，チーム医師，感染症科医師，リエゾン, 看護師, 薬剤師による情報共有を毎日行ってきた。またチームがスタートした $4 \sim 5$ 月はまだまだ SARS-Cov-2 や COVID-19 に関する確かな情報が少なく，世界中で試行錯誤をしながらの対応だったため, 適宜「COVID チームセミナー」を開催して，新しい知見や米国の教育病院 (Massachusetts General Hospital $^{3}$, Brigham and Women's Hospital ${ }^{4}$ など)の

Figure 9. COVID-19-positive patients' ward.
最新診療プロトコールを共有して，当院のプロトコールをアップデートしていった.

## 2. 発熱外来センター

一方, 総合外来センター南エントランス前と一部西病棟 A1 階を使用していたトリアージ・COVID 疑い外来は, 旧膠原病リウマチ痛風センターを改装して発熱外来センターとして 5 月 18 日にオープンした (Figure 10, 11).

総合外来センター南エントランスで自覚症状の申し出があると, トリアージ・ナースが簡単な問診を行い, COVIDチームのトリアージ医師に連絡する。 トリアージ医師はかかりつけ科医師と相談しながら，原則として発熱外来センターへ誘導して，そちらで COVID-19 疑いとして診察と PCR を含めた必要な検査を受けてその後の対応を決定する。この発熱外来センターには診察室-看護師詰め所-PCR 検体採取室側に陰圧装置が装備され，患者は玄関から入るとすぐに診察室に案内されてそちらで待機, 診察・検査が終わるとそのまま帰宅する導線をとっており，防護服での診療は負荷がかかるものではあるが職員の安全を重視した運用になっている.

第 2 波（6 月上旬）から第 3 波（現在）まで

1. オール女子医大病院での取り組み

このようにして本院でスタートした COVID-19 診療であるが，これには，COVID チームで診療する内科各科や救命救急センターだけでなく, 院内各科・部門の協力が不可欠で，これにより院内全体で取り組む体制になった（Figure 12）。

Figure 10. Triage area and Fever Outpatient Center.

Figure 11. Fever Outpatient Center sketch.

COVID チームや救急診療に関連する診療科以外の, 外科系を含めたすべての診療科には PCR 検査や外来トリアージの担当を依頼したが，この間に中央検査部の迅速かつ多数の PCR 検査体制確立と実施は特筆すべきものがあった。 臨床工学部は呼吸用防護具（電動ファン付きマスク）の管理や陽性病棟での血液透析, 画像診断部には迅速 CT 撮影と読影, 薬剤部には抗ウイルス薬の適応外使用含めた薬剤管理と情報提供で貢献してもらっている。

COVID チームは, 内科各科からのメンバーによる混成チームなので, COVID-19 以外の様々な病態についても，多くの場合チーム内に専門家がいるのでコミュニケーションがスムーズで迅速に対応することが可能になった．実際 7 月に 2 型糖尿病，末期腎不全/血液透析中, 陳旧性心筋梗塞の方が COVID19 肺炎で入院した際に, 上部消化管出血で緊急内視鏡を施行することになった時にも，消化器・糖尿病・腎臓・循環器内科からのチームメンバーが協力しあい，必要があれば自科スタッフに連絡をとるという形で，陽性病棟での検査をスムーズに行うことができた. 8 月に潰瘍性大腸炎で治療が難啮している例が COVID-19 で入院となった際にも，潰瘍性大腸炎に対する免疫抑制療法が感染症で困難なため顆粒球吸着療法 (GCAP) を選択したが，これもチーム内の消化器・腎藏内科メンバーの連携で陽性病棟にて複数回の治療を行い，症状軽快して退院にもっていくことができた. いずれのケースも症例報告として論文投稿中である.

小览の COVID-19診療も当院の課題のひとつであった。小児科ではこの診療体制を早くから作っていただいており，8月に 1 歳女児が入院した際には小览科の先生が COVID チームに入って退院まで一緒に診療にあたっている。

産科領域も多くの問題点を含んでいる。こちらも産婦人科でCOVID-19 対応について慎重に検討していただいて入院・分娩にかかわる詳細なフローが作成された. 7 月上旬には COVID-19 陽性患者が救急外来で分婏という極めて特殊な事態が発生したが, COVID チームと産科, 救命救急センターの協力のもと母子ともに迅速かつ適切に感染対策をとりながら処置を行い無事に退院まで持っていくことができた. 本例の経緯は症例報告として投稿中である.

## 2. 第 1 波収束後の経過と当院 COVID-19 入院患

## 者のまとめ

COVIDチーム開設後，第 1 波の収束とともに一時期陽性患者数が減少したが，7月初めより新宿・歌舞伎町での感染者数増加にともない再び患者数が増加した (Figure 1).しかし当時は若年者の軽症例が多く，COVIDチームがスタートして3か月を経過して COVID-19診療の経験值もだいぶ上がってきて効率的に診療を行えるようになってきたことから，チームを 20 名から徐々に減らしていき， 7 月下旬以降は 10 名のチームとして COVID-19 陽性患者の診療を担当することになった。

4 月 20 日の COVIDチーム開設から 11 月 19 日までの当院 COVID-19 入院患者のまとめを Figure 13 に示す. 合計 150 名の患者を陽性病棟および救命救急センターICU に収容した。男女比はほぼ $2: 1$ であり，この時点までは $20 \sim 40$ 歳が多いが 11 月に入り 50 歳代以降が増加傾向にある. 死亡は 2 例で, いずれも高齢で重症呼吸不全を呈したが人工呼吸器を含む侵襲的治療を希望されなかったため病棟で亡

## COVID診療はオール女子医大病院で行っている.

Figure 12. COVID treatment is conducted at All Women's Medical University Hospital.

Figure 13. Summary of COVID-19 patients.

くなられた。

3. 第 3 波を迎えて一総合内科 GIM チームの創設国内全体では，第 2 波は 8 月上旬にピークを迎えてその後患者数は減少に転じたが，第 1 波と違って収束には至らず，一定数の新規患者発生が続くうちに 11 月より第 3 波と思われる新規患者数増加がみられるようになった（Figure 1)。

本院でも，秋冬にかけて陽性患者の増加が考えられること, これに加えて様々な基礎疾患をもつ COVID-19 疑い患者が増加することも予想されたため, COVID-19 診療を含めた内科系の診療体制の再検討を行った. その結果, 10 月時点では 10 名となっていたCOVIDチームを再び拡充して総合内科 GIM（General Internal Medicine）チームを作り， COVID-19 陽性患者の診療に加えて，疑い例としての緊急・予定外入院の診療を行うこととした.

11 月 16 日より総合内科 GIM がスタートした。内科各科から 13 名のメンバーと 2 3 名の指導医（アテンディング・ドクター）からなるチームである. COVID チーム同様, 内科の横断的診療チームとして COVID 患者含めて主に緊急・予定外入院患者の診療を担当している. チームメンバーは各内科の若手助教・後期研修医からなっているため, 様々な領域の患者に対して，アテンディングの指導のもとチーム内でそれぞれの得意分野を活かしながら一緒に診療するシステムが出来てきている.

高齢化にともない患者が複数の問題を抱えて入院することが多くなってくることを考えると，高度先進医療を実践する大学病院でも，このような GIM チームへのニーズは今後ますます高まってくる。また, GIM では内科の広い領域について専門家の指導
のもとで学べるため, 臨床実習や初期臨床研修など,教育面でも中心的役割を果たしていく部門であると考える。

## まとめ

新型コロナウイルス感染症に対する 2 11 月までの本院の取り組みについて概説した。未知のウイルスという新しい脅威に対して, 当初は様々な不安や混乱が院内にみられたが，早くから病院全体として取り組むことを決定して診療科・部門や職種を超えてチームを形成したことにより，初めてのことが多い中で柔軟かつ生産的なチームワークが発揮された.

今後もこのような横断的組織を磨き上げて，新たな病院の課題に取り組んでいくことが肝要と考える.

## 謝辞

本稿を執筆するにあたり, 2020 年 3 月以来院内体制の構築に多大なご協力をいただいた院内各科, 各部門の皆様に深謝します。貴重な院内写真, 感染制御に関する資料をご提供いただいた感染制御部に感謝します.

開示すべき利益相反はありません.

## 文 献

1）厚生労働省ホームページ：国内の発生状況など. https://www.mhlw.go.jp/stf/covid-19/ kokunainohasseijoukyou.html (Accessed December 25,2020 )

2) Johns Hopkins Coronavirus Resource Center: https://coronavirus.jhu.edu/ (Accessed December $25,2020)$

3) Massachusetts General Hospital COVID-19 Treatment Guidance. https://www.massgeneral.org/

assets/MGH/pdf/news/coronavirus/mass-generalCOVID-19-treatment-guidance.pdf ( Accessed December 25, 2020)
4) Brigham and Women's Hospital COVID-19 Clinical Guidelines. https://covidprotocols.org/ ( Accessed December 25, 2020)


# 特集 COVID-19
## COVID-19 の感染予防と感染制御

東京女子医科大学感染制御科

満田箇等旣

（受理 2020 年 12 月 4 日）

COVID-19 Pandemic

Infection Prevention and Control of COVID-19

## Toshihiro Mitsuda

Department of Infection Prevention and Control, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Based on the findings obtained so far, this article explains the infection prevention and control for COVID-19, an infectious disease caused by the novel coronavirus (SARS-CoV-2) that originated in Wuhan City, Hubei Province, central China at the end of 2019. To prevent COVID-19 infection, it is important to thoroughly implement dropletand contact prevention measures. COVID-19 patients are infectious even before the onset of illness, and it is difficult to completely prevent transmission by symptom-based infection prevention measures. In addition to hand hygiene, universal masking and constant eye protection during work are required to prevent occupational infection in healthcare workers. While performing medical procedures that generate aerosols such as tracheal intubation and upper gastrointestinal endoscopy, we need to pay attention to indoor ventilation and respiratory protection using either N95 respirators or powered air-purifying respirators (PAPRs). In the COVID-19 molecular diagnosis by polymerase chain reaction (PCR), the number of days after exposure should be taken into consideration. During the seasonal influenza epidemic, it is necessary to recognize the timing difference between onset and fever. We also need to provide medical care to cases, including cases of combined influenza and COVID-19 infections.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, PCR, droplet-borne transmission, respiratory protection

## はじめに

2019 年末に中国中部の湖北省武漢市に端を発した新型コロナウイルスによる感染症名は, 2 月 11 日に世界保健機関（WHO）により『COVID-19』 (COVID-19の「CO」は「corona」/「VI」は「virus」/「D」は「disease」の意味)（以下 COVID-19），原因ウ
イルスは『SARS-CoV-2』と命名された (以下 SARSCoV-2).

約 60 種が確認されているコロナウイルスのうち人間に感染するのは, SARS-CoV-2を含めて7つある. 従来よりコロナウイルスによる感染症は『鼻風邪』として, 症状が軽く経過し治癒する疾患として

Corresponding Author: 満田年宏 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学感染制御科 mitsuda.toshihiro@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_52

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Transmission routes of COVID-19.

認識されていた. SARS-CoV-2 は 2002 年に発生した SARS コロナウイルス (SARS-CoV)，2012 年に発生 Lた MERS コロナウイルス (MERS-CoV) とはウイルス学的系統樹は近いがその病原性や臨床経過には差がある (COVID-19 の概要や診療面に関しては厚生労働省が発行している資料に詳しい) ${ }^{11}$. 本稿では, これまでに得られた知見を踏まえて，COVID-19の感染予防と感染制御について解説する。

## 伝播経路

COVID-19 の1)45\% は（無症候性感染者は含まない) 症状が出る前の感染者から, (2)40\%は罹病期 （有症状期）の患者から, (3) $5 \%$ は無症候性感染者から，(4)10\% は環境から伝播し感染すると考えられている2). SARS-CoV-2 は感染者の鼻腔咽頭粘膜, 唓液,気管痰, 便などから検出される.

Table 1 に主要な COVID-19 の伝播経路を示す. COVID-19 の伝播経路は, 飛沫伝播経路がメインで接触伝播経路がこれに次ぐと考えられている。咳嗽や患者の口・鼻を操作しエアロゾルを発生させる処置行為などにより発生する大量のエアロゾルによる伝播ルートがクローズアップされている. エアロゾルを介した空気伝播経路 (air-borne transmission route）については, 従来の伝播経路分類の範疇に関して論争が起こっており, 科学的な検証を待つ必要がある。飛沫伝播経路（droplet-borne transmission route）は，会話や咳嗽の際に発生する飛沫中の病原体による伝播である。接触伝播経路には, (1)ヒトーヒ卜間の直接接触伝播経路（direct-contact transmission route）と介在物を介した(2)二次接触伝播経路 (indirect- or formite-mediated transmission route):感染者が触れた器物を間接的に触れることにより発症する（接触した手が口・鼻の粘膜におよび気道に侵入し感染が成立する）がある.

2020 年 3 月 1 日, 厚生労働省は新型コロナウイルスの感染拡大の予防策として「新型コロナウイルスの集団感染を防ぐために」を公表しだ³).この政府主導の専門家会議の提案する対策につながるいわゆる『三密』の解消は, (1)『密閉』空間（換気の悪い密閉空間である：大量に発生したエアロゾルにより感染し易い), (2『密集』場所(多くの人が密集している：飛沫感染し易い), (3)『密接』場面（互いに手を伸ばしたら届く距離での会話や発声が行われる：接触感染し易い）という 3 つの条件はこれらの伝播経路をわかりやすく市民に紹介する手段と考えて良い.

1994 年に米国疾病制御了防センター (CDC) が公開した『隔離予防策のためのガイドライン』では,飛沫と飛沫核に分けて飛沫感染と飛沫核感染を区別している. 2007 年に改訂された同ガイドラインにおいては, 空気感染について Roy と Milton の分類を紹介し, その頻度により, (1)日和見的経路 (opportunistic airborne transmission) : < 例 >天然痘 SARS・インフルエンザ・ノロウイルス等, (2)優先的経路 (preferential airborne transmission): $<$ 例 $>$ 麻疹 - 水痘, (3)絶対的経路 (obligate airborne transmission）：＜例＞結核など，に区分することを提案している ${ }^{4}$.

伝播の状況からすると COVID-19 は，日和見的経路と優先的経路の間くらいの頻度で発生している可能性が高い.しかし, WHO も CDC もこれまで空気感染性』については否定的であり，あくまで『エアロゾル感染性』あるいは『マイクロ飛沫感染性』の可能性について述べている 5 . 『エアロゾル』は, 空気中に浮遊する直径 $0.001 \mu \mathrm{m} \sim 100 \mu \mathrm{m}$ の粒子と定義される. 飛沫感染の『飛沫』は CDC の隔離予防策のためのガイドライン (1994) により, 直径 $5 \mu \mathrm{m}$ 以上の大きさのものと定義されている. 新型コロナウィルスは, 直径 $5 \mu \mathrm{m}$ 以下のエアロゾル中にも存在し,中でも直径 $2 \sim 3 \mu \mathrm{m}$ 以下のエアロゾルは, 軽いためにすぐには地面に落下せず条件によっては数時間もの間空気中を漂い続けることが観察されている. 特定の条件が揃わないとヒトーヒト伝播は成立しない.患者の鼻炎症状や咳嫩症状が強い場合, エアロゾルを発生させるような処置行為を行った場合には大量のエアロゾルが発生し, 周囲のヒトへの感染のリスクは飛躍的に高くなる ${ }^{6}$.

## COVID-19 患者の感染伝播に関わる 臨床ウイルス学的特徵 (Figure 1)

1. インフルエンザとの臨床的特徵の違いと鑑別診断

季節性インフルエンザ流行期における COVID-19 の診断には，重複感染のリスクもあることを前提に診療にあたる必要がある，季節性インフルエンザの

Figure 1. Clinical course of COVID-19 (left) and seasonal influenza (right).

} &  & \multicolumn{8}{|c|}{} \\
\cline { 2 - 11 } & -5 & -4 & -3 & -2 & -1 & 1 & 2 & 3 & 4 & 5 & 6 & 7 & 8 & 9 & 10 \\

Figure 2. Infectious period of COVID-19 (upper) and seasonal influenza (lower).

場合は, 発熱症状を来した前日から周囲のヒトに伝播し始めるが発症当日のほうが伝播のリスクが高い.一方 COVID-19 では発症の 2 日前（報告によっては 4 日前）から周囲のヒトに伝播し始めることが判明しており，接触者対策の適用範囲が広範囲となり感染対策の実施を困難なものにしている.

Figure 2 には, COVID-19 (軽症の場合) と季節性インフルエンザの感染可能期間早見表を示す. 季節性インフルエンザのヒトーヒト感染は発症の前日から始まり発症後 48 時間までに体内のウイルス増殖がピークを迎え,この時期に最も伝播し易い. COVID-19 では発症 2 日前からヒトーヒト感染伝播する（発症 4 日前の患者から伝播した事例も報告されている). 接触者調査を行う場合には発症日を起点としてその 2 日前から患者が隔離されるまでの間のヒトを対象に接触者リストを作成する。発熱直後に季節性インフルエンザの免疫クロマトグラフ法検查を実施した場合は， ウイルス量が十分でなく偽陰性になる可能性が高いので 16 24 時間をめどに再度実施し偽陰性例を検証する (発熱後 48 時間以降は抗
インフルエンザ薬の治療効果が減弱することに留意する)。

2. 無症候性感染者（無症状病原体保有者）とスー パー・スプレッダー

COVID-19では, 新規感染のうちの $80 \%$ はウイルス保有者全体のわずか $20 \%$ 以下によって発生していると推計されている（この中には，いわゆるスー パー・スプレッダー [超感染性者, super spreader] も含まれる $)^{7}$. 一方で COVID-19患者の中には, 全く症状のない無症候性感染者が存在する. クルーズ船ダイアモンドプリンセス号の疫学調査では $17.9 \%$ (95\% 信頼区間：CI 15.5-20.2\%) が無症候性感染者であっだ．またSARS-CoV-2 についてスクリーニングされその後追跡された 7 つの研究では, $31 \%$ ( $95 \%$ CI 26-37\%，予測区間 24-38\%）が無症候性のままであったと報告されている9).

## SARS-CoV-2 の検査診断

## 1. 遺伝子検査法の確立

COVID-19 の検查診断法は, 遺伝子増幅検査から臨床導入された. 病原体である SARS-CoV-2 の発見

 & $\mathbf{1}$ & 2 & 3 & 4 & $\mathbf{5}$ & $\mathbf{6}$ & $\mathbf{7}$ & $\mathbf{8}$ & 9 & 10 \\

Figure 3. Onset period of COVID-19 patients (upper) and PCR false negative rate of COVID-19 patients after exposure (lower).

後, 世界中の研究機関により速やかにウイルスの全塩基配列が決定され世界規模でその情報が共有された. SARS-CoV-2 遺伝子情報をもとに設計されたプライマーを使用した逆転写 DNA ポリメラーゼ連鎖反応 (reverse transcription polymerase chain reaction：RT-PCR 法）による遺伝子増幅法が世界規模で急速に普及した。

## 2. 検査検体の多様化

当初はマイクロファイバーを有する検体採取用スワッブを用いて鼻咽頭部位から採取された検体を用いて検査を行っていたが，唾液検体でも同様にウイルス遺伝子を検出可能なことが報告され我が国でも導入されるに至っている。

## 3. ウイルス遺伝子変異への留意

1,825 検体の SARS-CoV- 2 遺伝子塩基配列を調べたところ, 1 塩基以上の突然変異は $79 \%$ に起こっており 3 塩基置換を起こしたウイルス株も $14 \%$ 見つかっている。一方でWHOによって公開されているプライマーやプローブが結合する部位の 33 個の才リゴヌクレオチドの塩基配列のうち, 26 か所 (79\%) で 1 塩基以上の突然変異が見つかっている. COVID-19 のための PCR 検査用に設計されたプライマーの 1 つは，既に $14 \%$ の患者を検出できなくなったことが示唆されている ${ }^{10}$. 今後, SARS-CoV2 を漏れなく検出するためには，PCR 検查に使用する配列を継続的に最適化していく必要があるかもしれない。

## 4. SARS-CoV-2 抗原や抗 SARS-CoV-2 抗体を 検出する体外診断薬の登場

遺伝子検査に加之, SARS-CoV-2 抗原や抗 SARS$\mathrm{CoV}-2$ 抗体を検出する体外診断薬が登場している.臨床現場即時検査 (point of care testing：POCT) 試薬としてウイルス抗原や抗ウイルス抗体を免疫クロマトグラフ法で測定する試薬から大型の分析装置にかけ免疫化学発光法などで検出する試薬も登場して
いる. 遺伝子検査同様に抗原や抗体検査においても偽陽性や偽陰性について常に考慮する必要がある。抗 SARS-CoV-2 抗体については，罹患していても抗体産生が極端に少ないヒトから大量の抗体が検出されるヒトまで様々であることが判明している。厚生労働省では検査マニュアルを整備し公開しており，各検査法の健康保険診療上の適応範囲を定めている $^{11}$.

## SARS-CoV-2 に感染した場合の PCR によるウイルス検出可能期間

Figure 3 には COVID-19 患者に曝露後の日数と発症可能期間 (上段)，ならびに患者と曝露後の日数 （日）別の PCR 検査偽陰性率を示す（下段）．SARSCoV-2 に感染した場合, 発症 4 日前で PCR の結果は $35 \%$ 陽性，発症 5 日前になるとゼロと報告されている ${ }^{12)}$. 実際アウトブレイク事例調査の疫学解析でもヒトーヒト伝播した事例はおおむね発症の 2 日前からに過ぎず, SARS-CoV-2 に感染者の PCR 検査の結果ともかみ合う（希に 3 4 日前の事例が報告されている).一方で発症者のウイルス排出量は発症前日〜発症翌日の 3 日間にピークがある。

発症者からの臨床検体でウイルス分離を試みると, 発症 9 日目以降に採取した臨床検体からのウイルス分離例がないことから，たとえPCRでSARS$\mathrm{CoV}-2$ が検出されたとしても生物活性のあるウイルスが分離されている訳ではなくウイルスの残骸の中の遺伝子片を増幅して検出しているに過ぎないと考えられている ${ }^{13}$.つまり, (1)発症前日から発症から数日以内の検体からウイルスが分離されることが多い，(2)PCR 陰性確認時の検体については発症から 9 日以内の検体の一部からウイルスが分離されたが発症 10 日以降はすべて分離陰性，(3)発症から 10 日経過すると周囲への感染性は極めて低くなるものと考えられている ${ }^{14}$.

Cheng らは, 100 人の確定患者とその濃厚接触者

2,761 人（うち 22 人が後に COVID-19を発症）について調查した ${ }^{15}$. その結果, 濃厚接触者のうち発症したのは発症前または発症から5 日以内の確定患者と接触した人だけだった．発症から 6 日以降に確定患者と接触した人のうち SARS-CoV-2に感染した人はいなかったと報告している。こうした疫学調查の積み上げやウイルス学的な検討の結果を踏まえて， WHO は COVID-19 患者の退院基準をそれまでの発症から 14 日までから症状が出てから 10 日間が経過すれば退院を認めるとした ${ }^{16}$. これを踏まえて, 2020 年 6 月 12 日, 厚生労働省は症状が出てから 10 日間が経過すれば退院を許可するとした．症状がない感染者の退院基準についても, 感染を確認した PCR の検体を採取した日から 6 日間が経過し 24 時間以上の間隔を空けて 2 回の PCR で連続陰性が確認できた場合も退院を認めるとした17).

## 咳エチケットと呼吸器防護から COVID-19 感染予防のための普遍的呼吸器防護策へ COVID-19 患者は無症候性であっても周囲に感染伝播するリスクがある. パンデミック期においては，感染予防のための『咳エチケットと呼吸器防護』の 考え方をさらに進化させた予防策としての『普遍的呼吸器防護策（ユニバーサルマスキング universal masking)』が必要となった ${ }^{18}$. マスクなしの SARS$\mathrm{CoV}-2$ キャリア対マスクをした健常者の場合の感染率は 70\%，マスクをしたCOVID-19 キャリア対マス クなしの健常者の感染率は $5 \%$, マスクをした COVID-19 キャリア対マスクをした健常者の感染率 は $1.5 \%$ と大きく異なる.

## 個人防護具装着による業務上の感染予防策

## 1. COVID-19 感染予防と個人防護具

パンデミック期においては，たとえ職場の同僚であっても SARS-CoV-2 に感染するリスクがあるため, 外来・入院業務に関わらず最低限サージカルマスクとゴーグル装着による眼の保護と手指衛生の徹底を遵守する必要がある．疑い患者を介助するなど直接触れる場合には，患者にマスクを装着してもらい，医療従事者はサージカルマスクとゴーグル装着に加えて使い捨てガウンや手袋装着を行う．同居家族や付添人も SARS-CoV-2 に感染している可能性があるため患者と同じように対応する ${ }^{19}$.

## 2. 呼吸器防護具の使い分け

医療従事者が利用可能な呼吸器防護具には, (1) サージカルマスク (surgical mask), (2)N95 タイプの微粒子ろ過マスク(N95 particular respirator), (3)電動ファン付き呼吸用保護具 (powered air-purifying respirator：PAPR）の 3 種類ある. 健常者が SARS$\mathrm{CoV}-2$ キャリアの正面からの飛沫予防を行う場合や, SARS-CoV-2 キャリア\&COVID-19 発症者にはサージカルマスクを使用する. 至近距離や密着性が高い，あるいは狭い換気の悪い空間でSARS-CoV-2 キャリア\&COVID-19 発症者の対応を行う場合には N95 ならびに N95 相当の微粒子ろ過マスクを用いる. 気管插管や鼻咽頭からの PCR 検体採取, 内視鏡処置, 歯科口腔外科処置, 耳鼻咽喉科処置, 産科内診・分婏処置などエアロゾルを発生させるようなハイリスク処置時の呼吸器防護にはフェイスシールドとゴーグルに半面形の PAPRを装着するか全面形の PAPR を用いることが望ましい20).

## 手指衛生

SARS-CoV-2 は脂質の膜に囲まれたRNA ウイルスであり, 消毒薬の抵抗性は低い，日常業務で使用しているアルコール系手指衛生剤による擦式消毒でも，水とせっけんを使用した流水手洗いでも良 $い^{20211)}$.

## 環境面での飛沫ならびに空気予防策

呼吸器防護具や眼の保護に加えて, 空調設備などでのエアロゾル対策を講ずることで感染のリスクを遥かに低減することができる。 エアロゾル発生処置を行う環境や患者入院環境においては, 中立前室を備えた差圧 $-2.5 \mathrm{~Pa}$ 以上で 1 時間あたりの換気回数 (air changes per hour : ACH) が 12 回以上の陰圧室が望ましい．時間換気回数 $12 \mathrm{ACH}$ で差圧 $-2.5 \mathrm{~Pa}$ の陰圧室が準備できない場合には，できるだけ広い環境を用意し, 温度差換気や 2 方向互い違いの配置にした送気・排気ルートを確保した上でサーキュレーターと扇風機を活用して直進的な送風と対角線状の排気処置を行うと効率よく強制換気が可能となる.

## 環境表面でのウイルス活性の持続期間と消毒方法

ウイルスが不活化されるまでに銅では 4 時間，段ボールでは 24 時間, プラスチックとステンレス鋼では 3 日間を要する。これらのウイルス活性の持続は環境表面の温度, 湿度, 有機物の付着, 水分の有無などで大きく変動するので注意が必要である.

SARS-CoV-2 は, 環境からの接触感染による伝播様式が知られており手すりやドアノブ， PCやタブレット端末などの高頻度接触表面 (high touch surfaces）の環境表面の消毒が重要である ${ }^{22)}$.わが国では厚生労働省が推奨するアルコール系ならびに塩素系
消毒薬のほか，独立行政法人製品評価技術基盤機構 (NITE) から SARS-CoV-2 に有効な界面活性剤が公表されている ${ }^{23}$. 化学的消毒として 70～80\% 消毒用エタノール, $0.05 \sim 0.1 \%$ 次亜塩素酸ナトリウム,物理的消毒としてウォッシャーデイスインフェクター や紫外線照射（パルスド・キセノン照射，水銀ランプ，LED ランプ）が効果的である ${ }^{24}$.

## 医療従事者の曝露後の対応

医療従事者の COVID-19 患者への不用意な曝露状況発生後のリスク評価と対応では，(1)相互に最低限サージカルマスク装着と医療従事者が眼の保護をしていたか，(2)患者の体に触れたか，(3)15 分以上， (4) $2 \mathrm{~m}$ 以内で接したか, (5)部屋の換気状態, (6)エアロゾル発生処置があったかが 14 日間の就業制限が必要かの判断基準となる. 眼結膜に飛沫を曝露すると結膜に付着したSARS-CoV-2 が鼻涙管を経て鼻咽頭に降下し粘膜感染すると考えられているためである $^{20211}$.

COVID-19 患者と曝露後 14 日以内に症状が出現した場合は，PCR 検査を実施する。結果が陰性であれば 14 日間は自宅待機後に就業可とするが, 陽性の場合は国の指針に従い療養を行い退院の基準を満たした場合には就業可とする，無症状で経過する場合には，COVID-19 患者から 5〜7 日目に PCR 検查を行い, 陰性であれば曝露後 14 日目に再検査を行いどちらも陰性確認できれば復職可能とするなどの実務レベルでの運用が行われる.

## 国内の医療関連感染による

## クラスターの発生事例から学ぶ感染予防策

厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策本部クラスター対策班接触者追跡チームの報告によると， 5 月 20 日までに計 262 事例 (うち医療機関 93 事例,高齢者福祉施設 41 事例, 障害者福祉施設 9 事例) のクラスターが国内で認められたと報告している。医療機関事例の感染拡大助長の要因としては, (1)基本的な手指衛生の不徹底, (2)不十分あるいは不適切な個人防護具 (PPE) の使用, (3)COVID-19 が疑われていない場合の不十分な標準予防策, (4)不適切なゾー ニング，(5感染対策チームや感染管理認定看護師の配備, (6)病院全体として感染対策に関連したデー夕管理体制が備わっていない，(7)指示系統が未確立,

(8)関係者間の情報共有が不十分であったことによる全体像把握と初期対応の遅れ, などが指摘されている. 患者から職員への感染については, (1)看護・介護等の業務に伴う飛沫感染, (2)身体接触の多いケア
を中心とする接触感染，職員間の感染については食堂や休暞室や更衣室などの換気しにくく狭く密になりやすい環境での飛沫・接触感染や物品の共有（仮眠室のリネンや PHS 等), の可能性が推定された事例もあったと報告している25).

## まとめ

発見当初は伝播経路等に関して未知の感染症であった COVID-19 であるが，世界中の科学者による急速な研究知見の集積により効果的で効率的な感染予防や感染制御のあり方が見えてきている.

医療機関における診療や患者ケアにおいて病院管理者には適切な感染予防が実施できる病院構造や設備配置, 個人防具装着による労務負荷を考慮した適切な人員の配置が求められる. 個々の医療従事者には, 適切な個人防具の選択や着脱の技術が求められている。また日本は N95 タイプの呼吸器防護具や手袋など多くの個人防具を海外調達しており，新興・再興感染症のパンデミック期における国主導の国産化へのシフトや安定した資材の供給体制の確保が課題である.

本稿の内容に関連した利益相反はない.

## 文 献

1) CDC: COVID-19 Pandemic Planning Scenarios. https:/www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/ planning-scenarios.html (Accessed December 4, 2020)

2) Ferretti L, Wymant C, Kendall M et al: Quantifying SARS-CoV-2 transmission suggests epidemic control with digital contact tracing. Science $\mathbf{3 6 8}$ (6491): eabb6936, 2020

3）厚生労働省：新型コロナウイルスの集団感染を防ぐために（令和 2 年 3 月 1 日版). https://www. mhlw.go.jp/content/10900000/000602323.pdf ( Accessed December 4, 2020)

4）満田年宏訳/著,「CDC：隔離予防策のための $\mathrm{CDC}$ ガイドライン $2007 」$, ヴァンメディカル, 東京 (2007)

5) WHO: Transmission of SARS-CoV-2: implications for infection prevention precautions, Scientific Brief, 9 July 2020. https://www.who.int/newsroom/commentaries/detail/transmission-of-sarscov-2-implications-for-infection-preventionprecautions (Accessed December 4, 2020)

6) Wei J, Li Y: Airborne spread of infectious agents in the indoor environment. Am J Infect Control 44 (9 Suppl ): S 102 - S 108, 2016, doi : 10.1016 / j. ajic.2016.06.003

7) Adam DC, Wu P, Wong JY et al: Clustering and superspreading potential of SARS-CoV-2 infections in Hong Kong. Nat Med 26: 1714-1719, 2020

8) Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A et al: Estimating the asymptomatic proportion of coronavi-
rus disease 2019(COVID-19)cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill 25 (10): 2000180, 2020

9) Buitrago-Garcia D, Egli-Gany D, Counotte MJ et al: Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and metaanalysis. PLoS Med 17 (9): e1003346, 2020

10) Chin AWH, Chu JTS, Perera MRA et al: Stability of SARS-CoV-2 in different environmental conditions. Lancet Nicrobe 1: e10, 2020. https://www. thelancet.com/pdfs/journals/lanmic/PIIS2666-5247 (20)30003-3.pdf

11）厚生労働省病原体検査の指針検討委員会：新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) 病原体検査の指針第 1 版 (2020). http://www.mhlw.go.jp/content/ 000678571.pdf (Accessed December 4, 2020)

12) Kucirka LM, Lauer SA, Laeyendecker $O$ et al: Variation in false-negative rate of reverse transcriptase polymerase chain reaction-based SARSCoV-2 tests by time since exposure. Ann Intern Med 173 (4): 262-267, 2020

13) Wölfel R, Corman VM, Guggemos W et al: Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 581 (7809): 465-469, 2020

14）藤井慶樹, 福永愛, 山木戸聡ほか：新型コロナウイルス感染症患者からのウイルス分離状況一感染性の評価. IASR 41 : 171-172, 2020. https://www. niid.go.jp/niid/ja/diseases/ka/corona-virus/2019ncov/2502-idsc/iasr-in/9878-487d03.html (Accessed December 4, 2020)

15) Cheng HY, Jian SW, Liu DP et al: Contact Tracing Assessment of COVID-19 Transmission Dynamics in Taiwan and Risk at Different Exposure Periods Before and After Symptom Onset. JAMA Intern Med 180: 1156-1163, 2020

16) WHO: Clinical management of COVID-19, interim guidance, 27 May 2020. https://www.who.int/ publications/i/item/clinical-management-of-covid19 (Accessed December 4, 2020)

17）厚生労働省：感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律における新型コロナウイルス感染症患者の退院及び就業制限の取扱いについて (一部改正)(2020 年 6 月 12 日). https://www. mhlw.go.jp/content/000639691.pdf ( Accessed December 4, 2020)

18) Eikenberry SE, Mancuso M, Iboi E et al: To mask or not to mask: Modeling the potential for face mask use by the general public to curtail the COVID-19 pandemic. Infect Dis Model 5: 293-308, 2020

19) Chu DK, Akl EA, Duda S et al: Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet 395 (10242): 1973-1987, 2020

20) CDC: Interim U.S. Guidance for Risk Assessment and Work Restrictions for Healthcare Personnel with Potential Exposure to COVID-19, Updated June 18, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/ 2019-ncov/hcp/guidance-risk-assesment-hcp.html (Accessed December 10, 2020)

21）日本環境感染学会：医療機関における新型コロナウイルス感染症への対応ガイド (第 3 版) (2020 年 5 月 7 日). http://www.kankyokansen.org/uploads/ uploads/files/jsipc/COVID-19_taioguide3.pdf

22) van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH et al: Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med 382 (16): 1564-1567, 2020

23）製品評価技術基盤機構（NITE）: 新型コロナウイルスに有効な界面活性剤が含まれている製品リスト (2020 年 12 月 2 日版). https://www.nite.go.jp/ information/osirasedetergentlist.html ( Accessed December 2, 2020)

24) Ozog DM, Sexton JZ, Narla S et al: The effect of ultraviolet $\mathrm{C}$ radiation against different $\mathrm{N} 95$ respirators inoculated with SARS-CoV-2. Int J Infect Dis 100: $224-229,2020$

25）国立感染症研究所感染症疫学センター・国立感染症研究所実地疫学専門家養成コース: クラスター 対策班接触者追跡チームとしての疫学センター・ FETP の活動報告（2020 年 5 月 20 日). https:// www.niid.go.jp/niid/ja/jissekijpn/9744-fetp.html (Accessed December 4, 2020)


# 特集 COVID-19
病態生理（臨床的特徴）

東京女子医科大学医学部呼吸器内科学講座

多賀谷悦子

（受理 2020 年 12 月 28 日）

COVID-19 Pandemic

Clinical Features of COVID-19
## Etsuko Tagaya

Department of Respiratory Medicine, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

Coronavirus disease (COVID-19) caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, which was first reported in Wuhan, China in December 2019, has spread to worldwide.

The infectious ability of COVID-19 initiates a few days before onset with a latent period of about 2 weeks. The clinical symptoms are similar to those of the common cold and influenza, with respiratory symptoms, such as fever, cough, sore throat, and headache; however, approximately $10 \%$ of patients complain of gastrointestinal symptoms. In contrast, asymptomatic patients and those with olfactory and taste disorders are observed. Even in asymptomatic patients, both pneumonia and oxygen desaturation, or either of them, are present. It commonly affects males, with high risk of severity in elderly patients and those with comorbidities, such as hypertension, diabetes, and chronic obstructive pulmonary disease. It is difficult to detect pneumonia on chest radiography; chest computed tomography findings are characterized by peripheral dominant ground-glass opacities. In severe cases, increased levels of serum inflammatory cytokines, such as interleukin (IL)-1 $\beta$, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor$\alpha$ are observed, which may cause cytokine storms, acute respiratory distress syndrome, and thrombosis. The realization of highly effective therapeutic agents and vaccine administration is awaited, and we expect to contribute towards their development.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, pneumonia

## はじめに

新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019 : COVID-19)は, 日本では 2020 年 1 月 15 日に最初の患者が確認され, その後, 2 月に横浜港に寄港したクルーズ船ダイヤモンド・プリンセス号でのク
ラスター発生により，国内の医療機関での患者の受け入れ，治療が開始された。

未知の感染症であり, 2002 年に特定された SARS (severe acute respiratory syndrome) コロナウイルスによる重症急性呼吸器症候群および, 2012 年に報

Corresponding Author: 多賀谷悦子 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部呼吸器内科学講座 tagaya.etsuko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_59

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Figure 1. Effect of comorbidities on the severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia.

CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; HR, hazard ratio. Modified from reference 3 .

告されたMERS（Middle East respiratory syndrome）コロナウイルスによる中東呼吸器症候群を参考に手探りの診療が始まった。診断は PCR（polymerase chain reaction) 法が主流であり，鼻咽頭粘膜のぬぐい液と喠液を用いた検査が行われている。抗原や抗体検查も可能となっている.

COVID-19 は, 無症状患者も多く, 軽症から死亡に至る症例や，軽症者でも急激に重症化するケースもあり, 注意が必要である. COVID-19 診療に当たっている世界中の施設や感染症研究所による集計や報告から，臨床像が徐々に明らかになってきている。本稿では，臨床的特徴について報告する。

## 臨床症状

新型コロナの潜伏期間は 1 14 日で，多くは約 4５日で発症する ${ }^{1)}$. 重症患者ではウイルスの排菌期間が長くなる. 発症数日前から感染力があることや，無症状病原体保有者がいることも，感染を拡大する要因の 1 つと考えられる。

初期症状は, 発熱, 咳, 食欲低下, 僚总感, 痰など風邪やインフルエンザと似ているが, COVID-19 では症状が長く続く。また, 嗅覚障害・味覚障害は,新型コロナウイルス感染症に特徴的で2),この症状により診断に至ることがある. 典型的な経過としては,約 8 割は発症から 7 日間程度, 感冒症状が続き軽快するが，その後， 2 割は肺炎症状が悪化し， $7 \sim 10$日後に $5 \%$ 程度が集中治療室管理となる. 重症肺炎から急性呼吸促迫症候群 (ARDS) をきたし, 多藏器不全を合併すると致死率が高い，男性，高齢者と糖尿病, 慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease : COPD), 癌や心血管疾患などの基礎疾患を有する患者で重症化しやすい1).

## 肺炎

COVID-19肺炎は，発熱後 7 10 日を経て顕在化することが多いが, 呼吸器症状や発熱がない患者でもみられることがあり，酸素飽和度 $(\mathrm{SpO} 2)$ が落ちているにもかかわらず，息切れを自覚しない患者が存在する. ダイヤモンドプリンセス号の調查において, PCR 陽性者に胸部 CT を行った結果, 有症状者では $79 \%$ と高率に肺炎が認められたが, 無症状者でも $54 \%$ に肺炎像を認め, 病変の広がりでは両者で有意差はなかった。COVID-19肺炎の重症化に及ぼす併存症として，悪性腫瘍， COPD の影響が大きく，併存症の数が多いとリスクが上昇する $(\text { Figure 1 })^{3}$.重篤化した患者では, 抗ウイルス薬や全身性ステロイド薬の投与, 侵襲的人工呼吸管理 - 体外式膜型人工肺（ECMO）が導入されている.

## 検査所見

血液検査において，重症化との関連性が報告されている要因を示す. 血算で生存者に比べ死亡例では,白血球の上昇, 好中球の増加, リンパ球の減少, 血小板減少がみられた $(\text { Figure 2 })^{4)}$. 生化学検查では,肝胆道系酵素 AST, ALT 上昇, LDH の著明な増加,血清フェリチンの著明な上昇, interleukin (IL)-6 の上昇をきたすす）．凝固系検査では，プロトロンビン時間延長に, 重症化との関連性が認められ, D-dimer の著明な上昇は死亡の予測因子として重要視されて

Figure 2. Timeline charts illustrate the laboratory parameters in 33 patients (5 nonsurvivors and 28 survivors). Modified from reference 4.

いる。血清フェリチン, IL-6 や凝固系の異常は, 項目 6 のサイトカインストームのバイオマーカーとして重要である ${ }^{6}$. また, COVID-19 は横紋筋融解症を合併することで $\mathrm{CK}$ の上昇がみられ，死亡との関連が示唆されている。

## 画像所見

COVID-19 患者の胸部 X 線写真では，肺炎像はわかりにくい. 胸部 CT 検査は感度が高く, 無症状でも異常所見を認めることがあるため, 早期に胸部 computed tomography (CT) を行うことが有用である. また, 初診時に問題はなくても数日後に肺炎像が出現していることがあり，胸部 CT による経過フォローも重要である. 胸部 CT の所見では, 両側性病変が多く，抹消優位の多発性すりガラス陰影を認め，比較的広い範囲で異常陰影が出るというのが特徴である (Figure 3) ${ }^{\text {?) }}$.

## 呼吸器疾患と COVID-19

中国，米国，メキシコの計 17,485 人の COVID-19 患者の論文をメ夕解析した結果，喘息を合併している人は $5.27 \%$ で，一般集団における喘息有病率 $7.95 \%$ よりも有意に少なかった ${ }^{8}$.また，中国と米国
からの報告では，喘息の患者の割合は，軽症者と重症者で差がみられず，喘息と COVID-19 の重症化とは関連性が認められなかった. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) の受容体である angiotensin converting enzyme-2 (ACE2) の喀痰中の遺伝子発現は，喘息で健常人と有意差はなく, 吸入ステロイド治療をしている患者では発現が低かっだ. 基礎研究において, Th2 サイトカインの IL-13 が ACE2 の発現を低下させることも報告されており，喘息患者では，COVID-19 罹患のリスクは健常人と差はなく, 吸入ステロイド治療を継続することが推奨されている.

一方，喫煙により ACE2 の発現が上昇することや，COPD 患者では，気流閉塞が重度の症例において, 気道上皮細胞や肺胞上皮細胞の ACE2 の発現が上昇していることが報告されている (Figure 4) ${ }^{10}$. COPD 患者は肺炎の重症化リスクが 5.7 倍と高く (Figure 1 $)^{3}$ ， 注意が必要である.

$
\text { サイトカインストーム }
$

集中治療室（intensive care unit：ICU）に入室した患者では，血漿中 IL-6, IL-10, tumor necrosis fac-

Figure 3. Upper panel: Chest CT reveals pattern of COVID-19 pneumonia. a) groundglass opacities; b) crazy paving pattern; c) consolidation. All images have the same window level of -600 and window width of 1,600 .

Lower panel: Imagie in a 69-year-old man with the recent travel history to Wuhan who presented with fever.

CT scan demonstrates ground-glass opacities in the lower lobes of both lungs with a peripheral distribution (arrows). COVID-19, coronavirus disease 2019; CT, computed tomography; GGO, ground glass opacity. Modified from reference 7.

Nonsmoker

COPD

Figure 4. Protein staining of ACE-2 in the airways of individuals with and without COPD. In the airways, most of the protein expression was noted in the epithelial layer, and most pronounced in those with COPD. ACE-2, angiotensin-converting enzyme-2; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; CPM, counts per million; NHBE, normal human bronchial epithelial cells. Modified from reference 10.
tor (TNF)- $\alpha$ など炎症性サイトカインの著明な上昇を認めており ${ }^{5}$, ARDS を引き起こすだけでなく, 血管内皮障害をきたし, 血液の凝固異常や血栓形成が起こる。いわゆるサイトカインストームである。それにより, 重症例では心筋梗塞, 脳梗塞, 肺塞栓などを併発することが認められている. IL-6 が中心的なサイトカインと考えられ, IL-6 受容体拮抗薬である生物学的製剤のトシリズマブを使用した治験が行われている。

## おわりに

2020 年 12 月初めの時点での日本での累積感染者数は 15.8 万人, 回復者数 13.1 万人, 死亡者数 2,210 人であり，全世界ではそれぞれ， 6,650 万人， 4,270 万人, 153 万人になっている. 治療においては, 有効性を検証する無作為化試験が複数行われている。レムデシビルやデキサメサゾンの有効性を示す報告がみられるが，COVID-19 の収束のためにエビデンスの蓄積が待たれ, 感染予防, ワクチンの効果が期待される。

開示すべき利益相反状態はありません.

## 文献

1) Guan WJ, Ni ZY, Hu Y et al: Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 382: 1708-1720, 2020

2) Giacomelli A, Pezzati L, Conti $F$ et al: Self- reported olfactory and taste disorders in patients with severe acute respiratory coronavirus 2 infection: a cross-sectional study. Clin Infect Dis 71: 889890, 2020

3) Guan WJ, Liang WH, Zhao $Y$ et al: Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. Eur Respir J 55 (5): 2000547, 2020

4) Wang D, Hu B, Hu C et al: Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. 323 (11): 1061-1069, 2020

5) Huang C, Wang Y, Li X et al: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395: 497-506, 2020

6) Mehta P, McAuley DF, Brown M et al: COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 395 (10229): 1033-1034, 2020

7) Chung M, Bernheim A, Mei $X$ et al: CT imaging feature of 2019 novel coronavirus. Radiology 295: 202-207, 2020

8) Matsumoto $\mathbf{K}$, Saito $\mathbf{H}$ : Does asthma affect morbidity or severity of COVID-19? J Allergy Clin Immunol 146: 55-57, 2020

9) Peters MC, Sajuthi S, Deford P et al: COVID-19related genes in sputum cells in asthma: Relationship to demographic features and corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 202 (1): 83-90, 2020

10) Leung JM, Yang CX, Tam A et al: ACE-2 expression in the small airway epithelia of smokers and COPD patients: implications for COVID-19. Eur Respir J 55 (5): 2000688, 2020


# 特集 COVID-19
## COVID-19 患者の集中治療管理

\author{
東京女子医科大学医学部救急医学講座
}

（受理 2020 年 12 月 14 日）

COVID-19 Pandemic The Management of Critical Ill Patients with COVID-19

## Arino Yaguchi

Department of Critical Care and Emergency Medicine, Tokyo Women’s Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

The prognosis of COVID-19 infection is poor once it develops to acute respiratory distress syndrome (ARDS) or sepsis. Patients with COVID-19 who are in critical status require mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) and treatment in the intensive care unit (ICU); however, indications and corresponding management depend on critical care resources. Respiratory management consists of conventional oxygen therapy, nasal high flow therapy, non-invasive positive pressure ventilation (NPPV), invasive positive pressure ventilation (IPPV) and ECMO. Because ARDS due to COVID-19 has a different pathophysiology than conventional ARDS and it rapidly worsens, indicating the need for infection management, immediate respiratory treatments such as intubation or ECMO should be performed to achieve satisfactory outcomes. Furthermore, as antiviral agents for COVID-19 have not been approved yet, the crucial treatment for critically ill patients due to COVID-19 is to control virustatic status, cytokine storm, and immonothrombosis. Lemdesivir, steroids, nafamostat and anticoagulants could be promising pharmacologic efficiency. Continuous hemodiafiltration with cytokineadsorbing hemofilter by eliminating cytokines could also affect prognosis. In our ICU, 14 patients required critical care management due to COVID-19 pneumoniae; mortality was $21 \%$ and none of them required aggressive therapy. Patients with IPPV tends to have longer ICU stay periods compared to those with other respiratory support.

Keywords: COVID-19, sepsis, ARDS, coagulopathy, immunothrombosis

## 緒言

新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019 : COVID-19)は，肺炎が主たる病態であり，重症化すると acute respiratory distress syndrome (ARDS) へと発展し，予後不良であることが報告さ
れている ${ }^{1) 32}$. 抗 COVID-19 薬が未確定であることから，軽症例から重症化へ急速に悪化する症例では，直ちに人工呼吸器や体外式膜型人工肺 (extracorporeal membrane oxygenation : ECMO）を要する場合もあるが，その適応と導入が，感染の拡大規模,

Corresponding Author: 矢口有乃 $\bar{\top}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部救急医学講座 ayaguchi@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_64

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
a)

b)

Figure 1. The number of patients with ongoing ECMO due to COVID-19 from February to October, 2020 in Japan (a). The number of patients with ongoing invasive positive pressure ventilation (IPPV) from February to October, 2020 in Japan (b). Y-bar shows numbers of patients and X-bar shows date.

すなわち症例数と医療資源の需要と供給によって刻々と変わる状況である ${ }^{4)}$. 本邦では，日本 COVID19 対策 ECMOnet が 2020 年 2 月中旬に COVID-19 重症患者に対する 24 時間電話対応システム, 症例数のデータベース，intensive care unit（ICU）情報探索システム (CRoss Icu Searchable Information System：CRISIS）を構築し，重症 COVID-19に対する治療成績の向上をもたらしている ${ }^{5}$. その CRISIS データベースによると， 2020 年 11 月 6 日時点での本邦において COVID-19 症例でECMO を要している患者数は 15 例, 人工呼吸器を要している症例は 142 例であり，通常診療体制の需給であっだ .2020 年 2 月から 12 月 2 日までの本邦における COVID19 症例の ECMO，ならびに人工呼吸器を要している患者の推移を示す (Figure 1) ${ }^{5}$. 9 月以降，一定の症例数ではあったが 11 月に入り, 感染者数, 重症者数, 死亡者数も増加傾向にあり, 地域によっては医療供給が逼迫している状況となっている. 感染者数,重症例数によって医療需給のバランスや新たなエビデンスにより，集中治療管理も変わってくる．

## 1. 呼吸管理

COVID-19による呼吸不全は, 通常の ARDS 患者とは異なり，コンプライアンスが正常もしくは高い状態でありながら重度の低酸素血症をきたす症例があり, 肺灌流異常が原因の一つと考えられている 6 (17). COVID-19の ARDSには，2つの phenotypesが時間経過とともに存在する $。{ }^{6}$ 。いわゆる TypeLと Type H であり, Type Lは, 呼吸不全初期で, 肺内含気は正常でコンプライアンスも正常であり，肺水腫も生じておらず，リクルートする無気肺もなく，肺灌流異常のために低酸素血症状態である ${ }^{6}$. Type $\mathrm{H}$ は, 肺水腫で含気が減少し, コンプライアンスも減少し, 無気肺が生じ, シャント血流の増加による低酸素血症となる ${ }^{6)}$.したがって, Type L と Type $\mathrm{H}$ での呼吸管理療法は異なってくる. 臨床経過中に Type Lから Type $\mathrm{H} への$ 移行期の肺障害は炎症の進行により肺の血管透過性が方進し, 吸気胸腔内圧の陰圧も加わり肺水腫となり, 肺水腫と無気肺による肺の含気量低下から, 自発呼吸の換気量が減少し,呼吸困難感が生じるとされている ${ }^{8}$. 人工呼吸器による陽圧管理のタイミング，すなわち気管挿管の夕イミングが難しいとされており, 患者本人の呼吸困難感や吸気努力様式によるともされているが，当院の場合，基礎疾患を有する患者も多く，基礎疾患や合併症を考慮した気管挿管, 人工呼吸器管理 (invasive positive pressure : IPPV) が重要となってくる ${ }^{9}$. 気管挿管を要さない陽圧管理として, 経鼻高流量療法 (nasal high flow therapy：NHFT), 非侵襲的人工呼吸 (non-invasive positive pressure ventilation: NPPV)があり, 新型コロナウイルス感染症診療の手引きでは，酸素マスクによる $\mathrm{O}_{2}$ 投与でも $\mathrm{SpO}_{2} \geqq$ 93\%を維持できなくなった場合, リザーバー付きマスク (10～ $15 \mathrm{~L} / \mathrm{min})$, NHFT，NPPV，を考慮とされている ${ }^{10}$. 人工呼吸器管理については, Type L の場合，低酸素血症は $\mathrm{FiO}_{2}$ を上げ，高二酸化炭素血症には 1 回換気量を増やし, 上昇で対応し, positive end-expiratory pressure (PEEP) は必要最低限 (8〜 $\left.10 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}\right)$ の設定とし, 深鎮静とされている ${ }^{11122}$. Type Hでは, 1 回換気量を制限し, 高い PEEP(10〜

Table 1. The management of V-V ECMO in our ICU.

Terumo LX, Capiox ${ }^{\circledR}$ LX; Terumo SL, Capiox ${ }^{\circledR}$ SL; Terumo SP-101, Capiox ${ }^{\circledR}$ SP-101; $\mathrm{FiO}_{2}$, fraction of inspiratory oxygen; $\mathrm{PO}_{2}$, partial pressure of oxygen; $\mathrm{PCO}_{2}$, partial pressure of carbon dioxide; $\mathrm{SO}_{2}$, oxygen saturation APTT, activated partial thromboplastin time; ACT, activated clotting time.

$14 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}$ ）設定で，腹臥位換気を行う重症 ARDS の治療に準ずるとされている ${ }^{10) \sim 133}$ ，米国国立衛生研究所 (National Institutes of Health：NIH) のガイドラインでは, 低 1 回換気量 $(4 \sim 8 \mathrm{~mL})(\mathrm{AI})$, プラトー圧を $<30 \mathrm{~cm} \mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$ (AII), nitric oxide（NO）を通常療法として使用しない $(\mathrm{AI})$,ことを推奖している ${ }^{14) 15}$. 重症な ARDS に対しては, 高 PEEP療法 (B II)，12〜16 時間/日の腹卧位療法（B II）を推奨している ${ }^{(4) \sim 17)}$.

人工呼吸器管理でも，換気が不十分であると， ECMO が導入される ${ }^{18199}$. 昇圧剂にも不反応な循環不全時には, 静脈から脱血し, ECMO で酸素化した血液を遠心ポンプで動脈に送血する venoartetrial $\operatorname{ECMO}(\mathrm{V}-\mathrm{A} E \mathrm{EMO})$, 循環動態が安定し, 呼吸不全の補助のみの場合は, 脱血も送血も静脈で行う venovenous ECMO（V-V ECMO）を導入する。 COVID-19によるARDS は，主に V-V ECMO 管理となる. ECMO はあくまでも呼吸機能代行の補助装置であり，肺炎が治癒するまでの時間稼ぎの治療である。人工呼吸による陽圧や高濃度酸素による肺障害を回避することができるが，肺炎を治す治療ではない。また体外循環のため抗凝固剤の使用により，脳や消化管, 気道からの出血や, 凝固異常を合併するリスクがあり，管理も難しく，適応には充分に考慮する必要がある. ECMO 管理には, その専門知識を要した医療従事者や多くの医療スタッフを要するため, COVID-19 感染拡大による医療資源の需給バランスにより適応と, 重症化への進行が早いために導入時期の判断が難しい。適応としてPEEP 10 $\mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}, \quad \mathrm{PaO}_{2} / \mathrm{FiO}_{2}$ ratio ( $\mathrm{P} / \mathrm{F}$ ratio) $<100$ で進行性に悪化する場合とされ，禁忌・適応外として不可逆性の基礎疾患がある，末期癌の状態，慢性心不全，重度の慢性臟器不全の合併がある場合, は予後が悪い, 65〜70 歳以上は一般的には適応外, と COVID19 急性呼吸不全への人工呼吸と ECMO 基本的注意事項が, 7 学会 1 研究会合同で発表されている ${ }^{20}$. また ELSO から, パンデミック時に, COVID-19 患者の ECMO の適応についてのガイドラインが出ている ${ }^{421)}$. 当科の V-V ECMO の管理を Table 1 に示す.

## 2. 薬物療法

COVID-19 に有効であるとされている薬物療法について, 日本版敗血症診療ガイドライン 2020 (JSSCG2020）特別編, COVID-19薬物療法に関する Rapid/Living recommendations が 2020 年 9 月に発表され, 11 月 26 日付で改訂第 2.2 版が公開されている ${ }^{22)}$. 本ガイドラインでは, 集中治療管理を要する重症患者においては，ステロイド投与が強く推奖され (GRADE 1A), レムデシビル投与は弱く推奖しない (GRADE 2B)，ハイドロキシクロロキンは投与しないことを強く推奖(GRADE 1B), ファビピラビル， トシリズマブは，投与についての推奖を提示しない (no recommendation)とされている22). ステロイド,副腎皮質ホルモンは, 抗炎症作用, 免疫抑制作用,細胞增殖抑制作用, 血管収縮作用の薬理作用が期待できる一方, 免疫抑制からの易感染性による混合感染症の合併, 高血糖，消化性潰瘍の副作用もあり，軽症例には投与しないことを強く推奨してい $る^{22) \sim 24)}$.またショックに至っていない敗血症性患者に対して，ステロイドの投与を行わないことを，敗血症性ガイドラインでは, 弱く推奨している ${ }^{25}$. 合併症リスクの益と害のバランスからである。 ステロイドの投与方法については, デキサメサゾン $(6 \mathrm{mg}$経口あるいは静注で 1 日 1 回),メチルプレドニゾロン $(40 \mathrm{mg}$ 静注, 12 時間ごと), ヒドロコルチゾン
$(200 \mathrm{mg}$ 静注, 1 日 1 回あるいは持続投与)のいずれかの投与方法が推奖されてはいるが，いずれの薬剤が最適なのか, また投与量についての直接比較研究は現時点ではない22). 重症症例であっても, 既往症や COVID-19 感染症以外の合併疾患を考慮し，ステロイド療法の選択と, 症例によっては抗菌薬，抗真菌薬の併用, 厳密な血糖コントロール, ストレス性潰瘍予防が重要となってくる.

レムデシビルは，一本鎖 RNA ウイルスに対する抗ウイルス活性を有し, RNA ウイルスの自己複製に必須とされる RNA dependent RNA polymerase を治療標的とする薬剤である。全世界で初めて COVID-19 に対し承認された治療薬で，2020 年 5 月 1 日に米国で緊急使用が認められ，本邦でも「特例承認制度」により COVID-19 感染症への治療薬として承認されている，投与方法は，成人および体重 $40 \mathrm{~kg}$ 以上の小児には，投与初日に $200 \mathrm{mg}$ ，投与 2 日目以降は $100 \mathrm{mg}$ を 1 日 1 回点滴静注し, 総投与期間は 10 日までとされている22).

ステロイドとレムデシビルの併用療法については臨床研究が行われていないが, 人工呼吸器管理や ECMO を要する症例には併用療法がNIHの COVID-19 治療ガイドラインでは理論的理由から認められている. すでにレムデシビルが投与されている症例が人工呼吸器管理や ECMO を要するような症状増悪の場合，ステロイドを開始し，レムデシビルを総投与期間まで継続する, というものである ${ }^{26}$.

ファビピラビルは，生体内で変換された三リン酸化体がRNA ポリメラーゼを選択的に阻害することでRNA ウイルスに対する効果が期待されている.新型または再興型インフルエンザウイルス感染症に対し 2014 年 3 月に承認を受けた抗ウイルス薬であるが, 重症症例におけるエビデンスが限られており，推奨が提示されていない22).

トシリズマブは, interleukin (IL)-6 受容体拮抗薬で, COVID-19 患者において, IL-6 を含む炎症性サイトカインの産生増加が症状進行と関連することが報告されており，炎症性サイトカインの作用を抑制し予後を改善する可能性がある薬剤として期待されているが，エビデンスが限られており，推奨が提示されていない22).

ハイドロキシクロロキンはマラリア治療薬として開発された薬剤で, severe acute respiratory syndrome (SARS) や Middle East respiratory syndrome (MERS) のコロナウイルスに対して抗ウイル
ス作用があることが知られ，COVID-19 に対しても in vitro 活性を有することが報告されている. しかし臨床症状の改善より有害事象の増加が上回り, 非投与の強い推奖となっている222.

## 免疫グロブリン製片

COVID-19 患者の集中治療を要する症例は, 多くがCOVID-19 による敗血症症例である。敗血症患者に対する免疫グロブリン製剤の投与の効果については，敗血症診療ガイドラインでは，明確な推奖を提示できない, とされている ${ }^{27)}$. 免疫グロブリン製㓣の投与の予後改善効果は randomized controlled trial (RCT)に基づくエビデンスにミしい，という理由からである. 現在, NIH の米国国立アレルギー・感染症研究所が, 国際多施設共同で COVID-19 から回復した患者の血漿を用いた抗コロナウイルス高度免疫グロブリン静注製剤の臨床第 3 相試験を行っている. 免疫グロブリン製剂の細菌や毒素, ウイルスに対する特異抗体による食細胞の貣食作用を促進するオプソニン効果，好中球を関与なしに補体を活性化乙溶菌促進作用, 毒素・ウイルスの中和作用, Fc 受容体を介した抗体依存性細胞障害活性促進作用の他に, 樹状細胞, $\mathrm{T}$ 細胞, B 細胞の活性化や IL-1 $\alpha /$ $\beta$, IL-6, tumor necrosis factor (TNF) - $\alpha$ などのサイトカインの抑制作用が期待できる ${ }^{28292}$.

## 3. 凝固能異常, 播種性血管内凝固症候群 (disseminated intravascular coagulation：DIC）に対す る抗凝固療法について

重篤な COVID-19 感染者の多くは凝固異常を認め, サイトカインストームによる血管内皮細胞傷害からの微小血管形成や線溶系の立進と抑制といった敗血症性 DIC や血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy：TMA）に類似した症状を呈することが知られてきた29 ${ }^{2911}$. COVID-19 の重症化や死亡には凝固異常や血栓形成が関与していることが米国の大規模コホート研究からも予想されており, 優位な有害事象が認められなかったことより，抗凝固療法が推奨されるようになっだ232。国際血检止血学会では, 出血性の素因や事象に留意しながら, 全入院患者に対し低分子へパリンの投与を推奖しており，本邦では適応外使用となるためへパリン投与が推奖されている ${ }^{22333}$. 敗血症性ガイドラインでは, 敗血症性 DIC に対し, ヘパリ・ヘパリン類投与を標準治療として行わないことが弱く推奨されており (GRADE 2D), COVID-19 と他の感染症による凝固能異常の病態の違いが興味深い25).

COVID-19 の感染はヒトの細胞表面に存在する受容体タンパク質 (angiotensin-converting enzyme 2：ACE 2 受容体)に結合し, ウイルス外膜と細胞膜の融合によって起こるが，セリンプロテアーゼ阻害剤であるナファモスタットが，このタンパク質の膜融合を阻害し, 臨床的にウイルスのヒト細胞内への侵入を抑えるとして，COVID-19 の治療薬として期待され, 現在, 特定臨床研究, 観察研究が実施されている ${ }^{34355}$. ナファモスタットは急性膵炎の治療薬の他に，DIC の治療薬として本邦では認められており，抗ウイルス薬と抗凝固療法の両面から効果が期待できる. 敗血症性 DIC に対してはガイドラインでは標準治療としては行わないことが弱く推奖されている (GRADE 2D) ${ }^{25)}$. 使用する場合は，ナファモスタットは，1.44 2.4 mg $/ \mathrm{kg} /$ 日を $5 \%$ ブドウ糖液 $1,000 \mathrm{~mL}$ に溶解し， 24 時間かけて持続静注する ${ }^{25}$. その他, 抗凝固療法の薬剤として，アンチトロンビン III 低下を伴う DIC に対するアンチトロンビン III 製剂がある. 敗血症性 DIC に対し，ガイドラインでは，アンチトロンビン III 製剤の投与は弱く推奖されている (GRADE 2C) 25).ナファモスタット同様, セリンプロテアーゼ阻害片であり，活性化されたトロンビンと複合体を形成 ( $\mathrm{N}$ 末端)，へパリンと結合し(C 末端)，抗トロンビン活性を増強する。抗トロンビン活性の $70 \%$ を有している他，第 X 因子，第 IXa 因子, カリクレイン, プラスミンと結合し不活化させる。日本血栓止血学会 DIC 診断基準 2017 年版では, DIC の診断基準にアンチトロンビン活性值 （\%）が加わっている36.

リコモジュリンは，本邦で開発された遺伝子組換えトロンボモジュリン製刹である。トロンボモジュリンは血管内皮細胞上に存在し，トロンビンと複合体を形成し，トロンビンによるプロテイン C 活性を促進することで，第 VIIII 因子扔よび第 Va 因子を不活性化し，トロンビンの生成を抑制する。また，複合体を形成したリコモジュリンはレクチン様ドメインで (high mobility group box 1 : HMGB1)と結合し，トロンビンによる HMGB1 の分解を促進，さらにヒストンによって誘導される血小板凝集を抑制する ${ }^{37}$. 敗血症から DICへの機序は immunothrombosis の破綻によるもので, 感染の際に血小板が活性化した好中球から DNA 骨格やヒストン，好中球エラスターゼ，ミエロペルオキシダーゼによりできた neutrophil extracellular traps (NETs) が全身に作られることによるとされ，リコモジュリンは好中球か
らの NETs産生を抑制することも示されてい $る^{38399}$. 敗血症診療ガイドラインでは, リコンビナントトロンボモジュリン製剤投与は，敗血症性 DIC に対し弱く推奨され(GRADE 2C)，日本血栓止血学会のエキスパートコンセンサスでは，推奖度は B1 となっている 4041). 通常成人には, 1 日 1 回 $380 \mathrm{U} / \mathrm{kg}$ を約 30 分かけて点滴静注する. なお, 重篤な腎機能障害のある患者や血液透析療法中の患者には 130 $\mathrm{U} / \mathrm{kg}$ に減量して投与する ${ }^{411}$.

## 4. 急性血液浄化療法

ここでは，腎代替療法ではなくサイトカイン除去療法として，いわゆる nonrenal indication についての血液浄化療法のみ述べる. COVID-19の重症化病態は，感染によるサイトカインストームと immunothrombosis によるものと考えられ，サイトカインストームからの早期離脱が予後に関与する ${ }^{4243)}$. 急性血液浄化療法の一つである持続的血液濾過透析 (continuous hemodiafiltration：CHDF)は，24 時間持続的に少量の水分と物質の除去を濾過透析で行うため循環動態への影響が少なく，小分子量物質から中分子量, 大分子量物質の除去を行うことができる.濾過器をAN69ST 膜からなるセプザイリスス (Cytokine-adsorbing Hemofilter, Baxter Limited, USA）を使用することによりサイトカイン吸着除去目的で, 2017 年から重症敗血症および敗血症性ショックの患者へ保険適応となっている。他の濾過器で使用されている polysulfone (PS) 膜, polymethylmethacrylate (PMMA) 膜等の膜の構造はミクロポア構造で，荷電を有していないため，蛋白結合は主に疎水性結合であり，その吸着部位は膜表面と膜孔周辺に限局される. AN69ST 膜は陰性荷電のバルク層を有するハイドロゲル膜で，膜の陰性荷電（スルホネート基）とサイトカインのアミノ基（陽性荷電) とのイオン結合によりサイトカイン吸着が行われる ${ }^{4445}$. ガイドライン上は, エビデンスが不十分とのことでクリニカルクエスチョンに採用されていな $い^{25)}$.

## 当院での集中治療管理

ECMO は，あくまでも呼吸補助手段であり, IPPV の高濃度酸素や陽圧換気による肺損傷を避け, 肺の安静化を保ち，その間に ARDS や肺炎の治療を行う. ECMO を要する症例には重症化の一因である高サイトカイン血症に対し, 全例 AN69ST 膜を使用したCHDF を行うこととしている. その際にサイトカインマーカーとして IL-6 を測定し, CHDF の治療計

Table 2. Characteristics of patients with COVID-19 in Emergency ICU.

 &  &  &  &  &  &  \\

APACHE II, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; Y/N, yes/no; ECMO, extracorporeal membrane oxygenation; CHDF, continuous hemodiafiltration; HD, hemodialysis; ICU, intensive care unit; S/D, survivor/dead; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; PCI, percutaneous coronary intervention; DCM, dilated cardiomyopathy; NPPV, non-invasive positive pressure ventilation; TBI, traumatic brain injury; COT, conventional oxygen therapy; ADHF, acute decompensated heart failure; HT, hypertension; ARDS, acute respiratory distress syndrome; DM, diabetes mellitus; CRF, chronic renal failure; NHFT, nasal high flow therapy; ASO, arterial sclerotic obstruction; AP, angina pectoris; MVR, mitral valve replacement; PCAS, post cardiac arrest syndrome.

画を立てている. CHDFでは，回路に対する抗凝固剂としてナファモスタットを使用している（30４0 $\mathrm{mg}$ /時)ので, 抗凝固療法としてのナファモスタット全身投与は行っていない. 他の抗凝固療法としては, DIC を合併，アンチトロンビンIII 活性低下の場合に，アンチトロンビン製剂，リコモジュリン投与を抗炎症効果も考慮し積極的に行っている. 抗 COVID-19薬が確立されていない現時点では, 抗ウイルス治療として, 経静脈投与のレムデシビル, ステロイドの併用療法を行っている. 混合感染を考慮し，免疫グロブリン製剂投与も併用している. 集中治療を要する症例は, 前医や一般病棟ですでに治療が開始されている症例が多く, 治療歴により治療計画も異なっている. また当院の症例は, 移植後や膠原病, human immunodeficiency virus (HIV) 感染など免疫抑制剤を通常投与されている症例や心疾患の既往で重症心不全, 心機能低下の症例が多く, 個々の症例において治療計画が必要であり，当院感染症科，専門各科との併診が必須である。

## 当院で集中治療管理を要した症例

2020 年 10 月までに当院の集中治療室で治療を行った 14 症例を示す (Table 2). 全例, COVID-19 肺炎症例であり，ARDS に至った症例は 5 例であった. 14 例中, ICU 死亡は 3 例 $(21.4 \%)$ で, 1 例は心肺蘇生後症候群, 1 例は重症頭部外傷症例, 1 例は拡張型心筋症および慢性心不全の既往があり，いずれも積極的な治療を選択されなかった症例である. 呼吸療法は, 通常の酸素投与のみ (conventional oxygen therapy：COT） 4 例, NPPV 1 例, NHFT 3 例, IPPV 6 例で, 内 ECMO を要した症例は 1 例であったが, 経過良好で転院となった. IPPV に至る肺炎症例では長期のICU 管理を要している。

本稿における利益相反はない.

## 文 献

1) Huang C, Wang Y, Li $X$ et al: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395: 497-506, 2020

2) Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D et al: Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet 395: 1763-1770, 2020

3) Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M et al:

Covid-19 in critically ill patients in the Seattle region - case series. N Engl J Med 382: 2012-2022, 2020

4) Shekar K, Badulak J, Peek G et al: Extracorporeal life support organization coronavirus disease 2019 interim guidelines: A consensus document from an international group of interdisciplinary extracorporeal membrane oxygenation providers. ASAIO J 66: 707-721, 2020

5）日本 COVID-19 対策 ECMOnet：COVID-19 重症患者状況の集計. https://crisis.ecmonet.jp/ (Accessed November 6, 2020)

6) Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P et al: COVID19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes? Intensive Care Med 46: 1099-1102, 2020

7) Gattinoni L, Coppola S, Cressoni $M$ et al: COVID19 does not lead to a "Typical" acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 201: 1299-1300, 2020

8）日本 COVID-19 対策 ECMOnet：重症患者に対する人工呼吸管理に関する注意点（第 2 報). Acute respiratory failure due to COVID-19 infection. http://square.umin.ac.jp/jrcm/pdf/info20200420. pdf (Accessed October 31, 2020)

9) Li X, Ma X: Acute respiratory failure in COVID-19: is it “typical” ARDS? Crit Care 24: 198, 2020

10）診療の手引き検討委員会：新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) 診療の手引き・第 3 版. (2020). https://www.kyoto.med.or.jp/covid19/pdf/08.pdf (Accessed October 30, 2020)

11) Marini JJ, Gattinoni L: Management of COVID-19 respiratory distress. JAMA 323: 2329-2330, 2020

12) Tsolaki V, Siempos I, Magira E et al: PEEP levels in COVID-19 pneumonia. Crit Care 24: 303, 2020

13) Ziehr DR, Alladina J, Petri CR et al: Respiratory pathophysiology of mechanically ventilated patients with COVID-19: A cohort study. Am J Respir Crit Care Med 201: 1560-1564, 2020

14) Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. https://www.covid19 treatmentguidelines.nih.gov/guidelines/covid19 treatmentguidelines.pdf (Accessed October 30, 2020)

15) Fan E, Beitler JR, Brochard L et al: COVID-19associated acute respiratory distress syndrome: is a different approach to management warranted? Lancet Respir Med 8: 816-821, 2020

16) Briel M, Meade M, Mercat A et al: Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and metaanalysis. JAMA 303: 865-873, 2010

17) Alhazzani W, Møller MH, Arabi YM et al: Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Crit Care Med 48: e440-e469, 2020

18) MacLaren G, Fisher D, Brodie D et al: Preparing for the most critically ill patients with COVID-19: The potential role of extracorporeal membrane oxygenation. JAMA 323: 1245-1246, 2020
19) Kon ZN, Smith DE, Chang SH et al: Extracorporeal membrane oxygenation support in severe COVID-19. Ann Thorac Surg: S 0003-4975 (20) 31152-8, 2020, doi: 10.1016/j.athoracsur.2020.07.002

20）日本集中治療医学会, 日本救急医学会, 日本呼吸療法医学会ほか：COVID-19急性呼吸不全への人工呼吸と ECMO 基本的注意事項第 2 版. (2020). https://www.jsicm.org/news/upload/COVID-19ECMOnet-info_20200324.pdf (Accessed October 31, 2020)

21）ELSO ガイドライン：重症循環/呼吸不全の COVID-19 患者に対する ECMO について. (2020). https://www.elso.org/Portals/0/Files/Guideline/ ELSO_COVID\%2019_\%20Guidance\%20Document. Japanese\%20(1).pdf (Accessed October 30, 2020)

22) 日本版敗血症診療ガイドライン 2020 特別委員会 COVID-19 対策タスクフォース: 日本版敗血症診療ガイドライン2020（J-SSCG2020）特別編 COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations, 第二版. (2020). https://www.jsicm. org/news/upload/J-SSCG2020_COVID-19_1_ ver.2.1.0.pdf (Accessed November 6, 2020)

23) World Health Organization: Corticosteroids for COVID-19. ( 2020 ). https://www.who.int/ publications/i/item/WHO-2019-nCoVCorticosteroids-2020.1 (Accessed October 30, 2020)

24) Prescott HC, Rice TW: Corticosteroids in COVID19 ARDS: evidence and hope during the pandemic. JAMA 324: 1292-1295, 2020

25）日本集中治療医学会 - 日本救急医学会合同日本版敗血症診療ガイドライン 2020 作成特別委員会 : 日本版敗血症診療ガイドライン 2020 , doi: 10.1002/jja 2.S0024 (Accessed October 31, 2020)

26) Therapeutic Management of Patients with COVID-19: In Coronavirus Disease 2019 (COVID19) Treatment Guidelines. https://www.covid19 treatmentguidelines.nih.gov/therapeuticmanagement/ (Accessed October 31, 2020)

27）日本集中治療医学会 - 日本救急医学会合同日本版敗血症診療ガイドライン 2016 作成特別委員会: CQ6 : 免疫グロブリン (IVIG) 療法. 日本版敗血症診療ガイドライン 2016. 日集中医誌 24 (Suppl 2) : S63-S68, 2016

28) Negi VS, Elluru S, Sibéril S et al: Intravenous immunoglobulin: an update on the clinical use and mechanisms of action. J Clin Immunol 27: 233-245, 2007

29) Nimmerjahn F, Ravetch JV: Anti-inflammatory actions of intravenous immunoglobulin. Annu Rev Immunol 26: 513-533, 2008

30) Iba T, Levy JH, Levi M et al: Coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 18: 2103-2109, 2020

31) Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L et al: Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res 191: 9-14, 2020

32) Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D et al: Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet 395 (10239): 17631770, 2020

33) Thachil J, Tang N, Gando $S$ et al: ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 18: 10231026, 2020

34) Yamamoto M, Matsuyama S, Li $X$ et al: Identification of nafamostat as a potent inhibitor of middle east respiratory syndrome coronavirus $\mathrm{S}$ proteinmediated membrane fusion using the split-proteinbased cell-cell fusion assay. Antimicrob Agents Chemother 60: 6532-6539, 2016

35) Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al: SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE 2 and TMPRSS 2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181: 271-280.e8, 2020

36）朝倉英策，高橋芳右，内山俊正ほか; DIC 診断基準作成委員会: 日本血栓止血学会 DIC 診断基準 2017 年版. 血栓止血誌 $28 ： 369-391,2017$

37) Ito T, Kakihana Y, Maruyama I: Thrombomodulin as an intravascular safeguard against inflammatory and thrombotic diseases. Expert Opin Ther Targets 20: 151-158, 2016

38) Nakahara M, Ito T, Kawahara K et al: Recombinant thrombomodulin protects mice against histone-induced lethal thromboembolism. PLoS One 8: e75961, 2013
39) Shimomura $Y$, Suga M, Kuriyama $N$ et al: Recombinant human thrombomodulin inhibits neutrophil extracellular trap formation in vitro. J Intensive Care 4: 48, 2016

40）日本血栓止血学会学術標準化委員会 DIC 部会: 科学的根拠に基づいた感染症に伴う DIC 治療のエキスパートコンセンサス。血栓止血誌 20 : 77-113, 2009

41）日本血检止血学会学術標準化委員会 DIC 部会ガイドライン作成委員会：科学的根拠に基づいた感染症に伴う DIC 治療のエキスパートコンセンサスの追補. 血栓止血誌 25 : 123-125, 2013

42) Nakazawa D, Ishizu A: Immunothrombosis in severe COVID-19. EBioMedicine 59: 102942, 2020

43) Nicolai L, Leunig A, Brambs S et al: Immunothrombotic dysregulation in COVID-19 pneumonia is associated with respiratory failure and coagulopathy. Circulation 142: 1176-1189, 2020

44) Thomas M, Moriyama K, Ledebo I: AN69: Evolution of the world's first high permeability membrane. Contrib Nephrol 173: 119-129, 2011

45) Chanard J, Lavaud S, Paris B et al: Assessment of heparin binding to the AN69 ST hemodialysis membrane: I. preclinical studies. ASAIO J 51: 342347,2005