KRK’ların yaklaşık %90’ı sporadik olup, kalan %10 kadarında genetik sendromlar rol oynar. Hem sporadik hem de genetik sendromlarla ilişkili KRK’larda kanser gelişiminin temelinde 2 mekanizma yer alır: Konvansiyonel adenom-karsinom sekans yolağı ve Serrated neoplazi-karsinom yolağı. KRK’ların yaklaşık %85’i konvansiyonel adenomdan karsinoma progresyon yolağından kaynaklanır. Sol kolon ile rektumda, sağ kolona göre daha sık görülür. Konvansiyonel adenomlar 10-20 yıl süre zarfında karsinoma dönüşür. Serrated neoplazi-karsinom yolağı, KRK’ların yaklaşık %15’ini oluşturur. Bu yolağın prekürsör lezyonları serrated polipler olup, sağ kolonda sol kolona göre daha sık görülür. Serrated neoplazilerin karsinoma progresyon riski, konvansiyonel adenomlardan çok daha düşüktür. Hem konvansiyonel adenomlar hem de serrated neoplaziler üzerinden kanser gelişimi birden fazla mutasyonun aşamalı olarak birikimini gerektirir. Mutasyona maruziyet ve tolerans KRK gelişimi için belirleyicidir ve 'genomik instabilite' olarak adlandırılır. Genomik instabiliteye yol açan 3 ana mekanizma vardır: 1) DNA somatik kopya sayısı değişimlerinde (SCNAs) yüksek seviyelere neden olan kromozomal instabilite (CIN); DNA kazanım/amplifikasyon ve küçük gen gruplarını etkileyen kayıp/delesyonların eşlik ettiği. 2) Çok sayıda geni etkileyen DNA mismatch tamir genlerinde hataya neden olan yüksek mutasyon oranına sahip (hipermutant) mikrosatellit instabilite (MSI). 3) Çok geniş sayıda gen grubunu etkileyen, çok yüksek mutasyon oranına sahip (ultramutant) düzeltici polimeraz fonksiyonunda hata.
Konvansiyonel adenomlar ne kadar süre zarfında karsinoma dönüşür?
10-20 yıl