בעונה זו קידם גוארדיולה את שחקני הבית הצעירים פדרו וסרחיו בוסקטס, שתפסו מקום קבע בהרכב על חשבונם של יאיא טורה ותיירי הנרי הוותיקים יותר. יתר על כן, החל להשתמש במערך 4-4-1-1, כשהוא מציב את ליונל מסי בעמדת החלוץ הנסוג, במקום עמדת הקיצוני ימני ששיחק בה לפני כן, מאחורי איברהמוביץ' כחלוץ המרכזי. מעבר זה התגלה כיעיל מאוד עבור הקבוצה בכלל, שזכתה באליפות עם 99 נקודות, מספר הנקודות הגבוה ביותר שצברה קבוצה ספרדית בליגה עד אותה עונה, ועבור מסי בפרט, שהבקיע בעונה זו כמות שיא של שערים בכל המסגרות - 47 בסך הכול. בליגת האלופות, הודחה ברצלונה בחצי הגמר על ידי אינטר מילאנו, ששיחקה בשיטת משחק הגנתית מאוד, בייחוד במשחק הגומלין, בניגוד לשיטה ההתקפית של ברצלונה.לקראת עונת 2010/2011 עבר סגל השחקנים מספר שינויים נוספים. איברהמוביץ', טורה וצ'יגרינסקי עזבו, ומנגד הצטרפו אל הקבוצה דויד וייה, אדריאנו וחאבייר מסצ'ראנו. בעונה זו שינה שוב גוארדיולה את מערך המשחק של הקבוצה – הוא החזיר את מערך ה-4-3-3, אך השאיר את מסי לשחק במרכז, כחלוץ נסוג, ואת וייה הסיט לצד שמאל, במקום עמדת החלוץ המרכזי אליה התרגל בקבוצותיו הקודמות. ברצלונה צברה נקודות בליגה בקצב דומה לעונה הקודמת, ובסופה זכתה באליפות שלישית ברציפות. אחד מהשיאים בעונה זו היה בניצחון 0:5 בקלאסיקו מול ריאל מדריד. בעונה זו אירע תקדים ייחודי בהיסטוריית ההתמדדויות בין ברצלונה וריאל מדריד – השתיים התמודדו ארבע פעמים בהפרש של 18 ימים - בליגה, בגמר גביע המלך ופעמיים בחצי גמר ליגת האלופות. במשחק הליגה נפרדו הקבוצות בתיקו 1:1, אך בגמר הגביע נוצחה ברצלונה בתוצאה 1:0. לאורך ימים אלו התלונן ז'וזה מוריניו, מאמן ריאל מדריד, על כך שפעמים רבות נעשה שיפוט לא צודק לטובתה של ברצלונה. דבריו גררו תגובה לא שגרתית מצד גוארדיולה, שקילל את מוריניו במהלך מסיבת עיתונאים שהתקיימה לפני המשחקים במסגרת ליגת האלופות. לבסוף הצליחה ברצלונה להעפיל לגמר ליגת האלופות לאחר ניצחון בתוצאה מצטברת של 3:1. בגמר פגשה ברצלונה את מנצ'סטר יונייטד, אלופת אנגליה, ניצחה בתוצאה 3:1 וזכתה בליגת האלופות בפעם השנייה בתוך שלוש שנים.
באיזה מערך השתמש?
מערך 4-4-1-1,