アレクサンドロスが没すると、彼の帝国は分裂し、イランの地方は、ギリシア系のセレウコス朝（Seleukos）に支配された。
前3世紀に、アム川のギリシア人が独立してバクトリア（Bactria）を建国した。
セレウコス朝が弱体化していき、前3世紀にイラン北部でイラン系遊牧民がアルサケス朝パルティア（Parthia）をおこした。
パルティアはローマとしばしば対立しながらも、ローマと中国とを結ぶ東西交易でもうけた。
前漢の司馬遷（しばせん）の『史記』に「安息」（あんそく）と書かれているのは、「アルサケス」朝パルティアのことだと考えられている。
パルティアの滅亡の経緯については、紀元後の224年にササン朝ペルシアのアルダシール1世（Ardeshir I ）によって滅ぼされる。アルダシール1世が、ササン朝ペルシアの建国をした1代目である。
ササン朝2代目皇帝のシャープール1世（Shapur I）は、ローマ軍をやぶって、ローマ皇帝ウェレリアヌス(Velerianus)を捕虜とした。
ササン朝は、5世紀後半に中央アジアの遊牧民エフタルによる侵入を受け、一時的に弱体化したが、6世紀にホスロー1世（Khosro I）がトルコ系遊牧民（ 突厥（とっけつ） ）と協力してエフタルを滅ぼした。
しかし、7世紀の642年にニハーヴァンドの戦いで新興のイスラム勢力との戦いにやぶれ、651年にササン朝は滅ぼされた。
ササン朝の宗教は、ゾロアスター教を信仰していた。ゾロアスター教の経典『アヴェスター』（Avesta）が編纂された。
3世紀に、バビロンでイラン人（ペルシア人）のマニ（Mani）が、ゾロアスター教をふくむ様々な宗教（キリスト教や仏教など）を融合して、マニ教（MAnichaeism）ができた。マニ教は異端として、ササン朝では弾圧された。北アフリカや中央アジアや中国などにマニ教が広まった。
ササン朝の工芸品は、日本にも伝わり、正倉院に、その工芸品がある。