b'\n_START_ARTICLE_\nDoksorubisin\n_START_SECTION_\nTarih\n_START_PARAGRAPH_\nDoksorubisin\'in tarihi 1950\'lerde, Farmitalia adl\xc4\xb1 bir \xc4\xb0talyan ara\xc5\x9ft\xc4\xb1rma \xc5\x9firketinin toprak mikroplar\xc4\xb1ndan \xc3\xbcretilen antikanser bile\xc5\x9fikleri bulma giri\xc5\x9fimine dayan\xc4\xb1r. 13. y\xc3\xbczy\xc4\xb1ldan kalma bir kale olan Castel del Monte civar\xc4\xb1ndan elde edilen bir toprak numunesinde yeni bir Streptomyces peucetius su\xc5\x9fu izole edilmi\xc5\x9f ve bu bakterinin \xc3\xbcretti\xc4\x9fi k\xc4\xb1rm\xc4\xb1z\xc4\xb1 renkli bir antibiyoti\xc4\x9fin fare t\xc3\xbcm\xc3\xb6rleri \xc3\xbczerinde iyi bir etkinli\xc4\x9fe sahip oldu\xc4\x9fu bulunmu\xc5\x9ftur. Yakla\xc5\x9f\xc4\xb1k ayn\xc4\xb1 zamanda bir grup Frans\xc4\xb1z ara\xc5\x9ft\xc4\xb1rmac\xc4\xb1 da ayn\xc4\xb1 bile\xc5\x9fi\xc4\x9fi ke\xc5\x9ffetti\xc4\x9fi i\xc3\xa7in bu iki ara\xc5\x9ft\xc4\xb1rma ekibi ona daunorubisin ad\xc4\xb1n\xc4\xb1 verdiler. Bu ad, \xc4\xb0talya\'da bu maddenin ke\xc5\x9ffedildi\xc4\x9fi b\xc3\xb6lgede ya\xc5\x9fam\xc4\xb1\xc5\x9f olan Roma-\xc3\xb6ncesi bir kabile olan Dauni ile, bu kimyasal\xc4\xb1n  yakut renginin Frans\xc4\xb1zca ka\xc5\x9f\xc4\xb1l\xc4\xb1\xc4\x9f\xc4\xb1 olan rubis s\xc3\xb6zc\xc3\xbc\xc4\x9f\xc3\xbcn\xc3\xbcn birle\xc5\x9ftirilmesi ile t\xc3\xbcretilmi\xc5\x9ftir. 1960\'larda klinik deneylere ba\xc5\x9flanm\xc4\xb1\xc5\x9f ve ilac\xc4\xb1n akut l\xc3\xb6semi ve lenfoma tedavisinde ba\xc5\x9far\xc4\xb1l\xc4\xb1 olmu\xc5\x9ftur. Ancak 1967\'de daunorubisin\'in ol\xc3\xbcmc\xc3\xbcl kardiyak toksisisteye neden oldu\xc4\x9fu bulunu\xc5\x9ftur._NEWLINE_Framitalia\'daki ara\xc5\x9ft\xc4\xb1rmac\xc4\xb1lar bu bile\xc5\x9fi\xc4\x9fin kimyasal yap\xc4\xb1s\xc4\xb1nda modifikasyonlar yaparak biyolojik etkinlikte de\xc4\x9fi\xc5\x9fiklikler elde edilebildi\xc4\x9fini ke\xc5\x9ffettiler. Ba\xc5\x9fka bir Streptomyces su\xc5\x9fu mutasyona u\xc4\x9frat\xc4\xb1lm\xc4\xb1\xc5\x9f ve bu yeni su\xc5\x9f farkl\xc4\xb1 bir k\xc4\xb1rm\xc4\xb1z\xc4\xb1 renkli antibiyotik \xc3\xbcretmi\xc5\x9ftir. Bu yeni bile\xc5\x9fik (Adriyatik denizine atfen) Adriamycin olarak adland\xc4\xb1r\xc4\xb1lm\xc4\xb1\xc5\x9f, daha sonra adland\xc4\xb1rma konvasiyonlar\xc4\xb1na uyumlu olmak i\xc3\xa7in bu ad doksorubisin olarak de\xc4\x9fi\xc5\x9ftirilmi\xc5\x9ftir. Doksorubisin fare t\xc3\xbcm\xc3\xb6rlerinde, \xc3\xb6zellikle kat\xc4\xb1 t\xc3\xbcm\xc3\xb6rlerde, daunorubisin\'den daha iyi etki g\xc3\xb6stermi\xc5\x9ftir. Ayr\xc4\xb1ca daha y\xc3\xbcksek bir terap\xc3\xb6tik indeks g\xc3\xb6stermi\xc5\x9f ama kardiyotoksisitesi kalm\xc4\xb1\xc5\x9ft\xc4\xb1r._NEWLINE_Doksorubisin ve daunorubisin birlikte antrasiklinler i\xc3\xa7in prototip bile\xc5\x9fikler olarak d\xc3\xbc\xc5\x9f\xc3\xbcn\xc3\xbclebilir. \xc4\xb0zleyen ara\xc5\x9ft\xc4\xb1rmalar ile pek \xc3\xa7ok ba\xc5\x9fka antrasiklin antibiyotikleri ke\xc5\x9ffedilmi\xc5\x9ftir, g\xc3\xbcn\xc3\xbcm\xc3\xbczde doksorubisin\'in 2000\'den \xc3\xa7ok analogu oldu\xc4\x9fu kestirilmektedir. 1991\'de bunlardan 553\'\xc3\xbc ABD Milli Kanser Ensitit\xc3\xbcs\xc3\xbcn\xc3\xbcn (National Cancer Institute) bir tarama program\xc4\xb1nda de\xc4\x9ferlendirilmi\xc5\x9ftir.\n_START_SECTION_\nEtki mekanizmas\xc4\xb1\n_START_PARAGRAPH_\nDoksorubisin\'in tam etki mekanizmas\xc4\xb1 karma\xc5\x9f\xc4\xb1k ve h\xc3\xa2l\xc3\xa2 tamamen anla\xc5\x9f\xc4\xb1lmam\xc4\xb1\xc5\x9f olmakla beraber enterkalasyon yoluyla DNA ile etkile\xc5\x9fti\xc4\x9fi d\xc3\xbc\xc5\x9f\xc3\xbcn\xc3\xbclmektedir. Doksorubisin enterkalasyon yoluyla ekile\xc5\x9fip onun biyosentezini engelledi\xc4\x9fi bilinmektedir. transkripsiyon s\xc4\xb1ras\xc4\xb1nda DNA\'n\xc4\xb1n a\xc3\xa7\xc4\xb1lmas\xc4\xb1n\xc4\xb1 sa\xc4\x9flayan Topoizomeraz II enziminin ilerlemesi engellenir. Doksorubisin DNA ikile\xc5\x9fmesi s\xc4\xb1ras\xc4\xb1nda topoizomeraz\xc4\xb1n DNA\'y\xc4\xb1 kesmesinin ard\xc4\xb1ndan meydana gelen topoizomeraz-DNA kompleksini stabilize ederek DNA ikili sarmal\xc4\xb1n\xc4\xb1n tekrar birle\xc5\x9fmesini engeller ve b\xc3\xb6ylece DNA ikile\xc5\x9fmesini durdurur._NEWLINE_Kristal yap\xc4\xb1lar\xc4\xb1n\xc4\xb1n analizinde g\xc3\xb6r\xc3\xbcld\xc3\xbc\xc4\x9f\xc3\xbc \xc3\xbczere, molek\xc3\xbcl\xc3\xbcn d\xc3\xbczlemsel kromofor k\xc4\xb1sm\xc4\xb1 DNA\'daki iki baz \xc3\xa7ifti aras\xc4\xb1na enterkale olur, onun alt\xc4\xb1-\xc3\xbcyeli daunosamin \xc5\x9fekeri DNA\'n\xc4\xb1n k\xc3\xbc\xc3\xa7\xc3\xbck oyu\xc4\x9funa yerle\xc5\x9fir ve enterkalasyon yerinin iki taraf\xc4\xb1ndaki baz \xc3\xa7iftleri ile etkile\xc5\x9fir.\n_START_SECTION_\nKlinik kullan\xc4\xb1m\n_START_PARAGRAPH_\nDoksorubisin baz\xc4\xb1 l\xc3\xb6semileri, Hodgkin lenfoma, yumu\xc5\x9fak doku sarkomas\xc4\xb1, m\xc3\xbcltipl miyelom  ayr\xc4\xb1ca mesane, g\xc3\xb6\xc4\x9f\xc3\xbcs, mide, akci\xc4\x9fer, over, tiroit ve di\xc4\x9fer kanseleri  tedavi etmek i\xc3\xa7in kullan\xc4\xb1l\xc4\xb1r. Yayg\xc4\xb1n kullan\xc4\xb1lan doksorubisin i\xc3\xa7eren rejimler aras\xc4\xb1nda AC (Adriamycin, cyclophosphamide), TAC (Taxotere, CA), ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine), BEACOPP, CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycin, Vincristine, Prednisone) and FAC (5-Fluorouracil, Adriamycin, Cyclophosphamide) say\xc4\xb1labilir. Doxil, AIDS-ili\xc5\x9fkili Kaposi sarkom tedavisinde, ayr\xc4\xb1ca over kanseri tedavisinde kullan\xc4\xb1l\xc4\xb1r, hastal\xc4\xb1k platin-tabanl\xc4\xb1 kemoterapiden sonra ilerler veya n\xc3\xbcksederse.\n_START_SECTION_\nDeneysel tedavi\n_START_PARAGRAPH_\nSirolimus (rapamycin) ve doksorubisin ile yap\xc4\xb1lan kombine tedavi deneyleri farelerde Akt-pozitif lenfomalar\xc4\xb1n iyile\xc5\x9ftirilmesinde \xc3\xbcmit verici olmu\xc5\x9ftur._NEWLINE_Doksorubisin\'in bir fare monoklonal antikoruna ba\xc4\x9flanmas\xc4\xb1yla elde edilen imm\xc3\xbcnobile\xc5\x9fik farelerde HIV-1 enfeksiyonunu yok edebilmi\xc5\x9ftir. antiretroviral tedavi (ART) h\xc3\xa2l\xc3\xa2 konak canl\xc4\xb1da bir miktar HIV b\xc4\xb1rakmaktad\xc4\xb1r. Antijen ifade etmeye devam eden T h\xc3\xbccrelerini yok etmek i\xc3\xa7in doksorubisinli imm\xc3\xbcnobile\xc5\x9fi\xc4\x9fin, ART\'yi tamamlay\xc4\xb1c\xc4\xb1 bir tedavi olma potansiyeli vard\xc4\xb1r.\n_START_SECTION_\nLiposomal form\xc3\xbclasyonlar\n_START_PARAGRAPH_\nDoxil peglenmi\xc5\x9f (polietilen glikol kapl\xc4\xb1) lipozom i\xc3\xa7ine kaps\xc3\xbcllenmi\xc5\x9f bir doksorubisin bi\xc3\xa7imidir, ABD\'de Johnson & Johnson i\xc3\xa7in Ben Venue Laboratories taraf\xc4\xb1ndan imal edilir. Bu ila\xc3\xa7 Kaposi sarkomunu tedavi etmek i\xc3\xa7in geli\xc5\x9ftirilmi\xc5\x9ftir (AIDS\'le ili\xc5\x9fkili olan bu hastal\xc4\xb1kta olu\xc5\x9fan lezyonlar deri, a\xc4\x9f\xc4\xb1z\xc4\xb1n i\xc3\xa7i, burun, bo\xc4\x9faz ve di\xc4\x9fer organlarda b\xc3\xbcy\xc3\xbcr). Polietilen glikol kaplama Doxil\'in deride konsantre olmas\xc4\xb1n\xc4\xb1 sa\xc4\x9flar. Ancak, bunun bir yan etkisi, el-ayak sendromu olarak da bilinen palmar plantar erythrodysesthesia (PPE)\'dir. Doxil verilmesinin ard\xc4\xb1ndan bu ilac\xc4\xb1n ufak bir b\xc3\xb6l\xc3\xbcm\xc3\xbc el ayas\xc4\xb1 ve ayak taban\xc4\xb1ndaki kapiler damarlardan s\xc4\xb1zabilir. Bu s\xc4\xb1zman\xc4\xb1n sonucu deride rahats\xc4\xb1z edici hatta ac\xc4\xb1 verici derecede bir k\xc4\xb1zar\xc4\xb1kl\xc4\xb1k, hassasiyet ve soyulmad\xc4\xb1r. Klinik denemelerde hastalara 4 hafta boyunca 50\xc2\xa0mg/m\xc2\xb2 dozajda Doxil verilince hastalar\xc4\xb1n yakla\xc5\x9f\xc4\xb1k yar\xc4\xb1s\xc4\xb1nda el-ayak sendromu olu\xc5\x9fmu\xc5\x9ftur. Bu yan etkinin s\xc4\xb1kl\xc4\xb1\xc4\x9f\xc4\xb1, ayn\xc4\xb1 tedavi rejiminde doksorubisin yerine Doxil verilmesine k\xc4\xb1s\xc4\xb1tlama getirir. Bu yan etki olmasa Doxil substitusyonu tercihlidir, \xc3\xa7\xc3\xbcnk\xc3\xbc lipozom enkaps\xc3\xbcle doksorubisin, enkaps\xc3\xbcle edilmemi\xc5\x9f doksorubisinden daha az kardiotoksiktir. Doxil ayr\xc4\xb1ca over kanseri ve m\xc3\xbcltipl miyelom tedavisi i\xc3\xa7in ABD\'de FDA taraf\xc4\xb1ndan onayl\xc4\xb1d\xc4\xb1r. ABD d\xc4\xb1\xc5\x9f\xc4\xb1nda Doxil, Caelyx olarak bilinir ve Schering-Plough taraf\xc4\xb1ndan pazarlan\xc4\xb1r._NEWLINE_Myocet, peglenmemi\xc5\x9f bir lipozomal doksorubisin form\xc3\xbclasyonudur,  Enzon Pharmaceuticals taraf\xc4\xb1ndan _NEWLINE_Avrupa\'da Cephalon i\xc3\xa7in, ABD ve Kanada\'da Sopherion Therapeutics i\xc3\xa7in imal edilir. Myocet,cyclophosphamide ile birlikte, Avrupa ve Kanada\'da metastatik g\xc3\xb6\xc4\x9f\xc3\xbcs kanseri tedavisinde kullan\xc4\xb1l\xc4\xb1r, ama ABD\'de bu tedavi h\xc3\xa2l\xc3\xa2 FDA onay\xc4\xb1 beklemektedir. Doxil\'den farkl\xc4\xb1 olarak Myocet lipozomunda polietilen glikol olmad\xc4\xb1\xc4\x9f\xc4\xb1 i\xc3\xa7in el-ayak sendromuna neden olmaz.  Bu yan etkinin bertaraf edilmesi bu ilac\xc4\xb1n doksorubisin ile birebir de\xc4\x9fi\xc5\x9ftirilmesine olanak verir. Doxil gibi Myocet\'de de kardiotoksisite olmad\xc4\xb1\xc4\x9f\xc4\xb1 i\xc3\xa7in di\xc4\x9fer kardiotoksik kemoterapi ila\xc3\xa7lar\xc4\xb1 (Herceptin gibi) ile birlikte kombine tedaviler i\xc3\xa7in kullan\xc4\xb1labilir.\n_START_SECTION_\nYan etkiler\n_START_PARAGRAPH_\nDoksorubisin\'in akut yan etkileri aras\xc4\xb1nda mide bulanmas\xc4\xb1, kusma ve kalp d\xc3\xbczensizli\xc4\x9fi say\xc4\xb1labilir. Ayr\xc4\xb1ca n\xc3\xb6tropenia (akyuvarlarda azalma) ve kellik de olabilir. K\xc3\xbcm\xc3\xbclatif doksorubisin dozu 550\xc2\xa0mg/m\xc2\xb2\'ye ula\xc5\x9f\xc4\xb1nca kardiyak yan etkiler (kalp yetmezli\xc4\x9fi, kardiyomiyopati ve \xc3\xb6l\xc3\xbcm) dramatik \xc5\x9fekilde artar. Doksorubisin kardiotoksisitesi mitokondrilerdeki oksidatif fosforilasyonda dozla orant\xc4\xb1l\xc4\xb1 bir azalma ile karakterizedir. Doksorubisin ve demir etkile\xc5\x9fiminden kaynaklanan Reaktif oksijen t\xc3\xbcrleri miyositlere (kalp h\xc3\xbccrelerine) zarar verebilir, miyofibrilar kay\xc4\xb1p ve sitoplazmada vakuol olu\xc5\x9fmas\xc4\xb1na neden olabilmektedir. Ayr\xc4\xb1ca, baz\xc4\xb1 hastalarda el-ayak sendromu (palmar plantar erythrodysesthesia) meydana gelebilmektedir._NEWLINE_Bu yan etkiler ve k\xc4\xb1rm\xc4\xb1z\xc4\xb1 rengi nedeniyle doksorubisin "k\xc4\xb1rm\xc4\xb1z\xc4\xb1 \xc5\x9feytan" veya "k\xc4\xb1rm\xc4\xb1z\xc4\xb1 \xc3\xb6l\xc3\xbcm" takma adlar\xc4\xb1 ile an\xc4\xb1l\xc4\xb1r.'