b'\n_START_ARTICLE_\nParacetamol\n_START_SECTION_\nIstoric\n_START_PARAGRAPH_\nA fost sintetizat \xc3\xaen 1873 prin reducerea p-nitrofenolului \xc3\xaen mediu de acid acetic. Acetanilida (antifebrina) fusese deja descoperit\xc4\x83 \xc3\xaen 1866, iar fenacetina \xc3\xaen 1877 \xc8\x99i se foloseau ca antipiretice \xc8\x99i analgezice. Eventualele propriet\xc4\x83\xc8\x9bi terapeutice ale paracetamolului au fost ignorate la data descoperirii sale. \xc3\x8en 1893 paracetamolul a fost decelat \xc3\xaen urina pacien\xc8\x9bilor c\xc4\x83rora li se administrase fenacetin\xc4\x83, iar \xc3\xaen 1899 \xc3\xaen cea a pacien\xc8\x9bilor care luaser\xc4\x83 acetanilid\xc4\x83. \xc3\x8en ambele cazuri a fost considerat un metabolit neimportant din punct de vedere farmacologic al acestor medicamente._NEWLINE_\xc3\x8en 1946, Bernard Brodie \xc8\x99i Julius Axelrod cercetau leg\xc4\x83turile cauzale dintre analgezicele de tipul fenacetinei \xc8\x99i acetanilidei \xc8\x99i methemoglobinemie. Ei au descoperit c\xc4\x83 de fapt efectul analgezic al acetanilidei se datora metabolitului s\xc4\x83u, paracetamolul, \xc8\x99i c\xc4\x83 la administrarea acestuia methemoglobinemia este mult redus\xc4\x83 ca inciden\xc8\x9b\xc4\x83 \xc8\x99i amploare.\n_START_SECTION_\nSinteza chimic\xc4\x83\n_START_PARAGRAPH_\nO variant\xc4\x83 de sintez\xc4\x83 o reprezint\xc4\x83 acetilarea para-amino-fenolului cu anhidrid\xc4\x83 acetic\xc4\x83:_NEWLINE_Acetilarea se poate realiza \xc8\x99i cu acid acetic, \xc3\xaens\xc4\x83 are un randament mult mai mic, din cauza apei care rezult\xc4\x83 din reac\xc8\x9bie.\n_START_SECTION_\nFarmacologie\n_START_PARAGRAPH_\nParacetamolul are o excelent\xc4\x83 biodisponibilitate dup\xc4\x83 administrarea oral\xc4\x83, \xc8\x99i din acest motiv administraraea sa pe cale parenteral\xc4\x83 este extrem de rar folosit\xc4\x83. Pe scurt, propriet\xc4\x83\xc8\x9bile sale terapeutice se explic\xc4\x83 prin inhibarea sintezei prostaglandinelor. Aceasta determin\xc4\x83 efectul analgezic (prin blocarea form\xc4\x83rii de prostaglandine E2 \xc3\xaen sistemul nervos central \xc8\x99i periferic) \xc8\x99i pe cel antipiretic (la nivelul centrului termoregl\xc4\x83rii din hipotalamus. Sinteza prostaglandinelor este rezultatul ac\xc8\x9biunii ciclooxigenazei, care este inhibat\xc4\x83 indirect de paracetamol.\n_START_SECTION_\nFarmacocinetic\xc4\x83\n_START_PARAGRAPH_\nSe absoarbe rapid \xc8\x99i aproape complet din tubul digestiv, concentra\xc8\x9bia plasmatic\xc4\x83 maxim\xc4\x83 ap\xc4\x83r\xc3\xa2nd la 40-60 de minute dup\xc4\x83 ingestie. La maxim 4 ore absorb\xc8\x9bia este maxim\xc4\x83. Difuzeaz\xc4\x83 \xc3\xaen toate \xc8\x9besuturile, trec\xc3\xa2nd inclusiv de bariera hematoencefalic\xc4\x83. Timpul de \xc3\xaenjum\xc4\x83t\xc4\x83\xc8\x9bire este de 1-3 ore, dar cre\xc8\x99te p\xc3\xa2n\xc4\x83 la 5 ore la nou-n\xc4\x83scu\xc8\x9bi \xc8\x99i la pacien\xc8\x9bii cu insuficien\xc8\x9b\xc4\x83 hepatic\xc4\x83 sau renal\xc4\x83. La dozele terapeutice de 0,5-2 g legarea de proteinele plasmatice este de maxim 25% \xc8\x99i minim 10%. La dozele toxice sau \xc3\xaen cazul insuficien\xc8\x9bei hepatice ajunge p\xc3\xa2n\xc4\x83 la 50%.\n_START_SECTION_\nMetabolism \xc8\x99i eliminare\n_START_PARAGRAPH_\n80-90% este metabolizat \xc3\xaen ficat prin conjugare, rezult\xc3\xa2nd glucurono- (cea mai mare parte) \xc8\x99i sulfoconjuga\xc8\x9bi, excreta\xc8\x9bi apoi \xc3\xaen urin\xc4\x83. 2% p\xc3\xa2n\xc4\x83 la 4% se elimin\xc4\x83 sub form\xc4\x83 neschimbat\xc4\x83 \xc3\xaen urin\xc4\x83, iar o mic\xc4\x83 frac\xc8\x9biune ia calea citocromului P450 din mitocondriile hepatice, fiind sursa unui metabolit foarte toxic, care este rapid inactivat prin conjugare cu glutation. Acest metabolit este apoi conjugat a doua oar\xc4\x83 cu cistein\xc4\x83 \xc8\x99i acid mercapturic \xc8\x99i eliminat renal. Aceast\xc4\x83 oxidare cu 2 electroni a acetaminofenului la N acetilbenzosemichinonimin\xc4\x83, de c\xc4\x83tre PHS implic\xc4\x83 probabil formarea unui produs de oxidare cu un electron, Nacetil-benyosemichinonimin\xc4\x83, radical liber, ambii metaboli\xc8\x9bi fiind implica\xc8\x9bi \xc3\xaen toxicitatea renal\xc4\x83. Exist\xc4\x83 controverse \xc3\xaen leg\xc4\x83tur\xc4\x83 cu identitatea acestui metabolit intermediar. O serie de dovezi experimentale sugereaz\xc4\x83 c\xc4\x83 ar fi N-acetilimidoquinona. \xc3\x8en afar\xc4\x83 de aceste c\xc4\x83i de inactivare, \xc3\xaen ficat paracetamolul mai sufer\xc4\x83 \xc8\x99i conjugare cu cistein\xc4\x83 \xc8\x99i deacetilare (rezult\xc3\xa2nd para-aminofenol).Dup\xc4\x83 cum se observ\xc4\x83 activarea \xc3\xaen prezen\xc8\x9ba citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de c\xc4\x83tre PHS duce la nefrotoxicitate, asta deoarece \xc3\xaen zona medular\xc4\x83 renal\xc4\x83 are nivele joase de Cit P450, dar nivele \xc3\xaenalte de PHS.\n_START_SECTION_\nMecanismul celular al toxicit\xc4\x83\xc8\x9bii\n_START_PARAGRAPH_\n\xc3\x8en caz de supradozare c\xc4\x83ile de inactivare prin sulfo- \xc8\x99i glucurono-conjugare se satureaz\xc4\x83 \xc8\x99i astfel se recurge la calea \xc3\xaen mod normal minoritar\xc4\x83, a citocromului P450 (oxidare). Metabolitul intermediar, foarte toxic datorit\xc4\x83 gradului mare de reactivitate, despre care se crede c\xc4\x83 este N-acetilimidoquinona, este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate deveni destul de repede insuficient \xc3\xaen intoxica\xc8\x9biile masive, \xc8\x99i astfel N-acetilimidoquinona liber\xc4\x83 difuzeaz\xc4\x83 \xc3\xaen citoplasma hepatocitelor, ajung\xc3\xa2nd s\xc4\x83 reac\xc8\x9bioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate \xc8\x99i endomembranele, rezult\xc3\xa2nd practic eliberarea a\xc8\x99a-numitelor componenete "microsomale". Acesta este mecanismul de toxicitate al paracetamolului, dar \xc8\x99i al altor compu\xc8\x99i care epuizeaz\xc4\x83 rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliz\xc4\x83, cu necroz\xc4\x83 hepatic\xc4\x83 generalizat\xc4\x83 \xc8\x99i implicit insuficien\xc8\x9b\xc4\x83 hepatic\xc4\x83. _NEWLINE_Majoritatea datelor experimentale indic\xc4\x83 faptul c\xc4\x83 deple\xc8\x9bia de glutation la care apare citoliza este de circa 70%. Semnele unei intoxica\xc8\x9bii apar la doze foarte variate, \xc3\xaencep\xc3\xa2nd cu 5-8 g. \xc3\x8en cazul indivizilor tara\xc8\x9bi sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult mai mici.\n_START_SECTION_\nTratamentul intoxica\xc8\x9biei\n_START_PARAGRAPH_\nAntidotul pentru intoxica\xc8\x9bia cu paracetamol este N-acetilcisteina. Aceasta trebuie administrat\xc4\x83 c\xc3\xa2t de repede posibil, \xc3\xaen paralel cu diferite m\xc4\x83suri de tratament simptomatic, \xc8\x99i cu monitorizarea func\xc8\x9biilor vitale._NEWLINE_Este important de men\xc8\x9bionat faptul c\xc4\x83 o intoxica\xc8\x9bie cu paracetamol are o perioad\xc4\x83 de evolu\xc8\x9bie critic\xc4\x83 de p\xc3\xa2n\xc4\x83 la 72 de ore, \xc3\xaen care pot s\xc4\x83 apar\xc4\x83 sau nu primele semne ale citolizei, manifestate bochimic prin cre\xc8\x99terea marcat\xc4\x83 a transaminazelor \xc8\x99i clinic prin semnele unei insuficien\xc8\x9be hepatice fulminante._NEWLINE_Paracetamolul este foarte toxic pentru c\xc3\xa2ini, pisici \xc8\x99i alte mamifere. Pentru aceste animale, doze foarte mici pot da intoxica\xc8\x9bii grave, letale. Din acest motiv paracetamolul este evitat de terapia veterinar\xc4\x83.\n_START_SECTION_\nProduse farmaceutice\n_START_PARAGRAPH_\nParacetamol, (cpr filmate), Efferalgan, (cpr ef, sirop, supozitoare), Panadol (cpr, sirop), Perfalgan (flac. injectabile i.v.)_NEWLINE_Se poate asocia cu codeina ptr potentarea efectelor (Napodoren) sau cu tramadol (Zaldiar).'