b"\n_START_ARTICLE_\nCiclosporina\n_START_SECTION_\nUsos m\xc3\xa8dics\n_START_PARAGRAPH_\nLa ciclosporina ha estat aprovada per la FDA per impedir i tractar la malaltia de l'empelt contra l'hoste en trasplantaments de medul\xc2\xb7la \xc3\xb2ssia i per impedir el rebuig en trasplantaments de rony\xc3\xb3, cor i fetge. Als EUA el seu \xc3\xbas tamb\xc3\xa9 est\xc3\xa0 aprovat pel tractament d'artritis reumatoide i psoriasi, com a una emulsi\xc3\xb3 oft\xc3\xa0lmica pel tractament d'ulls secs i com a tractament per la queratitis nummular anterior persistent secund\xc3\xa0ria a queratoconjuntivitis adenoviral._NEWLINE_A m\xc3\xa9s d'aquestes indicacions, la ciclosporina tamb\xc3\xa9 es fa servir per al tractament de dermatitis at\xc3\xb2pica severa, malaltia de Kimura, piod\xc3\xa8rmia gangrenosa, urtic\xc3\xa0ria autoimmunit\xc3\xa0ria cr\xc3\xb2nica, \xc3\xa8czema dishidr\xc3\xb2tic, dermatomiositis resistent, prurigen nodular,  mastocitosi sist\xc3\xa8mica aguda i determinades lesions eritematoses cut\xc3\xa0nies recurrents de la malaltia de Beh\xc3\xa7et. Administrada per via oral, ha demostrat ser d'utilitat contra \xc3\xa8czemes dels palmells de les mans refractaris a la medicaci\xc3\xb3 habitual._NEWLINE_La ciclosporina ha estat utilitzada per tractar pacients amb colitis ulcerosa aguda greu i urtic\xc3\xa0ria autoimmunit\xc3\xa0ria que no responen al tractament amb esteroides. En certs casos, pot ser una alternativa a la colectomia. Aquest f\xc3\xa0rmac tamb\xc3\xa9 es fa servir com a tractament de l'uve\xc3\xaftis recidivant posterior o interm\xc3\xa8dia no infecciosa._NEWLINE_La ciclosporina A s'ha emprat com a f\xc3\xa0rmac de primera l\xc3\xadnia en limfomes de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules T cutanis molt espec\xc3\xadfics amb bons resultats a llarg termini._NEWLINE_A dosis baixes, administrades de forma perllongada, millora la simptomatologia de la cistitis intersticial resistent a les usuals l\xc3\xadnies terap\xc3\xa8utiques._NEWLINE_\xc3\x89s de vegades prescrita en casos veterinaris, particularment en casos extrems d'an\xc3\xa8mia hemol\xc3\xadtica relacionada amb el sistema immunitari. Les seves indicacions en Veterin\xc3\xa0ria tamb\xc3\xa9 inclouen alguns tipus de p\xc3\xa8mfig, la f\xc3\xadstula perianal canina, l'adenitis seb\xc3\xa0cia, la pododermatitis cr\xc3\xb2nica o l'otitis externa proliferativa cr\xc3\xb2nica.\n_START_SECTION_\nEfectes adversos\n_START_PARAGRAPH_\nLes reaccions adverses greus poden incloure inflamaci\xc3\xb3 de les genives, convulsions, \xc3\xbalceres p\xc3\xa8ptiques, pancreatitis, febre, v\xc3\xb2mits, diarrea, confusi\xc3\xb3, hipercolesterol\xc3\xa8mia, dispnea, entumiment i formigueig particularment dels llavis, pru\xc3\xafja, pressi\xc3\xb3 arterial alta, retenci\xc3\xb3 de potassi que possiblement pot causar hiperpotass\xc3\xa8mia, disfunci\xc3\xb3 dels ronyons i el fetge (nefrotoxicitat i hepatotoxicitat), sensaci\xc3\xb3 de cremor a les puntes dels dits, i una vulnerabilitat augmentada a les infeccions f\xc3\xbangiques i v\xc3\xadriques oportun\xc3\xadstiques. En resum, \xc3\xa9s nefrotoxic, neurotoxic, augmenta el risc de carcinoma escam\xc3\xb3s i infeccions, i sovint causa hipertensi\xc3\xb3 (a causa de la vasoconstricci\xc3\xb3 renal i la reabsorci\xc3\xb3 incrementada de sodi). L'\xc3\xbaltim cas pot resultar en episodis cardiovasculars adversos seriosos; per aix\xc3\xb2 \xc3\xa9s recomanat que els prescriptors del f\xc3\xa0rmac trobin la dosi efica\xc3\xa7 m\xc3\xa9s baixa per les persones que requereixen tractament a llarg termini. La ciclosporina tamb\xc3\xa9 causa un creixement del cabell anormalment r\xc3\xa0pid que no s'observa emprant el tacrolimus (un altre inhibidor de la calcineurina)._NEWLINE_L'\xc3\xbas de la ciclosporina posterior al trasplantament renal \xc3\xa9s associat amb hiperuric\xc3\xa8mia i, en alguns casos, gota. Aix\xc3\xb2 \xc3\xa9s a causa de la disminuci\xc3\xb3 en la filtraci\xc3\xb3 glomerular indu\xc3\xafda per la ciclosporina que causa retenci\xc3\xb3 d'\xc3\xa0cid \xc3\xbaric. L'\xc3\xbas d'azatioprina com una alternativa ha demostrat reduir la incid\xc3\xa8ncia d'artropatia gotosa._NEWLINE_En persones afectes d'an\xc3\xa8mia apl\xc3\xa0stica o sotmeses a trasplantaments, han estat descrits casos de trombosi del si ven\xc3\xb3s cerebral relacionats amb la presa oral de ciclosporina._NEWLINE_S'ha observat que una forma alternativa del f\xc3\xa0rmac, la geclosporina o ciclosporina G (OG37-324), \xc3\xa9s molt menys nefrotoxica que la ciclosporina est\xc3\xa0ndard (ciclosporina A). La ciclosporina G (massa molecular 1217) difereix de la ciclosporina A en l'amino\xc3\xa0cid de la segona posici\xc3\xb3, on una L-norvalina reempla\xc3\xa7a l'\xc3\xa0cid \xce\xb1-aminobut\xc3\xadric. Est\xc3\xa0 classificada per l'Ag\xc3\xa8ncia Internacional de Recerca sobre el C\xc3\xa0ncer en el Grup 1 de cancerigens (evid\xc3\xa8ncia suficient de carcinogenicitat en \xc3\xa9ssers humans). Una altra variant, la ciclosporina E, presenta in vitro i en un medi aqu\xc3\xb3s uns efectes t\xc3\xb2xics lleugerament menors.\n_START_SECTION_\nMecanisme d'acci\xc3\xb3\n_START_PARAGRAPH_\nL'efecte m\xc3\xa9s important de la ciclosporina \xc3\xa9s minvar l'activitat dels limf\xc3\xb2cits T i la seva resposta immunit\xc3\xa0ria._NEWLINE_La ciclosporina s'uneix a la prote\xc3\xafna citos\xc3\xb2lica ciclofilina dels limf\xc3\xb2cits, especialment dels limf\xc3\xb2cits T. Aquest complex de ciclosporina i ciclofilina inhibeix la calcineurina, la qual, sota circumst\xc3\xa0ncies normals, \xc3\xa9s responsable d'activar la transcripci\xc3\xb3 de l'interleucina-2 (IL-2). En els limf\xc3\xb2cits T, l'activaci\xc3\xb3 del receptor T de la c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula normalment augmenta la quantitat de calci intracel\xc2\xb7lular, el qual actua mitjan\xc3\xa7ant la calmodulina per activar la calcineurina. Aleshores la calcineurina desfosforila el factor de transcripci\xc3\xb3 nuclear activat dels limf\xc3\xb2cits T (NFATc), el qual es trasllada al nucli del limf\xc3\xb2cit T i augmenta l'activitat dels gens que codifiquen IL-2 i les citocines relacionades. La ciclosporina impedeix la desfosforilaci\xc3\xb3 de NF-ATc unint-se a la ciclofilina. Tamb\xc3\xa9 inhibeix la producci\xc3\xb3 de limfocina i l'alliberament d'interleucina i, per tant, causa una funci\xc3\xb3 redu\xc3\xafda dels limf\xc3\xb2cits T efectors. No afecta l'activitat citost\xc3\xa0tica._NEWLINE_La ciclosporina afecta els mitocondris impedint que s'obri el porus de transici\xc3\xb3 de permeabilitat mitocondrial, per tant inhibint l'alliberament de citocrom c, un potent factor d'estimulaci\xc3\xb3 apopt\xc3\xb2tic. Aquest no \xc3\xa9s el mecanisme primari d'acci\xc3\xb3 per l'\xc3\xbas cl\xc3\xadnic, per\xc3\xb2 \xc3\xa9s tamb\xc3\xa9 un efecte important per a la recerca sobre l'apoptosi._NEWLINE_La ciclosporina s'uneix a la prote\xc3\xafna ciclofilina D (CypD) que constitueix part del porus de transici\xc3\xb3 de permeabilitat mitocondrial (MPTP), i inhibeix la ruta metab\xc3\xb2lica de la calcineurina fosfatasa._NEWLINE_El MPTP \xc3\xa9s trobat en la membrana mitocondrial dels mi\xc3\xb2cits card\xc3\xadacs i introdueix ions de calci (Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba) als mitocondris. Quan el canal est\xc3\xa0 obert, el Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba entra als mitocondris, desequilibrant el potencial de transmembrana. Sense regulaci\xc3\xb3 adequada, aix\xc3\xb2 pot contribuir a disfunci\xc3\xb3 i inflament mitocondrial. Per permetre la contracci\xc3\xb3 normal, el Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba intracel\xc2\xb7lular augmenta, i el MPTP s'obre, introduint Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba als mitocondris. La calcineurina \xc3\xa9s un fosfatasa activada pel Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba que regula la hipertrofia card\xc3\xadaca. La regulaci\xc3\xb3 ocorre a trav\xc3\xa9s de NFAT, el qual quan \xc3\xa9s desfosforilat, s'uneix a la GATA i forma un factor de transcripci\xc3\xb3 amb habilitat de controlar el gen hipertr\xc3\xb2fic (2). L'activation de la calcineurina causa un increment de la hipertr\xc3\xb2fia.\n_START_SECTION_\nMetabolisme i activitat del metab\xc3\xb2lit\n_START_PARAGRAPH_\nLa ciclosporina \xc3\xa9s altament metabolitzada pel fetge en \xc3\xa9ssers humans i animals despr\xc3\xa9s de la ingesti\xc3\xb3. Els metab\xc3\xb2lits resultants inclouen ciclosporina B, C, D, E, H, L, entre d'altres. Els metab\xc3\xb2lits de ciclosporina tenen activitat immunossupressora m\xc3\xa9s baixa que la CsA (aproximadament <10%), i estan associats amb una nefrotoxicitat m\xc3\xa9s alta.\n_START_SECTION_\nBios\xc3\xadntesi\n_START_PARAGRAPH_\nLa ciclosporina \xc3\xa9s sintetitzada per una sintetasa de p\xc3\xa8ptids no ribos\xc3\xb2mics, ciclosporina sintetasa. L'enzim cont\xc3\xa9 un domini d'adenilaci\xc3\xb3, un domini de tiolaci\xc3\xb3, un domini de condensaci\xc3\xb3, i un domini de N-metiltransferasa. El domini d'adenilaci\xc3\xb3 \xc3\xa9s responsable del reconeixement del substrat i l'activaci\xc3\xb3 de l'enzim, mentre que el domini de tiolaci\xc3\xb3 uneix covalentment els amino\xc3\xa0cids adenilats a la fosfopantete\xc3\xafna i el domini de condensaci\xc3\xb3 allarga la cadena del p\xc3\xa8ptid. Els substrats de la ciclosporina sintetasa inclouen L-valina, L-leucina, L-alanina, glicina, \xc3\xa0cid 2-aminobut\xc3\xadric, 4-metiltreonina, i D-alanina, el qual \xc3\xa9s l'amino\xc3\xa0cid que comen\xc3\xa7ar en el proc\xc3\xa9s biosint\xc3\xa8tic. Amb el domini d'adenilaci\xc3\xb3, la ciclosporina sintetasa genera els amino\xc3\xa0cids acil-adenilats, llavors uneix covalentment l'amino\xc3\xa0cid a la fosfopantete\xc3\xafna a trav\xc3\xa9s d'un enlla\xc3\xa7 tio\xc3\xa8ster. Alguns dels amino\xc3\xa0cids de substrat esdevenen N-metilats per l'acci\xc3\xb3 de la S-adenosil metionina. El pas de ciclizaci\xc3\xb3 allibera la ciclosporina de l'enzim. Els amino\xc3\xa0cids com D-Ala i butenil-metil-L-treonina indiquen que la ciclosporina sintetasa requereix l'acci\xc3\xb3 d'altres enzims com la D-alanina racemasa. La racemitzaci\xc3\xb3 de L-Ala a D-Ala \xc3\xa9s depenent del piridoxal fosfat. La formaci\xc3\xb3 de butenil-metil-L-treonina \xc3\xa9s efectuada per una butenil-metil-L-treonina polic\xc3\xa8tid sintasa que utilitza acetat o malonat com el seu substrat.\n_START_SECTION_\nHist\xc3\xb2ria\n_START_PARAGRAPH_\nL'efecte immunosupressor de la ciclosporina va ser descobert l'any 1972 per empleats de Sandoz (ara Novartis) a Basel, Su\xc3\xafssa, en una prova de cribratge de supressi\xc3\xb3 del sistema immunitari dissenyada i implementada per Hartmann F. St\xc3\xa4helin durant un treball de recerca de nous antif\xc3\xbangics. L'\xc3\xa8xit de la ciclosporina per impedir el rebuig va ser demostrat en trasplantaments de rony\xc3\xb3 per R.Y. Calne i col\xc2\xb7legues a la Universitat de Cambridge i en trasplantaments de fetge fets per Thomas Starzl a l'hospital de la Universitat de Pittsburgh. El primer pacient, el 9 de mar\xc3\xa7 de 1980, va ser una dona de 28 anys. La ciclosporina va ser subseg\xc3\xbcentment aprovada per l'\xc3\xbas l'any 1983.\n_START_SECTION_\nFormulacions\n_START_PARAGRAPH_\nEl f\xc3\xa0rmac exhibeix una solubilitat molt baixa en aigua, i, en conseq\xc3\xbc\xc3\xa8ncia, les formes de suspensi\xc3\xb3 i emulsi\xc3\xb3 del f\xc3\xa0rmac han estat desenvolupades per a l'administraci\xc3\xb3 oral i per la injecci\xc3\xb3. La ciclosporina va ser introdu\xc3\xafda al mercat per Sandoz, ara Novartis, sota la marca Sandimmune, que est\xc3\xa0 disponible com c\xc3\xa0psules de gelatina toves, com a una soluci\xc3\xb3 oral, i com a formulaci\xc3\xb3 per administraci\xc3\xb3 intravenosa. Aquestes s\xc3\xb3n totes composicions no aquoses. Una nova microemulsi\xc3\xb3, formulaci\xc3\xb3 administrada oralment, Neoral, est\xc3\xa0 disponible com a soluci\xc3\xb3 i c\xc3\xa0psules de gelatina toves (10, 25, 50 i 100 mg). Les composicions de Neoral han estat dissenyades per formar microemulsions en contacte amb aigua. A partir del 2002, una emulsi\xc3\xb3 t\xc3\xb2pica de ciclosporina per tractar la inflamaci\xc3\xb3 causada per la queratoconjuntivitis seca (s\xc3\xadndrome de l'ull sec) ha estat comercialitzada amb el nom de Restasis (0.05%). Les formulacions de ciclosporina aspirada estan en desenvolupament cl\xc3\xadnic, i inclouen una soluci\xc3\xb3 en propilenglicol i dispersions en liposomes._NEWLINE_El f\xc3\xa0rmac est\xc3\xa0 tamb\xc3\xa9 disponible com a preparaci\xc3\xb3 per gossos fabricada per Novartis Animal Health anomenada Atopica. Est\xc3\xa0 indicada pel tractament de l'at\xc3\xb2pia en gossos. A difer\xc3\xa8ncia de la forma humana del f\xc3\xa0rmac, les dosis m\xc3\xa9s baixes utilitzades en gossos indiquen que el f\xc3\xa0rmac actua com un immunomodulator i t\xc3\xa9 menys efectes secundaris que en \xc3\xa9ssers humans. Els beneficis d'utilitzar aquest producte inclouen la necessitat redu\xc3\xafda de ter\xc3\xa0pies concurrents per portar la malaltia sota control. Tamb\xc3\xa9 est\xc3\xa0 disponible com un ung\xc3\xbcent oft\xc3\xa0lmic per gossos anomenat Optimmune, fabricat per Intervet, empresa que pertany al grup Merck.\n_START_SECTION_\nNeuroprotecci\xc3\xb3\n_START_PARAGRAPH_\nLa ciclosporina \xc3\xa9s actualment en la fase II/III (adaptativa) d'un estudi cl\xc3\xadnic a Europa per determinar la seva habilitat per millorar el dany neuronal cel\xc2\xb7lular i les lesions per reperfusi\xc3\xb3 (fase III) en traumes cerebrals. Aquest estudi est\xc3\xa0 sent organitzat per NeuroVive Pharma i el Consorci Europeu de Lesions del Cervell amb la formulaci\xc3\xb3 de NeuroVive de ciclosporina anomenada NeuroSTAT (tamb\xc3\xa9 anomenada CicloMulsion quan es va servir com agent cardioprotector). Aquesta formulaci\xc3\xb3 utilitza una emulsi\xc3\xb3 a base de l\xc3\xadpids en comptes de cremophor i etanol. NeuroSTAT va ser recentment comparat amb Sandimmune en una fase d'estudi I i es va veure que eren bioequivalents. En aquest estudi, el NeuroSTAT no va exhibir les reaccions anafil\xc3\xa0ctiques i d'hipersensitivitat trobades en productes basats en cremophor i etanol._NEWLINE_La ciclosporina ha estat investigada com a possible agent neuroprotector en condicions de traumatisme cranioencef\xc3\xa0lic, i ha estat demostrat que redueix el dany cerebral en experiments animals. La ciclosporina bloca la formaci\xc3\xb3 del porus de transici\xc3\xb3 de permeabilitat mitocondrial, el qual causa gran part del dany associat amb lesions cerebrals i malalties neurodegeneratives. Les propietats neuroprotectores de la ciclosporina van ser descobertes per primera vegada en la primeria de la d\xc3\xa8cada de 1990 quan dos investigadors (Eskil Elm\xc3\xa9r i Hiroyuki Uchino) experimentaven amb trasplantaments cel\xc2\xb7lulars. Un descobriment involuntari va ser que la CsA era fortament neuroprotectora quan travessa la barrera hematoencef\xc3\xa0lica. Aquest mateix proc\xc3\xa9s de destrucci\xc3\xb3 mitocondrial a trav\xc3\xa9s de l'obertura del porus MPT est\xc3\xa0 implicat en l'empitjorament de les lesions cerebrals traum\xc3\xa0tiques. Es creu que la CsA pot limitar els danys per reperfusi\xc3\xb3 en els infarts cerebrals isqu\xc3\xa8mics aguts, en especial si s'administra amb f\xc3\xa0rmacs antioxidants com l'edavarona.\n_START_SECTION_\nMalalties card\xc3\xadaques\n_START_PARAGRAPH_\nLa ciclosporina ha estat utilitzada experimentalment per tractar la hipertr\xc3\xb2fia card\xc3\xadaca (un augment del volum de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules mioc\xc3\xa0rdiques)._NEWLINE_L'obertura inadequada del porus de transici\xc3\xb3 de permeabilitat mitocondrial (MPT) es manifesta en isqu\xc3\xa8mia (restricci\xc3\xb3 del flux de la sang a un teixit) i les lesions per reperfusi\xc3\xb3 (el dany que ocorre despr\xc3\xa9s de la isqu\xc3\xa8mia quan el flux de sang retorna al teixit), despr\xc3\xa9s de l'infart de miocardi i quan les mutacions en l'ADN polimerasa mitocondrial ocorren. El cor intenta compensar la malaltia incrementat la concentraci\xc3\xb3 intracel\xc2\xb7lular de Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba per tal d'augmentar el ritme dels cicles de contractilitat Ca2+_NEWLINE_-dependents. Nivells alts de Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba mitocondrial causen l'obertura inadequada del MPT, circumst\xc3\xa0ncia que provoca una disminuci\xc3\xb3 de la funci\xc3\xb3 card\xc3\xadaca i que tamb\xc3\xa9 origina hipertr\xc3\xb2fia card\xc3\xadaca com un intent de compensar el problema._NEWLINE_S'ha demostrat que la ciclosporina A (CsA) disminueix la hipertr\xc3\xb2fia card\xc3\xadaca afectant els mi\xc3\xb2cits card\xc3\xadacs de diferents maneres. La CsA s'uneix a la ciclofilina D per blocar l'obertura de MPT, i per aix\xc3\xb2 disminueix l'alliberament de la prote\xc3\xafna citocrom C, el qual pot causar la mort programada de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules. La CypD \xc3\xa9s una prote\xc3\xafna dins del MPT que actua com una porta; la uni\xc3\xb3 de CsA disminueix l'obertura inadequada de MPT, fet que disminueix el Ca\xc2\xb2\xe2\x81\xba intramitocondrial,Ca2+_NEWLINE_ i permet la reversi\xc3\xb3 de la hipertr\xc3\xb2fia card\xc3\xadaca causada per la resposta card\xc3\xadaca original.Ca2+_NEWLINE_ Reduir l'alliberament del citocrom C causa una disminuci\xc3\xb3 de la mort cel\xc2\xb7lular durant lesions i malalties. La CsA tamb\xc3\xa9 inhibeix la ruta metab\xc3\xb2lica de la calcineurina fosfatasa, fet que tamb\xc3\xa9 ha estat demostrat que causa una reducci\xc3\xb3 de la hipertr\xc3\xb2fia card\xc3\xadaca."