b'\n_START_ARTICLE_\nTelomerasa\n_START_SECTION_\nEstructura\n_START_PARAGRAPH_\nLa composici\xc3\xb3 proteica de la telomerasa humana va ser identificada el 2007 per Scott Cohen i el seu equip de Children\'s Medical Research Institute d\'Austr\xc3\xa0lia. Es compon de tres mol\xc3\xa8cules diferents: la transcriptasa inversa (TERT), la telomerasa ARN (TR o TERC) i disquerina (DKC1). _NEWLINE_Els gens codificants de les subunitats de la telomerasa, que s\xc3\xb3n TERT, TERC, DKC1 i TEP1, etc., es troben en els diferents cromosomes del genoma hum\xc3\xa0. En concret, el gen hum\xc3\xa0 TERT (hTERT) es tradueix en una prote\xc3\xafna de 1.132 amino\xc3\xa0cids. Les prote\xc3\xafnes TERT han estat seq\xc3\xbcenciades en molts organismes eucariotes; aquest polip\xc3\xa8ptid es plega amb el TERC, un ARN no codificant de 451 nucle\xc3\xb2tids de llarg\xc3\xa0ria en humans. El TERT t\xc3\xa9 una estructura de "guant" que li permet embolicar el cromosoma per afegir-hi una \xc3\xbanica cadena repetidora de tel\xc3\xb2mer._NEWLINE_La TERT \xc3\xa9s una transcriptasa inversa, \xc3\xa9s a dir, un tipus d\xe2\x80\x99enzim que d\xc3\xb3na lloc a una \xc3\xbanica cadena d\'ADN a partir d\xe2\x80\x99una sola cadena d\'ARN com a motllo. Els enzims d\xe2\x80\x99aquesta classe (no el TERT especialment, per\xc3\xb2 s\xc3\xad els que s\xc3\xb3n a\xc3\xafllats a partir de virus) s\xc3\xb3n utilitzats pels cient\xc3\xadfics en el proc\xc3\xa9s de molecular de la Transcriptasa inversa PCR (RT-PCR), que permet la formaci\xc3\xb3 de moltes c\xc3\xb2pies d\'ADN d\xe2\x80\x99una seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncia objectiu utilitzant ARN com a motlle retrotranscriptiu. Com s\'ha indicat anteriorment, la TERT porta al voltant el seu propi patr\xc3\xb3 de retrotranscripci\xc3\xb3, la TERC._NEWLINE_L\xe2\x80\x99estructura de la subunitat catal\xc3\xadtica de la prote\xc3\xafna Tribolium casteneum de la telomerasa TERT va ser definida per Skordalakes Emmanuel i el seu equip de l\'Institut Wistar, a Filad\xc3\xa8lfia. L\'estructura en alta resoluci\xc3\xb3 va revelar que la prote\xc3\xafna consta de quatre dominis conservats (RNA-Binding Domain (Trbd)), organitzades en una configuraci\xc3\xb3 d\'anell, que comparteix caracter\xc3\xadstiques comunes amb antiretrovirals de transcriptasa inversa, amb RNA polimerases virals i amb ADN polimerases bacteri\xc3\xb2fagues de la familia B.\n_START_SECTION_\nMecanisme de funcionament\n_START_PARAGRAPH_\nEn el mecanisme de replicaci\xc3\xb3 de l\'ADN en cromosomes eucariotes (linears) ens trobem amb un problema: no hi ha espai per produir el primer d\'ARN que es necessita per comen\xc3\xa7ar el seg\xc3\xbcent fragment d\'Okazaki just a la punta d\'una mol\xc3\xa8cula d\'ADN linear._NEWLINE_La resoluci\xc3\xb3 d\'aquest problema es troba en el fet que els eucariotes posseeeixen seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncies de nucle\xc3\xb2tids especialitzades al final dels seus cromosomes que estan agrupades en les estructures denominades tel\xc3\xb2mers. Els tel\xc3\xb2mers contenen moltes repeticions d\'una seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncia molt curta que \xc3\xa9s similar en organismes molt diversos (fongs, protozous, plantes i mam\xc3\xadfers). En humans, aquesta seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncia \xc3\xa9s una TTAGGG, i es repeteix al voltant de mil vegades per cada tel\xc3\xb2mer._NEWLINE_S\xc3\xb3n aquestes seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncies que s\xc3\xb3n reconegudes per mitj\xc3\xa0 d\'unions espec\xc3\xadfiques amb les telomerases, que s\'encarrega de reomplir aquestes seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncies cada vegada que la c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula es divideix. La telomerasa reconeix el principi d\'una de les seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncies telom\xc3\xa8riques repetitives i l\'allarga en direcci\xc3\xb3 5\'--3\', utilitzant un patr\xc3\xb3 d\'ARN que duu incorporat en la seva pr\xc3\xb2pia estructura. La porci\xc3\xb3 enzim\xc3\xa0tica de la telomerasa uneix altres transcriptases inverses, enzims que sintetitzen ADN utilitzant un patr\xc3\xb3 d\'ARN. _NEWLINE_En aquest proc\xc3\xa9s, en l\'extrem del cromosoma es forma una estructura coneguda com a t-loop, que proveeix als extrems dels cromosomes amb una estructura \xc3\xbanica que els protegeix dels enzims degradatius i els distingeix clarament dels finals de mol\xc3\xa8cules d\'ADN fragmentades que la c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula t\xc3\xa9 mecanismes per reparar de forma immediata_NEWLINE_Aquest proc\xc3\xa9s es duu a terme per mitj\xc3\xa0 de les seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncies TERC i TERT; la regi\xc3\xb3 motlle de TERC \xc3\xa9s is 3\'-CAAUCCCAAUC-5\'. D\xe2\x80\x99aquesta manera, la telomerasa pot unir els primers nucle\xc3\xb2tids del motllo amb la darrera seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncia del tel\xc3\xb2mer en el cromosoma, afegir una nova seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncia de repetici\xc3\xb3 de tel\xc3\xb2mers (5\'-GGTTAG-3\'), deixar anar, realiniar el nou extrem 3\xe2\x80\x99 dels tel\xc3\xb2mers de la plantilla, i despr\xc3\xa9s repetir el proc\xc3\xa9s.\n_START_SECTION_\nRegulaci\xc3\xb3 de la longitud dels tel\xc3\xb2mers\n_START_PARAGRAPH_\nL\'extrem d\'un cromosoma cont\xc3\xa9 un nombre variable de repeticions telom\xc3\xa8riques. Un gran nombre d\'experiments han demostrat que les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules que proliferen de forma indefinida tenen mecanismes homeost\xc3\xa0tics que mantenen aquest nombre de repeticions en un determinat rang._NEWLINE_Avui dia, es proposa que en les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules som\xc3\xa0tiques humanes les repeticions telom\xc3\xa8riques proveeixen a cada c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula amb un mecanisme de comptabilitat que les ajuda a prevenir la proliferaci\xc3\xb3 incontrolada de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules en teixits adults. Te\xc3\xb2ricament, aquest mecanisme podria proveir els organismes amb una protecci\xc3\xb3 contra la proliferaci\xc3\xb3 incontrolada de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules anormals en teixits som\xc3\xa0tics, proporcionant-nos d\'aquesta manera una protecci\xc3\xb3 natural contra el c\xc3\xa0ncer._NEWLINE_La idea que un tel\xc3\xb2mer actu\xc3\xaf com a instrument de mesura de les divisions cel\xc2\xb7lulars i, per tant, del temps de vida de la c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula relaciona els mecanismes de la telomerasa amb mecanismes com l\'apoptosi o mort cel\xc2\xb7lular programada.\n_START_SECTION_\nInvestigaci\xc3\xb3 i desenvolupament de f\xc3\xa0rmacs\n_START_PARAGRAPH_\nEl c\xc3\xa1ncer \xc3\xa9s una malaltia complicada de combatre pel mateix cos, ja que el sistema immunol\xc3\xb2gic t\xc3\xa9 problemes reconeixent-la, i les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules canceroses s\xc3\xb3n immortals, \xc3\xa9s a dir, es poden continuar dividint. La telomerasa \xc3\xa9s necess\xc3\xa0ria per a la divisi\xc3\xb3 infinita de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules de molts tipus de c\xc3\xa0ncer, de manera que es considera una diana potencial per f\xc3\xa0rmacs inhibidors de la mitosi. Si una droga pogu\xc3\xa9s \xc3\xa9sser emprada per desactivar la telomerasa en les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules canceroses, el proc\xc3\xa9s de l\xe2\x80\x99escur\xc3\xa7ament dels tel\xc3\xb2mers finalitzaria, de manera que la longitud dels tel\xc3\xb2mers s\xe2\x80\x99hauria perdut per\xc3\xb2 les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules continuarien dividint-se; les mutacions serien freq\xc3\xbcents i l\xe2\x80\x99estabilitat cel\xc2\xb7lular disminuiria._NEWLINE_S\xe2\x80\x99han realitzat un gran nombre de proves amb f\xc3\xa0rmacs i vacunes experimentals que marcaven la telomerasa en ratolins, i alguns d\xe2\x80\x99ells han passat a l\xe2\x80\x99etapa d\xe2\x80\x99assaig precl\xc3\xadnic, i Geron Corporation est\xc3\xa0, actualment, conduint quatre assajos cl\xc3\xadnics amb humans que involucren la inhibici\xc3\xb3 de la telomerasa i vacunes contra la telomerasa._NEWLINE_La plataforma de vacunaci\xc3\xb3 est\xc3\xa0 essent provada utilitzant tres aproximacions diferents: una vacuna est\xc3\xa0 basada en adenovirus o pl\xc3\xa0smids, una altra est\xc3\xa0 basada en una c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula dendr\xc3\xadtica i la darrera en una c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula embrion\xc3\xa0ria (aquesta es troba en estadi precl\xc3\xadnic). Aquests m\xc3\xa8todes de vacunaci\xc3\xb3 pretenen mostrar al sistema immunol\xc3\xb2gic hum\xc3\xa0 a atacar c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules canceroses mitjan\xc3\xa7ant l\xe2\x80\x99expressi\xc3\xb3 de la telomerasa. A m\xc3\xa9s a m\xc3\xa9s, l\xe2\x80\x99\xc3\xbas de la droga inhibidora de la telomerasa es troba en tres assajos cl\xc3\xadnics d\xe2\x80\x99estadi primerencs, i s\xe2\x80\x99ha pogut comprovar que la inhibici\xc3\xb3 de latelomerasa en molts tipus de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules neopl\xc3\xa0siques en cultiu ha portat a la mort massiva de la poblaci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular._NEWLINE_Tot i que aquestes ter\xc3\xa0pies s\xc3\xb3n d\xe2\x80\x99una gran complexitat, el f\xc3\xa0rmac abans esmentat, desenvolupat a l\xe2\x80\x99hospital John Hopkins, s\xe2\x80\x99uneix directament al patr\xc3\xb3 d\xe2\x80\x99ARN de la telomerasa; la m\xc3\xa9s m\xc3\xadnima mutaci\xc3\xb3 provocaria que la telomerasa fos incapa\xc3\xa7 d\xe2\x80\x99extendre els tel\xc3\xb2mers i, per tant, incapa\xc3\xa7 de proporcionar a les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules canceroses immortalitat replicativa, de permetre l\xe2\x80\x99inici de la gluc\xc3\xb2lisi i de sobrerregular els 70 gens del c\xc3\xa0ncer de Blackburn. Partint de la base que Blackburn ha demostrat que la majoria dels efectes m\xc3\xa9s perjudicials relacionats amb el c\xc3\xa0ncer de la telomerasa depenen d\xe2\x80\x99un patr\xc3\xb3 d\'ARN intacte, aquesta semblaria ser una diana v\xc3\xa0lida en refer\xc3\xa8ncia al desenvolupament de f\xc3\xa0rmacs._NEWLINE_Si, efectivament, algunes c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules canceroses empressin un m\xc3\xa8tode alternatiu de manteniment de la telomerasa, caldria tenir en compte que moren de totes maneres quan el patr\xc3\xb3 d\xe2\x80\x99ARN de la telomerasa es bloqueja; aix\xc3\xb2 proporciona esperances als investigadors pel que fa a la ter\xc3\xa0pia g\xc3\xa8nica que permeti prevenir de forma efectiva certs tipus de c\xc3\xa0ncer i altres patologies provocades per defectes en l\'activitat de les telomerases.'