b"\n_START_ARTICLE_\nProte\xc3\xafna Juno\n_START_SECTION_\nDescobriment de Juno i de la seva funci\xc3\xb3\n_START_PARAGRAPH_\nEl gen del receptor de folat 4 va ser identificat per primera vegada en ratolins i humans l\xe2\x80\x99any 2000 a la Universitat de Nebraska._NEWLINE_L\xe2\x80\x99any 2014, els investigadors del Wellcome Trust Sanger Institute proposen el canvi de nom del receptor de folat 4 per JUNO, en honor a la deessa romana de la fertilitat i del matrimoni, per dos motius. D'una banda, observen que el\xc2\xa0seu rol no consisteix\xc2\xa0en absorbir el folat com altres membres de la seva fam\xc3\xadlia (com el receptor de folat 1 i el receptor de folat 2). Ho detecten amb la comparaci\xc3\xb3 de les seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncies alineades dels amino\xc3\xa0cids de les prote\xc3\xafnes FOLR1, FOLR2 i JUNO. D'altra banda, la seva funci\xc3\xb3 \xc3\xa9s permetre la interacci\xc3\xb3 amb IZUMO1. Per conseg\xc3\xbcent, facilita el reconeixement entre l'espermatozoide i l\xe2\x80\x99\xc3\xb2vul. Ho descobreixen creant una versi\xc3\xb3 artificial de la prote\xc3\xafna IZUMO1 i detecten que nom\xc3\xa9s interacciona amb JUNO en la superf\xc3\xadcie de l\xe2\x80\x99\xc3\xb2vul per tal d' iniciar la fecundaci\xc3\xb3. Despr\xc3\xa9s del descobriment de la prote\xc3\xafna JUNO, utilitzen un antic\xc3\xb2s de JUNO que bloqueja la interacci\xc3\xb3 de JUNO i IZUMO1 en una fecundaci\xc3\xb3 in vitro. Creen tamb\xc3\xa9 una s\xc3\xa8rie de ratolins modificats gen\xc3\xa8ticament que no sintetitzen la prote\xc3\xafna JUNO en la membrana cel\xc2\xb7lular dels \xc3\xb2vuls. Els \xc3\xb2vuls s\xc3\xb3n inf\xc3\xa8rtils en els dos casos, perqu\xc3\xa8 no es produeix la interacci\xc3\xb3 entre JUNO i IZUMO1, i tots els ratolins femella s\xc3\xb3n est\xc3\xa8rils. La prote\xc3\xafna JUNO tamb\xc3\xa9 es troba en els \xc3\xb2vuls dels \xc3\xa9ssers humans i d'altres mam\xc3\xadfers com els porcs (Sus scofa) i els op\xc3\xb2ssums (Monodelphis domestica). Per tant, l'estudi demostra que la funci\xc3\xb3 de JUNO \xc3\xa9s clau en el proc\xc3\xa9s de fecundaci\xc3\xb3 en els mam\xc3\xadfers. Descobreixen tamb\xc3\xa9 una altra funci\xc3\xb3 de JUNO: la de protegir el zigot acabat de formar de l\xe2\x80\x99entrada d\xe2\x80\x99altres espermatozoides. JUNO surt de la membrana cel\xc2\xb7lular de l'\xc3\xb2vul fecundat mitjan\xc3\xa7ant ves\xc3\xadcules, proporcionant a la c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula un possible mecanisme de bloqueig de la polisp\xc3\xa8rmia.  _NEWLINE_A causa de l\xe2\x80\x99escassetat d\xe2\x80\x99\xc3\xb2vuls per a la investigaci\xc3\xb3 i perqu\xc3\xa8 la uni\xc3\xb3 entre l'\xc3\xb2vul i l\xe2\x80\x99espermatozoide \xc3\xa9s extremadament breu i subtil, \xc2\xa0JUNO \xc3\xa9s identificada nou anys despr\xc3\xa9s de la prote\xc3\xafna esperm\xc3\xa0tica IZUMO1\xc2\xa0(descoberta en 2005 per cient\xc3\xadfics de la Universitat d'Osaka). Investigacions relacionades amb IZUMO1 demostren, de la mateixa\xc2\xa0manera que JUNO en els ratolins femella, que els ratolins mascles que no expressen la prote\xc3\xafna IZUMO1 tamb\xc3\xa9 s\xc3\xb3n inf\xc3\xa8rtils.\n_START_SECTION_\nEstructura\n_START_PARAGRAPH_\nLa prote\xc3\xafna JUNO es troba a la membrana cel\xc2\xb7lular dels o\xc3\xb2cits (oolemma). \xc3\x89s un ancoratge glicosilfosfatidilinositol (ancoratge GPI), una glicoprote\xc3\xafna rica en ciste\xc3\xafna. La prote\xc3\xafna JUNO s\xe2\x80\x99uneix amb la prote\xc3\xafna IZUMO1 formant un pont intercel\xc2\xb7lular que permet el reconeixement dels g\xc3\xa0metes i, per tant, la fertilitzaci\xc3\xb3. S\xe2\x80\x99est\xc3\xa0 estudiant l\xe2\x80\x99estructura de JUNO (aix\xc3\xad com la d' IZUMO1 i la del complex d\xe2\x80\x99ambdues prote\xc3\xafnes) per tal de con\xc3\xa8ixer inc\xc3\xb2gnites sobre el seu funcionament._NEWLINE__NEWLINE_JUNO \xc3\xa9s un ancoratge GPI que primer es va recon\xc3\xa8ixer com a receptor de folat (FR) degut a les seves similituds (amb FR1 i FR2 comparteix un 52% de la seva seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncia). Tot i aix\xc3\xad, JUNO no es pot unir amb el folat i hi ha difer\xc3\xa8ncies importants en tres girs de la seva estructura secund\xc3\xa0ria que li donen flexibilitat (aquestes regions estan involucrades a la uni\xc3\xb3 amb IZUMO1). JUNO tamb\xc3\xa9 forma un compartiment equivalent a la butxaca d\xe2\x80\x99uni\xc3\xb3 amb el folat dels FRs, per\xc3\xb2 com que la Trp184 de JUNO adopta una configuraci\xc3\xb3 diferent de l\xe2\x80\x99equivalent Trp171 a FR1, entre d\xe2\x80\x99altres, el folat no pot entrar al compartiment central de JUNO.\n_START_SECTION_\nEstructura prim\xc3\xa0ria\n_START_PARAGRAPH_\nJUNO est\xc3\xa0 formada per uns 250 amino\xc3\xa0cids i existeixen prediccions sobre la seva estructura prim\xc3\xa0ria. No obstant, aquestes encara no han estat confirmades experimentalment.\n_START_SECTION_\nEstructura secund\xc3\xa0ria i terci\xc3\xa0ria\n_START_PARAGRAPH_\nS\xe2\x80\x99ha determinat l\xe2\x80\x99estructura cristal\xc2\xb7lina de JUNO a diferents resolucions i de diferents esp\xc3\xa8cies. La prote\xc3\xafna JUNO humana t\xc3\xa9 una estructura secund\xc3\xa0ria globular constitu\xc3\xafda per un \xc3\xbanic domini. Aquest est\xc3\xa0 format per cinc h\xc3\xa8lix \xce\xb1 curtes (\xce\xb11, \xce\xb12, \xce\xb13, \xce\xb14 i \xce\xb15), tres h\xc3\xa8lix 3\xe2\x82\x81\xe2\x82\x80, dues l\xc3\xa0mines \xce\xb2 plegades en disposici\xc3\xb3 paral\xc2\xb7lela (\xce\xb21 i \xce\xb22) i dues l\xc3\xa0mines \xce\xb2 plegades en disposici\xc3\xb3 antiparal\xc2\xb7lela (\xce\xb23 i \xce\xb24). El fet de tenir ciste\xc3\xafnes fa que vuit ponts disulfur estabilitzin l\xe2\x80\x99estructura.\xc2\xa0_NEWLINE_La prote\xc3\xafna\xc2\xa0JUNO\xc2\xa0en ratolins tamb\xc3\xa9 t\xc3\xa9 un \xc3\xbanic domini globular constitu\xc3\xaft per dues llargues h\xc3\xa8lix \xce\xb1 (\xce\xb13 i \xce\xb14) envoltades per cinc h\xc3\xa8lix \xce\xb1 curtes (\xce\xb11, \xce\xb12, \xce\xb15, \xce\xb16 i \xce\xb17), dues l\xc3\xa0mines \xce\xb2 plegades en disposici\xc3\xb3 paral\xc2\xb7lela (\xce\xb24 i \xce\xb27), dues l\xc3\xa0mines \xce\xb2 plegades en disposici\xc3\xb3 antiparal\xc2\xb7lela (\xce\xb22 i \xce\xb23) i tres l\xc3\xa0mines \xce\xb2 plegades en diferents disposicions (\xce\xb21, \xce\xb25 i \xce\xb26). Els vuit ponts disulfur tamb\xc3\xa9 n'estabilitzen l\xe2\x80\x99estructura.\n_START_SECTION_\nEstructura de la interacci\xc3\xb3\n_START_PARAGRAPH_\nJUNO t\xc3\xa9 un plec central i tres regions flexibles que l\xe2\x80\x99envolten. El compartiment central de JUNO no est\xc3\xa0 involucrat en la uni\xc3\xb3 amb IZUMO1, mentre que les regions flexibles 1-3 que envolten el compartiment central interactuen amb IZUMO1 (la regi\xc3\xb3 d' IZUMO1 que interacciona amb JUNO \xc3\xa9s el domini N-terminal). Les regions 1-3 i el Trp62 s\xc3\xb3n essencials en aquesta uni\xc3\xb3. Aquest \xc3\xbaltim amino\xc3\xa0cid es conserva gaireb\xc3\xa9 inalterat entre les diferents esp\xc3\xa8cies, mentre que les regions 1-3 varien. Per tant, es pot concloure que les regions flexibles contribueixen a la uni\xc3\xb3 amb IZUMO1 de forma espec\xc3\xadfica en cada esp\xc3\xa8cie.\n_START_SECTION_\nFunci\xc3\xb3\n_START_PARAGRAPH_\nLa fecundaci\xc3\xb3 \xc3\xa9s el proc\xc3\xa9s mitjan\xc3\xa7ant el qual un espermatozoide, g\xc3\xa0meta mascul\xc3\xad, s\xe2\x80\x99uneix al g\xc3\xa0meta femen\xc3\xad, m\xc3\xa9s concretament l\xe2\x80\x99o\xc3\xb2cit, i gr\xc3\xa0cies al reconeixement mutu formen un nou individu (el primer esta del qual \xc3\xa9s el zigot).\n_START_SECTION_\nEls actors de la uni\xc3\xb3\n_START_PARAGRAPH_\nSabem que els determinants de la uni\xc3\xb3 g\xc3\xa0meta mascul\xc3\xad i g\xc3\xa0meta femen\xc3\xad s\xc3\xb3n la prote\xc3\xafna IZUMO1 i el gen SPACA6 per la part masculina, i les prote\xc3\xafnes JUNO i CD9 o CD81 per la banda femenina._NEWLINE_CD9 i CD91 son tetraspanines que no tenen una funci\xc3\xb3 determinada. Per exemple, CD9 pot unir-se a IZUMO1 per facilitar la reacci\xc3\xb3 amb l\xe2\x80\x99o\xc3\xb2cit, controla la formaci\xc3\xb3 d' agrupacions de tetraspanines i tamb\xc3\xa9 la integrina \xce\xb16\xce\xb21, ambdues involucrades en la fusi\xc3\xb3 de g\xc3\xa0metes. A m\xc3\xa9s, sorprenentment, quan en forma cis s\xe2\x80\x99uneix a JUNO, sembla que disminueix la velocitat de la uni\xc3\xb3 JUNO-IZUMO1._NEWLINE_IZUMO1 cont\xc3\xa9 un domini semblant al de les immunoglobulines en la seva regi\xc3\xb3 extracel\xc2\xb7lular (domini Izumo), un domini que travessa la bicapa lip\xc3\xaddica exterior de la membrana cel\xc2\xb7lular de l\xe2\x80\x99espermatozoide (domini transmembrana) i una curta cua citopl\xc3\xa0smica que \xc3\xa9s dispensable per a la fertilitat. El domini m\xc3\xa9s important i el que li donar\xc3\xa0 la seva funci\xc3\xb3 \xc3\xa9s el domini Izumo. \xc3\x89s all\xc3\xa0 \xc3\xb3n es troba la regi\xc3\xb3 N-terminal (Asp5-Leu113), essencial per a la fusi\xc3\xb3 \xc3\xb2vul-espermatozoide. _NEWLINE_IZUMO1 \xc3\xa9s monom\xc3\xa8rica en els espermatozoides malgrat la seva regi\xc3\xb3 N-terminal que sol provocar dimeritzaci\xc3\xb3. Aquesta dimeritzaci\xc3\xb3 d' IZUMO1 es d\xc3\xb3na a l\xe2\x80\x99hora del reconeixement de JUNO.\n_START_SECTION_\nLa uni\xc3\xb3 Juno-IZUMO1\n_START_PARAGRAPH_\nQuuan t\xc3\xa9 lloc el reconeixement entre g\xc3\xa0metes, la forma monom\xc3\xa8rica d'IZUMO1 s\xe2\x80\x99enlla\xc3\xa7a amb JUNO. IZUMO1 est\xc3\xa0 emmagatzemada en estat latent monom\xc3\xa8ric a l'interior de l\xe2\x80\x99acrosoma de l'espermatozoide, i quan es d\xc3\xb3na l\xe2\x80\x99enlla\xc3\xa7 espec\xc3\xadfic, moltes prote\xc3\xafnes JUNO envolten l\xe2\x80\x99espermatozoide, la qual cosa ajuda a la dimeritzaci\xc3\xb3 d'IZUMO1. M\xc3\xa9s concretament, l\xe2\x80\x99extrem N-terminal (Asp5-Leu113) de forma helico\xc3\xafdal es doblega cap a l\xe2\x80\x99interior de la mol\xc3\xa8cula per a formar-se un d\xc3\xadmer tancat; aix\xc3\xad la mol\xc3\xa8cula no s\xe2\x80\x99enlla\xc3\xa7ar\xc3\xa0 m\xc3\xa9s amb JUNO sin\xc3\xb3 amb un receptor de l'o\xc3\xb2cit no determinat. D\xe2\x80\x99aquesta manera, la membrana de l'espermatozoide i la membrana de l'o\xc3\xb2cit s\xe2\x80\x99aproximen el m\xc3\xa0xim i estan preparades per a la seva fusi\xc3\xb3, ja que el receptor ajuda a reprimir les repulsions entre g\xc3\xa0metes.  _NEWLINE_En les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules que no tenen JUNO, la uni\xc3\xb3 de dos mon\xc3\xb2mers d' IZUMO1 seria provocada per la pres\xc3\xa8ncia d' IZUMO1 a la membrana juxtaposada._NEWLINE_La uni\xc3\xb3 JUNO-IZUMO1 \xc3\xa9s una uni\xc3\xb3 d\xc3\xa8bil, transit\xc3\xb2ria i conservada. No \xc3\xa9s una uni\xc3\xb3 forta, ja que r\xc3\xa0pidament desencadena una s\xc3\xa8rie de reaccions i canvis de conformaci\xc3\xb3 que la trenquen. \xc3\x89s espec\xc3\xadfica i conservada, ja que provant les unions amb altres prote\xc3\xafnes IZUMO (Izumo3 i Izumo4), nom\xc3\xa9s JUNO i IZUMO1 interaccionen directament provocant la fecundaci\xc3\xb3, i no pas JUNO i altres IZUMO. Paral\xc2\xb7lelament, l\xe2\x80\x99eliminaci\xc3\xb3 de les leucines Leu25-Leu54 a JUNO aboleixen quasi totalment la seva funci\xc3\xb3 adhesiva amb IZUMO1. A m\xc3\xa9s, els espermatozoides deficients d' IZUMO1 provoquen una falta d' activitat d' adhesi\xc3\xb3 a JUNO abans i despr\xc3\xa9s de la reacci\xc3\xb3 acros\xc3\xb2mica._NEWLINE_Aquests experiments sobre afinitat i oligomeritzaci\xc3\xb3 es van fer gr\xc3\xa0cies als anticossos de JUNO Mab17 i Mab18, que perden afinitat per JUNO despr\xc3\xa9s de la dimeritzaci\xc3\xb3 d' IZUMO1.\n_START_SECTION_\nCofactors i coreceptors de JUNO\n_START_PARAGRAPH_\nSabem que hi ha altres receptors dels espermatozoides a l'\xc3\xb2vul apart de JUNO, com el receptor indeterminat que uneix les membranes dels dos g\xc3\xa0metes. Per\xc3\xb2 no hi ha proves definitives de qui fa la uni\xc3\xb3, i sabem que CD9 no \xc3\xa9s, ja que les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules que no expressen el factor CD9 mantenen la capacitat d'uni\xc3\xb3 o\xc3\xb2cit-espermatozoide. Ara b\xc3\xa9, la import\xc3\xa0ncia de CD9 \xc3\xa9s clara, ja que la for\xc3\xa7a i adhesi\xc3\xb3 de la interacci\xc3\xb3 espermatozoide-o\xc3\xb2cit queda redu\xc3\xafda. Aix\xc3\xad doncs, el receptor de l'o\xc3\xb2cit podria ser perfectament una integrina o un altre factor no-proteic, com un fosfol\xc3\xadpid._NEWLINE_La regulaci\xc3\xb3 dels ponts disulfur d' IZUMO1 podria estar involucrada en l' activaci\xc3\xb3 de la fusi\xc3\xb3 entre g\xc3\xa0metes despr\xc3\xa9s de la fusi\xc3\xb3 JUNO-IZUMO1._NEWLINE_S\xe2\x80\x99ha trobat tamb\xc3\xa9 que el glycosilfosfatidilinositol (GPI) lligat a la prote\xc3\xafna TEX101 \xc3\xa9s alliberat per l\xe2\x80\x99espermatozoide, potenciant la seva habilitat fertilitzant. A m\xc3\xa9s, JUNO tamb\xc3\xa9 cont\xc3\xa9 un enlla\xc3\xa7 de GPI que esdev\xc3\xa9 indetectable a la membrana de l'o\xc3\xb2cit despr\xc3\xa9s de 40 minuts des de la fertilitzaci\xc3\xb3. De nou, les proves no s\xc3\xb3n concloents.\n_START_SECTION_\nDesaparici\xc3\xb3 de JUNO\n_START_PARAGRAPH_\nLa p\xc3\xa8rdua d\xe2\x80\x99expressi\xc3\xb3 gradual de JUNO despr\xc3\xa9s de la fertilitzaci\xc3\xb3 ajuda a bloquejar la polisp\xc3\xa8rmia: el fet que els o\xc3\xb2cits es tornin molt refractaris a l\xe2\x80\x99entrada de nous espermatozoides permet que l\xe2\x80\x99\xc3\xb2vul sigui fecundat una sola vegada i evita la formaci\xc3\xb3 de dos o m\xc3\xa9s zigots. Els dos mecanismes (no demostrats totalment) que impedeixen l\xe2\x80\x99entrada de m\xc3\xa9s g\xc3\xa0metes masculins s\xc3\xb3n el slowacting, una s\xc3\xa8rie d\xe2\x80\x99enzims que endureixen la zona pel\xc2\xb7l\xc3\xbacida, i el fasteracting, que consisteix en canvis bioqu\xc3\xadmics de la membrana de l\xe2\x80\x99\xc3\xb2vul. En aquestes reaccions, JUNO \xc3\xa9s secretada per ves\xc3\xadcules fora de la membrana."