b"\n_START_ARTICLE_\nNox4\n_START_SECTION_\nLocalitzaci\xc3\xb3 subcel\xc2\xb7lular\n_START_PARAGRAPH_\nLa localitzaci\xc3\xb3 subcel\xc2\xb7lular de Nox4 \xc3\xa9s espec\xc3\xadfica de cada tipus de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules. Generalment, aquest enzim es situa a la membrana dels mitocondris i del reticle endoplasm\xc3\xa0tic amb regions transmembrana i extracitos\xc3\xb2liques. Tanmateix, a part de trobar-se en aquests dos compartiments cel\xc2\xb7lulars, s\xe2\x80\x99ha localitzat Nox4 amb dominis transmembrana al nucleoplasma de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules vasculars endotelials humanes. Malgrat que es considera que el nucleoplasma \xc3\xa9s un compartiment gaireb\xc3\xa9 lliure de fragments de membrana, es coneix l'exist\xc3\xa8ncia de certes estructures intranuclears membranoses localitzades en el nucleoplasma, sent els dominis transmembrana de la Nox4, possiblement, una d'aquestes estructures.\n_START_SECTION_\nEstructura\n_START_PARAGRAPH_\nEn estructura prim\xc3\xa0ria, la Nox4 presenta un domini catal\xc3\xadtic constitu\xc3\xaft per 578 amino\xc3\xa0cids amb una massa molecular de 28 kDa. Finalitzat el seu proc\xc3\xa9s de maduraci\xc3\xb3, la massa molecular de la Nox4, com a prote\xc3\xafna completa, augmenta fins als 66.5 kDa._NEWLINE_La Nox4 presenta una estructura similar als altres membres de la fam\xc3\xadlia de les NADPH oxidases (NOX). La seva conformaci\xc3\xb3 inclou sis dominis transmembrana, de tipus \xce\xb1-h\xc3\xa8lix, que es troben connectats a 5 loops, anomenats loops A-E._NEWLINE_Els loops A-, C-, E- es troben encarats a la regi\xc3\xb3 extra-luminal de la membrana, on es produeix de forma potencial esp\xc3\xa8cies reactives de l'oxigen (ROS). Aquestes subst\xc3\xa0ncies engloben tant el per\xc3\xb2xid d\xe2\x80\x99hidrogen (H\xe2\x82\x82O\xe2\x82\x82) com el radical super\xc3\xb2xid (O\xe2\x82\x82\xc2\xb7-), tots dos productes generats per la Nox4. D'altra banda, els\xc2\xa0loops\xc2\xa0B- i D-\xc2\xa0es situen\xc2\xa0a la cara citoplasm\xc3\xa0tica de la membrana dels compartiments cel\xc2\xb7lulars on es localitza la\xc2\xa0Nox4. En aquesta regi\xc3\xb3, s'hi\xc2\xa0troba el domini\xc2\xa0deshidrogenasa (DH), que tamb\xc3\xa9 configura la prote\xc3\xafna. Aquest domini s'encarrega de la formaci\xc3\xb3 d'enlla\xc3\xa7os amb els\xc2\xa0FAD\xc2\xa0i\xc2\xa0NADPH\xc2\xa0en tant que la\xc2\xa0DH\xc2\xa0cont\xc3\xa9 els centres d'uni\xc3\xb3 per ambd\xc3\xb3s grups prost\xc3\xa8tics. L'estructura de la\xc2\xa0Nox4\xc2\xa0finalitza amb un C-terminal relativament llarg de car\xc3\xa0cter citoplasm\xc3\xa0tic._NEWLINE_La import\xc3\xa0ncia dels loops d\xe2\x80\x99aquest enzim recau en les seves funcions. Un canvi en la conformaci\xc3\xb3 de la prote\xc3\xafna suposa una modificaci\xc3\xb3 en la seva funcionalitat. Aix\xc3\xad doncs, l\xe2\x80\x99eliminaci\xc3\xb3 de l\xe2\x80\x99E-loop, per exemple, provoca una sobreproducci\xc3\xb3 del radical super\xc3\xb2xid (O\xe2\x82\x82\xc2\xb7-), en detriment del per\xc3\xb2xid d\xe2\x80\x99hidrogen (H\xe2\x82\x82O\xe2\x82\x82), principal producte generat per la Nox4. El B-loop fou inicialment considerat com una de les regions amb m\xc3\xa9s import\xc3\xa0ncia funcional en l\xe2\x80\x99estructura de la Nox4 o en la seva activaci\xc3\xb3. Recentment, s\xe2\x80\x99ha descobert que la seva uni\xc3\xb3 al domini DH ofereix una interfase -un punt de contacte- entre la regi\xc3\xb3 transmembrana i el domini DH. L\xe2\x80\x99estructura i la funci\xc3\xb3 del D-loop es mant\xc3\xa9 actualment desconeguda. Tanmateix, una substituci\xc3\xb3 d\xe2\x80\x99aquest loop en la Nox2 pel corresponent hom\xc3\xb2leg en la Nox4 deriva en una sobreproducci\xc3\xb3 de O\xe2\x82\x82\xc2\xb7-. A m\xc3\xa9s, \xc3\xa9s en el D-loop on es produeix la transfer\xc3\xa8ncia d\xe2\x80\x99electrons del FAD a l\xe2\x80\x99oxigen a trav\xc3\xa9s dels amino\xc3\xa0cids amb c\xc3\xa0rrega que conformen el loop. Pel que fa a la resta de loops, l'A-loop i el C-loop, es desconeix, fins al moment, la seva funci\xc3\xb3._NEWLINE_A banda d'aix\xc3\xb2, la Nox4, aix\xc3\xad com la Nox1, Nox2 i Nox3, requereix l'associaci\xc3\xb3 en membrana d'una prote\xc3\xafna anomenada p11phox. Aquesta prote\xc3\xafna realitza funcions diverses en les diferents Nox. En el cas de la Nox4, la p11phox \xc3\xa9s necess\xc3\xa0ria per l'estabilitat de l'enzim i, possiblement, per la seva integritat en la conformaci\xc3\xb3 aix\xc3\xad com la seva maduraci\xc3\xb3 i localitzaci\xc3\xb3.\n_START_SECTION_\nFuncions\n_START_PARAGRAPH_\nCom una de les principals fonts de ROS end\xc3\xb2gens, els membres de la fam\xc3\xadlia Nox estan atraient cada vegada m\xc3\xa9s atenci\xc3\xb3 pels seus papers significatius en respostes fisiol\xc3\xb2giques i patol\xc3\xb2giques cel\xc2\xb7lulars. Podrien ser nous objectius potencials per a la ter\xc3\xa0pia de les malalties cardiovasculars i de les malalties relacionades.\n_START_SECTION_\nProliferaci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular\n_START_PARAGRAPH_\nEl paper de Nox4 en la proliferaci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular ha estat ben documentat en observacions recents. Nox4 promou la proliferaci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular en diversos tipus de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules com ara embrions, les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules mare, les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules endotelials, les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules del m\xc3\xbascul llis de l\xe2\x80\x99art\xc3\xa8ria pulmonar humana, fibroblasts adventicis de l'art\xc3\xa8ria pulmonar, les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules precursores del m\xc3\xbascul esquel\xc3\xa8tic, preadip\xc3\xb2cits, c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules de gliomes i dels hepat\xc3\xb2cits. No obstant aix\xc3\xb2, els mecanismes subjacents s\xc3\xb3n el tipus de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules espec\xc3\xadfic.\n_START_SECTION_\nC\xc3\xa8l\xc2\xb7lules endotelials i pulmonars\n_START_PARAGRAPH_\nEn general, en les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules endotelials, un baix nivell de derivats Nox4 de ROS activa membres de la fam\xc3\xadlia de la prote\xc3\xafna quinasa activada per mit\xc3\xb2gens (MAPK) incloent p38MAPK, ERK i quinases JNK/SAP. Mentre que a la c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula del m\xc3\xbascul llis de l\xe2\x80\x99art\xc3\xa8ria pulmonar humana (HPASMC), la proliferaci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular indu\xc3\xafda per Nox4 \xc3\xa9s intervinguda per la via TGF-b1/Smad2/3. A m\xc3\xa9s, TGF-b1 tamb\xc3\xa9 indueix l'expressi\xc3\xb3 Nox4 i la producci\xc3\xb3 de ROS en HPASMC. Per tant, el TGF-b1 podria servir tant a contracorrent com a favor del corrent de la senyalitzaci\xc3\xb3 de Nox4. _NEWLINE_A m\xc3\xa9s, hi ha proves que Nox4 funcionalment interacciona amb la senyalitzaci\xc3\xb3 PI3K/ Akt per promoure la proliferaci\xc3\xb3 i invasi\xc3\xb3 de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules pulmonars canceroses de mida gran. No obstant aix\xc3\xb2, l\xe2\x80\x99emmudiment de Nox4 va causar un increment de la proliferaci\xc3\xb3 de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules en els hepat\xc3\xb2cits, en c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules d'hepatocarcinoma i en ratolins in vivo el que suggereix que Nox4 juga un paper negatiu en la proliferaci\xc3\xb3 de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules del fetge.\n_START_SECTION_\nMigraci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular\n_START_PARAGRAPH_\nLa migraci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular \xc3\xa9s de gran import\xc3\xa0ncia en la fisiologia; aix\xc3\xb2 inclou la cicatritzaci\xc3\xb3 de ferides, l'embriog\xc3\xa8nesi i la met\xc3\xa0stasi del c\xc3\xa0ncer. L'acumulaci\xc3\xb3 d'evid\xc3\xa8ncies va mostrar que Nox4 est\xc3\xa0 implicada en la promoci\xc3\xb3 de la migraci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular. _NEWLINE_Nox4 interv\xc3\xa9 en l\xe2\x80\x99activaci\xc3\xb3 de la metal\xc2\xb7loprote\xc3\xafnasa de matriu (MMP)-2 i MMP-9 per iniciar la migraci\xc3\xb3 de VSMC. Nox4 expressada a un nivell alt en les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules endotelials de l'art\xc3\xa8ria pulmonar humana (HPAECs) i les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules pulmonars endotelials microvasculars (HLMVECs) i la seva la regulaci\xc3\xb3 negativa atenua la producci\xc3\xb3 de ROS indu\xc3\xafda per hiper\xc3\xb2xia i per la migraci\xc3\xb3 de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules endotelials. Nox4 desmuntada per siRNA tamb\xc3\xa9 deteriora la migraci\xc3\xb3 de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules de glioblastoma U87. _NEWLINE_D'altra banda, Nox4 millora la migraci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular mitjan\xc3\xa7ant la interacci\xc3\xb3 amb TGF-b. Per exemple, les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules estromals augmenten la motilitat de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules MCF-7 mitjan\xc3\xa7ant l'elevaci\xc3\xb3 de nivell de ROS Nox4 derivats a trav\xc3\xa9s de la regulaci\xc3\xb3 de TGF-b. A m\xc3\xa9s, Nox4 est\xc3\xa0 implicada en la migraci\xc3\xb3 i la transici\xc3\xb3 de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules epitelials de mama indu\xc3\xafda per TGF-b. No obstant aix\xc3\xb2, l\xe2\x80\x99expressi\xc3\xb3 d\xe2\x80\x99un alt nivell de Nox4 afectava la migraci\xc3\xb3 advent\xc3\xadcia de fibroblasts indu\xc3\xafda per AngII impedint la dissoluci\xc3\xb3 d'adhesi\xc3\xb3 focal.  _NEWLINE_Poldip2, una prote\xc3\xafna reguladora de Nox4, va ser trobat per interactuar amb Nox4 i implicat en la migraci\xc3\xb3 de les CMLV per inducci\xc3\xb3 de. A m\xc3\xa9s, una expressi\xc3\xb3 de Poldip2 massa elevada sost\xc3\xa9 el H\xe2\x82\x82O\xe2\x82\x82 derivat de Nox4 \xc2\xa0i activa la RhoA-GTP i FAK, que \xc3\xa9s favorable a la formaci\xc3\xb3 d'adhesi\xc3\xb3 focal. _NEWLINE_D'altra banda, el H\xe2\x82\x82O\xe2\x82\x82 \xc3\xa9s generat en la vora davantera de la protrusi\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular i a continuaci\xc3\xb3, oxida prote\xc3\xafnes com ara PTP, el que indueix la senyalitzaci\xc3\xb3 en cascada promovent la migraci\xc3\xb3. \xc2\xa0No obstant aix\xc3\xb2, les prote\xc3\xafnes oxidades precisament per H\xe2\x82\x82O\xe2\x82\x82 no s'han identificat en la majoria dels casos. \xc3\x89s per aix\xc3\xb2 que les vies moleculars detallades de Nox4 en la migraci\xc3\xb3 necessiten m\xc3\xa9s investigaci\xc3\xb3.\n_START_SECTION_\nMort cel\xc2\xb7lular\n_START_PARAGRAPH_\nS'ha demostrat que la Nox4 va jugar un paper important en la mort cel\xc2\xb7lular de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules humanes del m\xc3\xbascul llis arterial, c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules de c\xc3\xa0ncer de p\xc3\xa0ncrees, c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules de leuc\xc3\xa8mia, c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules epitelials pulmonars, c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules d\xe2\x80\x99astrocitoma, hepat\xc3\xb2cits, c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules endotelials vasculars cerebrals, c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules del c\xc3\xa0ncer de fetge, c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules endotelials de la vena umbilical humana (HUVECs) i de mi\xc3\xb2cits card\xc3\xadacs. Nox4 intervenia en la mort cel\xc2\xb7lular d\xe2\x80\x99aquestes c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules principalment a trav\xc3\xa9s de la inducci\xc3\xb3 de l'apoptosi, fet recolzat per una creixent acumulaci\xc3\xb3 de publicacions en els \xc3\xbaltims anys. Les dades documentades van suggerir que Nox4 \xc3\xa9s la principal font de l\xe2\x80\x99estr\xc3\xa8s oxidatiu indu\xc3\xaft per TGF-b i TNF-a-oxidatiu que condueix a l'apoptosi. L\xe2\x80\x99eliminaci\xc3\xb3 de Nox4 inhibia completament les respostes de la formaci\xc3\xb3 de ROS a TNF-a i afectava les respostes indu\xc3\xafdes per TGF-b conferint resist\xc3\xa8ncia a l'apoptosi. La generaci\xc3\xb3 de ROS a trav\xc3\xa9s de l\xe2\x80\x99estimulaci\xc3\xb3 de FasL activava Fas i indu\xc3\xafa l\xe2\x80\x99apoptosi d\xe2\x80\x99hepat\xc3\xb2cits. L'acumulaci\xc3\xb3 de ROS derivat de Nox4 en mitoc\xc3\xb2ndries podria conduir a la disfunci\xc3\xb3 mitocondrial per l'obertura del porus de transici\xc3\xb3 de permeabilitat que indueix la formaci\xc3\xb3 del crom c i la formaci\xc3\xb3 d\xe2\x80\x99apoptosoma. El bloqueig de Nox4 va poder reduir significativament la producci\xc3\xb3 de ROS, atenuar l'activitat de caspasa-3 i disminuir en nivell d\xe2\x80\x99expressi\xc3\xb3 dels membres de la fam\xc3\xadlia de Bcl-2. _NEWLINE_L' H\xe2\x82\x82O\xe2\x82\x82 exogen tamb\xc3\xa9 indueix l'apoptosi a dosis baixes i necrosi en dosis altes, la qual cosa indica que Nox4 pot tenir un efecte similar. Encara que se suposava que les mitoc\xc3\xb2ndries derivades de ROS eren la font principal per a la mediaci\xc3\xb3 de necrosi, ROS derivat de Nox4 tamb\xc3\xa9 estava implicat en la mort cel\xc2\xb7lular, almenys en part, a trav\xc3\xa9s de l'estimulaci\xc3\xb3 de TNF-a.\n_START_SECTION_\nRelaci\xc3\xb3 amb el c\xc3\xa0ncer\n_START_PARAGRAPH_\nS\xe2\x80\x99ha demostrat que la Nox4, juntament amb la generaci\xc3\xb3 de ROS, tenen una estreta relaci\xc3\xb3 amb la tumorig\xc3\xa8nesi (que \xc3\xa9s el proc\xc3\xa9s d\xe2\x80\x99iniciar i promoure el desenvolupament d\xe2\x80\x99un tumor); amb la proliferaci\xc3\xb3 de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules canceroses i, conseg\xc3\xbcentment, amb la met\xc3\xa0stasi, entre d\xe2\x80\x99altres. La sobreexpressi\xc3\xb3 de la Nox4 en c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules epitelials sanes del pit potenciava la senesc\xc3\xa8ncia cel\xc2\xb7lular, l\xe2\x80\x99anti-apoptosi i l\xe2\x80\x99aparici\xc3\xb3 de c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules canceroses. El bloqueig de la Nox4 pel ARNip o ARN de Silenciament, condu\xc3\xafa a la reducci\xc3\xb3 dels nivells de  HIF-1\xc2\xaa, VEGF i angiog\xc3\xa8nesis els quals eren requerits pel creixement del tumor. Una s\xc3\xa8rie de reportatges han aconseguit demostrar la capacitat pro-proliferadora de la Nox4 en els tumors; de fet, s\xe2\x80\x99ha observat que la invasi\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular i la met\xc3\xa0stasi, que s\xc3\xb3n les causants del 90% de les morts en els pacients de c\xc3\xa0ncer, estan potenciades, precisament, per l\xe2\x80\x99expressi\xc3\xb3 del gen que codifica la Nox4.  Per exemple, el receptor Leukotrine B4 (BLT2) promou la invasivitat de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules tumorals i de la met\xc3\xa0stasi mitjan\xc3\xa7ant l\xe2\x80\x99activaci\xc3\xb3 del senyal Nox4-ROS-STAT3-MMP2. _NEWLINE_Aix\xc3\xad doncs, Nox 4 est\xc3\xa0 implicada en pr\xc3\xa0cticament tots els processos de desenvolupament de tumors, incloent la iniciaci\xc3\xb3, el progr\xc3\xa9s i, finalment, la met\xc3\xa0stasi. De fet, l\xe2\x80\x99estudi de les funcions de la Nox4 hauria de ser un clar objectiu en la recerca contra el c\xc3\xa0ncer. _NEWLINE_A m\xc3\xa9s a m\xc3\xa9s, la Nox4 tamb\xc3\xa9 promou la resist\xc3\xa8ncia de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules tumorals als agents quimioterap\xc3\xa8utics i a la radiaci\xc3\xb3. Per exemple, en el cas de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules tumorals dels ronyons, els atribueix resist\xc3\xa8ncia a la quimioter\xc3\xa0pia mitjan\xc3\xa7ant la modulaci\xc3\xb3 dels senyals anti-apopt\xc3\xb2tics; (tenint en compte que l\xe2\x80\x99apoptosi \xc3\xa9s un proc\xc3\xa9s de mort cel\xc2\xb7lular, l\xe2\x80\x99anti-apoptosi, precisament impedeix aquesta mort, de manera que contribueix en la proliferaci\xc3\xb3 dels c\xc3\xa0ncers). Els tractaments de radiaci\xc3\xb3 en els quals s\xe2\x80\x99utilitzen inhibidors de la Nox4 o antioxidants com ara el MnSOD augmenten la sensibilitat de la resposta cel\xc2\xb7lular a la radiaci\xc3\xb3.\n_START_SECTION_\nRelaci\xc3\xb3 amb les malalties cardiovasculars\n_START_PARAGRAPH_\nNox1 i Nox2 s\xc3\xb3n considerades com les majors fonts de ROS en les parets arterials. Per contra, la Nox4 juga un paper protector en els problemes vasculars, ja que contribueix en el creixement, la proliferaci\xc3\xb3 i la migraci\xc3\xb3 de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules endotelials. Alhora tamb\xc3\xa9 juga un paper diferent en el VSMC (m\xc3\xbasculs que conformen majorit\xc3\xa0riament les parets dels vasos sanguinis), en qu\xc3\xa8 s\xe2\x80\x99encarrega, principalment, de la diferenciaci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular. _NEWLINE_La interacci\xc3\xb3 entre l\xe2\x80\x99hemodin\xc3\xa0mica i l\xe2\x80\x99endoteli \xc3\xa9s un determinant important en la funci\xc3\xb3 cardiovascular. La tensi\xc3\xb3 de tall \xc3\xa9s la for\xc3\xa7a per unitat d\xe2\x80\x99\xc3\xa0rea creada quan una for\xc3\xa7a tangencial, en aquest cas provocada pel flux sanguini, actua sobre una superf\xc3\xadcie, l\xe2\x80\x99endoteli, provocant un esfor\xc3\xa7 tallant.  L\xe2\x80\x99\xc3\xb2xid n\xc3\xadtric \xc3\xa9s una de les mol\xc3\xa8cules sintetitzades per l\xe2\x80\x99endoteli que regula un major nombre de processos homeost\xc3\xa0tics locals; de manera que una alteraci\xc3\xb3 d\xe2\x80\x99aquesta subst\xc3\xa0ncia pertorbaria dr\xc3\xa0sticament l\xe2\x80\x99home\xc3\xb2stasi vascular i potenciaria el desenvolupament de lesions arterioescler\xc3\xb2tiques. Doncs b\xc3\xa9, un augment de la pres\xc3\xa8ncia de Nox4 desemboca en un efector protector pel que fa al desenvolupament de malalties cardiovasculars: aix\xc3\xb2 \xc3\xa9s degut, al fet que el producte de la Nox4, el per\xc3\xb2xid d\xe2\x80\x99hidrogen, indueix l\xe2\x80\x99activaci\xc3\xb3 del p38 MAPK que alhora activa l\xe2\x80\x99eNOS el qual produeix NO. Aquest \xc3\xa9s el punt clau que determina el perqu\xc3\xa8 la Nox4 \xc3\xa9s beneficiosa en aquest aspecte; i radica principalment en la producci\xc3\xb3 de H\xe2\x82\x82O\xe2\x82\x82, ja que contr\xc3\xa0riament a l\xe2\x80\x99oxigen, no reacciona amb el NO produint peroxinitrat, el qual resulta altament reactiu en les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules vasculars i provoca els danys en determinades prote\xc3\xafnes. A m\xc3\xa9s, la Nox4 tamb\xc3\xa9 \xc3\xa9s capa\xc3\xa7 d\xe2\x80\x99induir l\xe2\x80\x99expressi\xc3\xb3 de certs enzims vasoprotectors com ara l\xe2\x80\x99eNOS. No obstant aix\xc3\xb2, alts nivells de Nox4 tenen efectes perjudicials, ja que com s\xe2\x80\x99ha explicat en apartats anteriors, est\xc3\xa0 altament relacionada amb diversos processos tumorals.\n_START_SECTION_\nRelaci\xc3\xb3 amb l'ictus cerebral\n_START_PARAGRAPH_\nUn estudi liderat pel professor de farmacologia Harald Schmidt de la Universitat de Maastricht (Pa\xc3\xafos Baixos) ha trobat una nova manera de tractar l\xe2\x80\x99ictus, la qual consisteix en bloquejar l\xe2\x80\x99activitat d\xe2\x80\x99aquest enzim._NEWLINE_L\xe2\x80\x99equip va modificar la gen\xc3\xa8tica de ratolins perqu\xc3\xa8 no presentessin el gen que produeix la Nox4, situat en el cromosoma 11 en humans. En provoca\xe2\x80\x99ls-hi un ictus, els seus cervells van patir menys danys que els d\xe2\x80\x99altres ratolins en els quals la versi\xc3\xb3 del gen Nox4 estava activa. A m\xc3\xa9s, els ratolins que mancaven de Nox4 van donar m\xc3\xa9s bona resposta en les proves realitzades per avaluar la seva coordinaci\xc3\xb3 i les seves funcions motores i neurol\xc3\xb2giques. Els efectes de l\xe2\x80\x99eliminaci\xc3\xb3 del gen Nox4 van ser iguals en mascles i femelles, aix\xc3\xad com en animals joves i vells, un aspecte important si es t\xc3\xa9 en compte que l\xe2\x80\x99ictus \xc3\xa9s una malaltia que afecta principalment a la gent m\xc3\xa9s gran i el g\xc3\xa8nere influeix en les conseq\xc3\xbc\xc3\xa8ncies. Despr\xc3\xa9s d\xe2\x80\x99haver comprovat la implicaci\xc3\xb3 del Nox4 en les seq\xc3\xbceles d\xe2\x80\x99un ictus, l\xe2\x80\x99equip va preparar formes d\xe2\x80\x99aplicar aquest coneixement amb fins terap\xc3\xa8utics. _NEWLINE_Actualment ja existeix un f\xc3\xa0rmac dissenyat per bloquejar l\xe2\x80\x99activitat de Nox4, el VAS2870. L\xe2\x80\x99equip va descobrir que l\xe2\x80\x99efecte de tractar ratolins amb VAS2870 era el mateix que el de desactivar el gen Nox4, de manera que es redueix el dany cerebral i es millora la funci\xc3\xb3 neurol\xc3\xb2gica fins i tot encara que sigui administrat hores despr\xc3\xa9s de l\xe2\x80\x99episodi. A m\xc3\xa9s, la desactivaci\xc3\xb3 de Nox4 no sembla afectar altres parts de l\xe2\x80\x99organisme on presenta activitat, com en els vasos sanguinis que reguen els ronyons i el cor.\xc2\xa0\n_START_SECTION_\nInhibidors de Nox4\n_START_PARAGRAPH_\nNombrosos compostos, com ara compostos de tiol modificats, end\xc3\xb2gens o naturals, han resultat tenir efectes inhibidors de la Nox4 tot i que amb poca especificitat. De fet, actualment no hi ha cap subst\xc3\xa0ncia capa\xc3\xa7 d\xe2\x80\x99inhibir la nox4 de manera espec\xc3\xadfica. Alguns inhibidors s\xc3\xb3n els seg\xc3\xbcents:_NEWLINE_-El fulvene 5, un inhibidor sint\xc3\xa8tic de la Nox2 i Nox4, mostra la seva habilitat per bloquejar el creixement dels tumors endotelials en rates._NEWLINE_-S\xe2\x80\x99ha observat que la plumbagina, una naftoquinona derivada d\xe2\x80\x99una planta, presenta una capacitat inhibidora de l\xe2\x80\x99activitat de la Nox4 quan es troba en contacte amb ella. _NEWLINE_-El compostos GKT que s\xc3\xb3n una classe de derivats de les pirazol piradines tamb\xc3\xa9 han mostrat propietats inhibidores de la Nox1 i 4. _NEWLINE_Aix\xc3\xad doncs, malgrat s\xe2\x80\x99hagi demostrat que nombroses subst\xc3\xa0ncies s\xc3\xb3n capaces d\xe2\x80\x99inhibir l\xe2\x80\x99activitat de la Nox4, el mecanisme d\xe2\x80\x99inhibici\xc3\xb3 \xc3\xa9s dif\xc3\xadcil d\xe2\x80\x99entendre. \xc3\x89s molt important trobar inhibidors espec\xc3\xadfics de la Nox4, ja que permetrien la realitzaci\xc3\xb3 de nombrosos estudis relacionats amb una gran diversitat de tumors i de malalties cardiovasculars. No obstant aix\xc3\xb2, es necessitaran mecanismes i estrat\xc3\xa8gies molt delicades per identificar aquests compostos en un futur proper.\xc2\xa0\n_START_SECTION_\nPerspectiva Nox4\n_START_PARAGRAPH_\nNox 4 \xc3\xa9s un dels membres clau de la fam\xc3\xadlia de les Nox. En l\xe2\x80\x99\xc3\xbaltima d\xc3\xa8cada, s\xe2\x80\x99han realitzat grans esfor\xc3\xa7os per explorar el seu gen, l\xe2\x80\x99estructura, els mecanismes d\xe2\x80\x99activaci\xc3\xb3 i les seves activitats biol\xc3\xb2giques. S\xe2\x80\x99ha observat que el seu principal producte \xc3\xa9s el per\xc3\xb2xid d\xe2\x80\x99hidrogen, el qual alhora s\xe2\x80\x99encarrega de regular en gran part la seva pr\xc3\xb2pia activitat. La seva versatilitat en senyals cel\xc2\xb7lulars explica els diversos papers que disposa la Nox4 en la regulaci\xc3\xb3 de nombrosos processos cel\xc2\xb7lulars fonamentals. Tot i aix\xc3\xb2, tamb\xc3\xa9 disposa d\xe2\x80\x99un panel de prote\xc3\xafnes que complementen la regulaci\xc3\xb3 de la seva activitat, fet que permet\xc2\xa0 establir nous objectius en l\xe2\x80\x99estudi de nombroses malalties. No obstant aix\xc3\xb2, la dualitat de funcions que tenen les ROS en la majoria de les respostes cel\xc2\xb7lulars, provoquen que sigui complicat definir si la Nox4 t\xc3\xa9 un paper protector o perjudicial en el c\xc3\xa0ncer i en les malalties cardiovasculars. Aix\xc3\xad doncs, \xc3\xa9s urgent trobar inhibidors espec\xc3\xadfics de la Nox4, aix\xc3\xad com compostos mutats d\xe2\x80\x99aquesta subst\xc3\xa0ncia per tal de poder aclarir aquestes controv\xc3\xa8rsies."