b'\n_START_ARTICLE_\nORP1L\n_START_SECTION_\nEstructura\n_START_PARAGRAPH_\nPel que fa a la ORP1L, aquesta es una prote\xc3\xafna monom\xc3\xa8rica amb una \xc3\xbanica cadena polipept\xc3\xaddica de 950 amino\xc3\xa0cids que presenta un domini de PH ("Pleckstrin homology domain", involucrat en el reclutament de prote\xc3\xafnes per diferents membranes, permetent-les interaccionar amb altres components de les vies de transducci\xc3\xb3 de senyals), un domini d\'uni\xc3\xb3 a oxisterol, un motiu FFAT que li permet unir-se a la fam\xc3\xadlia VAP-A  i una extensi\xc3\xb3 N-terminal amb tres repeticions d\xe2\x80\x99anquirina (ANK), un dels motius que estan m\xc3\xa9s implicats en els contactes membranosos. Tanmateix, algunes prote\xc3\xafnes nom\xc3\xa9s tenen el domini d\'uni\xc3\xb3 a esterols. Existeixen diferents isoformes d\'aquesta prote\xc3\xafna degut a modificacions transcripcionals com ara l\'\xc3\xbas de promotors alternatius (mecanisme que indueix variabilitat en la regulaci\xc3\xb3 de l\'expressi\xc3\xb3 g\xc3\xa8nica) i/o splicing alternatiu. La fam\xc3\xadlia de prote\xc3\xafnes al ORP est\xc3\xa0 implicada en diversos processos cel\xc2\xb7lulars, entre els quals s\'inclouen el metabolisme de l\xc3\xadpids (esterols i fosfol\xc3\xadpids, principalment), el vesicular i la senyalitzaci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular. _NEWLINE_S\'expressa sobretot en el cervell i en la grassa, tot i que tamb\xc3\xa9 est\xc3\xa0 expressat a l\'endometri, a la gl\xc3\xa0ndula tiroide i a la gl\xc3\xa0ndula adrenal, entre d\'altres. Es troba en els endosomes LE (Late Endosomes), \xc3\xa9s a dir, en els endosomes tardans, i entre la diversitat de funcions associades a aquesta prote\xc3\xafna, es pot destacar la capacitat de regular el potencial de transactivaci\xc3\xb3 dels receptors hep\xc3\xa0tics X. Els endosomes tardans interaccionen amb els lisosomes, intercanviant informaci\xc3\xb3, i tamb\xc3\xa9 classificant i degradant mol\xc3\xa8cules i receptors que retornen al trans-Golgi. La prote\xc3\xafna ORP1L localitza als lisosomes mitjan\xc3\xa7ant la interacci\xc3\xb3 amb la GTPasa Rab7 i les fosfoinositides a trav\xc3\xa9s del seu domini PH (petita GTPasa associada a LE i lisosomes), amb especial afinitat per l\'enlla\xc3\xa7 GTP de la Rab7 als endosomes tardans, uni\xc3\xb3 que permet l\'estabilitzaci\xc3\xb3 de Rab7. _NEWLINE_L\'enlla\xc3\xa7 entre aquestes dues prote\xc3\xafnes s\'assigna en la regi\xc3\xb3 abans mencionada d\'Anquirina de la ORP1L._NEWLINE_Per altra banda, els fragments N-terminals de la ORP1L, juntament amb la Rab7, inhibeixen la formaci\xc3\xb3 de vacuoles dels endosomes tardans causat per toxines presents.\n_START_SECTION_\nPunts de contacte entre membranes\n_START_PARAGRAPH_\nEls punts de contacte del reticle endoplasm\xc3\xa0tic mediats per colesterol i per la prote\xc3\xafna ORP1L controlen el transport d\xe2\x80\x99autofagosomes i la fusi\xc3\xb3 amb la via endoc\xc3\xadtica. Aix\xc3\xad doncs, ORP1L localitza els autofagosomes tardans i, en condicions en les que hi ha un nivell de colesterol baix, entra en contacte amb la prote\xc3\xafna del reticle endoplasm\xc3\xa0tic VAP-A, establint aix\xc3\xad MCS\xe2\x80\x99s (punts de contacte entre les membranes del reticle i de l\xe2\x80\x99autofagosoma) que fan de barrera per tal d\xe2\x80\x99impedir el transport des de l\xe2\x80\x99extrem negatiu del complex proteic Rab7-RILP-dine\xc3\xafna. Per tant, la prote\xc3\xafna ORP1L juntament amb la prote\xc3\xafna VAP participa en la inducci\xc3\xb3 de contactes de membrana entre el reticle endoplasm\xc3\xa0tic i els endosomes tardans. Tanmateix, a altes concentracions de colesterol endos\xc3\xb2mic, el complex estable ORP1L amb la prote\xc3\xafna VAP no es pot formar i, per tant, la interacci\xc3\xb3 entre el domini d\'esterols de ORP1L amb el reticle endoplasm\xc3\xa0tic s\'inhibeix. _NEWLINE_Per altra banda, a m\xc3\xa9s d\xe2\x80\x99establir contacte entre el reticle i els autofagosomes, la prote\xc3\xafna ORP1L inhibeix, la uni\xc3\xb3 de la prote\xc3\xafna PLEKHM1 a la prote\xc3\xafna Rab7 en els punts de contacte intermembrana. Per tant, ORP1L, a trav\xc3\xa9s del seu lligand pels l\xc3\xadpids i la formaci\xc3\xb3 de contactes entre les vacuoles autof\xc3\xa0giques i el reticle endoplasm\xc3\xa0tic, gestiona els passos finals en la autof\xc3\xa0gia que condueix i acaba amb la degradaci\xc3\xb3 en lisosomes del material citos\xc3\xb2lic._NEWLINE_Un estudi va determinar com la interacci\xc3\xb3 entre el domini d\xe2\x80\x99interacci\xc3\xb3 amb esterols de ORPL1 i la prote\xc3\xafna VAP del reticle endoplasm\xc3\xa0tic i sota alta concentraci\xc3\xb3 de colesterol, amb la prote\xc3\xafna RID\xce\xb1 (prote\xc3\xafna codificada pels adenovirus) regula la immunitat innata. Aquest estudi tamb\xc3\xa9 suggereix que la interacci\xc3\xb3 entre ORPL1 i RID\xce\xb1 est\xc3\xa0 regulada pel potencial oxidant dels endosomes, ja que limita la reducci\xc3\xb3 dels ponts disulfur. Tamb\xc3\xa9 es va demostrar que RID\xce\xb1 indueix el transport de l\xc3\xadpids atenuant senyals proinflamat\xc3\xb2ries, acci\xc3\xb3 important en les patologies d\'adenovirus. _NEWLINE_ORPL1 tamb\xc3\xa9 es relaciona amb els bacteris. L\xe2\x80\x99extrem N-terminal de OPRL1 es va repetint amb l\'objectiu de localitzar la vacuola parasit\xc3\xb2fora (PV) formada pel bacteri intracel\xc2\xb7lular gram negatiu Coxiella burnetii, la qual \xc3\xa9s essencial per la replicaci\xc3\xb3 dels bacteris. Al mateix temps, ORPL1 localitza i entra en contacte no nom\xc3\xa9s amb la PV sin\xc3\xb3 tamb\xc3\xa9 amb el reticle endoplasm\xc3\xa0tic, participant aix\xc3\xad en la din\xc3\xa0mica de la membrana de la PV i alhora interaccionant amb el reticle endoplasm\xc3\xa0tic. _NEWLINE_Tamb\xc3\xa9 controla el posicionament dels endosomes tardans dependents de colesterol; de fet, s\xe2\x80\x99ha provat experimentalment que el colesterol en els endosomes tardans afecta la conformaci\xc3\xb3 de la ORP1L: en condicions de baix nivell de colesterol, ORP1L experimenta un canvi conformacional i exposa el seu motiu FFAT a les prote\xc3\xafnes VAP que es troben unides al reticle endoplasm\xc3\xa0tic. Com a conseq\xc3\xbc\xc3\xa8ncia d\'aquests punts de contacte entre membranes, el lisosoma es lliga al reticle endoplasm\xc3\xa0tic, el motor de dine\xc3\xafna-dinactina es mou del RILP i, finalment, el colesterol es transfereix dels lisosomes al reticle. D\xe2\x80\x99aqu\xc3\xad s\xe2\x80\x99explica el fet que la conformaci\xc3\xb3 de la ORP1L difereixi entre els endosomes tardans perif\xc3\xa8rics i els perinuclears, ja que els nivells de colesterol s\xc3\xb3n diferents entre els endosomes tardans perif\xc3\xa8rics i els perinuclears.\n_START_SECTION_\nMoviment intracel\xc2\xb7lular dels compartiments endoc\xc3\xadtics\n_START_PARAGRAPH_\nEntre la multitud d\xe2\x80\x99altres funcions que s\xe2\x80\x99han demostrat que estan associades a la prote\xc3\xafna ORP1L, podem destacar que controla la uni\xc3\xb3 de la subunitat p150\xe1\xb4\xb3\xcb\xa1\xe1\xb5\x98\xe1\xb5\x89\xe1\xb5\x88 de la dinactina al complex proteic Rab7-RILP. L\'efector RILP de la prote\xc3\xafna de membrana Rab7 controla el transport lisosomal induint el "reclutament" del motor dine\xc3\xafna-dinactina, tot i que com ho fa encara \xc3\xa9s un misteri. L\'efector RILP interactua directament amb el C-terminal de la subunitat p150\xe1\xb4\xb3\xcb\xa1\xe1\xb5\x98\xe1\xb5\x89\xe1\xb5\x88 del motor dine\xc3\xafna-dinectina. L\'efector ORP1L de la Rab7 uneix el complex Rab7-RILP-p150\xe1\xb4\xb3\xcb\xa1\xe1\xb5\x98\xe1\xb5\x89\xe1\xb5\x88 amb l\'espectrina \xce\xb2III. L\'espectrina \xce\xb2III \xc3\xa9s un receptor espec\xc3\xadfic del motor trobat a la cara citos\xc3\xb2lica (per tant, incapa\xc3\xa7 de regular el moviment de manera aut\xc3\xb2noma)  dels endosomes tardans i necessari a l\'hora d\'activar el transport minus-end d\'aquests, unint-se a la regi\xc3\xb3 Arp1 del complex de dine\xc3\xafna. La interacci\xc3\xb3 de Rab7 amb ORP1L t\xc3\xa9 lloc a trav\xc3\xa9s d\'una regi\xc3\xb3 que consisteix en una h\xc3\xa8lix3 (\xce\xb13) i una segona h\xc3\xa8lix, anomenada 310-helix 2 (\xce\xb72). Aquest mecanisme deixa lliures les parts del commutador que s\'uneixen a l\'efector i permet aix\xc3\xad la uni\xc3\xb3 amb la RILP i, en conseq\xc3\xbc\xc3\xa8ncia, la formaci\xc3\xb3 del complex ORP1L-Rab7-RILP._NEWLINE_Aix\xc3\xad doncs, la sobreexpressi\xc3\xb3 de ORP1L redueix la motilitat d\'aquests endosomes. Per tant, es conclou que la interrupci\xc3\xb3 de la motilitat del complex ORP1L-Rab7 ORP1L participa en la regulaci\xc3\xb3 de la motilitat dels LE i tamb\xc3\xa9 en el seu posicionament i les seves funcions en el transport lip\xc3\xaddic i proteic.\n_START_SECTION_\nRegulaci\xc3\xb3 de la transfer\xc3\xa8ncia de colesterol al RE\n_START_PARAGRAPH_\nEstudis recents revelen que aquesta prote\xc3\xafna tamb\xc3\xa9 \xc3\xa9s necess\xc3\xa0ria pel transport del colesterol dels lisosomes provinents dels "late endosomes" al reticle endoplasm\xc3\xa0tic. S\'ha comprovat que al inhibir ORP1L es provoca una acumulaci\xc3\xb3 de lisosomes rics en colesterol al citosol, evid\xc3\xa8ncia de la qual es dedueix que, en inhibir la prote\xc3\xafna, es bloqueja la via de transport del colesterol d\'aquests lisosomes al reticle endoplasm\xc3\xa0tic. Aquest transport requereix la interacci\xc3\xb3 de la prote\xc3\xafna ORP1L amb una altra prote\xc3\xafna de membrana anomenada VAP. La prote\xc3\xafna ORP1L, doncs, regula i coordina la transfer\xc3\xa8ncia de colesterol dels lisosomes al reticle endoplasm\xc3\xa0tic mitjan\xc3\xa7ant contactes entre prote\xc3\xafnes de membrana. A m\xc3\xa9s, aquesta expressi\xc3\xb3 regulable dels esterols i la seva elevada pres\xc3\xa8ncia a les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules del cervell la transformen en un important controlador de l\'home\xc3\xb2stasi del colesterol en el sistema nervi\xc3\xb3s central. _NEWLINE_Quan els lisosomes estan plens de colesterol, el domini ORD de la prote\xc3\xafna ORP1L, el qual \xc3\xa9s el responsable d\'interactuar amb el colesterol, redueix els nivells de colesterol en la membrana del lisosoma, fet que permet a l\'efector Rab7 RILP formar un complex de dinactina-dine\xc3\xafna per tal de facilitar-ne el transport._NEWLINE_Tota aquesta s\xc3\xa8rie de processos estan relacionats amb l\'acumulaci\xc3\xb3 de ves\xc3\xadcules que s\'observa en malalties com la de Niemann-Pick tipus C, caracteritzada per l\'acumulaci\xc3\xb3 de colesterol.\n_START_SECTION_\nNiemann-Pick tipus C\n_START_PARAGRAPH_\nLa malaltia Niemann-Pick tipus C est\xc3\xa0 relacionada amb l\'acumulaci\xc3\xb3 lisosomal provocada per una disrupci\xc3\xb3 en el sistema de transport entre lisosomes i reticle endoplasm\xc3\xa0tic que provoca una acumulaci\xc3\xb3 de colesterol i glicol\xc3\xadpids als lisosomes. Pot provocar una ampliaci\xc3\xb3 de melsa o fetge i disfuncions neuronals que poden acabar en discapacitats m\xc3\xbaltiples o incl\xc3\xbas la mort. _NEWLINE_La causa d\'aquesta malaltia rau en mutacions que provoquen canvis en prote\xc3\xafnes encarregades de regular el transport entre lisosomes i el reticle endoplasm\xc3\xa0tic com \xc3\xa9s el cas de la prote\xc3\xafna ORP1L, cosa que pot provocar un bloqueig d\'aquesta via de transport, causant aix\xc3\xad una acumulaci\xc3\xb3 de lisosomes al citosol. Aix\xc3\xad doncs, la malaltia Niemann-Pick pot estar provocada per mutacions que causen canvis estructurals i funcionals en la prote\xc3\xafna ORP1L.'