b"\n_START_ARTICLE_\nFlipasa\n_START_PARAGRAPH_\nLes flipases (o flippases) s\xc3\xb3n una fam\xc3\xadlia d'enzims transportadors de l\xc3\xadpids a trav\xc3\xa9s de les membranes cel\xc2\xb7lulars, responsables d'ajudar al moviment de les mol\xc3\xa8cules dels fosfol\xc3\xadpids entre les dues que componen una membrana cel\xc2\xb7lular (difusi\xc3\xb3 transversal). Mark Bretscher, l'any 1972, en va predir l'exist\xc3\xa8ncia. Les flipases dependents (tamb\xc3\xa9 anomenades aminofosfol\xc3\xadpids translocases) requereixen l'energia de l'ATP per fer la seva funci\xc3\xb3 que en angl\xc3\xa8s es coneix com a acci\xc3\xb3 (bidireccional) de flip-flop, i d'on prov\xc3\xa9 el seu nom. El flip-flop normalment \xc3\xa9s molt lent, per\xc3\xb2 pot esdevenir un proc\xc3\xa9s r\xc3\xa0pid en pres\xc3\xa8ncia d\xe2\x80\x99aquestes prote\xc3\xafnes espec\xc3\xadfiques anomenades flipases._NEWLINE_Tanmateix, tamb\xc3\xa9 hi ha flipases independents de l'energia que no requereixen la hidr\xc3\xb2lisi de l'ATP i s\xc3\xb3n d'acci\xc3\xb3 unidireccional. Aquest tipus de flipases s\xc3\xb3n responsables de transferir l\xc3\xadpids novament sintetitzats des de la fulleta exterior a la interior de les membranes._NEWLINE_Moltes c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules mantenen la distribuci\xc3\xb3 asim\xc3\xa8trica dels fosfol\xc3\xadpids entre les seves capes de la membrana citoplasm\xc3\xa0tica i exoplasm\xc3\xa0tica, crucial per la regulaci\xc3\xb3 normal de la funci\xc3\xb3 de la membrana (de les prote\xc3\xafnes). La p\xc3\xa8rdua d'asimetria pot servir per detectar aviat l'apoptosi (mort o destrucci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular programada per la mateixa c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula), implicada en la malaltia d'Alzheimer._NEWLINE_Cal destacar que a vegades utilitzem el terme flipasa de manera abusiva com a terme general per designar un transportador de l\xc3\xadpids, el qual catalitza el canal de l\xc3\xadpids d\xe2\x80\x99una banda a una altra. Aix\xc3\xb2 pot portar confusi\xc3\xb3, ja que altres funcions diferents hi estan involucrades. A m\xc3\xa9s, el canal transmembrana dels l\xc3\xadpids est\xc3\xa0 facilitat per tres tipus de prote\xc3\xafnes: les flipasas, les flopasas, i les scramblasas, les quals tenen funcions diferents._NEWLINE_Tot i aix\xc3\xad, seria important admetre que encara que s\xe2\x80\x99hagin dut a terme grans investigacions en diversos laboratoris, cap de les suposades flipases (a excepci\xc3\xb3 de la P-glycoprotein, la qual \xc3\xa9s una flopasa) ha estat purificada en suficient quantitat per permetre\xe2\x80\x99ns realitzar els experiments necessaris en proteo-liposomes per mesurar l\xe2\x80\x99efici\xc3\xa8ncia i l\xe2\x80\x99especificitat d\xe2\x80\x99aquests. Tamb\xc3\xa9 s\xe2\x80\x99espera poder aconseguir cristal\xc2\xb7litzar-les amb \xc3\xa8xit per tal de determinar millor la seva estructura.\n_START_SECTION_\nAsimetria de la membrana\n_START_PARAGRAPH_\nLes flipases juguen un important rol en la generaci\xc3\xb3 de la distribuci\xc3\xb3 asim\xc3\xa8trica de la bicapa lip\xc3\xaddica en la membrana plasm\xc3\xa0tica, el TGN (Trans Golgi Network) i el sistema endosomal de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules eucariotes. \xc2\xa0La distribuci\xc3\xb3 de l\xc3\xadpids \xc3\xa9s heterog\xc3\xa8nia entre cada org\xc3\xa0nul i cada membrana mant\xc3\xa9 una asimetria entre les dues capes fosfolip\xc3\xaddiques. Aquesta asimetria ve donada per la concentraci\xc3\xb3 d'aminofosfol\xc3\xadpids, fosfatilserina (PS) i fosfatiletanolamina (PE) a la capa citos\xc3\xb2lica i els fosfatilcolina (PC) i els esfingol\xc3\xadpids (p.e., esfingomielia i glicoesfingol\xc3\xadpids) concentrats a la capa exoplasm\xc3\xa0tica.\xc2\xa0Mantenir l'asimetria dels fosfol\xc3\xadpids en la membrana plasm\xc3\xa0tica dels diferents org\xc3\xa0nuls en les vies d'endocitosi o secreci\xc3\xb3 \xc3\xa9s vital perqu\xc3\xa8 la c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula dugui a terme correctament els processos de biog\xc3\xa8nesi vesicular, senyalitzaci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular, morfog\xc3\xa8nesi i migraci\xc3\xb3._NEWLINE_Els fosfol\xc3\xadpids que es sintetitzen en la membrana s\xc3\xb3n inicialment col\xc2\xb7locats a la banda citos\xc3\xb2lica per\xc3\xb2 s\xc3\xb3n r\xc3\xa0pidament equilibrats entre les dues capes per prote\xc3\xafnes de membrana sense la necessitat d'ATP. Aquest moviment de flip-flop s'atribueix a les escramblases i no \xc3\xa9s espec\xc3\xadfic._NEWLINE_Les flipases i les flopases s'encarreguen de la difusi\xc3\xb3 transversal espec\xc3\xadfica de fosfol\xc3\xadpids i requereixen l'aport d'ATP. Les prote\xc3\xafnes del tipus P4-ATPases s\xc3\xb3n essencials en la cat\xc3\xa0lisi del transport dels fosfol\xc3\xadpids de la capa exoplasm\xc3\xa0tica a la citoplasm\xc3\xa0tica, moviment conegut com el flipping i els transportadors ABC\xc2\xa0 s'encarreguen del flopping, de la capa citoplasm\xc3\xa0tica a l'exoplasm\xc3\xa0tica.\xc2\xa0Aquest tipus de prote\xc3\xafna transportadora transporta una gran varietat de components a trav\xc3\xa9s de la membrana, incloent fosfol\xc3\xadpids de cadena curta, esterols i \xc3\xa0cids grassos de cadena llarga.\n_START_SECTION_\nTr\xc3\xa0fic vesicular\n_START_PARAGRAPH_\nL'activitat de les P4-ATPases est\xc3\xa0 lligada al transport vesicular entre el TGN i la membrana plasm\xc3\xa0tica. Est\xc3\xa0 comprovat que en la llevadura de cervesa, les flippases Dnf1p i Dnf2p residents a la membrana, s\xc3\xb3n necess\xc3\xa0ries per dur a terme l'endocitosi a baixes temperatures. La p\xc3\xa8rdua de l'activitat de la flippasa Drs2p suposa el bloqueig en la formaci\xc3\xb3 d'un tipus de ves\xc3\xadcules de clatrina secretores post-Golgi. La flipasa Drs2 tamb\xc3\xa9 \xc3\xa9s necess\xc3\xa0ria per al transport bidireccional entre el TGN i els early endosomes (EE). En humans, la flipasa ATP8B1 interv\xc3\xa9 en la localitzaci\xc3\xb3 de prote\xc3\xafnes apicals en c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules polaritzades._NEWLINE_En la biog\xc3\xa8nesi vesicular, les P4-ATPases hi tenen un rol directe, interactuen f\xc3\xadsicament i gen\xc3\xa8ticament amb la maquin\xc3\xa0ria de la cobertura vesicular. En la formaci\xc3\xb3 d'una nova ves\xc3\xadcula es requereix un increment selectiu de la superf\xc3\xadcie de la capa citoplasm\xc3\xa0tica. En el reticle endoplasm\xc3\xa0tic (RE) i en el cis-Golgi, el baix contingut en esterols permet que els fosfol\xc3\xadpids travessin f\xc3\xa0cilment de capa i \xc3\xa9s suficientment flexible com perqu\xc3\xa8 una cobertura proteica deformi la membrana en un sot i despr\xc3\xa9s en una ves\xc3\xadcula. En canvi, en la membrana plasm\xc3\xa0tica i en el TGN, la concentraci\xc3\xb3 d'esterols \xc3\xa9s m\xc3\xa9s elevada i restringeix la lliure translocaci\xc3\xb3 de fosfol\xc3\xadpids. Per tant, no n'hi ha prou amb l'assemblatge d'una cobertura proteica per deformar la membrana i formar una ves\xc3\xadcula. \xc3\x89s per aix\xc3\xb2 que aquest proc\xc3\xa9s requereix una bomba de fosfol\xc3\xadpids per compensar la superf\xc3\xadcie de les capes lip\xc3\xaddiques. La flipasa unidireccional evita la desestabilitzaci\xc3\xb3 de la membrana, genera una asimetria fosfolip\xc3\xaddica entre les dues capes i permet afavorir la funci\xc3\xb3 de la cobertura proteica._NEWLINE_La localitzaci\xc3\xb3 de les flipases es relaciona amb la funci\xc3\xb3 anterior, ja que es troben exclusivament en membranes secretores o en org\xc3\xa0nuls d'endocitosi.\xc2\xa0\n_START_SECTION_\nSenyalitzaci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular\n_START_PARAGRAPH_\nDe manera regulada, les flipases poden trencar l'asimetria fosfolip\xc3\xaddica de la membrana i s'utilitza com a una forma de senyalitzaci\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular. _NEWLINE_L'exposici\xc3\xb3 indu\xc3\xafda per Ca\xc2\xb2+ de la fosfatidilserina (PtdSer) a la capa extracel\xc2\xb7lular s'utilitza en c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules que s'estan morint com a senyal de reconeixement perqu\xc3\xa8 els macr\xc3\xb2fags engulleixin aquestes c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules. Per\xc3\xb2 la p\xc3\xa8rdua de funci\xc3\xb3 de la P4-ATPasa ATP8B1 en humans, la qual transporta les mol\xc3\xa8cules de PtdSer de la capa exterior a la citos\xc3\xb2lica, tamb\xc3\xa9 porta a la mort de la c\xc3\xa8l\xc2\xb7lula.\n_START_SECTION_\nEstructura\n_START_PARAGRAPH_\nLa fam\xc3\xadlia P-tipus ATPasa, compr\xc3\xa8n un gran nombre de mol\xc3\xa8cules. Es pot dividir en 5 grans subfam\xc3\xadlies (P1-P5). Aquesta classificaci\xc3\xb3 es fa tenint en compte les facilitats que tenen cadascuna d'elles a l'hora de transportar. Destaquen les P1-ATPases que s'encarreguen de transportar metalls pesants. La seva funci\xc3\xb3 principal \xc3\xa9s desintoxicar el citoplasma i portar els metalls pesants a compartiments espec\xc3\xadfics de les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules per degradar-los. No totes les subfam\xc3\xadlies es troben en totes les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules, ja que mentre les P1-, les P2- i les P3-ATPases es troben en totes, les P4-ATPases, que representen el subfam\xc3\xadlia m\xc3\xa9s gran, es troben nom\xc3\xa9s en les c\xc3\xa8l\xc2\xb7lules eucariotes. _NEWLINE_Aquestes \xc3\xbaltimes s\xc3\xb3n el major component de les flipases fosfolip\xc3\xaddiques. Les P4-ATPases tenen el mateix tipus de membrana que les de la resta de subfam\xc3\xadlies de P-tipus ATPases. Concretament tenen 10 segments transmembrana, un grup NH2 i i un grup COOH- que es troben a la cara citos\xc3\xb2lica i dos grans voltes. D'aquestes dues, una est\xc3\xa0 entre els segments transmembrana 2 i 3 i l'altra entre els segments transmembrana 4 i 5. Comprenen seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncies espec\xc3\xadfiques de P-tipus ATPases incloent un model caracter\xc3\xadstic de residus conservats, principalment el disseny de la seq\xc3\xbc\xc3\xa8ncia DKTGTLT, lloc d'uni\xc3\xb3 amb l'ATP. Una altra caracter\xc3\xadstica important d'aquesta subfam\xc3\xadlia \xc3\xa9s que en els dominis transmembrana 4 i 6, les posicions entre capes que normalment estan ocupades per amino\xc3\xa0cids polars i carregats en forma de cati\xc3\xb3 que transporten ATP, s\xc3\xb3n reempla\xc3\xa7ats per amino\xc3\xa0cids arom\xc3\xa0tics i hidr\xc3\xb2fobs. _NEWLINE_Estudis realitzats a ratolins, demostren que les P4-ATPases realitzen diverses funcions fisiol\xc3\xb2giques importants. Una defici\xc3\xa8ncia en aquests enzims poden derivar a malalties en el fetge, problemes immunol\xc3\xb2gics, diabetis de tipus 2 i fins i tot pot facilitar obesitat. _NEWLINE_Les P4-ATPases actuen com a heterod\xc3\xadmers combinats amb altres subunitats proteiques del cicle de divisi\xc3\xb3 cel\xc2\xb7lular o moduladors de l'efecte lligand.  \xc2\xa0 \xc2\xa0 \xc2\xa0 \xc2\xa0 \xc2\xa0 \xc2\xa0_NEWLINE_La prote\xc3\xafna CDC50, \xc3\xa9s una prote\xc3\xafna endosomal que interacciona amb la flipasa Drs2p. Aquesta interacci\xc3\xb3 \xc3\xa9s essencial per tal que s'activi l'activitat catal\xc3\xadtica de la P4-ATPasa. Les seves funcions principals s\xc3\xb3n el transport de fosfol\xc3\xadpids a trav\xc3\xa9s de l'activitat de la P4-ATPasa, el transport intracel\xc2\xb7lular de prote\xc3\xafnes i el proc\xc3\xa9s d'endocitosis. . El genoma hum\xc3\xa0 codifica 14 P4-ATPases mentre que nom\xc3\xa9s 3 prote\xc3\xafnes CDC50.\xc2\xa0 Aix\xc3\xb2 implica que, cada prote\xc3\xafna CDC50 humana interacciona amb diverses P4-ATPases o que algunes P4-ATPases funcionen sense la uni\xc3\xb3 amb les CDC50. Segons els estudis, l\xe2\x80\x99associaci\xc3\xb3 amb la CDC50 \xc3\xa9s necess\xc3\xa0ria perqu\xc3\xa8 la P4-ATPasa sigui exportada del reticle endoplasm\xc3\xa0tic. A m\xc3\xa9s a m\xc3\xa9s, els resultats de diversos estudis suggereixen que les prote\xc3\xafnes CDC50 formen part del funcionament de la P4-ATPasa.\n_START_SECTION_\nMecanismes interns\n_START_PARAGRAPH_\nEls mecanismes interns de les flipases s\xc3\xb3n complexos. Estudis recents donen suport a l\xe2\x80\x99important paper de les P4-ATPases en el transport de l\xc3\xadpids. Tot i aix\xc3\xad, encara no est\xc3\xa0 del tot clar com aquests enzims tenen la capacitat de transportat l\xc3\xadpids en lloc d'ions m\xc3\xa9s petits. Les P-tipus ATPases s\xc3\xb3n prote\xc3\xafnes que tenen diversos dominis i formen intermediaris fosforilats durant la reacci\xc3\xb3 de transport, d'aqu\xc3\xad ve el nom de \xe2\x80\x9cP-type\xe2\x80\x9d. Existeixen 4 conformacions principalment: E1, E1P, E2P i E2. El transport de fosfol\xc3\xadpids\xc2\xa0realitzat per les P4-ATPases correspondria al transport d'ions de potassi realitzat per la bomba d'ions de Na/K, ja que la direcci\xc3\xb3 d'aquest transport \xc3\xa9s des de l'exoplasma fins al cant\xc3\xb3 citoplasm\xc3\xa0tic._NEWLINE_Aquest fet prediu el fet que el substrat de fosfol\xc3\xadpids de les P4-ATPases lliga al fosfoenzim E2P. Seguint amb aquest model,\xc2\xa0la desfosforilaci\xc3\xb3 de les P4-ATPases ATP8A2 \xc3\xa9s estimulada pel transport de cert substrat, molt similar a quan els ions de K activen la desfosforilaci\xc3\xb3 de la bomba de Na/K, resistint-se a l'acci\xc3\xb3 dels ions Na, els quals estimulen la fosforilaci\xc3\xb3._NEWLINE_Malgrat aquestes dades apunten cap a\xc2\xa0\xc2\xa0un mecanisme complex i una similitud entre les bombes d'ions i les flipases, s'obre una altra pregunta: com les P4-ATPases transporten fosfol\xc3\xadpids voluminosos (40 vegades m\xc3\xa9s voluminosos que els ions transportats per les bombes d'ions). Aquest enigma es coneix com el gran problema dels substrat. A m\xc3\xa9s, el reconeixement de substrat per part de les P4-ATPases \xc3\xa9s tamb\xc3\xa9 complex._NEWLINE_El transport de fosfol\xc3\xadpids dut a terme per les P4-ATPases imposa un altre requisit. Mentre que els substrats i\xc3\xb2nics no s\xe2\x80\x99han de moure mentre les bombes d'ions canvien de conformaci\xc3\xb3, el transport de fosfol\xc3\xadpids requereix que el substrat es reorienti f\xc3\xadsicament durant aquest transport.\n_START_SECTION_\nRegulaci\xc3\xb3 de l'activitat de les flipases\n_START_PARAGRAPH_\nExisteixen dos sistemes de regulaci\xc3\xb3 de l'activitat de les flipases. Per una banda trobem la regulaci\xc3\xb3 en funci\xc3\xb3 de la biog\xc3\xa8nesi de vesicles i per altra la regulaci\xc3\xb3 en funci\xc3\xb3 de l'home\xc3\xb2stasi dels esfingol\xc3\xadpids. En el primer sistema de regulaci\xc3\xb3 intervenen algunes prote\xc3\xafnes com la 4-quinasa Pik1, que activa les flipases, o la NUM-1A, que inhibeix l'activitat de les flipases. En el segon sistema de regulaci\xc3\xb3, un circuit homeost\xc3\xa0tic controla l\xe2\x80\x99organitzaci\xc3\xb3 lip\xc3\xaddica de la membrana plasm\xc3\xa0tica, tenint en compte la relaci\xc3\xb3 entre l\xe2\x80\x99asimetria de la bicapa l\xc3\xadpidica de la membrana i el seu contingut d\xe2\x80\x99esfingol\xc3\xadpids. En el circuit de regulaci\xc3\xb3 de les P4-ATPases Dnf1 i Dnf2 intervenen les prote\xc3\xafnes quinases Fpk1 i Ypk1, l'acci\xc3\xb3 de les quals s\xe2\x80\x99ha estudiat en el llevat. Aquestes prote\xc3\xafnes es troben associades a la membrana. Fpk1 estimula l'activitat de les flipases. La Ypk1 \xc3\xa9s una prote\xc3\xafna que fosforila la Fpk1 i la inhibeix. Fpk1, al seu torn, fosforila la Ypk1, inhibint tamb\xc3\xa9 la seva activitat. Diferents est\xc3\xadmuls s\xe2\x80\x99encarregaran de regular l\xe2\x80\x99equilibri entre Fpk1 i Ypk1, estimulant l\xe2\x80\x99acci\xc3\xb3 d\xe2\x80\x99una quinasa o de l\xe2\x80\x99altra. L\xe2\x80\x99augment de precursors d\xe2\x80\x99esfingol\xc3\xadpids activa la Ypk1 i per tant es redueix l'activitat de les flipases. D\xe2\x80\x99altra banda, complexes d\xe2\x80\x99esfingol\xc3\xadpids estimulen l\xe2\x80\x99activitat de Fpk1 i conseq\xc3\xbcentment augmenta l\xe2\x80\x99activitat de les flipases."