b"\n_START_ARTICLE_\nTetrahydrocannabinol\n_START_SECTION_\nGeschiedenis\n_START_PARAGRAPH_\nTHC werd in 1964 voor het eerst ge\xc3\xafsoleerd door Raphael Mechoulam en Yechiel Gaoni van het Weizmann Instituut in Rehovot (Israel). In cannabis zijn daarnaast meer dan 60 andere cannabino\xc3\xafden ge\xc3\xafdentificeerd, de rol en het belang van veel van deze verbindingen is nog niet of nauwelijks opgehelderd._NEWLINE_Toxicologische (en medicinale) eigenschappen van \xce\x949-THC zijn vooral onderzocht in muizen en ratten, vanwege hun relatief korte levensduur en gemakkelijke behandelbaarheid. De uitkomsten van onderzoeken zijn vaak redelijk op zichzelf staand en spreken elkaar soms zelfs ronduit tegen. Vooralsnog is er nog geen allesomvattende theorie over de werking van THC op onder andere de hersenen, die alle bevindingen weet te verklaren._NEWLINE_De controle op THC als stof wordt over de gehele wereld steeds minder, gezien er steeds meer bekend wordt over de medicinale eigenschappen. Het gebruik van wiet en hasj wordt al jaren gedoogd en kon In Nederland als eerste land als niet-geregistreerd gebruik op doktersrecept worden verkregen (medicinale wiet, of mediwiet). Synthetische THC (dronabinol) wordt verkocht als palliatief medicijn in pilvorm onder de naam Marinol.\n_START_SECTION_\nWerking\n_START_PARAGRAPH_\nDe effecten worden opgewekt doordat THC de werking van de neurotransmitter anandamide nabootst. Zo hecht THC zich aan een receptor, die bekendstaat als de cannabino\xc3\xafdereceptor. Omdat cannabino\xc3\xafden van nature niet voorkomen in het menselijk lichaam, begon de zoektocht naar de endogene stof van deze receptor (de stof die zich normaal gesproken bindt aan de receptor), hetgeen heeft geleid tot de ontdekking van anandamide, een endocannabino\xc3\xafde en onderdeel van het endocannabino\xc3\xafde-systeem. Deze stof is tevens een klein bestanddeel van cacao en chocolade. Onderzoek naar de verspreiding van receptoren in de hersenen verklaart waarom de kans op toxificatie ten gevolge van het gebruik van THC zo laag is (of waarom de LD\xe2\x82\x85\xe2\x82\x80 van de stof zo groot is): gedeelten van de hersenen, die vitale functies zoals cellulaire ademhaling controleren, hebben niet zo veel receptoren, dus het effect is hier zeer gering, zelfs bij doses groter dan wat onder normale omstandigheden kan worden ingenomen.\n_START_SECTION_\nStructuur en reactiviteit\n_START_PARAGRAPH_\n\xce\x949-THC bindt aan de cannabino\xc3\xafdreceptor en bootst daarmee de werking na van anandamide. \xce\x949-THC heeft vooralsnog geen bekende chemische reactiviteit en kan daardoor celprocessen alleen ontregelen op receptorniveau.\n_START_SECTION_\nSynthese\n_START_PARAGRAPH_\nEr zijn verschillende isomeren van het cannabino\xc3\xafd THC. Type A en Type B komen van nature voor in de hars van Cannabis sativa, Cannabis indica en Cannabis ruderalis, de drie hennepsoorten die bruikbaar zijn voor de productie van marihuana. Type C komt van nature niet voor en kan alleen synthetisch bereid worden. De synthese van THC type C wordt veel uitgevoerd, omdat THC type C een 500 keer sterkere werking heeft dan THC types A en B. Er zijn twee methoden om THC te synthetiseren:\n_START_SECTION_\nWerkingsmechanisme\n_START_PARAGRAPH_\nTHC komt het lichaam meestal binnen via de luchtwegen, waardoor het snel geabsorbeerd wordt en de hersenen snel bereikt. THC werkt, samen met de endogene neurotransmitter anandamide, in op de cannabino\xc3\xafdereceptoren in de hersenen. Deze receptoren bevinden zich in de basale ganglia, de hippocampus, het cerebellum en in lage concentraties in de hersenstam. Uit wetenschappelijke studies is gebleken dat THC een grote affiniteit heeft voor de cannabino\xc3\xafde receptoren in de basale ganglia en het cerebellum, en een middelmatige affiniteit voor de receptoren in de hippocampus en de hersenstam._NEWLINE_De cannabino\xc3\xafde receptoren in de hersenen zijn de zogenaamde CB1-receptoren, G-eiwit-gekoppelde receptoren, gevestigd op axonuiteinden in het centraal zenuwstelsel. Wanneer THC aan deze receptoren bindt, worden ze geactiveerd, waardoor de IP3 pathway op gang gebracht wordt. Hierdoor wordt de intracellulaire afgifte van calcium verhoogd. De calciumpotentiaal wordt hierdoor minder, en dus wordt de influx van calcium door de voltage afhankelijke calciumkanalen in zenuwcellen geremd. Er kan minder prikkelgeleiding plaatsvinden, waardoor de afgifte van een aantal neurotransmitters, waaronder gamma-aminoboterzuur (GABA), in het centraal zenuwstelsel zal afnemen.\n_START_SECTION_\nMetabolisme\n_START_PARAGRAPH_\nHet cannabino\xc3\xafde THC is erg lipofiel, en daarmee een goed substraat voor cytochroom-P-450-enzymen, via welke route het metabolisme dan ook geschiedt. THC wordt opgeslagen in vetweefsel van de organen en heeft daardoor een hoge halfwaardetijd. Omdat het zich opslaat in vetweefsel, zullen infrequente gebruikers met een hoog metabolisme hun lichaam eerder vrijmaken van THC dan frequente gebruikers met een laag metabolisme._NEWLINE_Er zijn zo'n 100 metabolieten van THC bekend. De eerste stap in het metabolisme van THC is de hydroxylatie op de C-11-positie door cytochroom P-450 2C9._NEWLINE_Na deze hyroxylatiestap treedt een oxidatie op, waarbij \xce\x949-THC-11-oic acid ontstaat, het THC-metaboliet dat het meest wordt ge\xc3\xabxcerneerd, geconjugeerd met glucuronzuur._NEWLINE_Naast deze, meest voorkomende, manier van metaboliseren, kan er nog een tal van andere metabolische transformaties optreden, waarbij hydroxyzuren, dihydroxyzuren, diols en triols ontstaan. In de fase I-metabolieten worden epoxiden en reducties van de dubbele binding aangetroffen. In fase II-metabolieten tref je conjugaten met glucuronzuur, langeketenvetzuren en glucose aan. De 11-hydroxymetabolieten van \xce\x949-tetrahydrocannabinol zijn even actief, en soms actiever dan het THC zelf.\n_START_SECTION_\nExcretie\n_START_PARAGRAPH_\nTHC en zijn metabolieten worden voor een groot deel uitgescheiden in de urine, voornamelijk als \xce\x949 -THC-11-oic acid. Tevens geschiedt een groot deel van de THC-excretie via de feces. De halfwaardetijd van THC is gemeten aan de hand van de urine-excretie en bedraagt 24,9 \xe2\x80\x93 35,3 uur. Overigens geschiedt de excretie van THC ook via de moedermelk. Hoewel er geen schadelijke effecten in embryo\xe2\x80\x99s zijn aangetoond, wordt het toch afgeraden THC te gebruiken tijdens de zwangerschap.\n_START_SECTION_\nToxiciteit in planten\n_START_PARAGRAPH_\nTHC wordt door de cannabisplant aangemaakt als bescherming tegen herbivoren. Tevens heeft THC een hoge UV-B absorptie, waarvan gedacht wordt dat dit de plant beschermt tegen UV-straling.\n_START_SECTION_\nToxiciteit en effecten in dieren\n_START_PARAGRAPH_\nAnandamide, de neurotransmitter waarvan THC de agonist is, kan in weinig tot geen gevallen ontwenningsverschijnselen en fysieke afhankelijkheid veroorzaken in ratten. Zowel bij kort- als bij langdurige blootstelling aan THC, laten ratten een reversibele afname zien in de functie van het werkgeheugen. Tevens is in ratten aangetoond dat THC voor de terugval zorgt van coca\xc3\xafnegebruik en het zelfgebruik van methamfetamine. Ook blijken jonge ratten eerder hero\xc3\xafne te gebruiken, wanneer ze onder stress gezet worden na behandeling met THC ten opzichte van jonge ratten onder stress die niet met THC behandeld zijn._NEWLINE_Uit onderzoek blijkt dat toediening van THC in ratten een antioxiderende werking heeft, en het neurodegeneratief proces in de ziekte van Alzheimer remt. In muizen remt THC de groei van bepaalde typen tumoren (Lewis long adenocarcinoma en Friend leukemia virus-induced splenomegaly), waardoor de levensduur van de muizen verlengd wordt. Op een andere vorm van leukemie (L1210 murine) bleek THC echter geen positief effect te hebben._NEWLINE_Andere gunstige effecten van lage concentraties THC blijken een vermindering in aderverkalking in muizen en een lager gemiddeld gewicht in muizen en ratten ten opzichte van controlegroepen._NEWLINE_Bij zowel de muizen als de ratten werd hyperactiviteit geconstateerd, vlak na de orale inname van THC. De frequentie van hyperactieve uitbarsting hangt samen met de dosis.\n_START_SECTION_\nToxiciteit en effecten in mensen\n_START_PARAGRAPH_\nDagelijks cannabisgebruik kan bij mensen op de lange termijn leiden tot tijdelijke schade aan het brein, wat zou resulteren in onder andere geheugenverlies en een verminderde leercapaciteit. Deze gevolgen zijn echter tijdelijk en verdwijnen een week na het laatste gebruik. Beschreven langetermijneffecten van THC zijn onder andere het uitlokken van psychoses als manie en zelfs schizofrenie. De cannabo\xc3\xafdreceptor wordt niet in elk deel van de hersenen evenveel tot expressie gebracht: De hoogste concentraties bevinden zich in de basale ganglia, het cerebellum en de hippocampus. Deze laatste is een cruciaal onderdeel van het langetermijngeheugen. Een verminderde geheugencapaciteit als gevolg van (langdurige) blootstelling aan \xce\x949-THC lijkt dan ook een logisch effect te zijn. Een chemisch toxicologisch effect van \xce\x949-THC is vooralsnog niet aangetoond: THC lijkt op anandamide. De effecten van THC worden dan ook vooral veroorzaakt door de binding van THC aan de cannabino\xc3\xafdreceptor.\n_START_SECTION_\nRisico's\n_START_PARAGRAPH_\nAndere studies tonen een vari\xc3\xabteit aan negatieve effecten aan bij langdurig gebruik, onder andere geheugenverlies, depressiviteit en verlies aan motivatie. De vermeende langetermijneffecten van THC-gebruik zijn momenteel  de inzet van een nieuwe discussie over cannabis-gebruik in Nederland. Door het in de loop der jaren sterk verhoogde THC-gehalte in nederwiet was er rond 2005 enige discussie om het op de lijst van harddrugs op te nemen. Anno 2011 wordt deze discussie hervat voor nederwiet met een THC-gehalte van meer dan 15 procent.\n_START_SECTION_\nCannabisgebruik en schizofrenie\n_START_PARAGRAPH_\nMensen die lijden aan schizofrenie gebruiken vaak middelen als alcohol, tabak en cannabis als een vorm van zelfmedicatie. Het gebruik van cannabis zou bijvoorbeeld (althans bij een aantal pati\xc3\xabnten) een tekort aan dopamine in de frontale hersenen kunnen compenseren._NEWLINE_Onderzoekers zien een antipsychotisch effect bij schizofrene gebruikers van wiet met een laag THC gehalte en een hoog cannabidiol gehalte._NEWLINE_Epidemiologische studies (zie literatuur) laten echter zien dat cannabisgebruik onder jongeren ook beschouwd kan worden als een onafhankelijke risicofactor voor latere ontwikkeling van schizofrenie. Een meta-analyse van een groot aantal studies door Moore e.a. in het gezaghebbende Engelse tijdschrift The Lancet stelt dat het risico op een psychose globaal 40% hoger ligt bij cannabisgebruikers, waarbij het risico toeneemt bij hogere doseringen. Mogelijk versterkt een langdurig en frequent gebruik van cannabis een reeds aanwezige genetische aanleg voor deze ziekte._NEWLINE_Volgens Jellinek is cannabisgebruik verantwoordelijk voor een toename van 6 tot 10% van schizofrenie. In Nederland verdubbelde in de periode 1990-1998 het aantal mannen met schizofrenie. De correlatie van schizofrenie bij eeneiige tweelingen is circa 40%, hetgeen een sterk genetisch bepaalde causualiteit aangeeft."