b'\n_START_ARTICLE_\nNatuurproduct (scheikunde)\n_START_PARAGRAPH_\nEen natuurproduct in de strikt scheikundige betekenis van het woord is een chemische stof die voorkomt in de natuur, geproduceerd wordt door een organisme (plant, dier, schimmel of bacterie) en als zuivere stof ge\xc3\xafsoleerd en gekarakteriseerd kan worden._NEWLINE_Het begrip duidt in een bredere context op alle materialen die aan de natuur ontleend worden, met inbegrip van materialen met een complexe samenstelling (bijvoorbeeld honing, hout of aardolie) en anorganische verbindingen (mineralen en gesteenten). Het begrip hangt nauw samen met het concept biomolecuul. Dit concept is echter breder: het omvat naast natuurproducten ook macromoleculen (DNA, prote\xc3\xafnen) en supramoleculaire assemblages (fosfolipidemembranen)._NEWLINE_In een organisch-chemische context wordt het begrip gehanteerd om te duiden op gezuiverde en relatief kleine organische verbindingen (met een moleculaire massa lager dan 1500 g/mol) die ge\xc3\xafsoleerd zijn uit natuurlijke bronnen en zelf het resultaat zijn van biochemische syntheseroutes uit het primaire of secundaire metabolisme van het organisme. Natuurproducten worden daarom ook wel ruwweg ingedeeld in primaire en secundaire metabolieten._NEWLINE_Binnen een medicinaal-chemische context wordt de defini\xc3\xabring van natuurproducten meestal vernauwd tot de secundaire metabolieten. Secundaire metabolieten zijn stoffen die niet essentieel zijn voor het overleven van het organisme, maar het organisme toch een zeker evolutionair voordeel geboden hebben. Tal van secundaire metabolieten, zoals paclitaxel uit de taxusplant (Taxus brevifolia) en aconitine uit de monnikskap (Aconitum), zijn immers (cyto)toxisch voor andere organismen en bieden als zodanig een vorm van bescherming._NEWLINE_Een groot aantal natuurproducten bezit interessante farmacologische of biologische eigenschappen, die ingezet kunnen worden bij de behandeling van uiteenlopende aandoeningen. Daarom worden natuurproducten vaak aangewend als leidverbinding (lead compound, of kortweg lead) bij de zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen. De organische synthese speelt in het proces van optimalisatie een belangrijke rol, omdat zij toelaat nieuwe analoga (stoffen met een gemodificeerde structuur en vaak met een verbeterd activiteitsprofiel) van het oorspronkelijke natuurproduct te synthetiseren. Ook computationele technieken, zoals de computationele chemie en de moleculaire modellering, helpen bij het zoeken naar die modificaties van natuurproducten die een verhoogde activiteit kunnen opleveren. Daarnaast hebben natuurproducten en synthetische derivaten hun weg gevonden in toepassingen als chemisch bestrijdingsmiddel, als kleurstof en in de cosmetica._NEWLINE_Verder spelen natuurproducten een belangrijke rol in de totaalsynthese. Nieuwe natuurproducten bezitten vaak een bijzonder ingewikkelde of innoverende moleculaire architectuur, hetgeen een uitdaging vormt voor de organische synthese als wetenschappelijk onderzoeksdomein. Diverse Nobelprijzen werden uitgereikt aan wetenschappers die zich door de natuur lieten inspireren om vernieuwende synthesemethoden te ontwikkelen. Noemenswaardig in dit verband zijn Robert Burns Woodward (1965) en Elias James Corey (1990).\n_START_SECTION_\nGrondslagen van de organische en de natuurproductchemie\n_START_PARAGRAPH_\nHet begrip natuurproduct stamt uit het begin van de 19e eeuw, toen de grondslagen van de organische chemie werden gelegd. De organische chemie werd op dat moment beschouwd als de chemie van de stoffen waaruit planten en dieren zijn opgebouwd. De organische chemie was een relatief complexe vorm van chemie en stond in schril contrast met de anorganische chemie, waarvan de eenduidige basisprincipes in 1789 door de Fransman Antoine Lavoisier nauwkeurig waren vastgelegd in zijn werk Trait\xc3\xa9 \xc3\xa9l\xc3\xa9mentaire de chimie.\n_START_SECTION_\nIsolatie van natuurproducten\n_START_PARAGRAPH_\nLavoisier toonde aan het einde van de 18e eeuw aan dat organische stoffen bestonden uit een beperkt aantal elementen: in hoofdzaak koolstof en waterstof, aangevuld met zuurstof en stikstof. Men ging zich snel toeleggen op de isolatie van deze stoffen, vaak omdat zij een interessante farmacologische werking bezaten. Aangezien planten de belangrijkste bron van dergelijke verbindingen waren, werden vooral alkalo\xc3\xafden en glycosiden ge\xc3\xafsoleerd. Zo was het immers reeds lang bekend dat opium, een kleverig mengsel van alkalo\xc3\xafden (waaronder code\xc3\xafne, morfine, noscapine, theba\xc3\xafne en papaverine) uit de bolpapaver (Papaver somniferum), een verdovende en tegelijkertijd geestverruimende werking bezat. Reeds in 1805 werd morfine door de Duitse apotheker Friedrich Sert\xc3\xbcrner ge\xc3\xafsoleerd en in de jaren 70 van de 19e eeuw werd ontdekt dat het koken van morfine met azijnzuuranhydride een stof opleverde met een sterke pijnonderdrukkende werking: hero\xc3\xafne. In 1815 isoleerde Eug\xc3\xa8ne Chevreul uit dierlijk weefsel cholesterol, een kristallijne stof die behoort tot de klasse der stero\xc3\xafden, en in 1820 werd strychnine, een alkalo\xc3\xafde, ge\xc3\xafsoleerd.\n_START_SECTION_\nStructuurtheorie\xc3\xabn\n_START_PARAGRAPH_\nEen derde stap was de structuuropheldering van organische stoffen: hoewel de elementaire samenstelling van zuivere organische stoffen (of zij nu van natuurlijke of synthetische oorsprong waren) vrij accuraat kon worden bepaald, stelde de moleculaire structuur nog een probleem. De drang om aan structuuropheldering te doen volgde uit een dispuut tussen Friedrich W\xc3\xb6hler en Justus von Liebig, die beiden een zout van zilver bestudeerden dat dezelfde samenstelling maar verschillende eigenschappen had. W\xc3\xb6hler bestudeerde zilvercyanaat, een ongevaarlijke stof, terwijl von Liebig zilverfulminaat onderzocht, een zout dat explosieve eigenschappen bezit. De elementenanalyse wijst uit dat beide zouten uit gelijke hoeveelheden zilver, koolstof, zuurstof en stikstof bestaan. Volgens de toen gangbare idee\xc3\xabn moesten beide stoffen dus ook dezelfde eigenschappen bezitten, hetgeen echter niet het geval was. Uiteindelijk werd door Berzelius het begrip isomeer ingevoerd, waarbij niet alleen het aantal en het type elementen van belang is voor de eigenschappen en de chemische reactiviteit, maar ook de plaats van atomen in een verbinding. Dit vormde een directe aanleiding voor de ontwikkeling van structuurtheorie\xc3\xabn, zoals de radicaaltheorie van Jean-Baptiste Dumas en de substitutietheorie van Auguste Laurent. Het duurde echter tot 1858 voordat door Friedrich Kekul\xc3\xa9 een definitieve structuurtheorie werd geformuleerd. Hij poneerde dat koolstof tetravalent is en met zichzelf kan binden tot koolstofketens, zoals zij ook voorkomen in natuurproducten.\n_START_SECTION_\nVerruiming van het begrip\n_START_PARAGRAPH_\nHet begrip natuurproduct, dat aanvankelijk sloeg op organische verbindingen die uit planten  konden worden ge\xc3\xafsoleerd, werd tegen het midden van de 19e eeuw door de Duitser Justus von Liebig uitgebreid tot dierlijke stoffen. Hermann Emil Fischer richtte vanaf 1884 zijn aandacht op de studie van koolhydraten en purinen, werk waarvoor hij in 1902 de Nobelprijs kreeg toegekend. Hij slaagde er ook in diverse koolhydraten, waaronder glucose en mannose, op synthetische wijze in het laboratorium te maken. Na de ontdekking van penicilline door Alexander Fleming in 1928 werden ook schimmels en andere micro-organismen toegevoegd aan het arsenaal van bronnen van natuurproducten.\n_START_SECTION_\nTechnische vooruitgang\n_START_PARAGRAPH_\nHet onderzoek naar de chemie van natuurproducten (voorkomen, isolatie, karakterisatie en synthese) werd na de Tweede Wereldoorlog sterk uitgebreid, geholpen door steeds geavanceerdere analysetechnieken. De introductie van kernspinresonantie (NMR-spectroscopie) in de jaren 50 betekende een grote stap voorwaarts. Ook de massaspectrometrie, de chromatografie en de r\xc3\xb6ntgendiffractie hebben hiertoe bijgedragen.\n_START_SECTION_\nBronnen van natuurproducten\n_START_PARAGRAPH_\nNatuurproducten worden aangetroffen in diverse levensvormen: planten, dieren en micro-organismen. Vooral de in zee levende organismen (sponzen, koralen, ...) zijn een belangrijke bron van medicinaal interessante verbindingen. Ook uit giffen worden nuttige verbindingen ge\xc3\xafsoleerd. Verder worden natuurproducten ook aangetroffen in gist- en bacterieculturen, die tevens gebruikt worden om bepaalde natuurproducten op grotere schaal aan te maken.\n_START_SECTION_\nMariene organismen\n_START_PARAGRAPH_\nSedert de jaren 80 van de 20e eeuw zijn organismen uit zee een grote bron van nieuwe farmacologisch actieve natuurproducten. Tussen 1990 en 2010 werden ongeveer 10\xc2\xa0000 nieuwe mariene natuurproducten ge\xc3\xafsoleerd en gekarakteriseerd. Vooral koralen, sponsdieren, zakpijpen en mariene micro-organismen (algen) produceren een grote variabiliteit aan secundaire metabolieten met uiteenlopende eigenschappen, gaande van ontstekingsremming en antivirale werking tot antibacteri\xc3\xable eigenschappen en cytostatische activiteit. Betreffende kankerremming zijn vooral de macrocyclische lactonen (macroliden), ge\xc3\xafsoleerd uit diverse sponzensoorten, prominent vertegenwoordigd met onder andere epothilone, peloruside A, laulimalide, dictyostatine en zampanolide.\n_START_SECTION_\nMicro-organismen\n_START_PARAGRAPH_\nMicro-organismen, zoals bacteri\xc3\xabn en schimmels, waaronder gisten, zijn reeds lang van grote waarde bij de ontdekking van farmacologisch nuttige natuurproducten. De meeste micro-organismen produceren een uitgebreid arsenaal aan natuurproducten, die een evolutionair voordeel bieden ten opzichte van concurrerende organismen._NEWLINE_Het onderzoek naar micro-organismen heeft pas een hoge vlucht genomen na de ontdekking van penicilline door Alexander Fleming in 1928. Penicilline wordt geproduceerd door schimmelsoorten uit het geslacht Penicillium en heeft een uitgesproken antibacteri\xc3\xable werking. Latere screenings van schimmels hebben een structureel diverse verzameling antibacteri\xc3\xable stoffen aangetoond, zoals de cefalosporines (net als de penicillines behorende tot de klasse der b\xc3\xa8talactamantibiotica), tetracyclines, aminoglycosiden, rifamycines en chlooramfenicol._NEWLINE_Alhoewel de meeste geneesmiddelen die afgeleid zijn van natuurproducten uit micro-organismen toegepast worden als antibiotica, kan een aantal van dergelijke metabolieten ook gebruikt worden in andere domeinen van de farmacie. Een schoolvoorbeeld is asperlicine, een mycotoxine dat ge\xc3\xafsoleerd werd uit Aspergillus alliaceus. Deze stof is tevens een antagonist van het peptidehormoon cholecystokinine, dat betrokken is bij de regulering van de eetlust. Verder is het hormoon een neurotransmitter en speelt het een rol bij paniekaanvallen. Analoga van asperlicine kunnen  ingezet worden om angsten te onderdrukken.\n_START_SECTION_\nIndeling\n_START_PARAGRAPH_\nNatuurproducten zoals zij door organismen worden aangemaakt via een intern mechanisme, kunnen op diverse wijzen geclassificeerd worden. De belangrijkste indelingen zijn gestoeld op de biologische functie enerzijds en op de biosynthese anderzijds. Daarnaast kunnen natuurproducten ook ingedeeld worden naar hun chemische structuur en structurele verwantschappen.\n_START_SECTION_\nBiologische functie\n_START_PARAGRAPH_\nNatuurproducten worden beschouwd als metabolieten van een levend wezen en zij worden ingedeeld in de primaire en de secundaire metabolieten. Deze indeling was reeds aan het einde van de 19e eeuw door de Duitse arts Albrecht Kossel onder de aandacht gebracht.\n_START_SECTION_\nPrimaire metabolieten\n_START_PARAGRAPH_\nPrimaire metabolieten hebben een intrinsieke biologische functie die van vitaal belang is voor het overleven van het betrokken organisme. Het zijn basisbouwstenen die een belangrijke rol spelen bij allerhande cellulaire processen, zoals de assimilatie van voedingsstoffen, het opwekken van energie, de groei van de cel en de opbouw van cellulaire componenten. Bovendien zijn de meeste van deze metabolieten universeel, hetgeen inhoudt dat zij voorkomen bij een zeer groot aantal organismen uit diverse stammen en rijken. Onder de primaire metabolieten worden gerekend: aminozuren (voor de opbouw van eiwitten), koolhydraten (voor de opbouw van polysachariden), vetzuren (voor de opbouw van fosfolipiden en celmembranen) en nucle\xc3\xafnezuren (voor de opbouw van DNA en RNA)._NEWLINE_Enzymen die betrokken zijn bij de cellulaire respiratie of de fotosynthese, kunnen eveneens als primaire metabolieten beschouwd worden, aangezien zij in essentie zijn opgebouwd uit aminozuren en van fundamenteel belang zijn voor de goede werking van het organisme. Vaak zijn enzymen geassocieerd met co-factoren (co-enzymen), die dan weer van belang zijn voor de werking van het enzym zelf. Een belangrijke groep van co-factoren behoort tot de vitamine B-familie. Er zijn acht vitamines die tot die familie gerekend worden, waaronder thiamine (vitamine B\xe2\x82\x81), riboflavine (vitamine B\xe2\x82\x82), panthotheenzuur (vitamine B\xe2\x82\x85), foliumzuur (vitamine B\xe2\x82\x81\xe2\x82\x81) en cobalamine (vitamine B\xe2\x82\x81\xe2\x82\x82).\n_START_SECTION_\nSecundaire metabolieten\n_START_PARAGRAPH_\nSecundaire metabolieten zijn niet essentieel voor het overlevingsmechanisme, maar ze bieden het organisme wel een aantal competitieve voordelen ten opzichte van de omgeving. Secundaire metabolieten worden doorgaans gevormd uit primaire metabolieten en bezitten veelal nuttige medicinale eigenschappen. Verder zijn ze vaak soort- of geslachtspecifiek en is hun moleculaire architectuur divers en erg complex. Anders dan bij primaire metabolieten is de biologische functie van secundaire metabolieten vaak onbekend. Diverse mogelijke functies zijn reeds voorgesteld: als verdedigingsmiddel tegen concurrerende soorten, als transportmiddel voor metaalionen binnen het organisme, als symbiosemiddel tussen micro-organismen en andere soorten, als sekshormonen en als medium dat de differentiatie tussen organismen bevordert._NEWLINE_Belangrijke klassen secundaire metabolieten zijn onder andere: alkalo\xc3\xafden (basische metabolieten waarvan de biosynthese doorgaans start met aminozuren), fenylpropano\xc3\xafden (plantenmetabolieten die structureel gebaseerd zijn op fenylalanine), polyketiden (waarvan de biosynthese is gestoeld op acetyl-CoA) en terpeno\xc3\xafden. Feromonen zijn secundaire metabolieten die een belangrijke rol spelen bij de communicatie tussen organismen binnen dezelfde soort. Feromonen kunnen zelf nog verder ingedeeld worden, afhankelijk van de specifieke biologische functie: vluchtferomonen (bij sociale insecten, zoals mieren), ovipositieferomonen (bij muggen), alarmferomonen (bij bijen) en seksferomonen (bij alle insecten). De moleculaire structuur van feromonen kan vrij eenvoudig zijn, zoals het alarmferomoon isopentylacetaat bij bijen, maar ook behoorlijk complex, zoals grandisol bij de katoensnuitkever (Anthonomus grandis). De stereochemie speelt bij deze verbindingen een belangrijk rol, aangezien de ruimtelijke structuur van belang is voor een optimale binding op een receptor en dus voor een correcte signaaloverdracht.\n_START_SECTION_\nRingsystemen\n_START_PARAGRAPH_\nNatuurproducten hebben doorgaans een gemeenschappelijke factor, namelijk de aanwezigheid van een of meerdere cyclische structuren. Wetenschappers van het Max Planck Instituut voor Moleculaire Fysiologie in Duitsland slaagden er in 2005 in om op basis van de structuurformule van ongeveer 200\xc2\xa0000 natuurproducten een hi\xc3\xabrarchische ordening op te stellen, gebaseerd op kleine ringsystemen. Er werd vertrokken van een classificatie op basis van de ringgrootte en de aanwezigheid van heteroatomen en onverzadigdheden. Als enkelvoudige ringen tot grotere polycyclische structuren gekoppeld worden, ontstaat een diepergaande classificatie.\n_START_SECTION_\nIsolatie, opzuivering en karakterisatie\n_START_PARAGRAPH_\nHet afscheiden en karakteriseren van natuurproducten uit hun natuurlijke bron is in de regel geen gemakkelijke opgave. Dit heeft meerdere oorzaken. Ten eerste komen natuurproducten voor in weefsels van organismen; deze weefsels hebben een complexe matrix waaruit het natuurproduct afgescheiden moet worden. Bij eencelligen (algen en micro-organismen) is dit een relatief gemakkelijke taak, maar bij meercellige organismen met volledig gedifferentieerde weefsels is dit een stuk moeilijker. Ten tweede komen natuurproducten doorgaans slechts in zeer kleine hoeveelheden voor; typisch in ppm-concentraties. Dit bemoeilijkt de detectie en de analyse van de componenten. Ten derde zijn natuurproducten vaak geassocieerd met andere (macro)moleculen, zoals eiwitten, celmembranen of organellen, hetgeen de afscheiding eveneens moeilijk maakt. Het vergt kennis van de moleculaire interacties en het type natuurproduct om een effici\xc3\xabnte isolatie- en opzuiveringsprocedure op te zetten. Bij nieuwe natuurproducten gaat dit meestal gepaard met trial-and-error.\n_START_SECTION_\nBioprospectie en farmacognosie\n_START_PARAGRAPH_\nDe structurele diversiteit van vooral secundaire metabolieten, maakt het attractief organismen van een zo groot mogelijke diversiteit te onderwerpen aan zogenaamde screenings. Dit zijn uitgebreide extractie- en karakterisatieprocedures die de wetenschappers in staat moeten stellen om nieuwe natuurproducten te isoleren en identificeren. Dit hele proces wordt aangeduid als bioprospectie._NEWLINE_Wanneer een nieuw metaboliet is ge\xc3\xafdentificeerd, worden meestal vrij snel meerdere preliminaire testen uitgevoerd om informatie te vergaren over de potenti\xc3\xable biologische activiteit. Zo kan er getest worden tegen kankercellen, bacterieculturen, weefsels, ... De farmacognosie speelt hierbij een belangrijke rol: deze tak van de farmacie onderzoekt of natuurproducten een medicinale activiteit bezitten en dus potenti\xc3\xable kandidaten zijn om gebruikt te worden in de geneesmiddelenontwikkeling. Talrijke natuurproducten dienen immers als een leidverbinding om nieuwe geneesmiddelen te synthetiseren.\n_START_SECTION_\nKarakterisatie\n_START_PARAGRAPH_\nIsolatie en opzuivering worden vrijwel steeds gevolgd door een karakterisatie van het natuurproduct. De opheldering van de structuur is vaak een uitdaging, zeker wanneer het een volledig nieuw natuurproduct betreft. Om aan een structuuropheldering te doen worden diverse technieken gebruikt. Het aanwenden van massaspectrometrie levert informatie op over de massa en vaak ook over de aanwezige structuurfragmenten (bijvoorbeeld fenylgroepen, alkylgroepen, heteroatomen, halogenen), aangezien zij karakteristieke signalen in het massaspectrum opleveren. Informatie over de aan- of afwezigheid van bepaalde functionele groepen kan geleverd worden door infraroodspectroscopie. Verder wordt gebruikgemaakt van kernspinresonantie (NMR-spectroscopie) om de structuur volledig op te helderen. Wanneer het natuurproduct kristallijn blijkt te zijn, kan ook r\xc3\xb6ntgendiffractie (XRD) ingezet worden. Zo werd bijvoorbeeld de chemische structuur van penicilline in 1945 opgehelderd door Dorothy Crowfoot Hodgkin; werk waarvoor zij in 1964 de Nobelprijs kreeg toegekend.\n_START_SECTION_\nMedicinale toepassingen\n_START_PARAGRAPH_\nHet gebruik van natuurlijke bronnen in een medicinale context is eeuwenoud. Planten, kruiden en specerijen worden sedert mensenheugenis gebruikt omwille van hun geneeskrachtige werking (etnofarmacologie). De oudste geschreven bron voor het gebruik van planten als geneesmiddel, een Sumerische kleitablet waarop twaalf recepten voor geneeskrachtige middeltjes en meer dan 250 plantensoorten worden vermeld, dateert van ongeveer 3000 v.Chr. De wilg was een bron van salicine, een koortswerende natuurlijke stof. Extracten ervan werden al in het Oude Egypte gebruikt. De Perzen en de Mesopotami\xc3\xabrs kenden rond 2000 v.Chr. de pijnstillende werking van opium, het opgedroogde melksap van de bolpapaver. Het gebruik ervan waaide rond de 8e eeuw over naar India en China._NEWLINE_Daar waar het gebruik vroeger vooral van praktische aard was en de beschikbare kennis via aloude tradities werd overgeleverd van generatie op generatie, worden de natuurproducten die verantwoordelijk zijn voor de helende werking tegenwoordig intens bestudeerd. De relatie tussen de structuur en de activiteit (zogenaamde SAR- en QSAR-studies) is een belangrijk onderzoeksonderwerp binnen de farmaceutische wetenschappen, daarbij geassisteerd door de biotechnologie, de organische chemie en de computationele chemie. Talrijke natuurproducten zijn reeds een inspiratiebron geweest voor nieuwe en krachtigere geneesmiddelen; in dat verband wordt gesproken over leidverbindingen of (in het Engels) lead compounds. Het natuurproduct in kwestie dient dan als een soort sjabloon voor de ontwikkeling van een geneesmiddel. Tijdens het proces van de optimalisatie (lead optimization) wordt gezocht naar de farmacofoor \xe2\x80\x93 dit is het gedeelte dat verantwoordelijk is voor de effectieve interactie met de receptoren in het lichaam \xe2\x80\x93 en worden structurele modificaties doorgevoerd om op die manier een verbeterd farmacokinetisch en farmacodynamisch profiel te verkrijgen. Zo bezit het cholesterolverlagend middel atorvastatine (merknaam Lipitor) een structuur waarvan de farmacofoor is afgeleid van mevastatine, een natuurproduct dat ge\xc3\xafsoleerd werd uit de schimmelsoort Penicillium citrinum._NEWLINE_De ontdekking van penicilline in 1928 leidde tot de ontwikkeling van de b\xc3\xa8talactamantibiotica, een belangrijke klasse van antibiotische geneesmiddelen. De activiteit ervan wordt verklaard doordat het \xce\xb2-lactamsysteem, dat een hoge mate van ringspanning bezit, de celwand van bacteri\xc3\xabn kan afbreken. Tot de belangrijke b\xc3\xa8talactamantibiotica behoren amoxicilline, cefotetan en doripenem.'