b'\n_START_ARTICLE_\nTrabektedyna\n_START_SECTION_\nHistoria\n_START_PARAGRAPH_\nW latach 50. i 60. XX w. NCI prowadzi\xc5\x82o szerokie badania skriningowe ro\xc5\x9blin i zwierz\xc4\x85t morskich w poszukiwaniu nowych substancji mog\xc4\x85cych mie\xc4\x87 zastosowanie w medycynie. W 1969 roku doniesiono, \xc5\xbce ekstrakt z os\xc5\x82onicy Ecteinascidia turbinata wykazuje dzia\xc5\x82anie przeciwnowotworowe. Dopiero wiele lat p\xc3\xb3\xc5\xbaniej wyizolowano i okre\xc5\x9blono struktur\xc4\x99 chemiczn\xc4\x85 zwi\xc4\x85zku, kt\xc3\xb3ry odpowiada za aktywno\xc5\x9b\xc4\x87 cytostatyczn\xc4\x85 ekstraktu z Ecteinascidia turbinata \xe2\x80\x93 ekteinascydyn\xc4\x99 743 (trabektedyn\xc4\x99). Otrzymywanie leku z surowca naturalnego jest wysoce nieop\xc5\x82acalne \xe2\x80\x93 z jednej tony os\xc5\x82onic otrzymuje si\xc4\x99 tylko 1\xc2\xa0gram trabektedyny. Obecnie, lek syntezuje si\xc4\x99 z produktu wyj\xc5\x9bciowego pochodzenia naturalnego, jakim jest safracyna B \xe2\x80\x93 antybiotyk wytwarzany przez Pseudomonas fluorescens.\n_START_SECTION_\nMechanizm dzia\xc5\x82ania\n_START_PARAGRAPH_\nTrabektedyna wykazuje unikatowy mechanizm dzia\xc5\x82ania w por\xc3\xb3wnaniu z innymi lekami cytostatycznymi. Lek wi\xc4\x85\xc5\xbce si\xc4\x99 z ma\xc5\x82ym rowkiem DNA i alkiluje guanin\xc4\x99 w pozycji N2. Powsta\xc5\x82y addukt powoduje rozszerzenie ma\xc5\x82ego rowka, co z kolei sprawia, \xc5\xbce helisa DNA zagina si\xc4\x99 do g\xc5\x82\xc3\xb3wnego rowka w kierunku przeciwnym do kierunku wcze\xc5\x9bniejszej alkilacji. Uwalnia to kaskad\xc4\x99 zdarze\xc5\x84 maj\xc4\x85cych na celu napraw\xc4\x99 uszkodzonego DNA. Kom\xc3\xb3rka uruchamia mechanizmy naprawcze, opieraj\xc4\x85ce si\xc4\x99 na wycinaniu zasad (ang. base excision repair, BER), pomocne w przypadku oksydacji lub alkilacji pojedynczych zasad nukleotydowych, lub nukleotyd\xc3\xb3w (ang. nucleotide excision repair, NER), usuwaj\xc4\x85ce addukty lub fotouszkodzenia wywo\xc5\x82ane promieniowaniem UV. W tych mechanizmach bierze udzia\xc5\x82 ponad 30 bia\xc5\x82ek, m.in. helikazy, nukleazy, polimerazy oraz ligaza DNA. NER ma dwojakie dzia\xc5\x82anie, w zale\xc5\xbcno\xc5\x9bci od tego, czy naprawie podlega transkrybowane (TC-NER) czy nie transkrybowane DNA (GG-NER). TC-NER jest ca\xc5\x82kowicie zale\xc5\xbcne od transkrypcji, a sygna\xc5\x82em jest zablokowanie polimerazy II RNA na uszkodzonym nukleotydzie. Do naprawy DNA konieczne jest jednak wcze\xc5\x9bniejsze od\xc5\x82\xc4\x85czenie polimerazy. Addukt trabektedyna-DNA wi\xc4\x85\xc5\xbce polimeraz\xc4\x99 II RNA, a nast\xc4\x99pnie blokuje kompleksy enzymatyczne wchodz\xc4\x85ce w sk\xc5\x82ad TC-NER. GG-NER powoduje uwolnienie nukleaz XPG i XPF, kt\xc3\xb3re wi\xc4\x85\xc5\xbc\xc4\x85 si\xc4\x99 z kompleksem wskazuj\xc4\x85cym miejsce uszkodzenia DNA. Zostaj\xc4\x85 one jednak zwi\xc4\x85zane przez addukt trabektedyna-DNA, powoduj\xc4\x85c p\xc4\x99kanie nici DNA. Trabektedyna przeciwdzia\xc5\x82a r\xc3\xb3wnie\xc5\xbc nadmiernej ekspresji genu odpowiedzialnego za wielolekow\xc4\x85 oporno\xc5\x9b\xc4\x87 kom\xc3\xb3rki (MDR-1), koduj\xc4\x85cego P-glikoprotein\xc4\x99, kt\xc3\xb3ra jest g\xc5\x82\xc3\xb3wnym czynnikiem oporno\xc5\x9bci na leki cytostatyczne._NEWLINE_Trabektedyna blokuje cykl kom\xc3\xb3rkowy w fazie G2. Badania kliniczne wskazuj\xc4\x85 na antyproliferacyjne dzia\xc5\x82anie leku, zar\xc3\xb3wno in vitro, jak i in vivo, wobec szeregu ludzkich linii kom\xc3\xb3rek nowotworowych: mi\xc4\x99sak\xc3\xb3w, raka piersi, niedrobnokom\xc3\xb3rkowego raka p\xc5\x82uc, raka jajnik\xc3\xb3w i czerniaka.\n_START_SECTION_\nBadania kliniczne\n_START_PARAGRAPH_\nRandomizowane badania kliniczne by\xc5\x82y prowadzone w\xc5\x9br\xc3\xb3d 183 pacjent\xc3\xb3w, g\xc5\x82\xc3\xb3wnie z zaawansowanymi mi\xc4\x99sakami (t\xc5\x82uszczakomi\xc4\x99sakami i mi\xc4\x99\xc5\x9bniakomi\xc4\x99sakami g\xc5\x82adkokom\xc3\xb3rkowymi) oraz z przerzutami, u kt\xc3\xb3rych stwierdzono nawr\xc3\xb3t choroby lub jej post\xc4\x99p po leczeniu antracyklinami lub ifosfamidem. Wykazano zmniejszenie ryzyka progresji choroby o ponad 26%, bez wi\xc4\x99kszego wp\xc5\x82ywu na prze\xc5\xbcywalno\xc5\x9b\xc4\x87 po roku terapii.\n_START_SECTION_\nFarmakokinetyka\n_START_PARAGRAPH_\nTrabektedyna podana do\xc5\xbcylnie \xc5\x82\xc4\x85czy si\xc4\x99 z bia\xc5\x82kami osocza w 94-98%. Lek metabolizowany jest w w\xc4\x85trobie, przy udziale CYP3A4. Nie stwierdzono, by inne izoenzymy cytochromu P450 by\xc5\x82y indukowane lub blokowane przez trabektedyn\xc4\x99. Okres p\xc3\xb3\xc5\x82trwania leku jest d\xc5\x82ugi i wynosi 180 godzin. Lek wydalany jest g\xc5\x82\xc3\xb3wnie z ka\xc5\x82em.\n_START_SECTION_\nWskazania\n_START_PARAGRAPH_\nLeczenie chorych z zaawansowanym mi\xc4\x99sakiem tkanek mi\xc4\x99kkich, leczonych wcze\xc5\x9bniej bez powodzenia antracyklinami lub ifosfamidem, a tak\xc5\xbce pacjent\xc3\xb3w, u kt\xc3\xb3rych leczenie to jest niewskazane._NEWLINE_Trwaj\xc4\x85 badania kliniczne maj\xc4\x85ce okre\xc5\x9bli\xc4\x87 skuteczno\xc5\x9b\xc4\x87 trabektedyny w leczeniu innych nowotwor\xc3\xb3w, m.in. raka piersi, prostaty, jajnik\xc3\xb3w, p\xc5\x82uc, a tak\xc5\xbce nowotwor\xc3\xb3w wyst\xc4\x99puj\xc4\x85cych u dzieci.\n_START_SECTION_\nInterakcje\n_START_PARAGRAPH_\nNie zaleca si\xc4\x99 r\xc3\xb3wnoczesnego podawania lek\xc3\xb3w hamuj\xc4\x85cych CYP3A4, takich jak ketokonazol, flukonazol, rytonawir lub klarytromycyna, ze wzgl\xc4\x99du na mo\xc5\xbcliwo\xc5\x9b\xc4\x87 zmniejszenia metabolizmu trabektedyny i wzrost jej st\xc4\x99\xc5\xbcenia we krwi. Je\xc5\xbceli nie jest to mo\xc5\xbcliwe, nale\xc5\xbcy koniecznie dostosowa\xc4\x87 dawk\xc4\x99 trabektedyny i monitorowa\xc4\x87 wyst\xc4\x99powanie objaw\xc3\xb3w ubocznych._NEWLINE_Leki b\xc4\x99d\xc4\x85ce induktorami izoenzymu CYP3A4 (ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) mog\xc4\x85 powodowa\xc4\x87 nasilenie metabolizmu trabektedyny i os\xc5\x82abia\xc4\x87 jej dzia\xc5\x82anie przeciwnowotworowe._NEWLINE_W trakcie leczenia trabektedyn\xc4\x85 nie nale\xc5\xbcy spo\xc5\xbcywa\xc4\x87 etanolu, ze wzgl\xc4\x99du na toksyczne oddzia\xc5\x82ywanie leku na w\xc4\x85trob\xc4\x99._NEWLINE_R\xc3\xb3wnoczesne podawanie inhibitor\xc3\xb3w glikoproteiny-P (cyklosporyna, werapamil) mo\xc5\xbce wp\xc5\x82ywa\xc4\x87 na farmakokinetyk\xc4\x99 trabektedyny. W przypadku konieczno\xc5\x9bci stosowania tych lek\xc3\xb3w \xc5\x82\xc4\x85cznie z trabektedyn\xc4\x85, nale\xc5\xbcy zachowa\xc4\x87 szczeg\xc3\xb3ln\xc4\x85 ostro\xc5\xbcno\xc5\x9b\xc4\x87._NEWLINE_Trabektedyna zmniejsza wch\xc5\x82anianie fenytoiny, co spowodowa\xc4\x87 mo\xc5\xbce wyst\xc4\x85pienie napad\xc3\xb3w drgawkowych.'