具体的には，例えば，マヨネーズの場合，一般にｐＨは３．５～４程度である。他の保存料を併用せず，保存性を高める目的で有機酸使用量を増加してｐＨを更に低下した場合，明らかに酸味が強まるが，他の甘味料に代えて（又は併用して）アスパルテームを添加する場合，アスパルテーム濃度が１．５～２０ｍｇ％程度で，呈味バランスが良好で，強い酸味，甘味による嗜好性の低下はみられない。ちなみに，アスパルテームでなく砂糖を使用する場合，１０％（甘味度でアスパルテーム５０ｍｇ％相当）添加しても，酢カドがあり，刺激的な酸味が感ぜられるとともに，甘味がつきすぎて呈味のバランスが崩れ，明らかに嗜好性が低下する。また，本来中性で緩衝能の高い食品，例えばハンバーグ等の肉製品の場合，殺菌，静菌効果を高める目的で有機酸等のｐＨ低下剤を使用すると，比較的多量の酸成分が必要となる。酸味を緩和するため，砂糖等の甘味料を用いると，甘味により，本来の呈味バランスが著しく崩れ，しかも，酢カドが残ってしまうが，アスパルテームを５～１５ｍｇ％程度使用すれば，甘味により，本来の呈味バランスが損なわれず，嗜好性の低下を伴わずに酢カドをとり，マイルドで好ましい酸味となる。一方，このようにｐＨを更に低下するような場合でなくても，１～２０ｍｇ％程度の微量のアスパルテームの添加で，酢カドのないマイルドな酸味が得られるため，上品な味で，風味的にもより好ましい食品・調味料となり，高級感が付与されると共に，いわゆる“酢嫌い”の飲食者にも好まれるものとなる。なお，この程度のアスパルテーム濃度であれば，アスパルテームによる甘味の発現は殆どみられない。本発明方法によれば，アスパルテームを，甘味を付与しないか或は甘味により食品全体の呈味バランスを損なわない程度の少量を添加することにより，酢カドのないマイルドな酸味が得られ，例えば砂糖等の酸味緩和剤に比べて，箸しい酸味緩和効果が達成できるため，食品・調味料類の嗜好性の向上と共に保存性の改善にも大きく寄与するものである。
ウ実験例及び実施例
(ア)実験例１
食酢（酢酸として酸度４.５％）にアスパルテームを０.５ｍｇ％～５０ｍｇ％添加溶解したものを調製し，無添加品を対照として，よく訓練された味覚パネル２０名により２点比較法で酸味の強さについて官能評価を実施した。その結果は，別紙２の第１表のとおりである。
(イ)実験例２
食酢（酢酸として酸度４.５％）にアスパルテームを１ｍｇ％～１００ｍｇ％添加し，対照として蔗糖を２００ｍｇ％～２０ｇ％添加したものを用い，よく訓練された味覚パネル２０名により官能評価を実施した。
その結果は，別紙２の第２表のとおりである。
(ウ)実施例２
市販の乳化型ドレッシング（砂糖６％含有，酸度３．５％）１０００ｍｌに更に酢５０ｍｌ及びアスパルテームを各２０，３６，５０ｍｇを添加混合したドレッシングを調製した。対照としてアスパルテーム無添加で酢５０ｍｌのみを添加混合したものを用い，味覚パネル２０名により官能評価を実施した。評価は，アスパルテーム無添加の対照区を５点として，対照より強い又は好ましいを６～１０点，対照より弱い又は好ましくないを４～０点として，１０点満点法により行った。その結果は，別紙２の第４表のとおりである。
上記結果より，アスパルテーム添加により味全体の好ましさ，嗜好性の低下をもたらすことなく酸味を抑えることができることが明らかである。このことから，酢の添加により酸度を高めて，酢の持っている殺菌力を活用し保存性を高める方法を容易に行え，嗜好性においても満足できる食品・調味料が提供可能となる。
(エ)実施例３
キュウリ１ｋｇを６％食塩水１ｌに３日間浮かし漬した下漬けキュウリに，食酢３８０ｍｌ，砂糖１２０ｇと水３００ｍｌを一且煮立て５０℃にまで降温させたものにアスパルテーム０．３５ｇを混合溶解した甘酢液を加えて２日間本漬けを行ってキュウリ甘酢漬ピクルスを得た。対照として，アスパルテーム無添加の甘酢漬で本漬けしたピクルスを用い，味覚パネル２０名による官能評価を実施した。その結果は，別紙２の第５表のとおりである。
以上の結果より明らかなように，本発明方法により，酸味がマイルドで，嗜好性，保存性に優れた酸性調味料及び食品が容易に製造できる。
⑵引用発明及び本件発明との対比
引用発明，本件発明と引用発明との一致点及び相違点が，本件審決の認定したとおり（前記第２の３⑵）であることは，当事者間に争いがない。したがって，本件発明と引用発明とは，「製品の含有する食酢が，本件発明では醸造酢であるのに対し，引用発明ではそのような特定はない点」（相違点１）及び「酸味のマスキング剤が，本件発明ではスクラロースであり，その添加量が製品の０．００２８～０．００４２重量％であるのに対し，引用発明ではアスパルテームであり，その添加量が製品濃度で１～２００ｍｇ％である点」（相違点２）において相違する。なお，１～２００ｍｇ％＝０．００１～０．２重量％である。このうち相違点１については，引用発明には対象となる酸味の強い食品，調味料の例として「醸造酢，ビネガー，合成酢等の食酢，すし酢，合せ酢等の加工酢」が挙げられている（前記⑴イ(イ)）ので，当業者において，引用発明の食酢として醸造酢を用いることは容易に想到することができたものであり，被告も明らかに争わない。そこで，以下，相違点２に係る容易想到性について検討する。
⑶出願時における当業者の認識
ア高甘味度甘味料が酸味のマスキング剤としての機能を備えるとの認識について引用例（甲１）の記載に加え，後掲の各証拠によれば，本件特許の出願日において，当業者に次の事項が知られていたことが認められる。(ア)甘味，塩から味，酸味，苦味といった単純化された基本味のうち２つを混合すると，味を強める効果（対比効果〉や味を弱める効果（抑制効果）が働く（甲２）。


酸味の食物にショ糖を加えた場合には酸味が減少し（甲１，２，３，７），その場合に，酸味は，ショ糖の添加量が多くなるに従って減少するものの（甲２，３），量的に比例するものではなく（甲３），酸味食物の酸味を消すために多量のショ糖を添加すると，甘味がつきすぎて味のバランスが崩れることがある（甲１，３）。(イ)ショ糖以外の甘味料でも，ショ糖の２００倍の甘味度を有するアスパルテームが，微量の添加で食品の酸味を弱める効果を示し（甲１，２），天然のステビア甘味料が，醸造酢の酸味の緩和や刺激臭を低減し，良好な味質を付与し（甲７），サッカリンは，クエン酸の添加量が多くても，刺激的な酸味を低減させる（甲８）。(ウ)アスパルテーム，ステビア及びサッカリンは，いずれも砂糖（ショ糖）の２０倍以上の甘味を有する高甘味度甘味料として慣用されている（甲４，５，９）。(エ)以上によれば，本件特許の出願日の当時，当業者には，アスパルテーム，ステビア，サッカリン等の慣用された高甘味度甘味料が，酸味食物の酸味を消す効果，すなわち，酸味のマスキング剤としての機能を備えるとの認識があったものと認められる。
イスクラロースについて
以下の(ア)ないし(オ)の各文献には，スクラロースに関し，本件特許の出願日において知られていた事柄を示す以下の記載がある（文献には「シュクラロース」，「しょ糖」と表記するものがあるが，別紙を除き「スクラロース」，「ショ糖」に統一した。）。
(ア)特開平８－２０５８１４号公報（甲４）
ａスクラロースは，４，１’，６’－トリクロロ－４，１’，６’－トリデオキシ－ガラクトスクロース又は１’，６’－ジクロロ－１’，６’－ジデオキシ－（β）－Ｄ－フラクトフラノシル４－クロロ－４－デオキシ－（α）－Ｄ－ガラクトピラノシドとして知られる，ショ糖の約６５０倍の甘味を有する高甘味度甘味料である。一般に，スクラロースの甘味の閾値は，平均０．０００３８％である。ショ糖の甘味の閾値０．３１％での甘味倍率は，約８００倍となり，閾値付近では甘味倍率が高くなることが知られている･･･。
本発明において，食塩含有食品に，スクラロースを添加する方法は，食品の種類等により特に限定されるものではない。･･･スクラロースの食塩含有食品への添加量は，食品の風味を改善する量であれば特に限定されるものではなく，例えば，食品に含有されている食塩の量によっても異なるが，一般に食塩１００重量部に対して，０．０００１〜２．５重量部が好ましい。このスクラロースの添加量は，スクラロースの甘味の閾値以下でも，すなわち甘味のない範囲でも塩なれ効果があることを意味する。なかでも，スクラロースの添加量は，０．００１〜２．５重量部がより好ましく，さらに０．００１〜１重量部が好ましい（【０００７】，【０００８】）。ｂ食塩含有食品にスクラロースを添加することにより，食塩を含有する食品の風味を改善することができるが，ソーマチン，アセスルファームカリウム，アリテーム，ステビア，ネオヘスペリジンデヒドロカルコン，甘草などの高倍率甘味料を併用してもよい（【０００９】）。
従来から，上記のような食塩を含有する食品においては，塩かどを取り，こくを付け，風味を向上させるため，グリチルリチン塩，サッカリン，アスパルテーム，甘草抽出物，ステビア，ネオヘスペリジンデヒドロカルコン，サイクラメート等の砂糖の２０倍以上の甘味を有する高甘味度甘味料･･･を使用している（【０００３】）。
ｃ実験例１
イオン交換水１００重量部に食塩８重量部を添加し，各種高甘味度甘味料を甘味度に応じた濃度で併用して，塩なれ効果をパネル１０名で官能により評価した。その結果は，別紙３の表に示したとおりであり，スクラロースと甘草抽出混合製剤において，良好な結果が得られた（【００１０】～【００１２】）。(イ)小磯博昭ほか５名「スクラロースの味覚特性と他の高甘味度甘味料との比較」日本食品化学学会誌Ｖｏｌ．２（２），１９９５，１１０～１１４頁（甲９）
ａ甘味質の特徴
スクラロース，アスパルテーム，ステビア，サッカリンナトリウムの結果をレーダーグラフとして示した。スクラロースは全ての評価項目において，正９角形に近い形を描き，ショ糖の甘味質に良く似た甘味質であることが判明した（１１１頁右欄下から２～７行）。
ｂ嗜好性
食品の嗜好性については，過去の食経験が嗜好に影響する事が知られており，この事実より考えると，従来より大部分の食品に甘味を付与してきたショ糖の甘味が最も受け入れやすい甘味であると考えられる。
スクラロースは水溶液中では，いずれの評価項目においても他の甘味料よりもショ糖に近いという評価が得られ，さらに甘味付与を目的とした食品，隠し味として使用した食品，いずれの場合においても，スクラロースはショ糖の次か或いは最も好ましいと評価されている。
これは，甘味倍率が食品中の成分により変化するのとは異なり，甘味質は水溶液中でも，食品中でも他の成分に影響されることがない。すなわち，スクラロースは多くの種類の食品で嗜好性の高い甘味を付与できることを示している（１１３頁右欄下から１４行～最終行）。
(ウ)特開平８－１９６２４０号公報（甲２３）
ａスクラロースとは，４，１’，６’－トリクロロ－４，１’，６’－トリデオキシ－ガラクト－シュクロース又は１’，６’－ジクロロ－１’，６’－ジデオキシ－β－Ｄ－フラクトフラノシル４－クロロ－４－デオキシ－α－Ｄ－ガラクトピラノシドとして知られており，ショ糖より約６５０倍甘く，非代謝性のノンカロリー高甘味度甘味料である（【０００７】）。
ｂ実験例１
全卵５０重量部に対して，スクラロース又は別紙４の表１に示した甘味料を各濃度となるように添加し，混合した系を，８５℃にて１５分間加熱した。その際の全卵溶液に対する風味増強効果を，パネル１０名で官能評価した。なお，スクラロース０．０１重量部及びこの甘味に対応した各種甘味料の濃度をそれぞれ添加して評価した。
その結果は，別紙４の表１に示したとおりであり，いずれの甘味料を使用しても卵の風味向上効果は認められなかったが，スクラロースを添加した場合には，明らかに卵の風味を向上させる効果が得られた（【００１２】～【００１４】）。
ｃ実施例２
全卵５０重量部に対してスクラロースを，別紙４の表２の各濃度で添加し，混合した系を，８５℃にて１５分間加熱した。その際の全卵溶液に対する風味増強効果を，パネル１０名で官能評価した。


その結果は，別紙４の表２に示したとおりであり，スクラロースの添加量が０．００００１重量部の場合には，卵風味の向上効果は認められなかったが，０．０００１重量部では，明らかにその効果が認められた。この濃度は，一般にスクラロースの甘さが感じられる閾値である約０．０００３８％･･･よりも低い濃度である。このことから，スクラロースが卵の風味を向上させる効果は，スクラロースが示す甘味とは異なる作用であることが分かる（【００１４】～【００１６】）。
(エ)特開平８－２４２８０５号公報（甲８０）
ａ特許請求の範囲
【請求項２】スクラロースを，辛味成分を含有する口腔内で使用される製品又は経口摂取が可能な製品に，辛味増強有効量添加することを特徴とする辛味増強法。【請求項３】辛味増強有効量が，口腔内で使用される製品又は経口摂取が可能な製品１００重量部に対して０．０００１〜０．１重量部である請求項２記載の辛味増強法。
ｂ実験例１
辛味成分であるカプサイシン０．００００２％及び０．００１％にスクラロースの添加量を種々変化させることにより，辛味成分の濃度変化に対するスクラロースの辛味増強効果の影響を調べた。
その結果は，別紙５の表のとおりであり，カプサイシン０．００１％のときに強い辛味のため，スクラロースの甘味閾値は上昇しているが，辛味増強効果には変化が見られなかった（【００１６】～【００１８】）。
(オ)特開平８－２２４０７５号公報（甲８１）
ａ特許請求の範囲
【請求項２】アルコール飲料にスクラロースを添加することを特徴とするアルコール飲料の風味向上法。
【請求項３】アルコール飲料に含まれるエチルアルコール１００部に対してスクラロースを０．０００１〜２．０部添加する請求項２記載のアルコール飲料の風味向上法。
【請求項４】アルコール飲料に含まれるエチルアルコール１００部に対してスクラロースを０．００１〜２．０部添加する請求項２記載のアルコール飲料の風味向上法。
ｂ実験例１
別紙６の表に示すとおり，各種甘味料を含有したアルコール５％（重量百分率，以下同じ）水溶液をそれぞれ調製した。得られた水溶液を用いて，ショ糖１％を含有するアルコール５％水溶液を対象として，良く訓練された味覚パネル２０名により２点比較法によって官能評価を行った。なお，本発明の実験例及び実施例においては，風味向上剤として純品のスクラロースを用いた。嗜好性の評価項目として，苦み：苦みがあるとしたパネルの数，焼け：バーニング感があるとしたパネルの数として，アルコール飲料としての甘味評価を記した。上記のように，各種甘味料の添加量として通常の飲料の添加量よりも低いレベルでの添加量において，アルコールの苦み，バーニング感を評価したところ，スクラロースは，アルコールに対して０．０５％の添加量にて良好な結果が得られた（【００１１】～【００１３】）。
(カ)以上によれば，スクラロースがショ糖の約６５０倍の甘味を有する非代謝性ノンカロリー高甘味度甘味料であり，アスパルテーム，ステビア，サッカリンナトリウム等の他の高甘味度甘味料と比較し，甘味の質においてショ糖に似ていることは，当業者の技術常識であったものと認められる。
⑷相違点２の容易想到性
ア前記⑶イのとおり，各文献には，ショ糖の約６５０倍の甘味を有する非代謝性のノンカロリー高甘味度甘味料であるスクラロースが，アスパルテーム，ステビア，サッカリンナトリウム等の他の高甘味度甘味料と比較して，甘味の質においてショ糖に似ているという特徴があることから，多くの種類の食品において嗜好性の高い甘味を付与することが見込まれているとの記載があり，加えて，前記⑶アのとおり，本件出願前に，ショ糖や，アスパルテーム，ステビア，サッカリンといった慣用の高甘味度甘味料が酸味のマスキング剤としての機能を備えることが，当業者に周知であったことからすると，引用発明のアスパルテームに代えてスクラロースを採用してみることは，当業者が容易に想到することができたというべきである。イまた，前記⑶イのとおり，各文献には，スクラロースをその甘さが感じられる閾値より低い濃度で用いた場合でも，塩なれ効果，卵風味の向上効果を奏すること，製品１００重量部に対して０．０００１〜０．１重量部（製品に対して０．０００１～０．１重量％）のスクラロースを用いた実施例によれば，カプサイシン０．００１％のとき，甘味度が０である０．０００１重量部（同０．０００１重量％）又は０．００５重量部（同０．００５重量％）で辛味増強効果を奏すること，スクラロースの甘味を感じさせない０．００２５重量％のアルコール／スクラロース水溶液でエチルアルコールの苦味の抑制効果を奏することの各記載がある。以上の記載によれば，スクラロースの添加については，向上させようとする風味や製品によって使用量は上下するものの，下限値として，製品に対して０．０００１重量％，０．００２５重量％，０．００５重量％で用いたものなどが知られており，スクラロースの甘味を感じさせない量であっても製品の風味の向上が可能であることを当業者は認識していたものと認められる。
他方，引用例には，アスパルテームによる酸味緩和効果を得るための下限値として１ｍｇ％（０．００１重量％），１．５ｍｇ％（０．００１５重量％），５ｍｇ％（０．００５重量％）が挙げられ，上記のスクラロースと同様のレベルの使用量で酸味のマスキングが行えることが記載され，更に，アスパルテームの甘味により，食品・調味料の呈味バランスが崩れないようアスパルテームの添加量は食品・調味料の種類に応じ，適宜設定すべきであるとされている。また，酸味のマスキングは，甘味の付与を目的とするものではなく，所望の酸味のマスキング効果を奏する場合には，甘味がつきすぎて味のバランスが崩れることがないように，甘味料の使用を減らすことは考えても，増量することは考えないから，スクラロースを酸味のマスキング剤に使用する場合であっても，当業者は，酸味のマスキングが実現可能な低い濃度でスクラロースを使用することを指向する。そうすると，スクラロースを，引用発明の食酢を含む食品（ドレッシング，ソース，漬物，及び調味料などの製品）における，酸味のマスキング剤として使用するにあたり，酸味緩和効果が得られるものの，スクラロースの甘味により前記製品の旨味バランスを崩さない濃度範囲のうち低い濃度を，製品ごとに選択して，スクラロースの従来の使用濃度である０．０００１～０．００５重量％に重複する０．００２８～０．００４２重量％という濃度範囲に至ることは，当業者に容易であったということができる。


ウそして，本件明細書の実施例２～４を参照しても，０．００２８～０．００４２重量％の濃度範囲を境にして，当業者の期待，予測を超える格別顕著な効果を奏しているとは評価できない。
エ以上によれば，アスパルテームを製品濃度１～２００ｍｇ％（＝０．００１～０．２重量％）で添加する引用発明から，スクラロースを製品の０．００２８～０．００４２重量％で添加することは，容易に想到することができたものである。
⑸被告の主張について
ア被告は，トレハロースや甘味料であるネオヘスペリジンジヒドロカルコンが，酸味の増強作用を有することを指摘して，相違点２は容易に想到できないと主張する。
しかし，証拠（甲４８）によれば，トレハロースは，食品の低甘味化に使用されるものであるから，アスパルテーム，ステビア，サッカリン等の高甘味度甘味料と同様に論じることはできない。また，同じ文献（甲４８）には，トレハロースを添加した際に，酸味料の種類や他の呈味物質の存在によって，酸味が強調されたり，マスキングされたりすることを，不可解な現象であると説明されていることからすると，高甘味度甘味料一般が酸味を緩和させる効果を有すると認定する上での支障となるとまではいえない。
また，ネオヘスペリジンジヒドロカルコンが，レモネードの酸味を増強する作用を有する旨を理由中で説示した判決（甲１５）があるものの，前記のとおり，ショ糖やアスパルテームを含めた複数の慣用の高甘味度甘味料が酸味のマスキング剤としての機能を備えることが，当業者に広く知られていたと認められることからすると，特定の酸味飲料（レモネード）のみを対象にし，実験内容及び実験結果の詳細が証拠上明らかでないネオヘスペリジンジヒドロカルコンの酸味増強作用に基づいて，高甘味度甘味料一般の酸味緩和効果を否定する判断には至らない。この点について，本件審決は，トレハロースのように醸造酢の酸味を増強する甘味料も存在することを根拠の１つに挙げて，引用発明並びに甲２文献，甲３文献，甲７文献及び甲８文献の記載から，高甘味度甘味料一般が酸味を緩和させる効果を有することまで導き出すことはできないと判断しているが，上記説示したところに照らし，誤りというべきである。
イ被告は，甘味料の酸味マスキング効果とされるもののうちほとんどは，甘みという別の呈味によって酸味を覆い隠すものであり，甘味の閾値以下で酸味のマスキング効果を示す甘味料は，本件発明以前には，アスパルテームのみであったから，甘味料一般について知られていたのは，甘味という別の呈味によって酸味を覆い隠すことができるということであり，甘味の閾値以下でも酸味のマスキング効果のあることが技術常識になっていたものではないとして，本件発明が容易に想到できなかった旨を主張する。
しかしながら，被告の主張するように甘味料の酸味マスキング効果とされるもののほとんどが甘味の閾値を超えた条件で甘みという別の呈味によって酸味を覆い隠すものであることを明示的に示す証拠はない。かえって，既に説示したとおり，スクラロースが甘味閾値以下でも所望の風味改善効果を奏することは，複数の文献（甲４，２３，８０，８１）に示されているから，甘味料一般に関して甘味の閾値以下で酸味のマスキング効果を奏することが技術常識であったか否かにかかわらず，スクラロースを，アスパルテームと同様に甘味の閾値以下で用いることは，当業者に格別の創意工夫を要するものではなかったというべきである。ウ被告は，アスパルテームとスクラロースは，アミノ酸系甘味料と合成甘味料という別のカテゴリーに分類されていたものであり，アスパルテームと単に「高甘味度甘味料」というカテゴリーが同じなだけのスクラロースが酸味をマスキングできるかもしれないなどとは考えない，そもそもショ糖の６００倍も甘く（アスパルテームですら２００倍），ごく少量添加しただけで味のバランスを大きく崩すことが予想され，扱いの難しいスクラロースを，あえて酸味のマスキングに使用する動機付けは存在しない，とも主張する。
しかしながら，前記のとおり，本件出願日当時，ショ糖，アスパルテーム，ステビア，サッカリンといった，化学構造において別のカテゴリーに分類され，甘味の大きく異なる複数の甘味料が，酸味のマスキング剤に用いられていたことからすれば，アスパルテーム等と比べて各種の風味改善効果に優れているスクラロースを添加することによっても酸味のマスキングが可能であると予測し，スクラロースを，添加する製品ごとの味のバランスが崩れにくい濃度範囲で使用して，その酸味マスキング効果を確認しようとすることは，当業者が容易に想到することができたというべきである。
エしたがって，被告の主張はいずれも理由がない。
⑹小括
以上のとおりであるから，本件審決の進歩性に関する判断には誤りがあるので，原告の取消事由１は理由がある。
３結論
以上によれば，原告主張の取消事由１は理由があるから，本件審決中，請求項１に係る部分は取消しを免れない。
よって，原告の請求を認容することとし，主文のとおり判決する。
知的財産高等裁判所第１部
裁判長裁判官          高      部    眞規    子裁判官      小    林    康      彦裁判官      関    根    澄      子
別紙１（表・本件発明関係）
別紙２（表・引用発明関係）
人数は，酸味が強い，味全体が好ましいとした人数
別紙３（表・甲４文献関係）
別紙４（表・甲２３文献関係）
（表１）
（表２）
別紙５（表・甲８０文献関係）
別紙６（表・甲８１文献関係）


平成２７年１１月２６日判決言渡同日原本領収    裁判所書記官平成２６年（ワ）第９０９９号不正競争行為差止等請求事件
口頭弁論終結の日平成２７年９月１５日
判決
原            告             光成薬   品株式   会社同訴訟代理人弁護士           久   世   勝   之被          告             株式会社ジェイシーシー
被          告          Ｐ１
上記被告２名訴訟代理人弁護士山田勝   彦
主文
１原告の請求をいずれも棄却する。
２訴訟費用は原告の負担とする。
事実及び理由
第１請求
１被告株式会社ジェイシーシーは，別紙顧客目録記載の者らに対し，ファックス送信，電話，郵便物の送付をするなどして，医薬品の売買契約の締結，売買契約締結の勧誘，売買契約に付随する営業活動をしてはならない。２被告らは，それぞれ同目録記載の氏名等を記録したＵＳＢメモリ，メモリーカード，ハードディスク等の記憶媒体から同記録内容を抹消し，これらを印字した紙媒体を廃棄せよ。
３被告らは，原告に対し，連帯して，７００万円及びこれに対する被告株式会社ジェイシーシーについては平成２６年１０月７日から，被告Ｐ１については同月１０日から，それぞれ支払済みまで年５分の割合による金員を支払え。
第２事案の概要
本件は，医薬品の卸売を業としている原告が，医薬品の卸売を行っている被告株式会社ジェイシーシー（以下「被告会社」という。）及び同被告において稼働する原告の元従業員である被告Ｐ１（以下「被告Ｐ１」という。）に対し，被告Ｐ１は原告の営業秘密である顧客情報を不正に取得して持ち出した不正競争防止法２条１項４号該当の不正競争行為をなしたもの，被告会社は上記不正取得行為が介在したことを知って上記顧客情報を取得し使用した同条同項５号又は６号該当の不正競争行為をなしたものと主張し，①被告会社に対しては同法３条に基づく営業活動の差止め及び顧客情報の抹消・廃棄を求め，②被告らに対しては同法４条に基づく損害賠償請求とともに，不法行為の日の後である被告Ｐ１については平成２６年１０月１０日から，被告会社については同月７日からそれぞれ支払済みまで民法所定の年５分の割合による遅延損害金の連帯支払を求めている事案である。
１判断の基礎となる事実（当事者間に争いのない事実並びに後掲証拠及び弁論の全趣旨により容易に認められる事実）
(1)当事者
ア原告は，医薬品卸売を業とする株式会社であり，全国の開業医，病院，調剤薬局，薬局，薬店に対して医薬品の卸売をしている。イ被告会社は，データ入力，データ処理等を主たる業とする株式会社であるが，平成２６年４月頃から，大阪事業所において，「ひつじマークのＪＣＣメディカル」のサービスマークで医薬品の卸売をしている。ウ被告Ｐ１は，平成１５年２月頃から平成２６年２月１５日まで，原告において，営業担当の従業員として稼働していたが，平成２７年３月以降，被告会社において，同じく営業担当の従業員として稼働している（甲５，６，乙１３）。
(2)原告及び被告会社の医薬品卸売における営業方法原告及び被告会社は，いずれも，その医薬品卸売事業において，主要医薬品の割引率を表示した販売価格を一覧で示した広告文書を全国の薬局等医薬品を取り扱う事業者に対してファックスで送信し，これにより医薬品の注文を勧誘するという営業方法を採っている。
(3)原告及び被告会社の顧客情報
ア原告は，別紙顧客目録記載の顧客の顧客名，住所，電話番号，ファックス番号等の情報（以下「本件顧客名簿」という。）を原告が自社建物内に設置しているサーバに共有ファイルの一つとして保存していた。原告の従業員は，コンピュータにＩＤ及びパスワードを使用してログインすることにより，本件顧客名簿に自由にアクセスできた。
イ被告は，平成２６年４月頃には，本件顧客名簿同様の，その医薬品卸売事業に用いる全国の薬局等医薬品を取り扱う事業者の名称，住所，連絡先（電話番号，ファックス番号）等をまとめた顧客名簿を備えていた。
２争点及び争点についての当事者の主張
(1)本件顧客名簿の営業秘密性
（原告の主張）
ア秘密管理性
原告の従業員は，コンピュータにＩＤとパスワードを入力してログインし，本件顧客名簿を含む共有ファイルを閲覧等することができたが，そのデータをＵＳＢメモリなどの外部記憶媒体にコピーするためには，総務課長からいわば鍵となる別のＵＳＢメモリを借り受け，これを使用してコピー制限ソフトによる制限を解除しなければならないという設定がされていた。
また従業員は，ファイルを添付してメールを送信する場合，上司をカーボンコピー（ＣＣ）として送信先に加えなければ，そのメールを送信できないという設定もされていた。
加えて，このような技術的な制約には，技術的にも業務の効率という観点からも制限があることから，原告では，営業秘密の管理規定や誓約書等により，従業員に対して顧客情報を含む営業秘密に関する秘密保持義務を課していた。
イ非公知性・有用性
本件顧客名簿に含まれる一つ一つの顧客情報は個別に営業秘密とならなくとも，本件顧客名簿は，原告のような薬問屋が医薬品を販売する顧客としてそれを集積し取捨選択したものとして，個々の顧客情報を超え，医薬品販売にとり独自の価値を有する情報となる。
したがって，本件顧客名簿の個々の顧客の名称，住所，連絡先（電話番号，ファックス番号）等が公開されているとしても，集約された本件顧客名簿は，公開されているとはいえないから，非公知であり有用性がある。
（被告らの主張）
ア秘密管理性
原告においては，本件顧客名簿を含むワードで作成した一般的な文章ファイルを，原告のコンピュータからＵＳＢメモリなどの外部記憶媒体にコピーすることも，メールに添付して送信することもできないよう設定されていたことは認めるが，特にこの設定が営業秘密の管理方法であったとはいえない。
原告の従業員がコンピュータを使用するためには，ＩＤとパスワードでログインする必要があるが，ログインした後は，共有フォルダのファイルに自由にアクセスでき，更にパスワードが必要といった制限は全くなかった。
イ非公知性・有用性
本件顧客名簿は，薬局や医院などの単なる施設名称やその住所，連絡先（電話番号，ファックス番号）といったものであり，積極的に公開され，誰でも容易に入手・利用できるものであることからも明らかなように，そもそも営業秘密となる情報とはいえない。


本件顧客名簿記載の顧客には，少なくとも５，６社の原告と同様の営業形態の医薬品販売会社からファックスが届いているのが通常であり，顧客は，その中から購入先を決めているのが実態である。そのような顧客情報を営業秘密とするのは，そのような実態にも反し，不当で不平等な保護を設定するものである。
(2)被告らの不正競争行為の存否
（原告の主張）
ア被告Ｐ１は，平成１５年２月頃から平成２６年２月１５日までの間，原告において営業担当の従業員として稼働し，その間，営業担当者として原告の営業のため，本件顧客名簿にアクセスし，そこに記載されている顧客の名称，住所，電話番号，ファックス番号を閲覧することができた。被告Ｐ１は，原告を退職する前に，営業上の必要性がないにもかかわらず本件顧客名簿にアクセスし，複製して社外に持ち出したもので，不正に本件顧客名簿を取得したといえる。そして被告Ｐ１は，被告会社に転職した後，被告会社の「ひつじマークのＪＣＣメディカル」における医薬品販売業務の責任者となり，本件顧客名簿を被告会社に開示した。被告Ｐ１の上記行為は，不正競争防止法２条１項４号の不正競争行為に該当する。
イ被告会社は，医薬品卸売の営業活動のため，被告Ｐ１において，遅くとも本年４月頃には本件顧客名簿を使用して，同記載の顧客に対してそのファックス番号宛に医薬品の購入を勧誘する広告文書のファックス送信を開始し，その後現在に至るまでその送信を行っている。被告会社は不正取得行為が介在したことを知って本件顧客名簿を取得，使用するものであり，当該行為は不正競争防止法２条１項５号又は６号の不正競争に該当する。
ウ被告会社が営業を行っていた医療機関等の顧客名，住所，電話番号及びファックス番号については，古い市外局番があったり，被告会社の顧客名簿の情報源と主張する地方厚生局のウェブサイトや医療機関情報システムの情報と異なる反面，原告の顧客名簿の記載と一致するものがあったりすることからすれば，被告らの使用する顧客名簿は，原告の本件顧客名簿を違法に取得し利用していることが明らかである。
（被告らの主張）
ア被告らが不正競争該当の行為をしたとする主張は，いずれも否認する。被告Ｐ１は，本件顧客名簿を持ち出しておらず，原告の主張はいずれも推測にすぎない。
イ被告会社は，地方厚生局のウェブサイトからダウンロードできる医療機関等の名簿のＰＤＦ，医療機関情報システムで表示されるデータ等のインターネットを介して取得できる情報を様々な方法を駆使して収集し，自らの顧客名簿を作成したものである。
ウ原告は，被告の顧客情報の一部に本件顧客名簿のそれと一致するが，公開された情報と一致しないものがある旨指摘するが，指摘に係る都道府県名の記載の有無は，自動的に付加することが可能であるし，地方厚生局のウェブサイト及び医療機関情報システム以外のサイトでは，本件顧客名簿と同じ記載になっているものがあるから，指摘の点は単に複数ある情報の中から選択された結果にすぎない。
逆に，被告会社の広告文書の表示には，本件顧客名簿の表示が一致していないものもあり，被告会社が本件顧客名簿をそのまま使用していたのであれば，このような不一致は起こり得ないはずであるから，この事実は，被告会社が本件顧客名簿を使用していない証左である。
(3)損害
（原告の主張）
ア被告会社は，平成２６年４月頃から現在に至るまでの間に，被告Ｐ１において本件顧客名簿を使用した営業活動をすることにより，少なくとも５００万円の利益を得たものであり，原告は同額の損害を被った。イ被告会社が本件顧客名簿を使用して原告の顧客に対する販売活動をしたことにより，原告は，顧客から顧客情報を第三者に漏洩したなどと疑われ，これによりその信用が著しく毀損されたものであり，その損害額は１５０万円を下回らない。
ウ本件と相当因果関係のある弁護士費用相当の損害額は５０万円である。
（被告らの主張）
争う。
第３当裁判所の判断
１争点(2)（被告らの不正競争行為の存否）について(1)原告は，被告Ｐ１は原告在職中，営業上の必要性がないにもかかわらず本件顧客名簿にアクセスし，そのデータを複製して社外に持ち出したもので，この行為は，不正に本件顧客名簿を取得したものとして不正競争防止法２条１項４号に該当する旨主張する。
(2)確かに被告Ｐ１は，原告在職中，原告の従業員として本件顧客名簿にアクセスすることができたものであること，被告会社は，データ入力，データ処理等を主たる業としていた会社にすぎないのに，被告Ｐ１が転職して間もない平成２６年４月頃には，営業対象となる全国の薬局等医薬品を取り扱う事業者の名称，住所，連絡先（電話番号，ファックス番号）等をまとめた顧客名簿を備えて，これまでの事業と何ら関係のない医薬品卸売の事業を開始するに至っていたことからすると，これらは被告Ｐ１が本件顧客名簿を取得して持ち出し被告会社の事業に使用させていることを疑わせる事実関係ということができる。
(3)アしかし，原告の自社建物内に設置されたサーバに保存されていた本件顧客名簿を取得する方法としては，何らかの外部記憶媒体にコピーして持ち出すことが考えられるものの，上記サーバに保存された本件顧客名簿を，ＵＳＢメモリ等の外部記憶媒体へコピーするためには，総務課長から鍵となる別の専用のＵＳＢメモリを借り受けてコピー制限を解除しなければならない設定がされていたのに，証拠（証人Ｐ２）によれば，被告Ｐ１が総務課長からそのようなＵＳＢメモリを借り受けた事実がないことが，むしろ認められるから，被告Ｐ１がこのような方法によって本件顧客名簿を持ち出した事実を認めることはできない。
また，それ以外の方法としては，本件顧客名簿をメールに添付して外部に送信するという方法も考えられないではないが，原告では従業員がファイルを添付して外部にメールする場合は，上司をカーボンコピー（ＣＣ）として送信先に加えなれば送信されないという設定がされていたところ，前掲証拠によれば，被告Ｐ１が，サーバ内のファイルを添付したメールを送信した記録もなかったと認められるのであるから，被告Ｐ１がこのような方法によって，本件顧客名簿を持ち出した事実も認められず，結局，通常想定できる範囲では，被告Ｐ１が本件顧客名簿を取得して持ち出した事実を認めることはできないということになる。
イこの点，原告は，被告Ｐ１が本件顧客名簿を通常の方法では取得できなかったとしても，ウェブブラウザーを経由してロッカーサービスに保管するといった特殊な方法などを例に挙げて，何らかの方法で持ち出したはずと主張し，原告においてセキュリティのシステムを管理していた証人Ｐ２はその旨証言する。


平成２４年４月２５日判決言渡
平成２４年（ネ）第１０００４号損害賠償等請求控訴事件（原審・東京地方裁判所平成２２年(ワ)第３９９９４号）
口頭弁論終結日平成２４年３月２１日
判              決
控訴人   （原告   ）                    Ｘ訴訟代理人弁護士        井      堀      周      作被控訴人（被告）        ニッケ   商事株   式会社訴訟代理人弁護士        丹      羽      一      彦
森      嶋      裕      子
被控訴   人(被告   )                    Ｙ訴訟代理人弁護士        中      田      憲      孝
主              文
本件控訴を棄却する。
控訴費用は控訴人の負担とする。
事実及   び理由
第１控訴の趣旨
原判決取消しとともに，原判決請求欄のとおりの金銭支払，差止め，廃棄及び広告掲載を命じる判決並びに仮執行宣言申立て。
第２事案の概要
１控訴人は，原判決別紙原告作品目録記載１及び２の原告編み物，同目録記載３及び４の原告編み図の制作者である。被控訴人Ｙは被控訴人会社に原判決別紙被告作品目録記載１の被告編み物及び同目録記載２の被告編み図を納入し，被控訴人会社は被告編み物を下請業者に製作させて展示，販売し，被告編み物を写真撮影して雑誌等に掲載して使用し，かつ，被告編み図を複製して顧客や販売店等に頒布するなどした。
控訴人は，被告編み物及び編み図は原告編み物又は原告編み図を複製，翻案したものであり，被控訴人会社撮影に係る原判決別紙被告作品目録記載３の写真は原告編み物又は原告編み図を翻案したものであり，被告編み物及び被告編み図の展示は展示権を侵害するなどと主張し，被告編み物，被告編み図及び上記写真の展示，販売，販売の申出の差止め，侵害品の廃棄を求めるとともに，被控訴人らは，故意又は過失により，共同して上記各行為に及んだものであるとして，著作権及び著作者人格権侵害の共同不法行為責任に基づき，損害賠償金合計６６０万円及び遅延損害金の連帯支払を求め，さらに，著作権法１１５条に基づき，謝罪広告の掲載を求めた。
原審は，原告編み物及び原告編み図に著作物性を認めることはできないとして，原告の請求をいずれも棄却した。
２本件の外形的事実関係は，原判決「事実及び理由」中の「第２    事案の概要１前提事実」のとおりであるが，要点は次のとおりである。控訴人は，手編み物作品展，編み物教室の開催等の活動をしている手編み物作家である。被控訴人会社は，手編み毛糸の製造加工販売業等を業とする株式会社である。被控訴人Ｙは，編み物教室を開催するとともに，財団法人日本編物検定協会の理事を務めるなどしてきており，被控訴人会社との間で，手編み講習会における講師業務並びに見本作品のデザイン及び製作業務に係る業務委託契約を締結している。
控訴人は，平成１０年３月ころ，原告編み物及び原告編み図を制作した。原告編み物は，手編みによって作成された女性用のベスト（原告編み物１は水色を基調とする部分及び茶色がかった黄色を基調とする部分から成り，原告編み物２は薄い水色，濃い青色及び紫色を基調とする各部分から成る。）であり，原告編み図は，原告編み物の作成方法について，文章，図面，記号等を用いて説明したものである。被控訴人Ｙは，平成２１年秋ころ，被控訴人会社との業務委託契約に基づき，被控訴人会社製の毛糸である「ニッケドリーム」の販売促進用作品の製作業務を受託し，被告編み物のうちいずれか一点及び被告編み図を製作し，これを被控訴人会社に納入した。被告編み物はかぎ針を使用した手編みによって作成された女性用のボレロであり，被告編み図は，被告編み物の作成方法について，文章，図面，記号等を用いて説明したものである。
被控訴人会社は，被控訴人Ｙから納入を受けた被告編み図に従い，下請会社に委託して被告編み物合計１０３点を作成したほか，これらのうち色番の異なる毛糸で作成された合計１０点の編み物の写真を撮影し，これを被控訴人会社の広告に掲載して使用した。また，被控訴人会社は，作品展示会において，被告編み物を展示したほか，上記広告を見て毛糸及び編み図のセットを申し込んできた顧客に対し，申し込みに係る毛糸とセットで被告編み図のコピーを頒布したり，上記「ニッケドリーム」の販売店に対し，被告編み図を希望する顧客に頒布するため，被告編み図のコピーを配布するなどした。
第３争点及び当事者の主張
控訴人の当審補充主張を次のとおり付加するほか，原判決「事実及び理由」中の「第２事案の概要    ２争点」，「第３    争点に関する当事者の主張」（ただし，９頁２３行目「又は図面の著作物」を削る。）記載のとおりである。
１原告編み物の著作物性について
原判決は，原告編み図のＡ，Ｂ，Ｃのモチーフを同色によって作成してとじ合わせた場合は，とじ目は目立たないものになると認定した（２３頁１９行以下）。しかし，この認定は，とじ目（継ぎ目）をとじ目として理解しなかった点で誤りがある。すなわち，原判決は，①とじ目（継ぎ目）を「目立たない」という理由によって抽象的・観念的な存在と位置付け，表現されたものではないから継ぎ目の形には著作物性はない，あるいは，②とじ目を目立たせるための諸要素と一体となって初めて著作物性がある，という誤った理解のもとに判断をした。しかし，とじ目はとじ目として形を作り，それを人は認識しているのであって，とじ目は実体のある存在であり，衣服の形を構成するものである。とじ目が見えやすくなるための要素である編み目の流れ，色分け，その他の諸要素もデザイン構成の一部とはなり得るが，そうであるからといって，とじ目と外郭線で構成された形そのものの著作物性を否定する根拠とはなり得ない。原判決は「そうすると，原告編み物は，前記認定のとおり，編み物の方向の変化，編み物の重なりなどにより，線を浮き上がらせることによってＡの線を表現し，かつ，隣接する各モチーフの色を異なるものとすることによってＢ，Ｃの線を表現しているものであり（２３頁下から２行目以下）」とするが，「表現」の理解において重大な誤りをした結果，「表現」を限定して理解してしまっており，「原告編み物においては，編み目の方向の変化，編み目の重なり，各モチーフの色の選択，編み地の選択等の点が，その表現を基礎付ける具体的構成となっているということができる（２４頁５行目以下）」との点も間違った解釈論を前提とした理解である。上記のような具体的構成はいわば余分な要素であって，原告著作物の核心的部分ではない。


平成２６年１月３０日判決言渡
平成２５年（行ケ）第１００５４号審決取消請求事件
口頭弁論終結日平成２５年１２月１６日
判                  決
原            告      アプライドマテリアルズ
インコーポレイテッド
訴訟代理人弁理士      園      田      吉      隆同                    小      林      義      教同                    冨      樫      義      孝被            告      特    許    庁    長    官指定代   理人       野      村              亨同                    刈      間      宏      信同                    氏      原      康      宏同                    堀      内      仁      子
主                  文
１原告の請求を棄却する。
２訴訟費用は原告の負担とする。
３この判決に対する上告及び上告受理申立てのための付加期間を３０日と定める。
事実    及び    理由
第１請求
特許庁が不服２０１０－１４７１５号事件について平成２４年１０月１５日にした審決を取り消す。
第２前提となる事実
１特許庁における手続の経緯
原告は，発明の名称を「化学的機械研磨装置で使用するためのみぞ付パターンを有する研磨パッド」とする発明について，平成１０年５月１５日に特許出願し（パリ条約に基づく優先権主張平成９年５月１５日，アメリカ合衆国；平成１０年１月６日，アメリカ合衆国。以下「本願」という。）（甲４），平成２２年２月２６日付けで拒絶査定を受け（甲５），同年７月２日，拒絶査定不服審判（不服２０１０－１４７１５事件）を請求するとともに（甲７），特許請求の範囲を変更する旨の手続補正を行い（甲６），平成２４年１月１６日，誤訳訂正書を提出した（甲１０。以下，同訂正後の本願に係る明細書を，図面を含め「本願明細書」という。）。特許庁は，同年１０月１５日，請求不成立の審決（以下「審決」という。）をし，その謄本は同月３０日に原告に送達された。
２特許請求の範囲
前記誤訳訂正書による訂正後の特許請求の範囲の請求項１は，以下のとおりである（以下，同請求項に係る発明を「本願発明」という。）。「化学的機械研磨装置において基板を研磨する研磨パッドであって，約０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）の深さ，約０．０２インチ（０．０５１ｃｍ）の幅，及び約０．１２インチ（０．３０５ｃｍ）のピッチを有する，複数の実質上円形の同心に配置されたみぞを有する研磨表面を備え，前記複数のみぞは前記研磨表面に対
して垂直な複数の側壁を有し，
前記研磨パッドはさらに上部層及び下部層を備え，前記複数のみぞは前記上部層における前記下部層と接触する面とは反対の面に形成され，前記上部層が約０．０６～０．１２インチ（０．１５２～０．３０５ｃｍ）の厚さを有し，前記複数のみぞが複数の仕切壁によって分離され，前記複数のみぞの幅と前記複数の仕切壁の幅の比が約０．２０である研磨パッド。」
３審決の理由
(1)審決の理由は，別紙審決書写しに記載のとおりであり，その要旨は，本願発明は，本願の優先日前に頒布された刊行物である「ＩｍｐｒｏｖｉｎｇＣＭＰＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＵｓｉｎｇ    ＧｒｏｏｖｅｄＰｏｌｉｓｈｉｎｇ    Ｐａｄｓ」Ｗｅｌｉｎｇｅｔ    ａｌ．，１９９６ＩＳＭＩＣ－１００Ｐ／９６／００４０，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２２－２３，１９９６    ＣＭＰ－ＭＩＣＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（甲１（ａ）。以下「引用刊行物１」という。）に記載された発明（以下「引用発明」という。），特表平８－５１１２１０号公報（甲２。以下「引用刊行物２」という。）に記載された事項（以下「引用例２記載事項」という。）及び従来周知事項に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものであるというものである。
(2)審決が認定した引用発明の内容，本願発明と引用発明との一致点及び相違点，引用例２記載事項は，以下のとおりである。
ア引用発明の内容
「化学的機械研磨装置において半導体基板を研磨するパッドであって，０．０１５インチの深さ，０．０１インチの幅，及び０．０６インチのピッチを有する，複数の同心円状に配置された溝を有する研磨表面を備え，前記複数の溝は前記研磨表
面に対してほぼ垂直な側壁を有し，
パッドはさらに硬質の上部層と軟質の下部層を備え，前記複数の溝は前記上部層における前記下部層と接触する面とは反対の面に形成され，前記硬質の上部層が０．
０５インチの厚さを有し，
前記複数の溝が複数の仕切壁によって分離され，前記複数の仕切壁の幅が０．０５インチであるパッド。」
イ一致点
「化学的機械研磨装置において基板を研磨する研磨パッドであって，複数の実質上円形の同心に配置されたみぞを有する研磨表面を備え，前記複数のみぞは前記研
磨表面に対して垂直な複数の側壁を有し，
前記研磨パッドはさらに上部層及び下部層を備え，前記複数のみぞは前記上部層における前記下部層と接触する面とは反対の面に形成され，前記複数のみぞが複数の仕切壁によって分離され，前記複数のみぞの幅と前記複数の仕切壁の幅の比が約０．２０である研磨パッド。」である点。
ウ相違点
(ｱ)相違点１
「研磨パッドにおけるみぞの寸法に関して，本願発明では，「約０．０３インチ（０．０７６ｃｍ）の深さ，約０．０２インチ（０．０５１ｃｍ）の幅，及び約０．１２インチ（０．３０５ｃｍ）のピッチを有する」ものであると特定しているのに対して，引用発明では，溝の深さが０．０１５インチ，溝の幅が０．０１インチ，溝のピッチが０．０６インチを有するものである点。」
(ｲ)相違点２


「研磨パッドにおける上部層の厚さに関して，本願発明では，「約０．０６～０．１２インチ（０．１５２～０．３０５ｃｍ）の厚さ」と特定しているのに対して，引用発明のパッドにおける硬質の上部層の厚さは０．０５インチである点。」
エ引用例２記載事項
「パッドの表面に大小の水路を有する表面のきめを備え，マクロな流路のきめはパッドの厚さの９０％を超えないものであって，マクロな流路を深くすればそれだけ，パッド寿命は長くなること。」
第３取消事由に関する当事者の主張
１原告の主張
審決には，以下のとおり，容易想到性の判断に誤りがあり，取り消されるべきである。
(1)審決は，相違点１に関して，研磨パッドの溝の深さを「約０．０３インチ」に特定したことには，それだけパッド寿命が長くなるという，予想される効果以上の特別な臨界的意義はなく，溝の幅を「約０．０２インチ」，溝のピッチを「約０．１２インチ」と特定した点については，格別な作用ないし効果は格別見当たらず，また，引用発明において溝の深さを２倍深いものに変更した場合，溝の幅やピッチについても２倍とすることは，当業者にとって格別困難なことではないと判断し，さらに，本願発明の奏する作用ないし効果に関して，引用発明，引用例２記載事項及び従来周知の事項から予測し得るものであると判断する。しかし，審決の上記判断には，以下のとおり，誤りがある。ア審決の判断は，当業者は研磨パッドの溝の幅・深さ・ピッチ寸法を２倍にすればパッドの寿命が２倍に延長されると予想するとの仮定を前提とするものであるが，当業者の認識に照らせばこの前提は誤りである。
研磨性能及びパッド寿命は，パッドの溝の深さだけでなく，パッドの溝の寸法とスラリーの排出能力，摩擦係数，発熱状態，熱発散能力等の条件が非常に複雑に関与して決定されるものである。溝の寸法を２倍にした場合のパッドの寿命は予測不能であるというのが，当業者の認識であった。
イ審決の判断は，当業者は，パッドの寿命を２倍に延長するために，研磨パッドの溝の幅・深さ・ピッチを２倍にすること，つまり溝の形状を相似形に保ったまま寸法を大きくすることに容易に想到し得るとの前提に立つものであるが，当業者の認識に照らせばこの前提もまた誤りである。
仮に，当業者が，本願の優先日において，「パッド寿命は，パッドの最も浅い溝の深さとパッドの磨耗速度によって決まる。」と認識し，また，「マクロな流路がより深ければ，磨耗率は限界にいたり，パッド寿命はより長くなる。」と認識していたとしても，パッドの寿命を２倍に延長するためには，溝の幅とピッチを変更せずに，溝の深さのみを２倍にするはずである。従来技術には，本願発明のように，溝の幅とピッチをあえて２倍に変更することの示唆はない。また，上記のとおり，当業者は，パッドの溝の形状とパッドの寿命及び研磨性能との関係にはスラリの排出や発熱等多くの現象が関与し，非常に複雑であることを理解しており，変更するパラメータは少ない方が結果の予測性が高いことから，パッドの長寿命化のために溝の寸法を変更するに際しても，溝の幅やピッチを同時に変更するのではなく，深さだけを変更すべきと考える可能性が高い。ウ甲１４は，引用発明におけるパッドと同じく，溝幅１０ミル（２５４μｍ，０．０１インチ），深さ１５ミル（３８１μｍ，０．０１５インチ），ピッチ６０ミル（１５２４μｍ，０．０６インチ）の同心円状の溝が形成された化学的機械研磨（ＣＭＰ）用パッドＩＣ１０００と，本願発明と同じく，溝幅２０ミル（５０８μｍ，０．０２インチ），深さ３０ミル（７６２μｍ，０．０３インチ），ピッチ１２０ミル（３０４８μｍ，０．１２インチ）の同心円状の溝が形成されたＣＭＰ用パッドＩＣ１０１０－ＤＶとの比較実験を記載したものである。甲１４によると，本願発明における研磨パッドは，溝の寸法（幅・深さ・ピッチ）を引用発明における研磨パッドの２倍とすることによって，その寿命が２倍に延長されたにとどまらず，より優れた平面度，より優れた欠陥率，パッド寿命の小さなばらつき，不均一性の改善が得られ，改善された研磨性能を示している。このように，本願発明において，研磨パッドの溝の寸法を２倍にすることによって，上記のような優れた効果を奏することは，当業者は予測し得なかった。
(2)以上のとおり，本願発明は従来技術に基づいて当業者が容易に想到することのできない構成を有しており，しかも当業者の予想を超える優れた効果を奏するものであるから，当業者が容易に想到し得る発明ではなく，この点における審決の判断には誤りがある。
２被告の反論
(1)本願発明は，穿孔パッドに代えて溝付きパッドを用いることを課題の一つとしている。そして，本願明細書では，穿孔パッドに代えて溝付きパッドとすることによる効果として「研磨の均一性」と「パッド全体へのスラリの分配」を，溝の幅が広いことによる効果として「廃棄材料の排出性」を，研磨パッドの堅固さによる効果として「平面化効果」を，十分に深い溝の効果として「パッドの寿命の改善」を挙げている。
研磨パッドの分野において，その寿命の改善を図ることは周知の技術的課題であり，パッドの寿命を長くするために溝を深くすることは，引用例２記載事項から，当業者が容易に想到し得たものであり，溝の深さを「約０．０３インチ」と特定した点は，単なる設計的事項である。
また，研磨パッドに設けられる溝のサイズや形状は，その技術的意義（設計思想）を踏まえて最適化又は好適化され得る。引用発明においても，その技術的意義（設計思想）を踏まえて，溝の深さを変更すると同時に，溝の幅やピッチをも変更することは，当業者の通常の創作能力の発揮において行い得ることである。そして，溝の幅を「約０．０２インチ」，ピッチを「約０．１２インチ」と特定したことによる格別な作用効果を見いだすことはできない。
一般に，流路における流体流れの現象を，幾何学的に相似の構成で置き換えて再現することは，流体力学上の常套手段であり，さらに，相似の関係で形状を作成することは従来周知の事項であるから，溝の深さを引用発明の２倍とした場合，溝の幅及びピッチも引用発明の２倍とすることは，当業者にとって格別困難なことではない。
(2)原告は，研磨パッドの溝の幅・深さ・ピッチ寸法を本願発明における寸法とすることにより，パッドの寿命が延長されるだけでなく，当業者が予測し得ない優れた効果が得られると主張する。


しかし，本願明細書には，原告主張の優れた効果に関する具体的な記載はなく，本願後に作成された甲１４を，本願発明の効果として参酌することはできない。また，甲１４によっても，原告主張の優れた効果が，溝の寸法にのみ起因するものと解すべき合理性はなく，「より一貫性のある溝切」，「均一なパッド摩擦」，「スラリー及び研磨副生成物の研磨領域間における均一な輸送」，「研磨中のウェハに対する均一な温度分布」，及び「最適化されたパッドコンディショニング」等の総合的な改良によってもたらされるものである。
(3)以上のとおり，本願発明が容易想到であるとした審決の判断に誤りはない。
第４当裁判所の判断
１認定事実
(1)本願明細書の記載
本願明細書には，以下の記載があり，図３及び図４は，別紙本願明細書図３及び同図４のとおりである（甲４，１０）。
「【０００１】
【発明の背景】本発明は，一般に基板の化学的機械研磨に関し，より詳細には，化学的機械研磨装置のためのみぞ付きパターンを有する研磨パッドに関する。【０００２】集積回路は，通常導電性，半導性または絶縁性の層を順次堆積することによって，特にシリコンウェハである基板上に形成される。・・・従って，基板表面を周期的に平面化し，平坦な表面を提供する必要が存在する。【０００３】化学的機械研磨（ＣＭＰ）は平面化の一般に認められた方法の１つである。この方法では通常，基板をキャリヤまたは研磨ヘッドの上に設置する必要がある。その後基板の露出面が回転する研磨ヘッドに向かい合って配置される。キャリヤヘッドは制御可能な負荷すなわち圧力を基板に提供し，基板を研磨パッドに押しつける。さらに，キャリヤヘッドは回転し，基板と研磨表面との間に付加運動を提供する。」
「【０００５】有効なＣＭＰプロセスは，高い研磨率を提供するだけでなく，仕上げ加工され（小さな粗度がない）平坦な（大きな凹凸がない）基板表面を提供する。研磨率，仕上げと平坦さは，パッドとスラリの組み合わせ，基板とパッドとの間の相対速度及び，基板をパッドに押しつける力によって決定される。・・・【０００６】ＣＭＰにおいて繰り返し発生する問題は，基板全体にわたる研磨率の不均一性である。この不均一性の原因の１つはいわゆる「エッジ効果」，すなわち基板の周縁部が基板の中心と異なった研磨率で研磨される傾向である。不均一性のもう１つの原因は，「中心緩速効果（centersloweffect）」と呼ばれる，基板の中心が研磨不足になる傾向である。こうした不均一な研磨効果は，基板全体の平坦さと集積回路製造に適した基板の面積を減少させ，ひいてはプロセスの歩留まりを低下させる。
【０００７】もう１つの問題はスラリの分布に関する。・・・研磨パッドの表面全体にわたるスラリの分布が不十分な場合，最適でない研磨結果が提供される。過去において使用された研磨パッドはパッドの周囲の穿孔を含んでいた。こうした穿孔は，スラリで満たされ，研磨パッドが圧迫される際に対応する局所的範囲にスラリを分配した。このスラリ分配方法は，各穿孔が事実上個別に作用するため，有効性が制限されている。すなわち，ある穿孔のスラリは少なすぎ，別の穿孔のスラリは多すぎる。さらに，余分のスラリを，それがもっとも必要とされている場所に直接導く方法がない。
【０００８】もう１つの問題は研磨パッドの「目つぶれ（glazing）」である。目つぶれは，研磨パッドが加熱され，基板がパッドに押しつけられる領域で圧迫される場合発生する。研磨パッドの突出部が押しつぶされ，くぼみが埋められるので，研磨パッドの表面は平滑になり，研磨性が低下する。その結果，研磨時間が増大する。従って，高い処理量を維持するには，研磨パッドの表面を定期的に研磨条件に戻す，すなわち「調節（condition）」する必要がある。【０００９】さらに，調節処理の間に，パッドの調節によって発生した廃棄材料がパッドの穿孔をふさいだり詰まらせたりすることがある。この廃棄材料によって詰まらされた穿孔はスラリを有効に保持しないので，研磨プロセスの効率を低下させる。
【００１０】ふさがれた或いは詰まったパッドの穿孔に関連するさらなる問題は，研磨の完了後の基板からのパッドの分離に関する。研磨プロセスはパッドと基板との間に高度の表面張力を発生する。穿孔は，パッドと基板との間の接触面積を減らすことによって表面張力を低下させる。しかし，穿孔が廃棄材料でふさがれている，または詰まっていると，表面張力が増大し，パッドと基板の分離が困難になる。そのため，基板は分離処理中，より破損しやすくなる。
【００   １１】   ＣＭＰ   におけ   るまた   別の問   題は「   平面化   効果（   planarizingeffect）」と呼ばれる。理想的には，研磨パッドは基板の凹凸の山だけを研磨する。・・・しかし，基板が「平面化効果」の対象になると，山と谷が同時に研磨される。・・・研磨パッドが柔軟すぎると，研磨パッドは変形し，基板表面の山と谷の両方を含む基板の広い表面積に接触する。
【００１２】従って，これらの問題のすべてではなくとも，いくつかの問題を改善するＣＭＰ装置を提供することが有益である。」


「【００２３】本発明の利点には以下が含まれる。本研磨パッドは改善された研磨の均一性を提供する。研磨パッドのみぞはパッド全体にスラリを分配する有効な方法を提供する。みぞは十分に広いので，調節処理によって発生した廃棄材料はみぞから流出する。研磨パッドは十分堅固なので，「平面化効果」が避けられる。研磨パッドの比較的深いみぞはまた，パッドの寿命を改善する。」「【００３５】研磨パッド１００は，粗研磨面１０２を有する複合材料を含む。研磨パッド１００は上部層３６と下部層３８を有する。・・・上部層はＩＣ－１０００から構成されており，下部層はＳＵＢＡ－４から構成されている。・・・・【００３６】図３及び図４を参照すると，複数の同心円形みぞ１０４が，研磨パッド１００の研磨表面１０２に配置されている。有利にも，これらのみぞはピッチＰの均一な間隔を有する。ピッチＰは，図４にもっとも明瞭に示されているように，隣接するみぞ間の半径距離である。各みぞ間には幅Ｗｐを有する環状仕切壁１０６が存在する。・・・各みぞは深さＤｇと幅Ｗｇを有しているであろう。・・・【００３７】壁１１０は一般に垂直で，Ｕ形の底部１１２に至る。各研磨サイクルは，研磨表面１０２が摩耗するに連れて研磨パッドが薄くなるという形で，研磨パッドの摩耗に帰結する。ほぼ垂直の壁１１０を有するみぞの幅Ｗｇは，研磨パッドが摩耗しても変化しない。すなわち，一般に垂直の壁は，研磨パッドがその動作寿命を通じてほぼ均一の表面積を有することを保証する。【００３８】研磨パッドのさまざまな実施形態には過去に使用されたものと比較して広くて深いみぞが含まれる。・・・詳細には，みぞは約０．０２０インチの幅Ｗｇを有しているであろう。・・・詳細には，ピッチは約０．１２インチであろう。【００３９】みぞ幅Ｗｇと仕切壁幅Ｗｐの比は，約０．１０～０．２５になるよう選択される。この比は約０．２である。みぞが広すぎると，研磨パッドが柔軟になりすぎ，「平面化効果」が発生する。他方，みぞが狭すぎると，廃棄材料をみぞから除去するのが困難になる。同様に，ピッチが小さすぎると，みぞが互いに接近しすぎ，研磨パッドが柔軟になりすぎる。他方，ピッチが大きすぎると，スラリが基板の表面全体に均一に輸送されない。
【００４０】・・・詳細には，みぞの深さＤｇは約０．０３インチであろう。上部層３６は約０．０６～０．１２インチの厚さＴを有するであろう。・・・厚さＴは，基底部分１１２の底部と下部層３８との間の距離Ｄｐが約０．０３５～０．０８５インチになるように選択さるであろう。・・・距離Ｄｐが小さすぎると，研磨パッドは柔軟になりすぎる。・・・
【００４１】図３を参照すると，みぞ１０４は，複数の環状の島または突起を形成するパターンを形成している。これらの島によって研磨用に提供される表面積は，研磨パッド１００の全面積の約９０％～７５％である。その結果，基板と研磨パッドとの間の表面張力が減少し，研磨サイクルの終了時に基板から研磨パッドを分離することが容易になる。」
「【００６９】・・・研磨パッドに形成された連続チャネルは，研磨パッドの周囲のスラリの移動を促進する。すなわち，パッドのある領域の余分のスラリがみぞ構造によって別の領域に移送され，研磨表面全体がより均一にスラリで覆われる。従って，スラリの分布が改善され，スラリ分布の不良に起因する研磨率の変動が減少される。
【００７０】さらに，研磨及び調節サイクル中に発生する廃棄材料がスラリの分布を妨害する可能性がみぞによって低減される。みぞは研磨パッド表面からの廃棄材料の移動を促進し，目詰まりする可能性を低減する。・・・【００７１】みぞを深くすることによって研磨パッドの寿命が改善される。上記で論じたように，調節処理は研磨パッドの表面を摩滅させ，そこから材料を除去するので，みぞの深さが減少する。その結果，みぞの深さを増大することによってパッドの寿命が増大する。」
(2)引用刊行物１の記載
引用刊行物１には，以下の記載があり（翻訳のみを記載する。），Ｆｉｇ．１は別紙引用刊行物１Ｆｉｇ．１のとおりである（甲１（ａ））。
「要約
従来の穿孔パッドに代えて溝付きパッドを用いることは，ＣＭＰプロセスの生産性において著しい改善を提供することが明らかになった。研磨パッド表面における溝は，研磨中における半導体基板表面におけるスラリの流れを容易にし，加えられる研磨アームとコンディショナーの押圧力の有効性を改善する。溝付きパッドを用いることによって得られる，より高い，そして安定的な除去率は，プロセスの可変性を下げ，半導体基板のスループットを改善する。パッド表面の溝は半導体基板の均一性や，表面の粗さや，局部的な平坦性に有害な影響を与えない。さらに，除去率性能の改善の範囲は研磨されるＰＥＣＶＤ酸化物の種類に影響されない。・・・
はじめに
化学機械研磨（ＣＭＰ）は，全体的な平坦性の唯一つの当面の解決策として広く受け入れられている（１）。・・・除去率の低下は，典型的には研磨パッドのコンディショニングの不足か研磨パッドと接する半導体基板表面への不十分なスラリの運搬による。・・・この論文では，安定した除去率を向上し，また維持するように，従来の穿孔パッドに代えて溝付きパッド（４）を用いることについて焦点をあてる。溝付きパッドは局部的な平坦性，あるいは半導体基板の均一性を損なうことなしにＣＭＰプロセスの生産性の改善を提供する。
実験
化学機械研磨は同一のコンディショニング及びアンモニアを含むスラリを用いて市販の単一ヘッド研磨機により実施された。ＴＥＯＳ，又はシランをベースとしたＰＥＣＶＤ酸化物を堆積した，パターン化された，あるいはパターン化されていない半導   体基板   は，Ｃ   ＭＰの   前後で   光学的   薄膜厚   測定装   置を用   いて測   定された。・・・
結果


研磨中，硬質パッドは，押圧力の影響により半導体基板と密接に接触しているので半導体基板の表面にスラリを供給することを困難にしている。穿孔，あるいは溝は意図的に流路を作り出し，それにより半導体基板の表面にスラリが運搬される。図１は，典型的な穿孔及び溝付きパッドの平面図と断面図の概要である。図に示された穿孔と溝の数や密度は単なる概略図で正確ではない。図に見られるように，穿孔は硬質パッドの全部の厚さを貫通する円柱状の穴である。それに対して，溝は，パッドの表面上のより小さく，より浅いくぼみである。溝は図１（ｂ）に見られるように同心円状か，あるいはパッドの周囲から中心へ延びる螺旋状であり得る。穿孔及び溝付きパッドはいくつかの重大な点において異なっている。－運搬されるスラリの量が異なる。穿孔は小さいスラリのプールを提供するのに対して溝は流路のようで，水面滑走効果を減少させながらパッドに接する半導体基板表面下にたやすくスラリを流す。・・・結果として，穿孔はつまりやすくパッドの効果的な量の研磨を低減する。相対的に浅いみぞからスラリを洗い流すことは，より簡単であり，みぞの中にある粒子の沈降を著しく減少させる。・・・
結論
生産性の著しい向上は，従来の穿孔パッドに代えて溝付きパッドを用いることによって期待できる。研磨パッド表面の溝は研磨時の半導体基板表面のスラリの流れを改善するだけでなく，加えられる研磨アームとコンディショナーの押圧力の有効性を改善し，その結果，安定した除去率を向上し，維持する。・・・」「図１．穿孔パッド及び溝付きパッド：平面図（ａ）と（ｂ），断面図（ｃ）と（ｄ）の概略。全ての寸法はインチであるが，スケールで描かれていない点に留意されたい。」
(3)引用刊行物２の記載
引用刊行物２には，以下の記載があり，図２は別紙引用刊行物２図２のとおりである（甲２）。
「【発明の詳細な説明】
研磨パッドおよびその使用方法
発明の背景
本発明はガラス，半導体，誘電体／金属複合材および集積回路のようなものに，滑らかで超平坦な表面を作るため使用される研磨パッドに関するものである。より詳細には，本発明はこのようなパッドの表面のきめに関するものである。」（５頁１行～６行）
「図２に示された本発明のパッドはその表面上に，小規模の流路又はミクロ凹部６，および大規模な流路又はマクロ凹部７が同時に存在する外部手段により生じたきめを有する基本的にバルクのミクロなきめを持たない固体均質重合体パッド５を示している。」（９頁末行～１０頁３行）
「本発明のパッドにおけるマクロなきめは，スラリーの流れを妨げない流路となるように選択された大きさの凹部（マクロな凹部）から高く上がった部分で構成されている。本発明のマクロなきめの最も重要な特徴は，マクロなきめの間の距離であり，その間でスラリー移動が，用いられるミクロなきめにより調節される。実際には，マクロなきめの間隔の上限は５ｍｍである。突き出た部分がそれよりかなり横方向に大きいと，用いられるミクロなきめのタイプに関係なく研磨率を顕著に減少させるであろう。マクロなきめの間隔の下限は０．５ｍｍである。この限度より下では，マクロな凹部を作るのは困難で時間のかかるものとなる。更に，その下限サイズより下では，マクロな凹部間の突き出た表面の構造的完全性を低下させ，撓みや変形を受けて研磨効果を低下させる。
マクロな凹部のパターンならびにそれらの幅と深さは，上記の限度が維持される限り，実質的に望ましい任意のパターンまたはサイズとすることができる。実際には，マクロな凹部の幅と深さは，一般的に，マクロな凹部間の突き出たパッド表面の最大横方向寸法の５０％以下に保たれ，マクロな凹部の深さは少なくともその幅に等しい状態となる。マクロな流路は，パッドの厚さの９０％を超えない，任意の望ましい深さとすることができる。マクロな流路がより深ければ，磨耗率は限界に至り，パッド寿命はより長くなる。深さがパッドの厚さの９０％を超えると，パッドの機械的強度が著しく低下し，従ってそれは避けられる。」（１０頁１２行～１１頁１行）
２容易想到性の判断について
(1)本願発明の解決課題，課題解決手段及び効果上記本願明細書の記載によると，化学的機械研磨装置において基板を研磨する研磨パッドについては，従来，①パッドの周囲に穿孔が設けられ，穿孔はスラリで満たされるが，各穿孔が事実上個別に作用するため，ある穿孔のスラリは少なすぎ，別の穿孔のスラリは多すぎ，さらに，余分のスラリを，それが最も必要とされている場所に直接導く方法がない，②パッドの「目つぶれ」が発生するため，パッドの表面を定期的に研磨条件に戻す，すなわち「調節」する必要がある，③調節処理の間に，パッドの調節によって発生した廃棄材料がパッドの穿孔をふさいだり詰まらせたりすることがあり，このような穿孔はスラリを有効に保持しなくなる，④穿孔は，パッドと基板との間の接触面積を減らすことによって，パッドと基板との間の表面張力を低下させるが，上記のように穿孔が廃棄材料でふさがれたり詰まったりすると，表面張力が増大し，パッドと基板の分離が困難になる，⑤パッドは，柔軟すぎると変形し，基板表面の山と谷の両方を含む基板の広い表面積に接触して，「平面化効果」により，山と谷が同時に研磨される，との問題点があった。本願発明は，これらの問題点を改善した化学的機械研磨装置を提供することを解決課題とした発明である。
本願発明では，これらの課題の解決手段として，化学的機械研磨装置における基板を研磨する研磨パッドにおいて，複数の実質上円形の同心に配置された溝を有する研磨表面を備え，前記複数の溝は溝の深さを約０．０３インチ，幅を約０．０２インチ，ピッチを約０．１２インチとし，前記研磨表面に対して垂直な複数の側壁を有し，前記研磨パッドはさらに上部層及び下部層を備え，前記複数のみぞは前記上部層における前記下部層と接触する面とは反対の面に形成され，前記上部層が約０．０６～０．１２インチの厚さを有し，前記複数のみぞが複数の仕切壁によって分離され，前記複数の溝の幅と前記複数の仕切壁の幅の比を約０．２０とするとの構成を採用したものである。


本願明細書には，本願発明では，①研磨パッドに実質上円形の溝を配置したことにより，パッド全体にスラリを分配することが可能となり，また，溝のピッチを大きくしすぎないことにより，スラリを基板の表面全体に均一に輸送することが可能であり，②パッドの溝を，従来のものよりも深くすることにより，調節処理を行っても，パッドの寿命が長くなり，③パッドの溝の幅を，従来のものよりも広くすることにより，調節処理や研磨によって発生した廃棄材料は，溝に詰まったりすることなく，溝から流出することが可能となり，④パッドに溝を設けたことにより，基板とパッドの間の表面張力が減少し，研磨サイクルの終了時に基板から研磨パッドを分離することが容易になり，⑤溝幅Ｗｇと仕切壁幅Ｗｐの比，溝のピッチ，上層部の基底部分の底部と下層部間の距離Ｄｐを適切な値とすることにより，パッドは十分堅固となるので，「平面化効果」を避けることが可能となり，さらに，⑥溝の側壁は研磨表面に対して垂直とすることにより，溝の幅Ｗｇはパッドが摩耗しても変化せず，パッドはその動作寿命を通じてほぼ均一の表面積を有することが可能である，との作用効果を奏することが記載されている。
(2)引用発明について
引用刊行物１には，化学機械研磨（ＣＭＰ）における研磨パッドについて，従来品である穿孔パッドは，穿孔がスラリでつまりやすかったが，穿孔パッドに代えて溝付きパッドとすることにより，溝がスラリの流路となって，研磨中の半導体基板表面におけるスラリの流れを容易にするだけでなく，適用される研磨アームとコンディショナーの押圧力の有効性を改善し，局部的な平坦性，あるいは半導体基板の均一性を損なうことなしに，ＣＭＰプロセスの生産性が改善されることが開示されている。また，溝付きパッドの一例として，硬質の上部層と軟質の下部層とで構成されたパッドの上部層に，複数の同心円状に配置された溝が形成され，硬質の上層部の厚さが０．０５インチ，溝は深さが０．０１５インチ，幅が０．０１インチ，ピッチが０．０６インチ，溝間の仕切壁の幅が０．０５インチ（０．０６インチ－０．０１インチ）であり，また，溝の側壁は研磨表面に対してほぼ垂直である研磨パッドが記載されている。
(3)容易想到性の有無
ア相違点１に係る構成の容易想到性について
引用発明は，溝が設けられた研磨表面を備える研磨パッドに関する発明であり，引用刊行物２には，流路（溝）が設けられた研磨パッドに関する発明が記載されている。引用刊行物２には，パッドの厚さの９０％を超えない範囲で流路を深くすることにより，パッドの寿命が長くなる旨の記載があり，引用発明に接した当業者が，引用発明と同じ分野に属する発明に関する引用刊行物２の上記記載事項を組み合わせて，パッドの厚さの９０％を超えない範囲でパッドの溝をより深くすることに困難性を見出すことはできない。本願明細書の記載によると，溝を従来より深くすることによりパッドの寿命を長くすること以上に，これを「約０．０３インチ」と特定することの臨界的意義は認められず，溝の深さは当業者が任意に設定しうる設計的事項であると認められる。さらに，特開平５－１４６９６９号公報（甲１５）には，研磨パッドの溝の深さを「約０．００４～０．０２４ｃｍ（約０．０１～０．０６インチ）」とすることが記載されており（段落【００１６】），溝の深さを約０．０３インチとすることは従来から行われていた範囲内のものであると認められる。
また，本願明細書には，パッドの溝の幅を広くすることによる効果として廃棄材料の排出性，溝のピッチを大きくしすぎないことの効果として基板の表面全体へのスラリの分配性，溝のピッチを適切な値とすることの効果としてパッドの堅固性（平面的効果の防止性）が挙げられており，これらの観点から，溝の幅及びピッチとして適切な数値が設定されたものと解されるものの，本願明細書からは，溝の幅を「約０．０２インチ」，ピッチを「約０．１２インチ」とすることの臨界的意義は認められない。そして，本願の優先日前に頒布された刊行物である特表平８－５００６２２号公報（乙１）の特許請求の範囲の請求項１８には，溝の幅について約０．０３インチを含む範囲の数値が，同請求項２１には，溝の間隔（ピッチ）について約０．１２インチを含む範囲の数値が示されており，乙２や３にもこれとは異なる溝の幅やピッチの数値が示されており，また，引用刊行物２にもスラリの流れを考慮してマクロなきめ（溝）の幅を選択することが記載されている（１０頁１２行～２３行）。これらによると，従来から，パッドの溝の幅やピッチは様々な数値を取り得たものであり，溝の幅やピッチも当業者が任意に設定し得る設計的事項であると認められ，本願発明における溝の幅やピッチの数値もこのような当業者が任意に設定し得る数値の範囲内にあるといえる。
したがって，引用発明に接した当業者が，本願発明の相違点１に係る構成を採用することは容易であると認められる。
イ本願発明の効果について
本願明細書には，本願発明の作用効果として，研磨パッドに実質上円形の溝を配置したことにより，パッド全体にスラリを分配することが可能となること，深いみぞによってパッドの寿命を改善できることなど，さまざまな効果について記載がある。
しかし，研磨パッドに穿孔に代えて溝を設けることにより半導体基板表面におけるスラリの流れが容易になることは引用刊行物１に，溝を深くすることによりパッドの寿命が長くできることは引用刊行物２に，それぞれ記載されている。また，その他，調節処理等によって発生した廃棄材料が溝に詰まったりすることがなくなること，パッドが堅固となり，「平面化効果」を避けることが可能となること等の作用効果についても，本願発明における溝の寸法等に係る特定の数値に基づく臨界的な効果とはいえない。
以上によると，本願発明に当業者が予測し得ない効果があるということはできない。
ウ以上によると，本願発明が容易想到であるとした審決の判断に誤りはない。
(4)原告の主張に対して
ア原告は，審決の判断は，当業者が研磨パッドの溝の幅・深さ・ピッチ寸法を２倍にすればパッドの寿命が２倍に延長されると予想するとの仮定を前提とするものであり，当業者の認識に照らせばこの前提は誤りであると主張する。しかし，原告の主張は，以下のとおり失当である。


前記のとおり，本願明細書には，パッドの溝を従来より深くすることによって，パッドの寿命が延びることは記載されているものの，研磨パッドの溝の幅・深さ・ピッチ寸法を２倍にすれば寿命が２倍に延長される旨の記載はそもそもない。そして，審決は，引用例２記載事項から，パッドの溝の深さを「約０．０３インチ」に特定したことについて，パットの寿命が長くなるという，予想される効果以上の臨界的意義は認められないと判断したものであり，溝の寸法を２倍にすればパッドの寿命が２倍に延長されると当業者は予測するとの仮定を前提として判断したものではない。
イ原告は，審決の判断は，当業者は，パッドの寿命を２倍に延長するために，研磨パッドの溝の幅・深さ・ピッチを２倍にすること，つまり溝の形状を相似形に保ったまま寸法を大きくすることに容易に想到し得るとの前提に立つものであり，当業者の認識に照らせばこの前提も誤りであると主張する。しかし，原告の主張は，以下のとおり失当である。
前記のとおり，パッドの溝の深さだけでなく，その幅やピッチについても様々な数値を取り得ることに照らすと，パッドの寿命を延ばすためにパッドの溝を深くした上，さらに溝の幅やピッチについても適宜の変更を加えることは，当業者において通常行われる工夫であって，容易になし得るというべきである。ウ原告は，甲１４によると，本願発明における研磨パッドは，溝の寸法（幅・深さ・ピッチ）を引用発明における研磨パッドの２倍にすることによって，その寿命が２倍に延長されたにとどまらず，改善された研磨性能を示しており，本願発明において上記のような優れた効果を奏することは，当業者は予測し得なかったと主張する。
しかし，以下のとおり，原告の主張は失当である。
甲１４は，本願の後である平成１１年（１９９９年）に発表されたものであり，同心円の溝が形成された研磨パッドであるＩＣ１０１０－ＤＶとＩＣ１０００を対比した結果等に関する論文である。ＩＣ１０１０－ＤＶは，上部パッドの厚さが約８０ミル（約０．０８インチ），溝の深さが約３０ミル（約０．０３インチ），幅が約１８ミル（約０．０１８インチ），ピッチが約０．１２インチであり，溝の幅と仕切壁の幅との比が約０．１８（０．０１８／（０．１２－０．０１８））である研磨パッドであり（甲１４，１８，１９），概ね本願発明の研磨パッドに該当する。ＩＣ１０００は，上部パッドの厚さが約５０ミル（約０．０５インチ）であり，溝の深さが１５ミル（約０．１５インチ）とＩＣ１０１０－ＤＶの２分の１であり，溝の幅とピッチも同様にＩＣ１０１０－ＤＶの２分の１であると認められる（甲１４）。
甲１４には，実験の結果，ＩＣ１０１０－ＤＶはＩＣ１０００の２倍の寿命を示し，さらに，ＩＣ１０１０－ＤＶの使用により，パッド寿命の最後での低い欠陥数，改善又は同等の平坦性，並びに，同等の除去率及び不均一性が達成されたとの記載がある。しかし，甲１４には，パッドの寿命に影響を及ぼす最も重要なパラメータは，溝の品質と溝の寸法であること（１頁），ＩＣ１０１０－ＤＶは，溝の寸法だけでなく，溝切の一貫性，パッド摩擦の均一性，スラリ及び研磨副生成物の研磨領域間の輸送の均一性，研磨中のウェハに対する温度分布の均一性の改良により，パッド寿命の改善と，同等又は改善された研磨性能が認められること（６頁），パッド寿命の改善には，パッドコンディショニングの最適化も起因すること（１０頁）が記載されている。また，甲１４には，ＩＣ１０１０－ＤＶは，上部パッドの厚さ，溝の寸法のほか，溝切りの旋盤技術などの点でも，ＩＣ１０００と差異があること（３頁），ＩＣ１０１０－ＤＶの特徴は，溝を深くしたこと，上部パッドが厚くなったことのほか，溝切プロセスの改善により溝切品質が向上したこと，上部パッドの比重制御・仕様がタイトになったことであること（３頁）が記載されている。上記記載によると，ＩＣ１０１０－ＤＶに，原告主張の予測できない優れた効果があるとしても，研磨パッドの溝の寸法を２倍にすることのみに起因するものであると解することはできない。
エなお，原告は，進歩性の根拠として商業的成功を主張するが，採用の限りでない。
３結論
上記のとおりであるから，原告主張の取消事由は理由がない。その他，原告は縷々主張するが，いずれも理由がない。よって，原告の請求を棄却することとして，主文のとおり判決する。
知的財産高等裁判所第１部
裁判長裁判官
飯      村      敏      明
裁判官
八      木      貴美    子
裁判官
小      田      真      治
別紙                      本願明細書図３
本願明細書図４


主文
被告人を懲役８月に処する。
未決勾留日数中１００日をその刑に算入する。
この裁判確定の日から２年間その刑の執行を猶予する。平成２４年１２月２８日付け起訴状記載の公訴事実については，被告人は無罪。
理由
以下，別紙記載の本件被害者を単に「被害者」という。
【犯罪事実】
被告人は，東日本大震災により起きた福島第１原子力発電所の事故ののち，大阪市が大震災により生じた廃棄物（いわゆる震災がれき）を受け入れて焼却し，焼却灰を埋立処分する方針であることを知り，震災がれきの広域処理は放射能汚染を全国に拡散させ，処理施設周辺の住民に健康被害をもたらすものであるから，これを阻止しなければならないと考えた。そして，大阪市が開催する震災がれきの焼却に関する住民説明会で反対の意思を表明しようとしたが，説明会に参加できる者が大阪市民等に限定されたため，できなかった。大阪市は，平成２４年１１月１３日午後７時から大阪市ａ区ｂｃ丁目ｄ番ｅ号大阪市立Ａ区民ホールで震災がれきの試験焼却に関する住民説明会を開催することにしたが，同時に，これを最後の説明会とし，これが終われば同月下旬から試験焼却を始めることを決めていた。そこで，被告人は，放射能汚染による健康被害を防ぐため，震災がれきの試験焼却は阻止しなければならないと考え，そのために，上記説明会自体を阻止しなければならないと考えて，同日，同区民ホールに行った。同区民ホールには，被告人と同様に，震災がれきの試験焼却を阻止しなければならないと考える者が多数集まっていた。平成２４年１１月１３日午後３時３０分頃，大阪市環境局の職員らが説明会の会場となる同区民ホール西側大ホール内において会場の設営作業を行い，同局職員である被害者が部外者が立ち入らないように大ホール出入口の扉の前に立っていたところ，被告人は，Ｂ，Ｃ及び氏名の分からない者らと共謀の上，「開けろ」と言いながら，被害者を押したり，大ホールの扉をたたいたりして被害者の業務を妨害した。続いて，その頃から同日午後５時１５分頃までの間，被害者やその他の職員らが会場設営のために同区民ホール南玄関ホール内に設置したパーテーションをその外に運び出し，さらに，トランジスタメガホン等を用いて「焼却反対」などと大声で連呼するとともに，笛や太鼓等の楽器を打ち鳴らすなどして前記職員らを威嚇し，その業務を妨害した。
【証拠】
（各証拠書類等に付記した番号は，検察官・弁護人請求の証拠番号である。）・第２及び第３回公判調書謄本中の被告人の供述部分
・第２回公判調書謄本中のＢの供述部分
・第１回公判調書謄本中の被害者の供述部分
・報告書（弁護人３０）謄本
・写真撮影報告書（検察官甲１）謄本
・写真撮影報告書（検察官甲７）抄本
【争点に対する判断】
１共謀について
⑴弁護人は，被告人を含めた現場にいた者たちは，各自の行動は自分で決める，互いの行動には干渉しないという考え方で行動していたから，本件業務妨害行為に関する共謀はないと主張し，被告人も同様の供述をする。⑵しかし，共謀とは，犯罪の計画を立てて謀議をしたりお互いの役割分担について協議をしたりすることを意味するのではなく，お互いに協力し合って一緒に犯行をしようという考えを持ち，そのような考えを通じ合わせていることを意味している。被告人とその他の現場にいた者たちは，震災がれきの試験焼却を阻止するため，その説明会の開催に対して抗議しようという共通の目的を持ち，そのためにお互いに協力し合って行動しようという考えを通じ合わせていたと認められるから，そのために具体的にどのような行動を取るかは各自で決め，お互いの行動には干渉しないという考えを持っていたからといって，共謀が成立しない訳ではない。
⑶そして，被告人は，本件説明会を実力で阻止することを意図して現場に行き，本件当日午後３時３０分頃，本件区民ホールの大ホール扉前において，Ｂや現場にいた者たちが扉の前に立つ被害者と押し合い，「開けろ」と言いながら扉をたたいているすぐ横で，被害者を扉に押し付けたり，「開けて」などと言いながら扉を複数回激しくたたいたりし，その後も，他の者たちと一緒にパーテーションを外へ運び出すなどしている。そうすると，被告人は，遅くとも午後３時３０分頃の妨害行為の時には，Ｂなど現場にいた者たちと，協力し合って一緒に行動するという考えを通じ合わせ，その後の妨害行為の際にも同様の考えを通じ合わせていたことは明らかである。
⑷したがって，共謀の事実が認められる。弁護人の主張は理由がない。
２正当行為の主張について
弁護人は，被告人らの行為は，試験焼却による放射能汚染による健康被害から被告人らを含む処理施設周辺住民の生命身体を守る目的で行われた正当な行為であるから違法性がないと主張する。
しかし，試験焼却により処理施設周辺住民に放射能汚染による健康被害が生じるのかということ自体，証拠上必ずしも明確ではないが，仮にそのような健康被害が生じるおそれがあるとしても，これに対しては，被告人らの人格権に基づく差止め訴訟を行い，仮処分を求めるなど，合法的に試験焼却を阻止する手段は残されていたのであって，被告人らが本件妨害行為に及ばなければ阻止できないほどの緊急状態に置かれていたものではない。
しかも，被告人らの妨害行為は，これが続いていれば本件説明会の開催が困難になるほど激しいものであって，実力行使によって問題を解決しようとした被告人の行為が社会通念上相当なものでもない。
弁護人は，説明会は現に開催されているから被告人らの行為によって生じた被害は小さいと主張するが，それは途中で警察が介入した結果に過ぎず，それがなければ説明会が開催できない事態に至っていた可能性は相当高いのであるから，弁護人の主張は採用できない。
したがって，被告人らの行為が正当行為であるとはいえない。弁護人の主張は理由がない。
３公訴権濫用の主張について
弁護人は，被告人は狙い打ちで逮捕・起訴されたから，その起訴は違法無効であり，公訴は棄却されなければならないと主張する。しかし，公訴の提起が検察官の訴追裁量権の逸脱として無効となるのは，公訴の提起自体が職務犯罪を構成するような極限的な場合に限られるのであり，本件にそのような事情は見当たらない。したがって，弁護人の主張は理由がない。
【法令の適用】
１被告人の行為は，刑法６０条，２３４条，２３３条に当たる。２定められた刑のうち懲役刑を選択する。
３その刑期の範囲内で，主文のとおり刑を定める。４被告人はこの裁判に関し身柄を拘束されていたから，刑法２１条を適用して，主文のとおり未決勾留日数の一部をその刑に算入し，刑の執行が終わったものとして扱う。
５情状により，刑法２５条１項を適用して，刑の執行を猶予する。６訴訟費用については，刑事訴訟法１８１条１項ただし書を適用して被告人に負担させない。
【量刑の理由】


被告人らは，集団で，２時間近くにわたって市職員らによる説明会の会場設営を執拗に妨害しており，その態様も粗暴なものであって，妨害行為がその後も続いていれば説明会の開催は困難だったと思われる。震災がれきの焼却については被告人自身も強く訴えているとおり我が国における重要な政治問題となっていたのであって，その説明会に参加したいと考える国民にとっては重要な情報入手の場であったのに，被告人は，そのような説明会の開催が困難となるような妨害行動をしたものである。もっとも，結果的には説明会は行われるに至っている。また，被告人が試験焼却による生命身体への危険を感じ，自分たちだけではなく処理施設周辺住民への健康被害を阻止するために妨害行為を行ったというその動機は，量刑上考慮すべきである。
そうすると，本件は，罰金刑で処断するほど軽い事案でもないが，実刑は重すぎ，刑期の点でも比較的短期が相当な事案である。そこで，主文のとおりの刑を定めた。
【一部無罪の理由】
第１公訴事実の要旨
平成２４年１２月２８日付け起訴状記載の公訴事実の要旨は，被告人が，平成２４年１０月１７日午後３時頃から同日午後４時５分頃までの間，Ｄ駅Ｅ口付近において，同駅構内の秩序維持等のため無許可で同駅構内においてビラを配布する者やプラカードを掲げるなどして集まり同駅構内に立ち入ろうとする者などに警告を発し，制止するなどの警備・警戒の業務に従事していた同駅副駅長に対し，顔を近づけ，大声を出して威圧しながら執ように付きまとい，さらに，副駅長の足を踏みつけ，顔を近づけて大声で威嚇し，威力を用いて人の業務を妨害したというものである。
第２当裁判所の判断
１ビラ配布の制止業務について
⑴証拠によれば，平成２４年１０月１７日午後３時過ぎ頃，被告人を含む数十名の者がＤ駅Ｅ口付近で街頭宣伝活動をしていたが，そのうち数名がＤ駅Ｆ広場において無許可でビラの配布を始めたため，副駅長は，他の約２０名のＤ職員等と共にこれを制止する業務を始めたこと，副駅長は，自ら同業務を行うとともに，上記約２０名の業務を統括する立場にあったこと，その後間もなく，被告人が副駅長に近づいて，２０センチから５０センチ程度の距離まで顔を近づけ，「ビラまきを制止するな。」「表現の自由や。じゃまするな。」などと大声で言い，その後短時間言い争いをしたこと，被告人は，その後，副駅長をにらむなどしながら，午後４時頃に街頭宣伝活動が終わるまでの間，副駅長の近くに立っていたことが認められる。
⑵そこで，被告人のこれらの行為が威力業務妨害に当たるか検討する。威力とは，被害者の自由意思を制圧するに足りる犯人側の勢力のことをいい，威力を用いて業務を妨害する行為とは，行為の態様，当時の状況，業務の種類・性質等からして，普通の人であれば心理的な威圧感を覚え，円滑な業務の遂行が困難になるような行為を意味すると解される。
本件についてこれをみると，副駅長よりもやや背が高く体格もよい被告人が，副駅長にかなり近い距離で大声を出しているが，現場は白昼のＤ駅前の屋外であり，人通りもあり，また，ビラを配布していた者は数名であるのに対してこれを制止する業務に従事していた者は副駅長を含めて約２０名であり，近くには複数の警察官もいてこれを見ていた。そして，被告人が副駅長に対し大声を出した際，他の街頭宣伝活動参加者がこれに直接加勢したという事実は認められない。
以上の状況を前提として，同業務の統率者の立場にある副駅長の業務の性質も考えると，被告人１人から顔を近づけられて大声を出され，短時間言い争いをしたからといって，その立場にある普通の人が心理的な威圧感を覚え，円滑な業務の遂行が困難になるとまではいえない。現に副駅長も被告人に対してきつい調子で言い返しているし，他のＤ職員等によるビラ配布の制止業務が困難になったということもない。また，被告人がその後副駅長の近くに立っていたことについては，にらむなどしていたことを考慮しても，心理的な威圧感を与える行為とはいえない。
したがって，副駅長のビラ配布の制止業務に対する被告人の行為は，威力を用いて業務を妨害する行為とはいえない。
２駅コンコース内への立ち入り制止業務について
⑴証拠によれば，副駅長は，同日午後４時過ぎ頃，Ｄ駅Ｅ口付近での活動を終えた前記街頭宣伝活動参加者らが同駅南方方面に移動するために駅コンコース内に立ち入ろうとした際，これを制止しようとしたこと，被告人は，副駅長に近づき「何でじゃまするんや。」などと言い，副駅長の体を押しのけて同コンコース内に立ち入り，他の参加者らと一緒に同コンコースを通過して移動したことが認められる。
⑵Ｄ駅コンコースは，Ｇ（Ｈ株式会社）が所有する同駅建物の一部であり，同社が管理する鉄道地であって，副駅長をはじめとするＤ職員には，鉄道営業法及び駅建物の管理権に基づいて，駅構内の秩序を維持するため，同コンコース内への立ち入りを認めればその秩序を乱すおそれがある者に対しては，立ち入りを制止する権限がある。しかし，駅建物や同コンコースの公共性に加え，同コンコースを利用すれば駅建物南北の通り抜けが可能であるというＤ駅の構造や多数の通行人が通り抜けのために同コンコースを利用しているという同駅の状況等を考慮すれば，それによって駅構内の秩序が乱されるおそれがない場合には，Ｄ職員は，鉄道を利用する意思がなく，単に通り抜けのためだけに同コンコースを利用しようとする者に対しても，その立ち入りを制止することはできないと解すべきである。
そこで，本件において，被告人ら街頭宣伝活動参加者の駅コンコース内への立ち入りを認めた場合に，同コンコース内の秩序が乱されるおそれがあったか否かにつき検討する。
Ｄ駅Ｅ口付近での街頭宣伝活動終了後，これに参加していた者らのうち数十名が駅コンコースに向かって移動を始めた。その際，プラカードや横断幕を持っている者はいたが，いずれも大きなものではなく，駅利用者の通行の妨げになるようなものではなかった。参加者らは何人かずつに分かれて進行しており，隊列を組むようなこともなく，「原発反対」などと声をあげる者はいたが，声を合わせてシュプレヒコールをすることはなかったし，拡声器を持っている者はいたが，これを使用する者はなかった。また，通行人等にビラを配ろうとする者もいなかった。そのほか，Ｅ口付近で傘を開いている参加者はいたが，Ｄ職員の指示に従ってこれを閉じている。
このような駅コンコースに向かう参加者らの状況からすれば，同コンコース内への立ち入りを認めてもその秩序が乱されるおそれがあったとは認められない。また，実際に，参加者らが駅コンコース内を通過する際，他の駅利用者の通行の妨げになった訳でもない。


平成３０年１２月２７日判決言渡
平成２９年（行ケ）第１０２２５号審決取消請求事件
口頭弁論終結日平成３０年１０月１０日
判決
原       告      サノフィ
訴訟代理人弁護士      三    村    量    一同             東    崎    賢    治同             中    島        慧同             松    下    昂    永訴訟代理人弁理士      南    条    雅    裕同             瀬    田    あや    子同              伊    波    興一    朗被       告      アムジエン・インコーポレーテッド訴訟代理人弁護士      大    野    聖    二同             多    田    宏    文同             山    口    裕    司訴訟復代理人弁理士      森    田        裕
主文
１原告の請求を棄却する。
２訴訟費用は原告の負担とする。
３この判決に対する上告及び上告受理申立てのための付加期間を３０日と定める。
事実及び理由
第１請求
特許庁が無効２０１６－８００００４号事件について平成２９年８月２日にした審決のうち，特許第５７０５２８８号の請求項１及び９に係る部分を取り消す。
第２事案の概要
１特許庁における手続の経緯等
(1)被告は，平成２０年８月２２日（優先日平成１９年８月２３日，同年１２月２１日，平成２０年１月９日及び同年８月４日（以下「本件優先日」という。），優先権主張国米国）を国際出願日とする特許出願（特願２０１０－５２２０８４号）の一部を分割して，平成２５年９月２０日，発明の名称を「プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）に対する抗原結合タンパク質」とする発明について特許出願（以下「本件出願」という。）をし，平成２７年３月６日，特許権の設定登録（特許番号第５７０５２８８号。請求項の数９。以下，この特許を「本件特許」という。甲２０１，２１１）を受けた。(2)原告は，平成２８年１月１８日，本件特許について特許無効審判（無効２０１６－８００００４号事件）を請求した（甲２１２）。被告は，平成２９年３月９日付けの審決の予告（甲２２５）を受けたため，同年５月８日付けで，特許請求の範囲の請求項１ないし４及び９からなる一群の請求項のうち，請求項１及び９を訂正し，請求項２ないし４を削除する，請求項５ないし８からなる一群の請求項を削除する旨の訂正請求（以下「本件訂正」という。甲２０３）をした。
その後，特許庁は，同年８月２日，本件訂正を認めた上，「本件特許の請求項１，９に係る発明についての審判請求は成り立たない。請求項２ないし８に係る審判請求を却下する。」との審決（以下「本件審決」という。）をし，その謄本は，同月１０日，原告に送達された。(3)原告は，平成２９年１２月８日，本件審決のうち，本件特許の請求項１及び９に係る部分の取消しを求める本件訴訟を提起した。
２特許請求の範囲の記載
本件訂正後の特許請求の範囲の請求項１及び９の記載は，以下のとおりである（以下，請求項１に係る発明を「本件訂正発明１」，請求項９に係る発明を「本件訂正発明９」という。甲２０３）。
【請求項１】ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ，ＰＣＳＫ９との結合に関して，配列番号４９のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と，配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む抗体と競合する，単離されたモノクローナル抗体。【請求項９】請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体を含む，医薬組成物。
３本件審決の理由の要旨
本件審決の理由は，別紙審決書（写し）記載のとおりである。このうち，請求項１及び９に係る部分の要旨は，以下のとおりである。
(1)サポート要件違反（無効理由１）について
①（明細書の）発明の詳細な説明には，本件訂正発明１に含まれる具体的な抗体が多種類記載されているし，その作成方法及びスクリーニング方法の記載に基づいて本件訂正発明１に含まれる抗体をさらに得ることができると当業者は理解できるから，本件訂正発明１はその全体にわたって発明の詳細な説明に記載したものであり，②本件訂正発明１の抗体が医薬として使用できることは，理論的にも，実験的にも記載されているから，本件訂正発明９も，発明の詳細な説明に記載したものである。したがって，本件訂正発明１及び９は，特許法３６条６項１号の規定する要件（サポート要件）を満たすから，請求人（原告）主張の無効理由１は理由がない。
(2)実施可能要件違反（無効理由２）について
発明の詳細な説明には，本件訂正発明１に係る抗体及び本件訂正発明９に係る医薬組成物について，当業者が作り，使うことができる程度に記載されているから，本件訂正発明１及び９は特許法３６条４項１号の定める要件（実施可能要件）を満たしていないとの請求人（原告）主張の無効理由２は理由がない。
(3)甲１を主引用例とする進歩性欠如（無効理由４）について本件優先日前に頒布された刊行物である甲１（「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１１６（１１），ｐｐ．２９９５－３００５（２００６）」・訳文甲１の２）は，高コレステロール血症の治療用医薬を開発する目的で，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの相互作用を阻害する物質を探索する動機づけを与えるものであり，生体分子間の相互作用を阻害する物質として抗体は周知であるから，当業者であれば，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの相互作用を阻害する抗体の作成を容易に想到し得るとまでは認められる。しかしながら，技術常識を考慮しても，甲１から，「配列番号４９のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と，配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む抗体」という特有の構造を有する抗体を導き出すことはできないし，まして，当該抗体と「競合する抗体」についてはなおさらであるから，本件訂正発明１及び９は，甲１及び周知技術に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものと認められず，請求人（原告）主張の無効理由４は理由がない。
第３当事者の主張
１取消事由１－１（本件訂正発明１の進歩性の判断の誤り）
(1)原告の主張
ア甲１の開示事項について


(ア)甲１の記載事項（２９９５頁の３行～１４行（「要約」），３００２頁左欄下から７行～右欄４行，３００２頁右欄下から６行～最終行）によれば，甲１には，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに対して細胞外で結合して，ＬＤＬＲの減少を導くことを実証した上で，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用（結合）を阻害（中和）する結合中和抗体が高コレステロール血症の治療のために有用であり得ることが明示的に開示されている。
上記開示事項は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害する抗体（結合中和抗体）を取得し，その有用性を試験することを明示的に動機づけるものといえる。
(イ)甲１の記載事項によれば，甲１には，「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害する抗体」の開示がある。
そして，本件訂正発明１と甲１記載の発明の一致点及び相違点は，次のとおりである。
（一致点）
「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害する抗体」である点
（相違点１）
ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害する抗体が，本件訂正発明１では，単離されたモノクローナル抗体であるのに対し，甲１には，その点
が明示的には記載されていない点
（相違点２）
ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害する抗体が，本件訂正発明１では，「配列番号４９のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と，配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む抗体」（以下「２１Ｂ１２抗体」又は「参照抗体」という場合がある。）と競合するのに対し，甲１には，その点が明示的には記載されて
いない点
イ相違点１の容易想到性について
本件優先日当時，抗原に対して特異的な結合を有するモノクローナル抗体を作成する方法(動物免疫法，ファージディスプレイ法等），種々のモノクローナル抗体の中から結合中和抗体を選別するアッセイ方法（抗体のスクリーニングにおいて抗原をビオチン化により固相化する方法等）は，周知であった（例えば，甲２２０ないし２２４）。そして，甲１に接した当業者は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を取得し，その有用性を試験することの動機づけがあるから（前記ア(ア)），甲１及び上記周知技術に基づいて，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害するモノクローナル抗体（相違点１に係る本件訂正発明１の構成）を容易に想到することができたものである。
ウ相違点２の容易想到性について
(ア)ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体が，ＰＣＳＫ９上のＬＤＬＲと結合する部位又はせいぜいそのごく近傍においてＰＣＳＫ９に結合しようとする際に，同様の部位に結合しようとする参照抗体と競合すること（同時に存在したならば，立体的にぶつかりあうこと）は，当然に大いに生じ得ることである。
ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体の多くが，参照抗体と競合すること   は，本件   出願の願   書に添付   した明細   書（以   下，図面   を含めて，「本件明細書」という。甲２０１）記載の図２７Ｄ（ＰＣＳＫ９上のＬＤＬＲ及び参照抗体の結合部位の位置関係を示した図）及び実施例３７の表３７．１（参照抗体と競合するか否かを何ら指標とすることなく，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を複数作成したところ，そのような抗体の多く（ビン１～４の抗体の総数に対するビン１～２の抗体の数の割合が約６５％）が，参照抗体と競合するものであったことを記載したもの）から裏付けられる。
さらには，本件明細書に記載されたデータに基づいて解析を行った，Ａ教授の平成２９年１１月５日付け及び平成３０年４月２２日付け各供述書（甲２０４，２１５。以下，これらを併せて，「Ａ教授の供述書」という。）によっても裏付けられる。
したがって，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を取得した場合，その中には参照抗体と競合する抗体が多く含まれており，少なくとも所定の割合で含まれているといえるから，当業者は，何らかのＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体をいくつか作成するだけで，参照抗体と競合する結合中和抗体を取得し得たものといえる。
(イ)そして，甲１に接した当業者は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を取得し，その有用性を試験することの動機づけがあるから（前記ア(ア)），甲１及び前記イの周知技術に基づいて，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体をいくつか作成するだけで，参照抗体と競合する結合中和抗体（相違点２に係る本件訂正発明１の構成）を容易に想到することができたものである。
(ウ)これに対し，被告は，本件訂正発明１の抗体は，免疫応答を誘導するための免疫補助剤（アジュバント）の使用など，動物免疫法における工夫，ＰＣＳＫ９をプレートに付着させる固相化法として，ビオチン－ニュートラビジンリンカーを介してプレートに固相化する方法（ビオチン化による固相化法）の採用，変異型ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４ＹＰＣＳＫ９）を用いた，参照抗体と競合する抗体のスクリーニング系などに特徴がある，本件明細書記載の作製方法によって初めて得られたものであって，本件優先日当時の周知技術のみでは本件訂正発明１の抗体を取得することはできなかった旨主張する。


しかしながら，前記イのとおり，本件優先日当時，動物免疫法，ファージディスプレイ法等によりモノクローナル抗体を作成する方法や，ビオチン化による固相化法は周知であったものであり，動物免疫法における免疫補助剤の使用も，既に行われていたものにすぎない（例えば，甲２２０）。
また，本件優先日前のＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体に関するメルク社（メルクエンド    カンパニーインコーポレーテッド）の出願（乙７）及びノバルティス社（ノバルティスアーゲー。以下同じ。）の出願（乙９）では，動物免疫法を採用せずに，いずれもファージディスプレイ法を採用し，変異型ＰＣＳＫ９を用いたスクリーニングも行っていないこと，メルク社の出願ではビオチン化による固相化法ではなく，Ｖ５－タグを用いた固相化法を採用し，ノバルティス社の出願では，ビオチン－ストレプトアビジンを用いたビオチン化による固相化法を採用していることに照らすと，被告主張の動物免疫法の工夫，ビオチン化による固相化法及び変異型ＰＣＳＫ９を用いたスクリーニングの採用がなくても，従来技術によって，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を取得できたことは明らかである。
そして，何らかのＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体をいくつか作成するだけで，参照抗体と競合する結合中和抗体を取得し得たことは，前記ウ(ア)のとおりであるから，被告の上記主張は理由がない。
エ小括
以上のとおり，当業者は，甲１及び周知技術に基づいて，本件訂正発明１に含まれる抗体を容易に想到することができたものであるから，これと異なる本件審決の判断は誤りである。
(2)被告の主張
ア甲１の開示事項の主張に対し
(ア)甲１には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を阻害する抗体を取得する可能性が記載されているにすぎず，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を取得したことはもちろんのこと，そのような抗体自体の記載もない。
また，甲１には，特定の参照抗体と競合する抗体はもちろんのこと，そのような抗体が血清ＬＤＬコレステロールの低下に特に適していることについての記載も示唆もない。
さらに，本件優先日当時，体内におけるＰＣＳＫ９の正確な機能及び作用機構は判明しておらず，ＰＣＳＫ９が実際に細胞内で機能するのか，細胞外で機能するのか，そのどちらが有意な経路であるのかは不明であった。また，甲１に，「現在入手可能なデータは，ＰＣＳＫ９が細胞外と細胞内とで機能し得ることを示唆するが，しかし，いずれの経路が通常のおよび／または病的条件下において優勢であるのか分からない。」などの記載があることからすると，甲１は，ＰＣＳＫ９が細胞外でＬＤＬＲに作用することを実証したものとはいえない。むしろ，甲１の著者らが本件優先日の前後に公表した著作（乙４，５）によれば，甲１の著者らは，本件優先日時点で，ＰＣＳＫ９が体内の細胞外でＬＤＬＲに作用すると判断できていなかったものである。
以上によれば，甲１の記載事項は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を取得し，その有用性を試験することの動機づけとはならない。(イ)前記(ア)のとおり，甲１には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体の記載はないから，原告主張の本件訂正発明１と甲１記載の発明の一致点は存在しない。
イ相違点１及び２の容易想到性の主張に対し
(ア)甲１には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和するモノクローナル抗体を得ることについての記載も示唆もない。
また，本件訂正発明１の抗体は，本件明細書に開示された特定の方法を用いて初めて得られたものであり，その方法は，周知慣用技術とは異なるものである。すなわち，本件明細書の表３に示されるように非常に強力な免疫計画を確立し，動物の免疫システムにできるだけ多くの表面領域に結合する抗体を作製させるようにし，ＰＣＳＫ９の投与部位を交互に入れ替え，強力な免疫応答を誘導するための免疫補助剤（アジュバント）を交互に使用することにより，多様な抗ＰＣＳＫ９抗体のプールを得たこと，ＰＣＳＫ９をプレートに付着させる固相化法として，ビオチン－ニュートラビジンリンカーを介してプレートに固相化する方法（ビオチン化による固相化法）を採用したこと，変異型ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４ＹＰＣＳＫ９）を用いた，参照抗体と競合する抗体のスクリーニング系の構築において極めて高い基準を設定したことに特徴がある。


加えて，本件優先日当時，①周知慣用技術のみを用いて取得し得た，参照抗体又は本件訂正発明１とはＬＤＬＲとの結合部位が異なる，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体が様々に存在し得たこと（乙７，９），②ＰＣＳＫ９がいずれの箇所でＬＤＬＲと結合しているのか知られておらず，適したＰＣＳＫ９の固相化法を選択する必要性も知られていなかったこと，③参照抗体と競合する特性を有する抗体を得るためのスクリーニング系が存在せず，周知慣用技術には，そのような特性を有する抗体を選択するための他の指標は存在しなかったことに照らすと，当業者は，甲１及び周知技術に基づいて，本件訂正発明１（「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ，ＰＣＳＫ９との結合に関して，参照抗体と競合する，単離されたモノクローナル抗体」）を容易に想到することができたものとはいえない。(イ)この点に関し，原告は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を取得した場合，その中には参照抗体と競合する抗体が多く含まれており，少なくとも所定の割合で含まれているから，当業者は，何らかのＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体をいくつか作成するだけで，参照抗体とも競合する結合中和抗体を取得し得たから，当業者は，甲１及び周知技術に基づいて，本件訂正発明１を容易に想到することができた旨主張する。
しかしながら，原告が根拠として挙げる本件明細書記載の表３７．１は，参照抗体又は３１Ｈ４抗体と競合するものの一部を記載したものであって，この表を分析しても，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体のうち，参照抗体と競合する抗体の割合を導き出すことはできない。また，原告が根拠として挙げるＡ教授の供述書における本件明細書の図２７Ｄに基づく分析は，「競合領域」の設定が適切でなく，ＰＣＳＫ９の表面の立体形状を考慮していない，具体的な実証データに基づく分析ではないなどの問題（乙１）がある。
したがって，原告の上記主張は，その前提において理由がない。
ウ小括
以上のとおり，当業者は，甲１及び周知技術に基づいて，本件訂正発明１に含まれる抗体を容易に想到することができたものとはいえないから，これと同旨の本件審決の判断に誤りはない。
２取消事由１－２（本件訂正発明９の進歩性の判断の誤り）
(1)原告の主張
本件訂正発明９は，本件訂正発明１記載の抗体を含む医薬組成物に関する発明である。
前記１(1)ア(ア)のとおり，甲１には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体が高コレステロール血症の治療のために有用であり得ることが明示的に開示されている。
そうすると，前記１(1)と同様の理由により，当業者は，甲１及び周知技術に基づいて，本件訂正発明９に含まれる医薬組成物を容易に想到することができたものであるから，これと異なる本件審決の判断は誤りである。
(2)被告の主張
原告の主張は争う。
３取消事由２（サポート要件の判断の誤り）
(1)原告の主張
ア本件訂正発明１における解決すべき課題は，「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができる抗体」を提供すること，すなわち，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を提供することであり，本件訂正発明９における解決すべき課題も，同様に，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を含む医薬組成物を提供することである。イ(ア)本件訂正発明１の特許請求の範囲（請求項１）は，抗体の構造を特定することなく，機能ないし特性（「結合中和」及び「参照抗体との競合」）のみによって定義された発明であるため，文言上ありとあらゆる構造の膨大な数ないし種類の抗体を含むものである。
すなわち，抗体の結合特異性は，相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列，主として，重鎖ＣＤＲ１，重鎖ＣＤＲ２及び重鎖ＣＤＲ３（以下「重鎖ＣＤＲ１～３」と総称する場合がある。）と軽鎖ＣＤＲ１，軽鎖ＣＤＲ２及び軽鎖ＣＤＲ３（以下「軽鎖ＣＤＲ１～３」と総称する場合がある。）によって決定され，重鎖ＣＤＲ１～３や軽鎖ＣＤＲ１～３において，１アミノ酸が置換・付加・欠失しただけでも，置換等の位置や種類によっては，結合特異性をほとんど失うこともごく一般的であることは，技術常識である。
しかるところ，本件訂正発明１は，抗体の構造を特定していないため，本件訂正発明１には，参照抗体の重鎖可変領域（重鎖ＣＤＲ１～３を含む。）及び軽鎖可変領域（軽鎖ＣＤＲ１～３を含む。）とはアミノ酸配列において全く異なる重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する多種多様な結合中和抗体も文言上含まれ得る。さらには，本件訂正発明１には，未だ知られていない膨大な種類の抗体も文言上含まれ得る。(イ)本件明細書の発明の詳細な説明には，本件訂正発明１に文言上含まれ得る具体的な抗体として，わずか３グループないし３種類の抗体しか記載されていない。


すなわち，本件明細書記載の実施例３７（段落【０４８９】～【０４９５】）には，表３７．１のビン１とビン２に分類された抗体が，本件訂正発明１の「参照抗体と競合する」との要件を充足する抗体であることの記載がある。これらの抗体について，本件明細書記載の重鎖ＣＤＲ１～３及び軽鎖ＣＤＲ１～３のアミノ酸配列の同一性を検討し，そのアミノ酸配列に基づいて，アミノ酸置換が許容され得ると認識される範囲のものを分類すると，２７Ｅ７抗体及びその変異体（グループ１），１Ａ１２抗体及びその変異体（グループ２），２３Ｂ５抗体及びその変異体（グループ３）の３グループの抗体に分類される。そして，参照抗体と競合する抗体の多くは，グループ１に含まれ，参照抗体とはわずかのアミノ酸置換の違いしかなく，参照抗体と実質的にほぼ同じものでしかない。
このような本件明細書に記載された具体的な抗体（わずか３グループないし３種類の抗体）から，本件訂正発明１の特許請求の範囲（請求項１）に含まれ得る抗体全体にまで拡張ないし一般化することはできない。(ウ)本件訂正発明１は，特定の参照抗体と「競合する」ことによって特定されるＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体の発明であるところ，参照抗体と「競合する」抗体であれば，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとが結合中和するとはいえず，参照抗体と「競合する」抗体であることは，「結合中和」の指標にはならない。
すなわち，ある抗体が「ＰＣＳＫ９との結合に関して参照抗体と競合する」というのは，基本的には，当該ある抗体が，参照抗体と物理的な障害を生じさせる位置でＰＣＳＫ９に結合することを意味するが，当該位置が，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害する位置とは限らない。このことは，本件明細書の図２７Ｄを基に作成した別紙３の図Ａ及びＢからも，明らかである。図Ａのとおり，参照抗体（２１Ｂ１２抗体）と３１Ｈ４抗体との結合部位との中間付近がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合部位であるところ，参照抗体（２１Ｂ１２抗体）の左上側でＰＣＳＫ９に結合する抗体（紫の楕円で示した仮想の抗体）は，参照抗体（２１Ｂ１２抗体）と競合するが，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和することはできない。さらに，参照抗体と「競合する」としても，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとが結合中和するとはいえないことは，Ａ教授の供述書によっても裏付けられる。
加えて，本件明細書の実施例では，抗体の取得の段階においてまずＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和する抗体を選別する中和試験を行った後に，参照抗体との競合試験を行っているから，本件明細書の発明の詳細な説明に記載された試験によっては，参照抗体と競合することによって，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和する抗体であることを示す
ことができない
したがって，本件明細書の記載から，参照抗体と「競合する」抗体であれば，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体の提供という本件訂正発明１の課題を解決できると認識し得るものとはいえない。(エ)以上によれば，本件明細書に記載されていないありとあらゆる構造の抗体についてまでも，本件明細書の記載から，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体の提供という本件訂正発明１の課題を解決できると認識し得るものではない。
ウ本件訂正発明１は，発明の対象である抗体について，物の構造としての特定を一切することなく，スクリーニング方法（①ＰＣＳＫ９に結合する抗体を選別・取得し，それらのうち，②ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和する抗体であるものを選別・取得し，さらに，それらのうち，③「特定の参照抗体と競合する」抗体を選別・取得して得るというもの）によって特定している物の発明である。
本件明細書記載の実施例の参照抗体（２１Ｂ１２抗体）が，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害する結合中和抗体であるとしても，本件訂正発明１のように「自分の実施例抗体と競合する抗体はありとあらゆる構造の抗体であっても全て自分のもの」という機能的な限定のみの強力なクレームがまかりとおれば，公開されていない発明について独占的，排他的な権利が発生することになり，特許法の目的である産業の発達を阻害し，特許制度の趣旨に反する事態が生じることは明らかである。したがって，本件訂正発明１のように，物（抗体）の具体的な構造が特許請求の範囲において特定されておらず，その物が機能的にのみ定義され，スクリーニング方法によって特定された物の発明である場合には，機能的な定義やスクリーニング方法の特定は，サポート要件を基礎付けることにはならないというべきである。
エ以上によれば，本件訂正発明１は，サポート要件を充足せず，また，本件訂正発明９も，これと同様である。
したがって，本件訂正発明１及び９はサポート要件を満たすとした本件審決の判断は誤りである。
(2)被告の主張


ア本件明細書には，①抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体を得ることができ，その中から良好にＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を遮断するモノクローナル抗体を得ることができること（【０３２５】～【０３３６】），②参照抗体が，極めて良好にＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を遮断すること（実施例１１，図２０Ａ），③ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を遮断する抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体が，いずれも細胞膜上のＬＤＬＲレベルを増加させ，このＬＤＬＲレベルの増加は，血清ＬＤＬコレステロールレベルの減少に有効であること（実施例１２，１４，２６，図７Ａ～Ｄ，１２Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥ，１４Ａ及びＢ），④参照抗体と競合する抗体は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を抑制できること（実施例１０，表８．３）の記載がある。
そうすると，当業者は，本件明細書の記載から，本件訂正発明１の技術的範囲全体にわたって，本件訂正発明１の課題を解決できると認識できたものである。
したがって，本件訂正発明１（請求項１）がその発明の効果を奏するであろうことは，本件明細書の記載及び技術常識に基づいて理解できるから，本件訂正発明１は，本件明細書のサポート要件に適合し，これを引用する本件訂正発明９（請求項９）もサポート要件に適合する。イ(ア)これに対し原告は，本件訂正発明１の特許請求の範囲（請求項１）は，抗体の構造を特定することなく，機能ないし特性（「結合中和」及び「参照抗体との競合」）のみによって定義された発明であるため，文言上ありとあらゆる構造の膨大な数ないし種類の抗体を含むものであり，また，参照抗体と「競合する」抗体であれば，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとが結合中和するとはいえず，参照抗体と「競合する」抗体であることは，「結合中和」の指標にはならないから，本件明細書に記載されていないありとあらゆる構造の抗体についてまでも，本件明細書の記載から，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体の提供という本件訂正発明１の課題を解決できると認識し得るものではない旨主張する。しかしながら，抗体の製造プロセスでは，免疫により優れた結合特性を有する抗体が，動物の体内で⽣み出され得て，その産⽣過程で発明に適したアミノ酸配列が決定されていくことから，特定の結合特性を有する抗体を得るときに，その抗体のアミノ酸配列を設計しておく必要はない。
また，抗体の特性が分かれば，その特性を試験してスクリーニングすることにより所望の特性を有する抗体を得ることができることは，本件優先日当時の技術常識である。
さらに，抗体の技術分野においては，抗体のアミノ酸配列そのものは，抗体を特定するために必須であるとは考えられていないし，アミノ酸配列を記載しなくても，抗体の特性が分かればその抗体が奏する効果との関係を把握するに十分であると考えられている。
そして，本件訂正発明１（請求項１）は，参照抗体（２１Ｂ１２抗体）とＰＣＳＫ９との結合に関して競合するとの特性を有することで発明を特定したものであるところ，当業者においては，前記アの本件明細書の記載事項及び技術常識に基づいて，抗体のアミノ酸配列を参照しなくとも，本件訂正発明１の特性を有する抗体を得ることができたといえるし，そのようにして得られた抗体が発明の効果を奏することも十分に理解できたものである。
仮に参照抗体と競合するが，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和できない例外的な抗体が存在していたとしても，そのような例外的な抗体は，本件訂正発明１が「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ」ることを発明特定事項としているため，その技術的範囲から文言上除外されており，本件明細書の記載に基づいて，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を確認することにより技術的にも困難なく取り除くことができる。また，原告が述べるように抗体のアミノ酸配列のうち１アミノ酸が置換・付加・欠失することにより，抗体の結合特性が失われる場合があるとしても，本件訂正発明１は，「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ」る抗体であることを発明特定事項とし，抗体のそのアミノ酸配列は問わない規定をしているから，アミノ酸配列自体の異同を議論することに意味はない。したがって，原告の上記主張は理由がない。
(イ)次に，原告は，本件訂正発明１は，発明の対象である抗体について，物の構造としての特定を一切することなく，スクリーニング方法によって特定している物の発明であり，機能的な定義やスクリーニング方法の特定は，サポート要件を基礎付けることにはならない旨主張する。しかしながら，前記(ア)のとおり，当業者は，本件明細書の記載事項及び技術常識に基づいて，抗体のアミノ酸配列を参照しなくとも，本件訂正発明１の結合特性を有する抗体を得ることができたといえるし，そのようにして得られた抗体が発明の効果を奏することも十分に理解できたものであるから，当業者が，本件訂正発明１がその発明の効果を奏することを理解する上で，抗体のアミノ酸配列を参照する必要はない。また，アミノ酸配列を全く規定せずに，競合等の特性のみによって規定した請求項の記載形式によって抗ＰＣＳＫ９抗体の特許を取得した実務例（乙２，３）も存在しており，アミノ酸配列で抗体を限定する場合のみが，抗体の請求項の記載形式であるとはいえないし，本件訂正発明１のクレームが過度に広範であるということもできない。したがって，原告の上記主張は理由がない。
ウ以上によれば，本件訂正発明１は，サポート要件に適合し，また，本件訂正発明９も，これと同様である。
したがって，本件訂正発明１及び９は，サポート要件を満たすとした本件審決の判断に誤りはない。
４取消事由３（実施可能要件の判断の誤り）
(1)原告の主張
ア本件訂正発明１は，物の発明であるから，特許請求の範囲に含まれる個々の抗体の全体について，実施可能要件が充足されていなければならない。


しかるところ，本件訂正発明１は，抗体の構造を特定することなく，機能的にのみ定義されており，極めて多種類の抗体を含むものである。そのような権利範囲には，本件明細書の発明の詳細な説明において本件訂正発明１に含まれ得る抗体として記載された具体的な抗体（数グループないし数種の抗体）とはアミノ酸配列が全く異なる多種多様な構造の抗体も文言上含まれ得るし，当然ながら，今後発見される，いまだ全く知られていない抗体も全て含まれている。
しかしながら，本件訂正発明１において，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和すること及び特定の参照抗体と競合することという抗体が有すべき機能が特定されたからといって，当該機能を有する抗体の構造を当業者が理解できるものではない。特に，重鎖ＣＤＲ１～３や軽鎖ＣＤＲ１～３において，１アミノ酸が置換・付加・欠失しただけでも，置換等の位置や種類によっては，結合特異性をほとんど失うこともごく一般的であるため，本件明細書の発明の詳細な説明に本件訂正発明１に含まれ得る抗体としていくつかの抗体が具体的に記載されていたとしても，当業者が，当該実施例抗体以外の，構造が特定されていない本件訂正発明１の特許請求の範囲の全体に含まれる，ありとあらゆる抗体を取得するには，無数の抗体を製造し続け，各試験を行い続け，抗体を発見しなければならない。
本件訂正発明１の特許請求の範囲に含まれる全体の抗体を得るためには，当業者に期待し得る程度を超える過度の試行錯誤を要することは明らかであるから，本件訂正発明１は，実施可能要件を満たさない。また，本件訂正発明９も，これと同様である。
イ本件訂正発明１は，発明の対象である抗体について，物の構造としての特定を一切することなく，スクリーニング方法（①ＰＣＳＫ９に結合する抗体を選別・取得し，それらのうち，②ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和する抗体であるものを選別・取得し，さらに，それらのうち，③「特定の参照抗体と競合する」抗体を選別・取得して得るというもの）によって特定している物の発明である。
しかるところ，スクリーニング方法の発明が特許を受けられる場合であっても，スクリーニング方法によって特定される化合物の発明は特許を受けることができないと解されている（知財高裁平成２２年５月１０日判決（平成２１年（行ケ）第１０１７０号）参照）。なぜなら，特許請求の範囲の全体には，多種多様な物が含まれているが，特許請求の範囲全体に含まれる物がどのような物であるかを当業者が把握できないため，特許請求の範囲の全体を実施するためには，無数の物を製造し，確認試験をしなければならず，当業者に過度の試行錯誤を強いることとなり，実施可能要件を満たさないからである。
したがって，本件訂正発明１をスクリーニング方法によって特定される物（抗体）として特許請求の範囲を記載したとすれば実施可能要件違反となるのと同様，それと実質的に変わらない本件訂正発明１が実施可能要件違反であることは当然である。本件訂正発明９も，これと同様である。
ウ本件訂正発明１は，抗体の有すべき機能（解決すべき課題）を発明特定事項としているが，実施可能要件は実質的な要件であるから，その物が有すべき機能を発明特定事項に記載したとしても，そのことによって当業者が当該発明に属する物の全てを使用できるとはいえず，実施可能要件を充足することにはならない。この場合，実施可能要件違反にならないとすれば，機能的に定義された，いかなる広範囲のクレームであっても，実施可能要件を充足することが可能となり，実施可能要件の判断が形式的なものに貶められる。本件訂正発明９も，これと同様である。エ以上によれば，本件訂正発明１は，実施可能要件を充足せず，また，本件訂正発明９も，これと同様である。
したがって，本件訂正発明１及び９は，実施可能要件を満たすとした本件審決の判断は誤りである。
(2)被告の主張
ア本件訂正発明１を実施するためには，その技術的範囲に含まれるありとあらゆる抗体のアミノ酸配列を知る必要はなく，また，ありとあらゆる抗体を取得することも必要ない。例えば，参照抗体（２１Ｂ１２抗体）と競合し，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を中和することができる抗体は，アミノ酸配列で区別することなく，本件訂正発明１の実施に用い得る。
したがって，当業者であれば，本件明細書の記載に基づいて，参照抗体以外の抗体のアミノ酸配列を知ることなく，本件訂正発明１で規定された抗体を作製することができたものである。
本件訂正発明１で規定された抗体を作製するのに，当業者に期待し得る程度を超える過度の試行錯誤を要することはない。
イまた，抗体取得の再現性に関しては，本件明細書では，参照抗体とＰＣＳＫ９との結合に関して競合する抗体をどのようにすれば取得できるかが，具体的に開示されており，参照抗体とＰＣＳＫ９との結合に関して競合する抗体を複数取得できたことは，表８．３のビン１に複数の抗体がリストされていることから明らかである。
したがって，本件明細書の記載に基づいて，本件訂正発明１で規定された抗体を再現性を持って取得できることが理解できる。ウ以上によれば，本件訂正発明１は，実施可能要件に適合し，また，本件訂正発明９も，これと同様であるから，これと同旨の本件審決の判断に誤りはない。
第４当裁判所の判断
１取消事由１－１（本件訂正発明１の進歩性の判断の誤り）について
(1)本件明細書の記載事項等について
ア本件訂正発明１及び９の特許請求の範囲（請求項１及び９）の記載は，前記第２の２のとおりである。
本件明細書（甲２０１）の「発明の詳細な説明」には，次のような記載があ   る（下   記記載   中に引   用する   「表２   」，「   表３」   ，「表   ８．３」，「表３７．１」，「図１Ａ」，「図７ＡないしＤ」，「図１４Ａ及びＢ」，「図２０ＡないしＤ」及び「図２７Ｄ」については別紙１参照）。
(ア)技術分野
【０００２】
本発明は，プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）に結合する抗原結合タンパク質並びに該抗原結合タンパク質を使用及び作製する方法に関する。
(イ)背景技術
【０００３】


プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）は，低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）タンパク質のレベルの制御に関与するセリンプロテアーゼである（Ｈｏｒｔｏｎｅｔａｌ．，２００７；Ｓｅｉｄａｈ    ａｎｄＰｒａｔ，２００７）。インビトロ実験は，ＨｅｐＧ２細胞へのＰＣＳＫ９の添加は細胞表面ＬＤＬＲのレベルを低下させることを示している（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔｅｔ    ａｌ．，２００４；Ｌａｇａｃｅｅｔ    ａｌ．，２００６；Ｍａｘｗｅｌｌｅｔ    ａｌｌ．，２００５；Ｐａｒｋｅｔａｌ．，２００４）。マウスを用いた実験は，ＰＣＳＫ９タンパク質レベルを増加させることが肝臓中のＬＤＬＲタンパク質のレベルを減少させる（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔｅｔ    ａｌ．，２００４；Ｌａｇａｃｅｅｔ    ａｌ．，２００６；Ｍａｘｗｅｌｌｅｔ    ａｌ．，２００５；Ｐａｒｋｅｔ    ａｌ．，２００４）が，ＰＣＳＫ９ノックアウトマウスは肝臓中のＬＤＬＲの増加したレベルを有する（Ｒａｓｈｉｄｅｔ    ａｌ．，２００５）ことを示した。さらに，血漿ＬＤＬの増加又は減少したレベルの何れかをもたらす様々なヒトＰＣＳＫ９変異が同定されている（Ｋｏｔｏｗｓｋｉｅｔ    ａｌ．，２００６；Ｚｈａｏｅｔ    ａｌ．，２００６）。ＰＣＳＫ９は，ＬＤＬＲタンパク質と直接相互作用し，ＬＤＬＲとともに細胞内に取り込まれ，エンドソーム経路全体を通じてＬＤＬＲと同時に免疫蛍光を発する（Ｌａｇａｃｅｅｔ    ａｌ．，２００６）ことが示されている。ＰＣＳＫ９によるＬＤＬＲの分解は観察されておらず，細胞外ＬＤＬＲタンパク質レベルを低下させる機序は不明である。
(ウ)発明を実施するための形態
【００６６】
当業者によって理解されるように，本発明の開示に照らせば，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの間の相互作用を変化させることは，ＬＤＬへの結合に利用可能なＬＤＬＲの量を増加させ，続いて，これは，対象中の血清ＬＤＬの量を減少させ，対象の血清コレステロールレベルの低下をもたらす。従って，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質は，上昇した血清コレステロールレベルを有する対象，上昇した血清コレステロールレベルのリスクを有する対象又は血清コレステロールレベルの低下が有益であり得る対象を治療するための様々な方法及び組成物において使用することができる。…幾つかの実施形態において，抗原結合タンパク質は，ＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９の結合を妨げ，又は低下させる。
【００７１】
「ＰＣＳＫ９活性」という用語は，ＰＣＳＫ９のあらゆる生物学的効果を含む。ある種の実施形態において，ＰＣＳＫ９活性は，基質若しくは受容体と相互作用し，又は基質若しくは受容体に結合するＰＣＳＫ９の能力を含む。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９活性は，ＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）に結合するＰＣＳＫ９の能力によって表される。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９は，ＬＤＬＲを含む反応に結合し，触媒する。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９活性は，ＬＤＬＲの利用可能性を変化させる（例えば，低下させる）ＰＣＳＫ９の能力を含む。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９活性は，対象中のＬＤＬの量を増加させるＰＣＳＫ９の能力を含む。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９活性は，ＬＤＬへの結合に利用可能なＬＤＬＲの量を減少させるＰＣＳＫ９の能力を含む。幾つかの実施形態において，「ＰＣＳＫ９活性」は，ＰＣＳＫ９シグナル伝達から生じるあらゆる生物活性を含む。典型的な活性には，ＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９の結合，ＬＤＬＲ又は他のタンパク質を切断するＰＣＳＫ９酵素活性…が含まれるが，これらに限定されない。
【０１０９】


本明細書において使用される「抗原結合タンパク質」（「ＡＢＰ」）は，特定された標的抗原を結合するあらゆるタンパク質を意味する。本願において，特定された標的抗原は，ＰＣＳＫ９タンパク質又はその断片である。「抗原結合タンパク質」には，抗体及びその結合部分（免疫学的に機能的な断片など）が含まれるが，これらに限定されない。…本明細書において使用される抗体又は免疫グロブリン鎖（重鎖又は軽鎖）抗原結合タンパク質の「免疫学的に機能的な断片」（又は単に「断片」）という用語は，完全長の鎖中に存在するアミノ酸の少なくとも幾つかを欠如するが，抗原になお特異的に結合することができる抗体の部分（当該部分がどのようにして取得され，又は合成されたかを問わない。）を含む抗原結合タンパク質の種である。このような断片は，標的抗原に結合し，あるエピトープへの結合に関して，完全な状態の抗体を含む他の抗原結合タンパク質と競合し得るという点で生物学的に活性を有する。幾つかの実施形態において，断片は，中和断片である。幾つかの実施形態において，断片は，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９の間の相互作用の可能性を遮断し，又は低下させることができる。一態様において，このような断片は，完全長の軽鎖又は重鎖中に存在する少なくとも１つのＣＤＲを保持し，幾つかの実施形態において，単一の重鎖及び／又は軽鎖又はその一部を含む。…
【０１２３】
「抗原結合領域」は，特定の抗原（例えば，パラトープ）を特異的に結合するタンパク質又はタンパク質の一部を意味する。例えば，抗原と相互作用し，抗原に対するその特異性及び親和性を抗原結合タンパク質に対して付与するアミノ酸残基を含有する抗原結合タンパク質のその部分は，「抗原結合領域」と称される。抗原結合領域は，通例，１つ又はそれ以上の「相補性結合領域」（「ＣＤＲ」）を含む。ある種の抗原結合領域は，１つ又はそれ以上の「フレームワーク」領域も含む。「ＣＤＲ」は   ，抗原結   合特異性   及び親和   性に寄与   するア   ミノ酸配   列である。「フレームワーク」領域は，ＣＤＲの適切な立体構造の維持を補助して，抗原結合領域と抗原の間の結合を促進することができる。構造的には，フレームワーク領域は，抗体中においてＣＤＲ間に位置することができる。フレームワーク及びＣＤＲ領域の例は，図２Ａから３Ｄ，３ＣＣＣ－ＪＪＪ及び１５Ａから１５Ｄに示されている。…
【０１２７】
可変領域は，３つの超可変領域（相補性決定領域又はＣＤＲとも称される。）によって連結された，相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般的構造を典型的に呈する。各対の２つの鎖から得られるＣＤＲは，フレームワーク領域によって通例並列され，これにより，特異的なエピトープへの結合が可能となり得る。Ｎ末端からＣ末端へ，軽鎖及び重鎖可変領域は何れも，通例，ドメインＦＲ１，ＣＤＲ１，ＦＲ２，ＣＤＲ２，ＦＲ３，ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては，通例，免疫学的に関心が持たれるタンパク質のＫａｂａｔ配列の定義（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，    Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７    ａｎｄ１９９１）），又は「Ｃｈｏｔｈｉａ    ＆Ｌｅｓｋ，    Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１－９１７（１９８７）；    Ｃｈｏｔｈｉａｅｔ    ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，    ３４２：８７８－８８３（１９８９）」に従う。
【０１３２】
「軽鎖」という用語は，完全長の軽鎖及び結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有するその断片を含む。完全長軽鎖は，可変領域ドメイン，ＶＬ及び定常領域ドメイン，ＣＬを含む。軽鎖の可変領域ドメインは，ポリペプチドのアミノ末端に位置する。軽鎖は，κ鎖及びλ鎖を含む。
【０１３３】
「重鎖」という用語は，完全長の重鎖及び結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有するその断片を含む。完全長の重鎖は，可変領域ドメインＶＨ及び３つの定常領域ドメインＣＨ１，ＣＨ２及びＣＨ３を含む。ＶＨドメインはポリペプチドのアミノ末端に，及びＣＨドメインはカルボキシル末端に位置し，ＣＨ３がポリペプチドのカルボキシ末端に最も近い。重鎖は，ＩｇＧ（ＩｇＧ１，ＩｇＧ２，ＩｇＧ３及びＩｇＧ４サブタイプを含む。），ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２サブタイプを含む。），ＩｇＭ及びＩｇＥなどのあらゆるイソタイプのものであり得る。
(エ)【０１３８】


「中和抗原結合タンパク質」又は「中和抗体」という用語は，リガンドに結合し，そのリガンドの生物学的効果を妨げ，又は低下させる，それぞれ，抗原結合タンパク質又は抗体を表す。これは，例えば，リガンド上の結合部位を直接封鎖することによって，又はリガンドに結合し，間接的な手段（リガンド中の構造的又はエネルギー的変化など）を通じて，リガンドの結合能を変化させることによって行うことができる。…幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９抗原結合タンパク質の場合には，このような中和分子は，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲを結合する能力を低減させることができる。幾つかの実施形態において，競合アッセイを介して，中和能力を性質決定し，及び／又は記載する。…幾つかの実施形態において，ＡＢＰ２７Ｂ２，１３Ｈ１，１３Ｂ５及び３Ｃ４は，非中和ＡＢＰであり，３Ｂ６，９Ｃ９及び３１Ａ４は弱い中和物質であり，表２中の残りのＡＢＰは強い中和物質である。幾つかの実施形態において，抗体又は抗原結合タンパク質は，ＰＣＳＫ９へ結合し，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合するのを妨げる（又はＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合する能力を低下させる）ことによって中和する。幾つかの実施形態において，抗体又はＡＢＰは，ＰＣＳＫ９に結合し，ＰＣＳＫ９をＬＤＬＲへ結合させながら，ＬＤＬＲのＰＣＳＫ９媒介性分解を妨げ，又は低下させることによって中和する。…
【０１４０】
同じエピトープに対して競合する抗原結合タンパク質（例えば，中和抗原結合タンパク質又は中和抗体）という文脈において使用される場合の「競合する」という用語は，検査されている抗原結合タンパク質（例えば，抗体又は免疫学的に機能的なその断片）が共通の抗原（例えば，ＰＣＳＫ９又はその断片）への参照抗原結合タンパク質（例えば，リガンド又は参照抗体）の特異的結合を妨げ，又は阻害する（例えば，低下させる）アッセイによって測定された抗原結合タンパク質間の競合を意味する。ある抗原結合タンパク質が別の抗原結合タンパク質と競合するかどうかを決定するために，競合的結合アッセイの多数の種類，例えば，固相直接又は間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ），固相直接又は間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ），サンドイッチ競合アッセイ（例えば，Ｓｔａｈｌｉｅｔ    ａｌ，１９８３，    Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ    Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ９：２４２－２５３参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば，Ｋｉｒｋｌａｎｄｅｔ    ａｌ，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９参照），…固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば，Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ    ａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ    １７６：５４６－５５２参照）…を使用することができる。典型的には，このようなアッセイは，これらの何れかを有する固体表面又はセルに結合された精製抗原，標識されていない検査抗原結合タンパク質及び標識された基準抗原結合タンパク質を使用することを含む。競合的阻害は，検査抗原結合タンパク質の存在下で，固体表面又はセルに結合された標識の量を測定することによって測定される。通常，検査抗原結合タンパク質は過剰に存在する。競合アッセイによって同定される抗原結合タンパク質（競合抗原結合タンパク質）には，基準抗原結合タンパク質と同じエピトープに結合する抗原結合タンパク質及び立体的妨害が生じるのに，基準抗原結合タンパク質に結合されるエピトープに十分に近接した隣接エピトープに結合する抗原結合タンパク質が含まれる。…
【０１４２】
「エピトープ」という用語は，抗体又はＴ細胞受容体などの抗原結合タンパク質によって結合され得るあらゆる決定基を含む。エピトープは，その抗原を標的とする抗原結合タンパク質によって結合される抗原の領域であり，抗原がタンパク質である場合，抗原結合タンパク質に直接接触する特定のアミノ酸を含む。最も頻繁には，エピトープはタンパク質上に存在するが，幾つかの事例では，核酸などの分子の他の種類上に存在することができる。エピトープ決定基は，アミノ酸，糖側鎖，ホスホリル又はスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面基を含むことができ，特異的な三次元構造の特徴及び／又は特異的な電荷的特長を有することができる。一般に，特定の標的抗原に対して特異的な抗体は，タンパク質及び／又は高分子の複雑な混合物中において，標的抗原上のエピトープを優先的に認識する。
(オ)【０１５４】
ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質
プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）は，低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）タンパク質のレベルの制御に関与しているセリンプロテアーゼである（Ｈｏｒｔｏｎｅｔａｌ，２００７；    Ｓｅｉｄａｈａｎｄ    Ｐｒａｔ，２００７）。ＰＣＳＫ９は，セリンプロテアーゼのスブチリシン（Ｓ８）ファミリーのプロホルモン－プロタンパク質コンベルターゼである（Ｓｅｉｄａｈｅｔａｌ．，２００３）。…ＰＣＳＫ９タンパク質の構造は，２つのグループによって最近解決された（…）。ＰＣＳＫ９は，シグナル配列，Ｎ末端プロドメイン，スブチリシン様触媒ドメイン及びＣ末端ドメインを含む。
【０１５５】


ヒトＰＣＳＫ９を含むＰＣＳＫ９を結合する抗原結合タンパク質（ＡＢＰ）は，本明細書中に記載されている。幾つかの実施形態において，提供される抗原結合タンパク質は，本明細書に記載されているように，１つ又はそれ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むポリペプチドである。同じ抗原結合タンパク質において，ＣＤＲは，ＣＤＲの適切な抗原結合特性が達成されるようにＣＤＲを方向付ける「フレームワーク」領域中に包埋されている。幾つかの実施形態において，本明細書中に提供されている抗原結合タンパク質は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を妨害し，遮断し，低下させ，又は調節することができる。このような抗原結合タンパク質は，「中和」と表される。幾つかの実施形態において，抗原結合タンパク質が中和性であり，ＰＣＳＫ９に結合されている場合でさえ，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の結合はなお起こり得る。例えば，幾つかの実施形態において，ＡＢＰは，ＰＣＳＫ９上のＬＤＬＲ結合部位を封鎖することなく，ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の悪影響を妨げ，又は低下させる。従って，幾つかの実施形態において，ＡＢＰは，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の結合相互作用を抑制する必要なしに，ＬＤＬＲの分解をもたらすＰＣＳＫ９の能力を調節し，又は変化させる。このようなＡＢＰは，「非競合的に中和する」ＡＢＰと特に記載することができる。幾つかの実施形態において，中和ＡＢＰは，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合するのを妨げる位置及び／又は様式で，ＰＣＳＫ９に結合する。このようなＡＢＰは，「競合的に中和する」ＡＢＰと特に記載することができる。上記中和物質は何れも，対象中に存在している遊離のＬＤＬＲのより大きな量をもたらすことができ，これにより，ＬＤＬに結合しているより多くのＬＤＬＲがもたらされる（これにより，対象中のＬＤＬの量を低下させる。）。続いて，これは，対象中に存在する血清コレステロールの量の低下をもたらす。
(カ)【０１７０】
提供されている抗体の軽鎖及び重鎖の可変領域の幾つかの具体例及びそれらの対応するアミノ酸配列は表２中に要約されている。
【０１７２】
同じく，表２に列記されている典型的な可変重鎖の各々は，抗体を形成するために，表２に示されている典型的な可変軽鎖の何れとも組み合わせることができる。表２は，本明細書中に開示されている抗体の幾つかの中に見出される典型的な軽鎖及び重鎖の対を示している。…
(キ)【０２６１】
…幾つかの実施形態において，ＡＢＰはＡＢＰ２１Ｂ１２と競合する。
【０２６８】
幾つかの実施形態において，ＡＢＰ２１Ｂ１２は，残基１６２から１６７（例えば，配列番号１の残基Ｄ１６２－Ｅ１６７）を含むエピトープに結合する。…
【０２６９】
競合する抗原結合タンパク質
別の態様において，ＰＣＳＫ９への特異的結合に関して，本明細書中に記載されているエピトープに結合する例示された抗体又は機能的断片の１つと競合する抗原結合タンパク質が提供される。このような抗原結合タンパク質は，本明細書中に例示されている抗原結合タンパク質の１つと同じエピトープ又は重複するエピトープにも結合し得る。例示された抗原結合タンパク質と同じエピトープと競合し，又は結合する抗原結合タンパク質及び断片は，類似の機能的特性を示すと予想される。例示された抗原結合タンパク質及び断片は，重鎖及び軽鎖可変領域ドメイン並びに表２及び／又は図２から３及び１５に含まれるＣＤＲを有するものなど，上述されているものを含む。従って，具体例として，提供され
る抗原結合タンパク質には，
（ａ）図２から３及び１５に列記されている抗体に対して列記されてい
るＣＤＲの６つ全て；
（ｂ）表２中に列記されている抗体に対して列記されているＶＨ及びＶ
Ｌ；又は
（ｃ）表２に列記されている抗体に対して明記されている２つの軽鎖及
び２つの重鎖
を有する抗体又は抗原結合タンパク質と競合するものが含まれる。
【０２７０】
ある種の治療的用途及び医薬組成物
ある種の事例において，ＰＣＳＫ９活性は，多数のヒトの病状と相関する。例えば，ある種の事例において，高すぎる又は低すぎるＰＣＳＫ９活性は，高コレステロール血症などのある種の症状と相関する。従って，ある種の事例において，ＰＣＳＫ９活性を調節することは治療的に有用であり得る。ある種の実施形態において，ＰＣＳＫ９に対する中和的抗原結合タンパク質は，少なくとも１つのＰＣＳＫ９活性（例えば，ＬＤＬＲへの結合）を調節するために使用される。このような方法は，上昇した血清コレステロールレベルと関連する，又は上昇したコレステロールレベルが関連する疾患を治療し，及び／又は予防し，及び／又は疾患のリスクを低減することができる。
【０２７１】


当業者によって理解されるように，本開示に照らして，変動したコレステロール，ＬＤＬ又はＬＤＬＲレベルと関連し，変動したコレステロール，ＬＤＬ又はＬＤＬＲレベルを伴い，又は変動したコレステロール，ＬＤＬ又はＬＤＬＲレベルによって影響を受け得る疾患は，抗原結合タンパク質の様々な実施形態によって対処することができる。幾つかの実施形態において，（「血清コレステロール関連疾患」を含む）「コレステロール関連疾患」には，例えば，上昇した総血清コレステロール，上昇したＬＤＬ，上昇したトリグリセリド，上昇したＶＬＤＬ及び／又は低ＨＤＬを呈し得る以下のもの：高コレステロール血症，心臓病，メタボリックシンドローム，糖尿病，冠状動脈性心臓病，卒中，心血管疾患，アルツハイマー病及び脂質異常症全般の何れか１つ又はそれ以上が含まれる。…
【０２７６】
幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質は，異常に高いレベル又は正常なレベルからＰＣＳＫ９活性の量を減少させるために使用される。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質は，高コレステロール血症を治療若しくは予防するために，並びに／又は高コレステロール血症及び／若しくは他のコレステロール関連疾患（本明細書中に記載されているものなど）に対する医薬の調製において使用される。ある種の実施形態において，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質は，ＰＣＳＫ９活性が正常である高コレステロール血症などの症状を治療又は予防するために使用される。このような症状において，例えば，正常を下回るＰＣＳＫ９活性の低下は，治療効果を提供することができる。
(ク)【０３１２】
（実施例１）
免疫化及び力価測定
抗ＰＣＫＳ９抗体及びハイブリドーマの作製
ＰＣＳＫ９の成熟形態に対する抗体（図１Ａ中の配列として図示されており，プロドメインに下線が付されている。）を，ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有するマウスであるＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（Ｒ）マウス（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，    ＣＡ）中で作製した。ＰＣＳＫ９に対する抗体を作製するために，ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（Ｒ）マウスの２つのグループ（グループ１及び２）を使用した。グループ１は，完全ヒトＩｇＧ２κ及びＩｇＧ２λ抗体を産生するＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（Ｒ）系統ＸＭＧ２－ＫＬのマウスを含んだ。グループ１のマウスを，ヒトＰＣＳＫ９で免疫化した。ＧｅｎＢａｎｋ配列を参照として（ＮＭ＿１７４９３６）を使用する標準的組換え技術を用いて，ＰＣＳＫ９を調製した。グループ２は，完全ヒトＩｇＧ４κ及びＩｇＧ４λ抗体を産生するＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（Ｒ）系統ＸＭＧ４－ＫＬのマウスを含んだ。グループ２のマウスも，ヒトＰＣＳＫ９で免疫化した。
【０３１３】
表３中のスケジュールに従って，両グループのマウスに抗原を１１回注射した。最初の免疫化において，腹部中に腹腔内送達された抗原計１０μｇを各マウスに注射した。その後の強化免疫は５μｇの用量であり，注射法は，服部内への腹腔内注射と尾の基部への皮下注射間でずらされる。腹腔内注射のために，ＴｉｔｅｒＭａｘ（Ｒ）Ｇｏｌｄ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃    Ｔ２６８４）を加えたエマルジョンとして抗原を調製し，皮下注射のために，抗原をＡｌｕｍ（リン酸アルミニウム）及びＣｐＧオリゴと混合する。注射２から８及び１０において，アジュバントａｌｕｍゲル中の抗原計５μｇを各マウスに注射した。マウス当り抗原５μｇの最終注射をリン酸緩衝化された生理的食塩水中に送達し，２つの部位に送達する（腹部内へ５０％腹腔内及び尾の基部に５０％皮下）。免疫化プログラムは，以下に示されている表３中に要約されている。
【０３２０】
ヒトＰＣＳＫ９に対する抗体の力価は，記載されている可溶性抗原を用いて免疫化されたマウスに対するＥＬＩＳＡアッセイによって検査した。表４は，ＥＬＩＳＡデータを要約し，ＰＣＳＫ９に対して特異的であるように見受けられる幾つかのマウスが存在したことを示す。例えば，表４を参照されたい。従って，免疫化プログラムの終わりに，１０匹のマウス（表４中の太字）を採集のために選択し，本明細書中に記載されているように，それぞれ，脾臓及びリンパ節から脾細胞及びリンパ球を単離した。
【０３２２】
（実施例２）
リンパ球の回収，Ｂ細胞の単離，融合及びハイブリドーマの作製この実施例は，免疫細胞がどのようにして回収され，ハイブリドーマがどのようにして作製されたかについて概説する。選択された免疫化マウスを頚椎脱臼によって屠殺し，各コホートから流入領域リンパ節を採集し，プールした。細胞を組織から放出させるために，ＤＭＥＭ中で磨り潰すことによって，リンパ系組織からＢ細胞を解離させ，細胞をＤＭＥＭ中に懸濁した。細胞を計数し，穏やかに，但し，完全に細胞を再懸濁させるために，１億のリンパ球当りＤＭＥＭ０．９ｍＬを細胞沈降物に添加した。
【０３２３】


１：４の比で，リンパ球をＡＴＣＣ，ｃａｔ．＃ＣＲ１１５８０から購入した非分泌性骨髄腫Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（…）と混合した。４００×ｇで，４分の遠心によって，細胞混合物を穏やかに沈降させた。容器を傾けて上清を除去した後，１ｍＬピペットを用いて，細胞を穏やかに混合した。１分にわたって，穏やかに撹拌しながら，Ｓｉｇｍａ（ｃａｔ＃Ｐ７３０６）から得た事前加熱されたＰＥＧ／ＤＭＳＯ溶液（Ｂ細胞１００万個当り１ｍＬ）をゆっくり添加した後，１分間混合した。次いで，穏やかに撹拌しながら，２分にわたって，   事前加   熱され   たＩＤ   ＭＥＭ   （Ｂ細   胞１０   ０万個   当り２   ｍＬ）（グルタミン，Ｌ－グルタミン，ペニシリン／ストレプトマイシン，ＭＥＭ非必須アミノ酸なしのＤＭＥＭ）（全て，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから得た）を添加した。最後に，３分にわたって，事前加熱されたＩＤＭＥＭ（１０６個のＢ細胞当り８ｍＬ）を添加した。
【０３２４】
４００×ｇで６分，融合された細胞を遠心沈降させ，１００万個のＢ細胞当り選択培地２０ｍＬ（Ｌ－グルタミン，ペニシリン／ストレプトマイシン，ＭＥＭ非必須アミノ酸，ピルビン酸ナトリウム，２－メルカプトエタノール（全て，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手），ＨＡ－アザセリンヒポキサンチン及びＯＰＩ（オキサロアセタート，ピルバート，ウシインシュリン）（何れも，Ｓｉｇｍａから入手）及びＩＬ－６（ＢｏｅｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）が補充された，ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ），１５％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）中に再懸濁した。３７℃で２０から３０分間，細胞を温置し，次いで，選択培地２００ｍＬ中に再懸濁し，９６ウェルへの播種の前に，Ｔ１７５フラスコ中で３から４日間培養した。このようにして，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質を産生するハイブリドーマを作製した。
【０３２５】
（実施例３）
ＰＣＳＫ９抗体の選択
本実施例は，様々なＰＣＳＫ９抗原結合タンパク質をどのようにして性質決定し，選択したかについて概説する。（実施例１及び２で産生されたハイブリドーマから産生された）分泌された抗体のＰＣＳＫ９への結合を評価した。抗体の選択は，結合データ及びＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９の結合の阻害及び親和性を基礎とした。以下に記載されているように，ＥＬＩＳＡによって，可溶性ＰＣＳＫ９への結合を分析した。結合親和性を定量するために，ＢＩＡｃｏｒｅ（Ｒ）（表面プラズモン共鳴）を使用した。
【０３２６】
一次スクリーニング
野生型ＰＣＳＫ９に結合する抗体に対する一次スクリーニングを行った。２つの採集物に対して，一次スクリーニングを行った。一次スクリーニングは，ＥＬＩＳＡアッセイを含み，以下のプロトコールを用いて行った。
【０３２７】


Ｃｏｓｔａｒ３７－２培地結合３８４ウェルプレート（ＣｏｒｎｉｎｇＬｉｆｅ    Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用した。４０μＬ／ウェルの容量で，１×ＰＢＳ／０．０５％アジ化物中，４μｇ／ｍＬの濃度のニュートラビジンでプレートを被覆した。４℃で一晩，プレートを温置した。次いで，Ｔｉｔｅｒｔｅｋプレート洗浄装置（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）を用いて，プレートを洗浄した。３サイクルの洗浄を行った。１×ＰＢＳ／１％ミルク９０μＬでプレートをブロックし，室温で約３０分間温置した。次いで，プレートを洗浄した。再度，３サイクルの洗浄を行った。捕捉試料は，Ｖ５タグを持たないビオチン化合されたＰＣＳＫ９であり，４０μＬ／ウェルの容量で，１×ＰＢＳ／１％ミルク／１０ｍＭＣａ２＋中に０．９μｇ／ｍＬで添加した。次いで，プレートを室温で１時間温置した。次に，３サイクル洗浄を用いて作動されるＴｉｔｅｒｔｅｋプレート洗浄装置を用いて，プレートを洗浄した。１×ＰＢＳ／１％ミルク／１０ｍＭＣａ２＋４０μＬ中に，上清１０μＬを移し，室温で１．５時間温置した。再度，３サイクル洗浄を用いて作動されるＴｉｔｅｒｔｅｋプレート洗浄装置を用いて，プレートを洗浄した。１×ＰＢＳ／１％ミルク／１０ｍＭＣａ２＋中，１００ｎｇ／ｍＬ（１：４０００）の濃度のヤギ抗ヒトＩｇＧＦｃＰＯＤ４０μＬ／ウェルをプレートに添加し，室温で１時間温置した。３サイクル洗浄を用いて，プレートをもう一度洗浄した。最後に，１工程ＴＭＢ（Ｎｅｏｇｅｎ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，    Ｋｅｎｔｕｃｋｙ）の４０μＬ／ウェルをプレートに添加し，室温で３０分後に，１Ｎ塩酸の４０μＬ／ウェルを用いて消光を行った。Ｔｉｔｅｒｔｅｋプレートリーダーを用いて，４５０ｎｍでＯＤを直ちに読み取った。
【０３２８】
一次スクリーニングによって，２つの採集物から同定された合計３１０４の抗原特異的ハイブリドーマが得られた。最高のＥＬＩＳＡＯＤに基づいて，合計３０００の陽性に対して，採集物当り１５００のハイブリドーマをさらなる操作に用いた。
【０３２９】
確認用スクリーニング
次いで，安定なハイブリドーマが確立されたことを確認するために，野生型ＰＣＳＫ９への結合に関して，３０００の陽性を再スクリーニングした。…合計２４４１の陽性を，第二のスクリーニングで反復した。次いで，その後のスクリーニングにおいて，これらの抗体を使用した。
【０３３０】
マウス交叉反応スクリーニング
次いで，抗体がヒト及びマウスＰＣＳＫ９の両方に結合できることを確認するために，マウスＰＣＳＫ９に対する交叉反応性に関して，ハイブリドーマのパネルをスクリーニングした。…５７９抗体は，マウスＰＣＳＫ９と交叉反応することが観察された。次いで，その後のスクリーニングにおいて，これらの抗体を使用した。
【０３３１】
Ｄ３７４Ｙ変異体結合スクリーニング
ＰＣＳＫ９中のＤ３７４Ｙ変異は，ヒト集団中において文献に記載されている（例えば，ＴｉｍｍｓＫＭ    ｅｔａｌ，    “Ａｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ    ＰＣＳＫ９ｃａｕｓｉｎｇ    ａｕｔｏｓｏｍａｌ－ｄｏｍｉｎａｎｔｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ    ｉｎａＵｔａｈ    ｐｅｄｉｇｒｅｅ”，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１４：３４９－３５３，２００４）。抗体が野生型に対して特異的であり，又はＰＣＳＫ９のＤ３７４Ｙ形態に結合されているかどうかを測定するために，次いで，変異Ｄ３７４Ｙを含む変異体ＰＣＳＫ９配列への結合に関して，試料をスクリーニングした。…野生型ＰＣＳＫ９に対する陽性ヒットの９６％以上が，変異体ＰＣＳＫ９も結合した。
【０３３２】
大規模受容体リガンド遮断スクリーニング


ＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９結合を遮断する抗体をスクリーニングするために，Ｄ３７４ＹＰＣＳＫ９変異体を用いたアッセイを開発した。ＬＤＬＲに対してより高い結合親和性を有するので，このアッセイに対して変異体を使用し，より感度が高い受容体リガンド遮断アッセイの開発を可能とした。受容体リガンド遮断スクリーニングでは，以下のプロトコールを使用した。スクリーニングでは，Ｃｏｓｔａｒ３７０２培地結合３８４ウェルプレート（ＣｏｒｎｉｎｇＬｉｆｅ    Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用した。４０μＬ／ウェルの容量で，１×ＰＢＳ／０．０５％アジ化物中，２μｇ／ｍＬのヤギ抗ＬＤＬＲ（Ｒ＆ＤＣａｔ＃ＡＦ２１４８）でプレートを被覆した。４℃で一晩，プレートを温置した。次いで，Ｔｉｔｅｒｔｅｋプレート洗浄装置（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）を用いて，プレートを洗浄した。３サイクルの洗浄を行った。１×ＰＢＳ／１％ミルク９０μＬでプレートをブロックし，室温で約３０分間温置した。次いで，Ｔｉｔｅｒｔｅｋプレート洗浄装置を用いてプレートを洗浄した。３サイクルの洗浄を行った。捕捉試料は，ＬＤＬＲ（Ｒ＆Ｄ，Ｃａｔ＃２１４８ＬＤ／ＣＦ）であり，４０μＬ／ウェルの容量で，１×ＰＢＳ／１％ミルク／１０ｍＭＣａ２＋中に０．４μｇ／ｍＬで添加した。次いで，プレートを室温で１時間１０分間温置した。同時に，Ｎｕｎｃポリプロピレンプレート中のハイブリドーマ枯渇上清１５μＬとともに，ビオチン化されたヒトＤ３７４ＹＰＣＳＫ９の２０ｎｇ／ｍＬを温置し，枯渇上清濃度を１：５希釈した。次いで，プレートを室温で約１時間３０分間事前温置した。次に，３サイクル洗浄を用いて作動されるＴｉｔｅｒｔｅｋプレート洗浄装置を用いて，プレートを洗浄した。事前温置された混合物５０μＬ／ウェルを，ＬＤＬＲで被覆されたＥＬＩＳＡプレート上に移し，室温で１時間温置した。ＬＤＬＲに結合されたｂ－ＰＣＳＫ９を検出するために，アッセイ希釈液中の５００ｎｇ／ｍＬのストレプトアビジンＨＲＰ４０μＬ／ウェルをプレートに添加した。プレートを室温で１時間温置した。再度，Ｔｉｔｅｒｔｅｋプレート洗浄装置を用いてプレートを洗浄した。３サイクルの洗浄を行った。最後に，１工程ＴＭＢ（Ｎｅｏｇｅｎ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，Ｋｅｎｔｕｃｋｙ）の４０μＬ／ウェルをプレートに添加し，室温で３０分後に，１Ｎ塩酸の４０μＬ／ウェルを用いて消光した。Ｔｉｔｅｒｔｅｋプレートリーダーを用いて，４５０ｎｍでＯＤを直ちに読み取った。スクリーニングによって，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲウェル間での相互作用を遮断する３８４の抗体が同定され，１００の抗体は相互作用を強く遮断した（ＯＤ＜０．３）。これらの抗体は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合相互作用を９０％超阻害した（９０％超の阻害）。
【０３３３】
遮断物質のサブセットに対する受容体リガンド結合アッセイ次いで，第一の大規模受容体リガンド阻害アッセイにおいて同定された中和物質の３８４にサブセットに対して，変異体酵素を用いて受容体リガンドアッセイを反復した。３８４の遮断物質サブセットアッセイのスクリーニングでは，大規模受容体リガンド遮断スクリーニングにおいて行われたものと同じプロトコールを使用した。この反復スクリーニングによって，最初のスクリーニングデータが確認された。
【０３３４】
この３８４メンバーのサブセットのスクリーニングによって，９０％を超えて，ＰＣＳＫ９変異体酵素とＬＤＬＲ間の相互作用を遮断する８５の抗体が同定された。
【０３３５】
野生型ＰＣＳＫ９を結合するが，Ｄ３７４Ｙ変異体を結合しない遮断
物質の受容体リガンド結合アッセイ
３０００の上清の当初パネル中には，野生型ＰＣＳＫ９に特異的に結合するが，ｈｕＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）変異体に結合しないことが示された８６の抗体が存在していた。ＬＤＬＲ受容体への野生型ＰＣＳＫ９の結合を遮断する能力に関して，これらの８６の上清を検査した。…
【０３３６】
スクリーニングの結果


記載されているアッセイの結果に基づいて，ＰＣＳＫ９との所望の相互作用を有する抗体を産生するとして，幾つかのハイブリドーマ株が同定された。各株からクローンの管理可能な数を単離するために，限外希釈を使用した。ハイブリドーマ株の数字（例えば，２１Ｂ１２）及びクローン数（例えば，２１Ｂ１２．１）によって，クローンを表記した。一般に，特定の株の異なるクローン間の差は，本明細書中に記載されている機能的アッセイによって検出された。２，３の事例では，機能的アッセイにおいて異なる挙動を示した特定の株からクローンが同定された。例えば，２５Ａ７．１はＰＣＳＫ９／ＬＤＬＲを遮断しないが，２５Ａ７．３（本明細書において，２５Ａ７と称される。）は中和性であることが見出された。単離されたクローンを，ハイブリドーマ溶媒５０から１００ｍＬ中でそれぞれ増殖させ，枯渇するまで増殖させた（すなわち，約１０％未満の細胞生存率）。これらの培養物の上清中でのＰＣＳＫ９に対する抗体の濃度及び効力を，本明細書中に記載されているようなＥＬＩＳＡによって，及びインビトロ機能的検査によって測定した。本明細書に記載されているスクリーニングの結果として，ＰＣＳＫ９に対する抗体の最も高い力価を有するハイブリドーマを同定した。図２Ａから３Ｄ及び表２中に，選択されたハイブリドーマが示されている。
【０３７３】
（実施例１０）
エピトープビニング
抗ＰＣＳＫ９抗体のビニングのために，競合ＥＬＩＳＡを使用した。要約すれば，２つの抗体が同じエピトープのビンに属するかどうかを決定するために，一晩の温置によって，２μｇ／ｍＬで，ＥＬＩＳＡプレート（ＮＵＮＣ）上に，まず抗体（ｍＡｂ１）の１つを被覆した。次いで，プレートを洗浄し，３％ＢＳＡでブロックした。一方，ビオチン化されたｈＰＣＳＫ９の３０ｎｇ／ｍＬを，室温で２時間，第二の抗体（ｍＡｂ２）とともに温置した。混合物を被覆されたｍＡｂ１に適用し，室温で１時間温置した。次いで，ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し，１：５０００の希釈で１時間，Ｎｅｕｔｒａｖｉｄｉｎ－ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）とともに温置した。さらなる洗浄後，ＴＭＢ基質とともにプレートを温置し，Ｔｉｔｅｒｔｅｋプレートリーダーを用いて，シグナルを６５０ｎｍで検出した。同じ結合特性を有する抗体を，同じエピトープビンの中にグループ分けした。抗体ビニング研究の結果が，表８．３に示されている。
(ケ)【０３７７】
（実施例１１）
Ｄ３７４ＹＰＣＳＫ９／ＬＤＬＲ結合を遮断する３１Ｈ４及び２１Ｂ
１２の効果
本実施例は，ＰＣＳＫ９Ｄ３７４ＹがＬＤＬＲに結合する能力を遮断する上での，抗体の２つに対するＩＣ５０値を提供する。緩衝液Ａ（１００ｍＭカコジル酸ナトリウム，ｐＨ７．４）中に希釈されたヤギ抗ＬＤＬ受容体抗体（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）２μｇ／ｍＬで，透明な３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）を被覆した。緩衝液Ａでプレートを完全に洗浄した後，緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ中の１％ミルク）で２時間ブロックした。洗浄後，緩衝液Ｃ（１０ｍＭＣａＣｌ２が補充された緩衝液Ｂ）中に希釈されたＬＤＬ受容体（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）０．４μｇ／ｍＬとともに，プレートを１．５時間温置した。この温置と同時に，緩衝液Ａ中に希釈された３１Ｈ４ＩｇＧ２，３１Ｈ４ＩｇＧ４，２１Ｂ１２ＩｇＧ２又は２１Ｂ１２ＩｇＧ４抗体の様々な濃度又は緩衝液Ａのみ（対照）とともに，ビオチン化されたＤ３７４ＹＰＣＳＫ９の２０ｎｇ／ｍＬを温置した。ＬＤＬ受容体を含有するプレートを洗浄し，ビオチン化されたＤ３７４ＹＰＣＳＫ９／抗体混合物をプレートに移し，室温で１時間温置した。ＬＤＬ受容体へのビオチン化されたＤ３７４Ｙの結合は，緩衝液Ｃ中の５００ｎｇ／ｍＬのストレプトアビジン－ＨＲＰ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）とともに，次いで，ＴＭＢ基質（ＫＰＬ）とともに温置することによって検出した。１ＮＨＣｌを用いてシグナルを消光し，４５０ｎｍで吸光度を読み取った。
【０３７８】
この結合研究の結果が，図６Ａから６Ｄに示されている。要約すると，各抗体に対してＩＣ５０値を測定し，３１Ｈ４ＩｇＧ２に対して１９９ｐＭ（図６Ａ），３１Ｈ４ＩｇＧ４に対して１５６ｐＭ（図６Ｂ），２１Ｂ１２ＩｇＧ２に対して１７０ｐＭ（図６Ｃ）及び２１Ｂ１２ＩｇＧ４に対して１６９ｐＭ（図６Ｄ）であることが見出された。
【０３７９】


抗体は，このアッセイにおいて，ＬＤＬＲへの野生型ＰＣＳＫ９の結合も遮断した。
【０３８０】
（実施例１２）
細胞ＬＤＬ取り込みアッセイ
本実施例は，様々な抗原結合タンパク質が細胞によるＬＤＬの取り込みを低下させ得ることを示す。…
【０３８１】
細胞取り込みアッセイの結果が，図７Ａから７Ｄに示されている。要約すると，各抗体に対してＩＣ５０値を測定し，３１Ｈ４ＩｇＧ２に対して１６．７ｎＭ（図７Ａ），３１Ｈ４ＩｇＧ４に対して１３．３ｎＭ（図７Ｂ），２１Ｂ１２ＩｇＧ２に対して１３．３ｎＭ（図７Ｃ）及び２１Ｂ１２ＩｇＧ４に対して１８ｎＭ（図７Ｄ）であることが見出された。これらの結果は，適用された抗原結合タンパク質がＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）の効果を低下させて，細胞によるＬＤＬの取り込みを遮断できることを示している。抗体は，このアッセイにおいて，野生型ＰＣＳＫ９の効果も遮断した。
(コ)【０３８２】
（実施例１３）
６日の研究における３１Ｈ４抗体の血清コレステロール低下効果ＰＣＳＫ９タンパク質に対する抗体治療を介した野生型（ＷＴ）マウスにおける総血清コレステロール（ＴＣ）低下を評価するために，以下の手順を行った。
【０３８３】
ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ    Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から得られた雄のＷＴマウス（Ｃ５７ＢＬ／６系統，９から１０週齢，１７－２７ｇ）には，実験の期間を通じて，通常の食餌（Ｈａｒｌａｎｄ－Ｔｅｋｌａｄ，Ｄｉｅｔ２９１８）を与えた。ｔ＝０において，マウスの尾静脈を通じて，１０ｍｇ／ｋｇのレベルで，抗ＰＣＳＫ９抗体３１Ｈ４（ＰＢＳ中の２ｍｇ／ｍＬ）又は対照ＩｇＧ（ＰＢＳ中２ｍｇ／ｍＬ）の何れかをマウスに投与した。ナイーブマウスも，ナイーブ対照群として別に分けた。投薬群及び屠殺の時間が，表９に示されている。
【０３８５】
表９に示されている所定の時点でのＣＯ２窒息を用いて，マウスを屠殺した。大静脈を介して，エッペンドルフチューブの中に血液を集め，室温で３０分間凝固させた。次いで，血清を分離するために，１０分間，１２，０００×ｇでの卓上遠心機中で，試料を遠心沈降させた。Ｈｉｔａｃｈｉ９１２臨床分析装置及びＲｏｃｈｅ／ＨｉｔａｃｈｉＴＣ及びＨＤＬ－Ｃキットを用いて，血清総コレステロール及びＨＤＬ－Ｃを測定した。
【０３８６】
実験の結果が，図８Ａから８Ｄに示されている。要約すると，抗体３１Ｈ４が投与されたマウスは，実験の間にわたって，減少した血清コレステロールレベルを示した（図８Ａ及び図８Ｂ）。さらに，マウスは減少したＨＤＬレベルを示すことも注目される（図８Ｃ及び図８Ｄ）。図８Ａ及び図８Ｃに関して，％変化は，同じ時点での対照ＩｇＧに対する（＊Ｐ＜０．０１，＃Ｐ＜０．０５）。図８Ｂ及び８Ｄに関して，％変化は，ｔ＝０時間で，ナイーブ動物中において測定された総血清コレステロール及びＨＤＬレベルに対する（＊Ｐ＜０．０１，＃Ｐ＜０．０５）。
【０３８７】
低下したＨＤＬレベルに関して，マウス中でのＨＤＬの減少はＨＤＬの減少がヒトで起きることを示唆せず，この生物中での血清コレステロールが減少したことをさらに反映するに過ぎないことが当業者に理解されることが注目される。マウスは高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子中に血清コレステロールの大半を輸送し，これはＬＤＬ粒子上に殆どの血清コレステロールを有するヒトとは異なることが注目される。マウスでは，総血清コレステロールの測定は，血清ＨＤＬ－Ｃのレベルを最も近似する。マウスＨＤＬは，ＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）に対するリガンドであるアポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）を含有しており，ＬＤＬＲによるＨＤＬの排除を可能とする。従って，ＨＤＬを調べることは，マウスにおける，本実施例での適切な指標である（ＨＤＬの減少は，ヒトに対しては予測されないことが理解される。）。これに対して，例えば，ヒトＨＤＬは，ａｐｏＥを含有しておらず，ＬＤＬＲに対するリガンドではない。ＰＣＳＫ９抗体はマウス中でのＬＤＬＲ発現を増加させるので，肝臓はより多くのＨＤＬを排除させることができ，従って，血清ＨＤＬ－Ｃレベルを低下させる。
【０３８８】
（実施例１４）


６日の研究における，ＬＤＬＲレベルに対する抗体３１Ｈ４の効果本実施例は，予想されたように，抗原結合タンパク質が，経時的に，対象中のＬＤＬＲのレベルを変化させることを示す。ＬＤＬＲレベルに対する抗体３１Ｈ４の効果を確認するために，ウェスタンブロット分析を行った。実施例１３で記載した屠殺されたマウスから得られた肝臓組織５０から１００ｍｇを，完全なプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（ＳａｎｔａＣｒｕｚ    ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｃ．）０．３ｍＬ中において均質化した。ホモゲネートを氷上で３０分間温置し，細胞破砕物を沈降させるために遠心した。ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬（ＢｉｏＲａｄ    ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて，上清中のタンパク質濃度を測定した。７０℃で１０分間，タンパク質１００μｇを変性させ，４から１２％Ｂｉｓ－ＴｒｉｓＳＤＳ勾配ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上で分離した。０．４５μｍＰＶＤＦ膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にタンパク質を移し，室温で１時間，５％無脂肪ミルクを含有する洗浄緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓＰＨ７．５，１５０ｍＭＮａＣｌ，２ｍＭＣａＣｌ２及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中でブロックした。次いで，室温で１時間，ヤギ抗マウスＬＤＬＲ抗体（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍ）１：２０００又は抗βアクチン（ｓｉｇｍａ）１：２０００を用いて，ブロットのプローブ検査を行った。ブロットを短時間洗浄し，ウシ抗ヤギＩｇＧ－ＨＲＰ（ＳａｎｔａＣｒｕｚ    ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｃ．）１：２０００又はヤギ抗マウスＩｇＧ－ＨＲＰ（Ｕｐｓｔａｔｅ）１：２０００とともに温置した。室温で１時間の温置後，ブロットを完全に洗浄し，ＥＣＬｐｌｕｓキット（Ａｍｅｒｓｈａｍｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて，免疫反応性バンドを検出した。ウェスタンブロットは，図９に図示されているように，抗体３１Ｈ４の存在下でのＬＤＬＲタンパク質レベルの増加を示した。
【０３８９】
（実施例１５）
１３日の研究における抗体３１Ｈ４の血清コレステロール低下効果１３日の研究において，ＰＣＳＫ９タンパク質に対する抗体治療を介した野生型（ＷＴ）マウスにおける総血清コレステロール（ＴＣ）低下を評価するために，以下の手順を行った。
【０３９０】
ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙ…から得られた雄のＷＴマウス（Ｃ５７ＢＬ／６系統，９から１０週齢，１７－２７ｇ）には，実験の期間を通じて，通常の食餌…を与えた。ｔ＝０において，マウスの尾静脈を通じて，１０ｍｇ／ｋｇのレベルで，抗ＰＣＳＫ９抗体３１Ｈ４（ＰＢＳ中の２ｍｇ／ｍＬ）又は対照ＩｇＧ（ＰＢＳ中２ｍｇ／ｍＬ）の何れかをマウスに投与した。ナイーブマウスも，ナイーブ対照群として別に分けた。
【０３９１】
投薬群及び屠殺の時間が，表１０に示されている。動物を屠殺し，肝臓を摘出し，実施例１３のとおりに調製した。
【０３９３】
６日の実験を１３日の研究に延長すると，６日の研究において観察された同じ血清コレステロール低下効果が，１３日の研究においても観察された。より具体的には，１０ｍｇ／ｋｇで投薬された動物は，３日目に，血清コレステロールの３１％の減少を示し，１３日までに，投薬前レベルまで徐々に戻った。図１０Ａは，この実験の結果を図示する。図１０Ｃは，３１Ｈ４の１０ｍｇ／ｋｇ用量を用いた，及び同じく１０ｍｇ／ｋｇの別の抗体１６Ｆ１２を用いた上記手順を反復した結果を図示している。投薬群及び屠殺の時間が，表１１に示されている。
【０３９５】
図１０Ｃに示されているように，１６Ｆ１２及び３１Ｈ４は何れも，単回投薬のみの後に，総血清コレステロールの著しく，大幅な減少をもたらし，１週以上にわたって（１０日又はそれ以上）有益であった。反復された１３日の研究の結果は最初の１３日の研究の結果と合致しており，３日目における２６％の血清コレステロールレベルの減少が観察される。図１０Ａ及び図１０Ｂに関して，％変化は，同じ時点での対照ＩｇＧに対する（＊Ｐ＜０．０１）。図１０Ｃに関して，％変化は，同じ時点での対照ＩｇＧに対する（＊Ｐ＜０．０５）。
(サ)【０４２２】
（実施例２６）


インビボでＬＤＬを低下させるＰＣＳＫ９及びＡＢＰの能力に対する
マウスモデル
ヒトＰＣＳＫ９を過剰発現するマウスを作製するために，マウス中のＬＤＬ－コレステロールの測定可能な増加を与える正しい力価を測定するためにヒトＰＣＳＫ９を発現するように組換え的に修飾されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）の様々な濃度を，尾静脈投与を介して３週齢ＷＴＣ５７Ｂ１／６マウスに注射した。ヒトＰＣＳＫ９を発現するこのウイルスを用いて，ウイルスの４．５×１０Ｅ１２ｐｆｕは循環血液中の約４０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ－コレステロールレベル（ＷＴマウス中のＬＤＬの正常レベルは，約１０ｍｇ／ｄＬである。）をもたらすことが決定された。これらの動物中のヒトＰＣＳＫ９レベルは，約１３μｇ／ｍＬであることが見出された。この注射基準を用いて，マウスのコロニーを作製した。
【０４２３】
注射から１週後に，ＬＤＬ－コレステロールレベルに関してマウスを評価し，異なる処理群へ無作為に振り分けた。次いで，尾静脈注射を介して，１６Ｆ１２，２１Ｂ１２又は３１Ｈ４抗原結合タンパク質の１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍ／ｋｇの何れかの単回大量瞬時注射を動物に投与した。投薬対照として，動物の別個の群にＩｇＧ２ＡＢＰを投与した。次いで，ＡＢＰ動物から２４及び４８時間後に，動物のサブグループ（ｎ＝６から７）を安楽死させた。何れの投薬量でも，ＩｇＧ２投与後に，ＬＤＬ－コレステロールレベルに対する影響は存在しなかった。３１Ｈ４及び２１Ｂ１２は何れも，ＩｇＧ２対照（２つの異なる投薬量で図１４Ａ及び１４Ｂに示されている。）と比べて，投与後最大４８時間まで（４８時間を含む。）著しいＬＤＬ－コレステロール低下を示した。１６Ｆ１２は，４８時間の時点までに，約４０ｍｇ／ｄＬのベースラインに復帰するレベルで，中間のＬＤＬ－コレステロール低下応答を示す。このデータは，３１Ｈ４と２１Ｂ１２の間でヒトＰＣＳＫ９に対してほぼ等しい結合親和性を示し，ＰＣＳＫ９に対して１６Ｆ１２のより低い親和性を示すインビトロ結合データ（Ｂｉａｃｏｒｅ及びＫｉｎｅｘａ）と合致している。
(シ)【０４３８】
（実施例３０）
２１Ｂ１２は，ＰＣＳＫ９の触媒ドメインに結合し，３１Ｈ４と異なる結合部位を有し，３１Ｈ４と同時にＰＣＳＫ９に結合することができる。
【０４３９】
本実施例は，２．８オングストロームの分解能で測定された（以下の実施例に記載されている条件），３１Ｈ４及び２１Ｂ１２のＦａｂ断片に結合されたＰＣＳＫ９ＰｒｏＣａｔ（配列番号３の３１から４４９）の結晶構造を表す。図１９Ａ及び１９Ｂに図示されているこの結晶構造は，３１Ｈ４及び２１Ｂ１２がＰＣＳＫ９上に異なる結合部位を有すること，両抗原結合タンパク質はＰＣＳＫ９に同時に結合できることを示す。構造は，２１Ｂ１２はＰＣＳＫ９の触媒ドメイン由来のアミノ酸残基と相互作用することを示す。この構造において，ＰＣＳＫ９と３１Ｈ４の間の相互作用は上に観察されたものと類似している。
【０４４０】
２１Ｂ１２との相互作用界面の特異的コアＰＣＳＫ９アミノ酸残基が，２１Ｂ１２タンパク質の５オングストローム以内に存在するＰＣＳＫ９残基として定義された。コア残基は，以下のとおりである。Ｓ１５３，Ｓ１８８，Ｉ１８９，Ｑ１９０，Ｓ１９１，Ｄ１９２，Ｒ１９４，Ｅ１９７，Ｇ１９８，Ｒ１９９，Ｖ２００，Ｄ２２４，Ｒ２３７，Ｄ２３８，Ｋ２４３，Ｓ３７３，Ｄ３７４，Ｓ３７６，Ｔ３７７及びＦ３７９。
【０４４３】
当業者によって理解されるように，実施例３０から得られる結果は，ＰＣＳＫ９に対する抗体結合タンパク質のどこがＰＣＳＫ９に対して相互作用できるか，及びＥＧＦａとの（従って，ＬＤＬＲとの）相互作用からＰＣＳＫ９をなお遮断できることを示す。従って，これらのＰＣＳＫ９残基の何れかと相互作用し，又はこれらの残基の何れかを遮断する抗原結合タンパク質は，ＰＣＳＫ９とＥＧＦａ（従って，ＬＤＬＲ）の相互作用を阻害する抗体として有用であり得る。従って，幾つかの実施形態において，上記残基の何れかと相互作用し，又は上記残基の５オングストローム以内の残基と相互作用する抗体は，ＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９結合の有用な阻害を提供するものと想定される。同様に，上記残基の何れかを遮断する抗原結合タンパク質（例えば，競合アッセイを介して測定することができる。）は，ＰＣＳＫ９／ＬＤＬＲ相互作用の阻害のためにも有用であり得る。
(ス)【０４８９】
（実施例３７）
エピトープマッピング－ビニング


実施例１０中の組に加えて，ビニング実験の別の組を実施した。実施例１０におけると同様に，互いに競合するＡＢＰは，標的上の同じ部位に結合するものと考えることができ，一般的な語法では，互いに「ビン」を形成していると言われる。
【０４９０】
Ｊｉａ他（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ    Ｍｅｔｈｏｄｓ，２８８（２００４）    ９１－９８）によって記載された多重化ビニング法の改変を使用した。室温で１時間，暗所にて，０．５μｇ／ｍＬビオチン化一価マウス抗ヒトＩｇＧ捕捉抗体（ＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ，＃５５５７８５）１００μＬ中で，ストレプトアビジンによって被覆されたＬｕｍｉｎｅｘビーズの各ビーズコードを温置し，次いで，ＰＢＳＡ（１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を加えたリン酸緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ））で３回洗浄した。２μｇ／ｍＬ抗ＰＣＳＫ９抗体（ＣｏａｔｉｎｇＡｎｔｉｂｏｄｙ）１００μＬとともに，各ビーズコードを別々に１時間温置した後，ＰＢＳＡで３回洗浄した。ビーズをプールした後，９６ウェルフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，＃ＭＳＢＶＮ１２５０）に分配した。２μｇ／ｍＬの精製されたＰＣＳＫ９タンパク質１００μＬをウェルの半分に添加した。緩衝液を対照として他の半分に添加した。反応を１時間温置した後，洗浄した。２μｇ／ｍＬ抗ＰＣＳＫ９抗体（ＤｅｔｅｃｔｉｏｎＡｂ）１００μＬを全てのウェルに添加し，１時間温置し，次いで，洗浄した。別の対象として，無関係のヒトＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ，＃００９－０００－００３）を走行させた。各ウェルに，ＰＥ連結された一価マウス抗ヒトＩｇＧ（ＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ，＃５５５７８７）２０μＬを添加し，１時間温置し，次いで，洗浄した。ＰＢＳＡ１００μＬ中にビーズを再懸濁し，最低１００事象／ビーズコードをＢｉｏＰｌｅｘ装置（ＢｉｏＲａｄ）上で収集した。
【０４９１】
ＰＣＳＫ９を含有する対応する反応のシグナルから，ＰＣＳＫ９なしでの抗体対の中央値蛍光強度（ＭＦＩ）を差し引いた。抗体対が同時に（従って，異なるビンに）結合したと考えられるためには，差し引かれたシグナルは，それ自身と競合する抗体のシグナルより３倍大きく，且つ無関係の抗体と競合する抗体のシグナルより３倍大きくなければならなかった。
【０４９２】
上記から得られたデータは，図２３Ａから２３Ｄに図示されている。ＡＢＰは，５つのビンに属した。影が付いた枠は，ＰＣＳＫ９へ同時に結合することができるＡＢＰを示している。影が付いていない枠は，結合に関して互いに競合するＡＢＰを示している。結果の要約が，表３７．１に示されている。
【０４９４】
ビン１（ＡＢＰ２１Ｂ１２と競合する。）及び３（３１Ｈ４と競合する）は，互いに排他的であり，ビン２はビン１及び３と競合し，並びにビン４はビン１及び３と競合しない。この実施例において，ビン５は，他のビンに適合するＡＢＰを記載するために，「キャッチオール」ビンとして表される。従って，ビンのそれぞれの中の上記ＡＢＰは，ＰＣＳＫ９上のエピトープ位置の異なる種類の代表であり，それらの幾つかは互いに重複する。
【０４９５】
当業者によって理解されるように，基準ＡＢＰがプローブＡＢＰの結合を妨げるのであれば，抗体は同じビン中にあると称される。ＡＢＰが使用される順序が重要であり得る。ＡＢＰＡが基準ＡＢＰとして使用され，ＡＢＰＢの結合を遮断すれば，逆は必ずしも真ではない。…一般に，何れの順序においても競合が観察されれば，ＡＢＰは互いにビンであると称され，両ＡＢＰが互いに遮断することができれば，エピトープはより完全に重複する可能性がある。
(セ)【０５２１】
表３９．５は，様々な抗体に対するヒットの全ての要約を示している。
【０５２３】
これらの残基が関連するエピトープの一部又は全部をどのようにして形成するかをさらに調べるために，上記位置を様々な結晶構造モデル上にマッピングし，結果が図２７Ａから２７Ｅに示されている。…
【０５２６】
図２７Ｄは，３１Ｈ４及び２１Ｂ１２抗体とのＰＣＳＫ９の結晶構造上にマッピングされた，１２Ｈ１１エピトープヒットを図示する。構造は，ＰＣＳＫ９残基を以下のように同定する。薄い灰色は，変異を受けていない残基を示し（構造上に明示されている残基を除く。），より濃い灰色は変異を受けた残基を示す（それらの一部は発現できなかった。）。（図の上に示されている影に関わらず）明示されている残基を検査し，ＥＣ５０及び／又はＢｍａｘの有意な変化を得た。１２Ｈ１１は，上に記載されているビニングアッセイにおいて，２１Ｂ１２及び３１Ｈ４と競合する。


イ前記アの記載事項によれば，本件明細書の発明の詳細な説明には，本件訂正発明１及び９に関し，次のような開示があることが認められる。(ア)ＰＣＳＫ９（プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型）は，セリンプロテアーゼであり，ＬＤＬＲ（低密度リポタンパク質受容体）と結合して，相互作用し，ＬＤＬＲとともに肝臓の細胞内に取り込まれ，肝臓中のＬＤＬＲのレベルを低下させ，さらには，細胞表面（細胞外）でＬＤＬへの結合に利用可能なＬＤＬＲの量を減少させることにより，対象中のＬＤＬの量を増加させる（【０００２】，【０００３】，【００７１】）。
配列番号４９のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と，配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを含む抗体（「２１Ｂ１２」）（参照抗体）と「競合」する，単離されたモノクローナル抗体は，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合するのを妨げる位置及び／又は様式で，ＰＣＳＫ９に結合し，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用（結合）を遮断し，又は低下させ，「競合的に中和する」中和抗原結合タンパク質（中和ＡＢＰ）である（【０１３８】，【０１４０】，【０１５５】，【０２６１】，【０２６９】，表２）。
(イ)このＰＣＳＫ９に対する中和ＡＢＰは，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和し，ＬＤＬＲの量を増加させることにより，対象中のＬＤＬの量を低下させ，対象中の血清コレステロールの低下をもたらす効果を奏し，また，この効果により，高コレステロール血症などの上昇したコレステロールレベルが関連する疾患を治療し，又は予防し，疾患のリスクを低減することができるので，治療的に有用であり得る（【０１５５】，【０２７０】，【０２７１】，【０２７６】）。
(2)甲１の開示事項について
ア甲１（訳文甲１の２）には，次のような記載がある（下記記載中に引用する「図２Ａ」及び「図３」については別紙２参照）。(ア)「分泌されたＰＣＳＫ９が肝細胞及び並体結合マウスの肝臓におけるＬＤＬ受容体の数を減少させる。」（２９９５頁論文名，訳文１頁）
(イ)「我々は，ＨｅｐＧ２細胞の培養液に添加された精製ＰＣＳＫ９が，用量及び時間依存的な態様で細胞表面のＬＤＬＲの数を減少させることを示す。この活性は，高コレステロール血症を引き起こす機能獲得型変異体ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）において，約１０倍大きいものであった。ＰＣＳＫ９の結合や取り込みは，ＬＤＬＲの存在に大きく依存した。共免疫沈降及びリガンドブロッティング試験はＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとが直接会合することを示した。…ＰＣＳＫ９が血漿中で活性であるかを決定するために，ＰＣＳＫ９トランスジェニックマウスを野生型同腹子と並体結合した。並体結合の後，分泌されたＰＣＳＫ９は野生型マウスの循環血中に運ばれ，肝臓のＬＤＬＲの数を，ほぼ検出できないレベルにまで減少させた。我々は，分泌されたＰＣＳＫ９はＬＤＬＲと結合して肝臓のＬＤＬＲタンパク質のレベルを減少させると結論する。」（２９９５頁要約３行～１４行，訳文１頁）(ウ)「ＰＣＳＫ９の生物活性はマウスにおける過剰発現研究をとおして明らかとなった。転写後のＰＣＳＫ９過剰発現は，肝臓におけるＬＤＬＲの量を減少させた（３，８－１０）。ＰＣＳＫ９が，通常時ＬＤＬＲタンパク質のレベルを制御することの確証は，ヒト及びマウスにおける機能喪失研究により行われた。ＰＣＳＫ９対立遺伝子にナンセンス変異のヘテロ接合を有する個体は，著しくより低い血漿ＬＤＬコレステロールレベルを有し，ＰＣＳＫ９活性の低下はＬＤＬＲの増加を導くことが示唆された（１１）。これらの結論は，ＰＣＳＫ９ノックアウトマウスの研究によっても裏付けられ，当該研究は，ＰＣＳＫ９の欠失が，肝細胞におけるＬＤＬＲの数の増大，血漿ＬＤＬクリアランスの加速，そして著しくより低い血漿コレステロールレベルという結果をもたらすことを示した（１２）。最近のほとんどの研究において，ＰＣＳＫ９に機能欠失型変異のヘテロ接合を有するヒトは，アテローム硬化性心疾患を発症する長期的リスクにおける大幅な低減を有することが示された（１３）。
ヒトの遺伝的データ及びマウスのｉｎｖｉｖｏ研究は，ＰＣＳＫ９の一つの機能はＬＤＬＲの数を減少させることであること，及び，この機能は，基礎状態のヒトにおいても明白であることを   示している。」（２９９５頁右欄６行～２５行，訳文１頁～２頁）
(エ)「図２
細胞培養液に組換え精製ＰＣＳＫ９を添加した後のＨｅｐＧ２細胞における内在性ＬＤＬＲの減少。（Ａ）ＨｅｐＧ２細胞における細胞外ＰＣＳＫ９－仲介型ＬＤＬＲ分解の投与量応答性。」（２９９６頁左欄，訳文２頁）


「図２Ａに示されるように，生理学的に適切な濃度である，ＰＣＳＫ９の０．５μｇ／ｍｌとともにインキュベーションした後，細胞表面のＬＤＬＲの数は，約５０％減少した（レーン２）。そして，ＰＣＳＫ９の２．５μｇ／ｍｌへの接触後には，ほぼ検出不能となった（レーン４）。ＨｅｐＧ２細胞の，ＰＣＳＫ９の５または１０μｇ／ｍｌとの４時間のインキュベーションは，細胞全体のＬＤＬＲタンパク質のレベルを約５０％減少させた（レーン１１および１２）。ＦＬＡＧタグ化されたＰＣＳＫ９は，細胞全体抽出物において，濃度依存的に検出されたが（レーン７～１２），ビオチンラベル化された細胞表面タンパク質は検出されなかったので（レーン１～６），このことは，細胞に結合したＰＣＳＫ９の大部分が内在化されたことを示唆する。」（２９９７頁左欄１１行～２１行，訳文２頁～３頁）
(オ)「序論において議論されたように，ＰＣＳＫ９におけるある種の点突然変異は，高コレステロール血症を引き起こす。１つのこのような突然変異が，細胞をベースとしたアッセイにおいて，ＰＣＳＫ９の活性を増大させるか否かを決定するために，野生型ＰＣＳＫ９及びＰＣＳＫ９変異体Ｄ３７４Ｙ（４）の種々の量が，ＨｅｐＧ２細胞に対し，ＬＤＬＲタンパク質レベルが測定された後で，添加された（図３）。Ｄ３７４Ｙ変異体は，この変異を有する個体は重篤な高コレステロール血症を示してきたことから（１６），研究のために選択された。ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）は，細胞表面ＬＤＬＲの低下において，野生型ＰＣＳＫ９よりも，少なくとも１０倍高い活性を示した。したがって，０．２５μｇ／ｍｌのＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）は，少なくとも，２．５μｇ／ｍｌの野生型ＰＣＳＫ９と同程度に効果的である（レーン５及び１１の比較）。野生型ＰＣＳＫ９とのインキュベーション後に，ＬＤＬＲの数は，細胞全体抽出物において著しく低下し，１０倍低い濃度のＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）においても同様の結果が得られた（レーン１３～２４）。異なる濃度が用いられたにもかかわらず，細胞抽出物において測定された野生型及び変異型ＰＣＳＫ９の量は同様であり，このことは，変異型タンパク質は，細胞によって，野生型タンパク質と比較して約１０倍より効果的に取り込まれたことを示唆する。」（２９９７頁左欄３０行～右欄７行，訳文３頁）
「図３
精製されたＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）変異体のＨｅｐＧ２細胞培養液への添加により，増大された細胞結合及びＬＤＬＲ分解。細胞は，培養液Ｃ中において１８時間培養され，その後，示された量の精製されたヒトＰＣＳＫ９又はＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）とともに４時間インキュベートされた。ＬＤＬＲ，ＦＬＡＧ－タグ化ＰＣＳＫ９，及び，トランスフェリン受容体のイムノブロット分析が図２の説明文に記載されているように行われた。アステリスクは，非特異的結合を示す。同様の結果が３つの独立した実験において得られた。」（２９９７頁，訳文３頁～４頁）
(カ)「共免疫沈降と一致して，ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）変異体は，ＬＤＬＲタンパク質に対してより大きな親和性で結合するとみられた。組み合わせれば，これらの研究の結果は，ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）が，ＬＤＬＲに対して野生型ＰＣＳＫ９と比較してより高い親和性で結合することを示し，これは，ＰＣＳＫ９変異体がＬＤＬＲを破壊する能力の増大と相関する知見である。」（２９９８頁右欄２０行～２５行，訳文４頁）
(キ)「本報告において，我々は，内因性のＰＣＳＫ９が細胞から急速に分泌されること，および，分泌されたＰＣＳＫ９は培養されたＨｅｐＧ２細胞及びマウス初代肝細胞の培養液に添加されるとＬＤＬＲを破壊すること，を実証する。培養細胞においてＬＤＬＲの数を減少させるのに有効なＰＣＳＫ９の濃度はヒト血漿中において測定される血漿ＰＣＳＫ９の濃度と同等の範囲であった。ＰＣＳＫ９の細胞との会合と細胞への取り込みがＬＤＬＲへの結合を介して生じた。そして，両方のタンパク質は，後期エンドサイトーシス／リソソームのコンパートメントに共局在化された。ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲタンパク質レベルを減少させるには，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲを伴って，エンドソーム／リソソームのコンパートメントへ内在化されることが必要であった。なぜなら，この活性はＡＲＨの不存在下においてブロックされたからである。最後に，我々は，ＰＣＳＫ９はトランスジェニックマウスの血漿中に存在し，当該分泌されたタンパク質は，肝臓のＬＤＬＲの破壊において活性であることを示す。


分泌されたＰＣＳＫ９の活性のメカニズムについての洞察は，ＭＥＦｓ及びマウス肝細胞における研究に由来し，それらの研究はＰＣＳＫ９の大部分が細胞表面に結合するのにＬＤＬＲが必要とされることを示したものである（図４Ａ及び図６Ｂ）。これらの研究は，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９が直接相互作用しうることを示唆するものであったが，そして，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９が直接相互作用することは，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９についての共免疫沈降及びリガンドブロッティングの研究により確認された（図５）。」（３００１頁左欄下から２４行～下から２行，訳文４頁）
(ク)「これらを合わせ考えると，現在入手可能なデータは，ＰＣＳＫ９が細胞外と細胞内とで機能し得ることを示唆するが，しかし，いずれの経路が通常のおよび／または病的条件下において優位であるのか分からない。現在，当該タンパク質が細胞内で作用することを示唆するすべての研究は，強力なＣＭＶプロモーターを通じたＰＣＳＫ９過剰発現を用いて行われたものである。過剰発現は，生理学的に生じない細胞内分画におけるＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を許容する可能性がある。本研究において，我々は，生理学的に適切な濃度のＰＣＳＫ９がＨｅｐＧ２細胞に添加されたときに細胞表面のＬＤＬＲの数を著しく減少させたことを実証することができた（図２および３）。」（３００２頁左欄下から７行～右欄４行，訳文４頁～５頁）。(ケ)「ＰＣＳＫ９の機能喪失型変異体を有するヒトからの遺伝学的データとＰＣＳＫ９を欠損したノックアウトマウスにおける研究を組み合わせると，タンパク質分解酵素の阻害剤が高コレステロール血症の治療に対して治療学的に有益であり得ることが明確に示される。マウスにおける酵素的に不活性な形態のＰＣＳＫ９の過剰発現は，ＬＤＬＲタンパク質レベルを変化させなかったことのみからすれば（文献［９］），小胞体におけるＰＣＳＫ９のプロテアーゼ活性の阻害剤は，ＬＤＬＲタンパク質レベルを減少させる能力を阻害するのに十分であろう。本研究のデータが示唆するとおりに，ＰＣＳＫ９が分泌因子として機能するならば，ＬＤＬＲとの相互作用を遮断する抗体，または血漿におけるその活性を遮断する阻害剤の開発などの，ＰＣＳＫ９の活性を中和する追加の手法が，高コレステロール血症の治療として探求し得る。」（３００２頁右欄下から１３行～最終行，訳文５頁）(コ)「抗体。抗ヒトＰＣＳＫ９ポリクローナル抗体のために，Ｐｒｏｔｅａｎソフトウェア（Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ；ＤＮＡｓｔａｒ）を用いてヒトＰＣＳＫ９アミノ酸配列の免疫原性領域を分析した。アミノ酸１６５－１８０（ＲＹＲＡＤＥＹＱＰＰＤＧＧＳＬＶ）及び２２０－２４０（ＡＳＫＣＤＳＨＧＴＨＬＡＧＶＶＳＧＲＤＡＧ）を合成し，ＩｍｊｅｃｔＭａｌｅｉｍｉｄｅ    ＡｃｔｉｖａｔｅｄｍｃＫＬＨキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてキーホールリンペットヘモシアニンに結合し，以前に記載した方法（２８）により，ウサギに当該ペプチド（それぞれ２０μｇ）の混合物を注射した。ＩｇＧ画分を血清から，ＩｍｍｕｎｏＰｕｒｅ（Ａ／Ｇ）ＩｇＧ精製キット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて精製した。」（３００３頁左欄２６行～３３行，訳文５頁）
イ前記アの記載事項によれば，甲１には，①精製されたＰＣＳＫ９をＨｅｐＧ２細胞の培養液へ添加する実験により，精製されたＰＣＳＫ９が，用量及び時間依存的な態様で，ＨｅｐＧ２細胞の細胞表面のＬＤＬＲの数を減少させたことを確認したこと（図２及び３）（前記ア(イ)，(エ)，(オ)，(キ)，(ク)），②①の実験結果から，分泌されたＰＣＳＫ９は，ＬＤＬＲと結合して肝臓のＬＤＬＲタンパク質のレベルを減少させるとの結論に至ったこと（前記ア(イ)），③ＰＣＳＫ９の機能喪失型変異体を有するヒトからの遺伝学的データとＰＣＳＫ９を欠損したノックアウトマウスにおける研究を組み合わせると，高コレステロール血症の治療として，細胞内におけるＰＣＳＫ９のプロテアーゼ活性の阻害剤がＬＤＬＲのレベルを減少させる能力を阻害するのに十分であろうが，本研究のデータが示唆するとおり，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用（結合）を遮断する抗体又は血漿におけるその活性を遮断する阻害剤の開発などのＰＣＳＫ９の活性を中和する追加の手法も，高コレステロール血症の治療として探求し得ること（前記ア(ケ)）の開示があることが認められる。
ウこの点に関し，原告は，甲１の記載事項によれば，甲１には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害する抗体（結合中和抗体）の開示がある旨主張する。


しかしながら，甲１には，ＰＣＳＫ９に対する抗体として，ウサギに注射して得た血清から精製して「抗ヒトＰＣＳＫ９ポリクローナル抗体」が得られたこと（前記ア(コ)）の記載があるが，このポリクローナル抗体がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和するものであったことの記載はない。また，前記イのとおり，甲１には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用（結合）を遮断する抗体の開発などのＰＣＳＫ９の活性を中和する追加の手法も，高コレステロール血症の治療として探求し得ることについての開示があるが，このような作用を有する具体的な抗体の記載や示唆はない。したがって，原告の上記主張は採用することができない。エ本件訂正発明１の特許請求の範囲（請求項１）の記載及び前記ウによれば，本件訂正発明１と甲１に記載された抗体（「抗ヒトＰＣＳＫ９ポリクローナル抗体」）とは，①本件訂正発明１は，「単離されたモノクローナル抗体」であって，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの「結合を中和」することができる結合中和抗体であるのに対し，甲１に記載された抗体は，ポリクローナル抗体であって，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体であるかどうか明らかでない点（以下「相違点Ａ」という。），②本件訂正発明１は，「ＰＣＳＫ９との結合」に関して，「配列番号４９のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と，配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む抗体」（参照抗体）と「競合する」のに対し，甲１に記載された抗体は，参照抗体と競合するかどうか明らかでない点（以下「相違点Ｂ」という。）で相違するものと認められる。
(3)本件優先日当時の周知技術について
ア甲２２０ないし２２４には，次のような記載がある。(ア)甲２２０（「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ    ＡＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹＭＡＮＵＡＬ」，１９８８年（昭和６３年））
「抗体実験マニュアル」（書籍名，訳文１頁）
「ある特定の抗原に対する反応性を操り適合させるために研究者が介入できるところはわずかに限られている。そのような介入のタイプは，２つの大きなカテゴリーに分けられる。すなわち，抗原を改変すること，又は，注射の条件を変えることである。…介入の２番目の種類は，動物の選択，抗原の投与量及び形態，免疫補助剤（アジュバント）の使用，注射の経路及び回数，及び，注射の間に置かれる期間を含む。」（９２頁１行～１１行，訳文１頁）
「モノクローナル抗体の作成のためには，マウス及びラットの両方を用いることができる。（…）」（９４頁１４行～１５行，訳文１頁））(イ)甲２２１（「Ａｎｔｉｂｏｄｙ    ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＭｅｔｈｏｄｓａｎｄ    Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」，２００４年（平成１６年））
「３．６抗原結合の一次スクリーニング
１．適切な数のＥＬＩＳＡプレートを，プレートコーティングバッファー（プレートの表面を被覆する緩衝液）中に…可溶性抗原，又は，ストレプトアビジンでコート（表面を被覆）されたプレート（…）を用いる場合には，１００～３００ｎｇ／ｍＬのビオチン化抗原を，５０μＬ／ウェルでコート（表面を被覆）する。」（１９７頁１２行～１７行，訳文１頁～２頁）
「３．７二次ＥＬＩＳＡのスクリーニング
１．一次スクリーニング（…）に用いられたものと同様の条件を用いて，培養プレートの数の２倍に等しい数のＥＬＩＳＡプレートを，可溶性又はビオチン化された抗原の５０μＬ／ウェルでコート（表面を被覆）する。」（１９７頁３３行～３６行，訳文２頁）
(ウ)甲２２２（Ｐｈａｇｅ    Ｄｉｓｐｌａｙｏｆ    ＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｉｎｓ    ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙ    Ｍａｎｕａｌ」，１９９６年（平成８年））
「ペプチド及びタンパク質のファージディスプレイ実験マニュア
ル」（書籍名，訳文１頁）
「ビオチン化された抗原を用いた選択」（１０１頁１５行，訳文２頁）
「プロトコル１２ビオチン選択によるファージ－抗体ライブラリの選択」（１０１頁下から５行，訳文２頁）。
(エ)甲２２３（「ＲＥＶＩＥＷ「Ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ    ａｎｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ    ａｎｔｉｂｏｄｙｌｉｂｒａｒｉｅｓ」」，２００５年（平成１７年）９月）
「総説遺伝子組み換え抗体ライブラリの選択及びスクリーニン
グ」（題名，訳文１頁）
「ファージディスプレイ
２種類のバクテリオファージであるｆｄ及びＭ１３の表面における抗体のディスプレイは，抗体の大規模のコレクションのディスプレイ及び選択のために，及び，選択された抗体のエンジニアリングのために，一般に最も広く用いられる方法である（…）。」（１１０６頁左欄１０行～右欄２行，訳文１頁）
「図３
結合のための生体外（ｉｎｖｉｔｒｏ）選択の方法。ディスプレイライブラリからの選択は，いくつかの方法（又はそれらの組合せ）を用いて行われてきている。


（中略）
（ｂ）ビオチン化された抗原（ビオチン（赤）はストレプトアビジンでコート（被覆）されたビーズ（グレー）介して捕捉される）」（１１１１頁，訳文１～２頁）
(オ)甲２２４（「ＲＥＶＩＥＷＳ「Ｐｏｔｅｎｔ    ａｎｔｉｂｏｄｙｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｂｙ    ｄｅｓｉｇｎ」」，２００６年（平成１８年）５月）
「総説計画による，効果的な抗体医療」（題名，訳文１頁）「表１米国において治療用途のために承認されたモノクローナル抗
体」（３４４頁，訳文１頁）
「ヒト抗体を作製するための遺伝子導入マウスの使用は，比較的シンプルであり，広く用いられている技術に基づく。」（３４７頁左欄１８行～１９行，訳文２頁）
「ファージディスプレイライブラリからのヒト抗体」（３４７頁左欄下から９行，訳文２頁）
「ファージディスプレイライブラリから単離後，いくつかの抗体フラグメントは，治療適用として，十分に高い結合親和性や生物学的効力を有する。」（３４７頁右欄３０行～３３行，訳文２頁）「現在の抗体の親和性成熟とそれに続く機能的スクリーニングが，抗体の有効性を高めるための，広く用いられ，かつ，高い頻度で成功する戦略である。」（３５０頁右欄下から２行～３５１頁左欄２行，訳文３頁）
イ前記アの記載事項を総合すると，本件優先日当時，①動物免疫法又はファージディスプレイ法により，抗原に対して特異的な結合を有するモノクローナル抗体を作製する方法，②その作製工程において，ヒト抗体を作製するための遺伝子導入マウスの使用，抗体のスクリーニングのために抗原をビオチン化により固相化する方法，遺伝子組み換え抗体のファージディスプレイライブラリを得る手段は，周知であったことが認められる。
(4)相違点の容易想到性について
ア本件訂正発明１の特許請求の範囲（請求項１）中には，本件訂正発明１の「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ，ＰＣＳＫ９との結合に関して，配列番号４９のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と，配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む抗体と競合する」にいう「抗体と競合する」との意義を規定した記載はない。本件明細書を参酌すると，本件明細書には，「競合アッセイによって同定される抗原結合タンパク質（競合抗原結合タンパク質）には，基準抗原結合タンパク質と同じエピトープに結合する抗原結合タンパク質及び立体的妨害が生じるのに，基準抗原結合タンパク質に結合されるエピトープに十分に近接した隣接エピトープに結合する抗原結合タンパク質が含まれる。」（【０１４０】），「中和ＡＢＰは，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合するのを妨げる位置及び／又は様式で，ＰＣＳＫ９に結合する。このようなＡＢＰは，「競合的に中和する」ＡＢＰと特に記載することができる。」（【０１５５】）との記載がある。以上の本件訂正発明１の特許請求の範囲（請求項１）の文言及び本件明細書の上記記載事項を総合すると，本件訂正発明１の「抗体と競合する」とは，「配列番号４９のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と，配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む抗体」（参照抗体）がＰＣＳＫ９に結合する部位と同一のＰＣＳＫ９上の部位又は参照抗体とＰＣＳＫ９との結合の立体的障害となるＰＣＳＫ９上の部位に結合することを意味するものと解される。
イ甲１には，「高コレステロール血症の治療として，細胞内におけるＰＣＳＫ９のプロテアーゼ活性の阻害剤がＬＤＬＲのレベルを減少させる能力を阻害するのに十分であろうが，本研究のデータが示唆するとおり，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用（結合）を遮断する抗体又は血漿におけるその活性を遮断する阻害剤の開発などのＰＣＳＫ９の活性を中和する追加の手法も，高コレステロール血症の治療として探求し得ること」（前記(2)イ③）の開示があり，この開示事項は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用（結合）を遮断し，ＰＣＳＫ９の活性を中和する抗体は，高コレステロール血症の治療に有用であり得ることを示唆するものといえるから，甲１に接した当業者に対し，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を得ることの動機づけとなるものと認められる。
加えて，甲１には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和することのできるモノクローナル抗体の記載はないものの，本件優先日当時，動物免疫法又はファージディスプレイ法により，モノクローナル抗体を作製する一般的な方法は周知であったこと（前記(3)イ①）からすると，当業者は，甲１及び上記周知技術に基づいて，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和することのできる，何らかのモノクローナル抗体（相違点Ａに係る本件訂正発明１の構成）を得ることは可能であったものと認められる。ウ(ア)一方で，甲２２０の記載事項（前記(3)ア(ア)）によれば，動物免疫法による抗体の作製においては，動物の選択，抗原の投与量及び形態，免疫補助剤（アジュバント）の使用，注射の経路及び回数及び注射の間に置かれる期間を含む（動物に対する）「注射の条件」の違いによって，抗原に対する反応性の異なる抗体が得られることは，本件優先日当時，技術常識であったものと認められる。


この点に関し，本件明細書には，実施例１として，参照抗体及びこれと競合する，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を得るために，表３記載の免疫化プログラムのスケジュールに従って，ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有する二つのグループのマウスにヒトＰＣＳＫ９抗原を１１回注射して免疫化マウスを作製し，ＰＣＳＫ９に対して特異的な抗体を産生するマウス（１０匹）を選択したこと（【０３１２】，【０３１３】，【０３２０】，表３）の記載がある。具体的には，第１回目の強化免疫において，抗原１０μｇを各マウスに腹腔内注射したこと，その後の強化免疫は，尾の基部への皮下注射と腹腔内注射を交互に各５μｇの用量で行ったこと，腹腔内注射の際に，ＴｉｔｅｒＭａｘ（Ｒ）Ｇｏｌｄを加えたエマルジョンとして抗原を調製し，尾の基部への皮下注射の際に，抗原をＡｌｕｍ（リン酸アルミニウム）及びＣｐＧオリゴと混合したこと，第２回目から第８回及び第１０回目の強化免疫において，アジュバントａｌｕｍゲル中の抗原各５μｇを各マウスに注射したこと，マウス当たり抗原５μｇの最終注射をリン酸緩衝化された生理的食塩水（ＰＢＳ）中に送達し，腹腔内及び尾の基部の皮下にそれぞれ５０％ずつ送達したこと，ヒトＰＣＳＫ９に対する抗体の力価をＥＬＩＳＡによって検査し，免疫プログラムの終わりに，ＰＣＳＫ９に対して特異的であるように見受けられる１０匹のマウスを選択したことの記載がある。そして，本件明細書には，①上記選択された免疫化マウスを使用して，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質を産生するハイブリドーマを作製したこと（実施例２，【０３２２】～【０３２４】），②ニュートラビジン被覆したプレートに結合させたＶ５タグを持たないビオチン化合されたＰＣＳＫ９を捕捉試料とするＥＬＩＳＡによる「一次スクリーニング」によって，合計３１０４の抗原特異的ハイブリドーマが得られたこと（実施例３，【０３２５】～【０３２８】），③安定なハイブリドーマが確立されたことを確認するため，合計３０００の陽性を再スクリーニングし，更に合計２４４１の陽性を第二のスクリーニング（「確認用スクリーニング」）で反復し，次いで，「マウス交叉反応スクリーニング」によって５７９の抗体がマウスＰＣＳＫ９と交叉反応することを確認したこと（【０３２９】，【０３３０】），④ＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９結合を遮断する抗体をスクリーニングするために，ヤギ抗ＬＤＬＲで被覆したプレートに，捕捉試料としてＬＤＬＲを結合させ，ハイブリドーマ枯渇上清とともに，ビオチン化されたヒトＤ３７４ＹＰＣＳＫ９をプレート上に移し，ＬＤＬＲに結合されたビオチン化ＰＣＳＫ９をストレプトアビジンＨＲＰを用いて検出するスクリーニング（「大規模受容体リガンド遮断スクリーニング」）を行い，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲウェル間での相互作用を強く遮断する３８４の抗体が同定され，１００の抗体は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合相互作用を９０％超阻害したこと（【０３３２】），⑤④により同定された３８４の中和物質（遮断物質）のサブセットに対して，大規模受容体リガンド遮断スクリーニングと同じプロトコールを使用して反復スクリーニング（「遮断物質のサブセットに対する受容体リガンド結合アッセイ」）を行い，９０％を超えて，ＰＣＳＫ９変異体酵素とＬＤＬＲ間の相互作用を遮断する８５の抗体が同定されたこと（【０３３３】，【０３３４】），⑥これらのアッセイ（スクリーニング）の結果に基づいて同定されたＰＣＳＫ９との所望の相互作用を有する抗体を産生するいくつかのハイブリドーマ株中に参照抗体（２１Ｂ１２）が含まれていたこと（【０３３６】，表２），⑦参照抗体は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を強く遮断する中和抗体であること（実施例１１，【０１３８】，【０３７８】）の記載がある。本件明細書の上記記載を総合すると，まず，本件明細書記載の免疫プログラムに従ってＰＣＳＫ９に対して特異的な抗体を産生する免疫化マウスを作製及び選択し，次に，選択された免疫化マウスを使用してハイブリドーマ（合計３１０４の抗原特異的ハイブリドーマ）を作製し，このハイブリドーマから産生された抗体に対して，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合相互作用を強く遮断する抗体を同定するために特定のプロトコールのスクリーニングを組み合わせて実施し，その結果に基づいて，同定されたＰＣＳＫ９との所望の相互作用を有する抗体の一つとして，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を強く中和する参照抗体が得られたことが認められる。
しかるところ，本件優先日当時の上記技術常識に照らすと，本件明細書記載の免疫化プログラムに従って免疫化された免疫化マウスから産生される抗体とこれと異なる条件及びスケジュールの免疫化プログラムに従って免疫化された免疫化マウスから産生される抗体とでは，ＰＣＳＫ９に対して異なる反応性を示すものと認められ，免疫化プログラムの条件及びスケジュールを最適化し，参照抗体を得るのに適した免疫化マウスを作製するには，通常期待し得る範囲を超えた試行錯誤を要するものと認められる。
また，モノクローナル抗体の作製工程において，ヒト抗体を作製するための遺伝子導入マウスの使用や抗体のスクリーニングのために抗原をビオチン化により固相化する方法は，本件優先日当時，周知であったものの（前記(3)イ②），これらの技術を用いて，上記免疫化マウスを使用して作製されたハイブリドーマから参照抗体を得るのに適したスクリーニング系を構築することについても，一定の創意工夫が必要であるものと認められる。


しかしながら，甲１には，本件明細書記載の免疫化プログラムの条件及びスケジュールに関する記載や示唆はなく，そもそもＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害する抗体（結合中和抗体）の作製方法の記載はない。
そうすると，当業者は，甲１及び周知技術（前記(3)イ）に基づいて，動物免疫法によって，参照抗体を得ることを容易に想到することができたものと認めることはできない。
(イ)また，ファージディスプレイ法によるモノクローナル抗体の作製には，抗体のＣＤＲのアミノ酸配列を設計し，当該アミノ酸配列を有するファージディスプレイライブラリを作製する必要があるが，甲１には，参照抗体のＣＤＲのアミノ酸配列情報（本件明細書の【０１２３】，図３ＪＪ）の記載はなく，また，本件優先日前に，上記アミノ酸配列情報が広く知られていたことを認めるに足りる証拠はない。そうすると，当業者は，甲１及び周知技術（前記(3)イ）に基づいて，ファージディスプレイ法によって，参照抗体を得ることを容易に想到することができたものと認めることはできない。
エ前記イ及びウを総合すると，甲１に接した当業者は，甲１及び周知技術（前記(3)イ）に基づいて，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和することのできる，何らかのモノクローナル抗体（相違点Ａに係る本件訂正発明１の構成）を得ることが可能であったとしても，参照抗体を得ることを容易に想到することができたものと認められないから，参照抗体がＰＣＳＫ９に結合する部位と同一のＰＣＳＫ９上の部位又は参照抗体とＰＣＳＫ９との結合の立体的障害となるＰＣＳＫ９上の部位に結合する，参照抗体と「競合する」抗体（相違点Ｂに係る本件訂正発明１の構成）についても，容易に想到することができたものと認めることはできない。オこれに対し原告は，①本件明細書記載の図２７Ｄ（ＰＣＳＫ９上のＬＤＬＲ及び参照抗体の結合部位の位置関係を示した図）及び実施例３７の表３７．１（参照抗体と競合するか否かを何ら指標とすることなく，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を複数作成したところ，そのような抗体の多く（ビン１～４の抗体の総数に対するビン１～２の抗体の数の割合が約６５％）が，参照抗体と競合するものであったことを記載したもの），②本件明細書に記載されたデータに基づいて解析を行ったＡ教授の供述書を根拠として挙げて，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を取得した場合，その中には参照抗体と競合する抗体が多く含まれており，少なくとも所定の割合で含まれているといえる，したがって，当業者は，何らかのＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体をいくつか作成するだけで，参照抗体と競合する結合中和抗体を取得し得たものであるから，甲１に接した当業者は，甲１及び周知技術に基づいて，参照抗体と競合する結合中和抗体を容易に想到することができた旨主張する。
しかしながら，本件明細書記載の表３７．１は，確認用スクリーニングによってＰＣＳＫ９に結合する抗体を産生する２４４１の安定なハイブリドーマが確立したことを確認し（【０３２９】），そのうちの一部（合計３９抗体）についてエピトープビニングした結果を要約したものであり（【０４８９】～【０４９２】），この表を分析しても，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体のうち，参照抗体と競合する抗体の割合を導き出すことはできない。
次に，Ａ教授の供述書における本件明細書の図２７Ｄに基づく分析は，抗体が，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和するためには，少なくとも２つのアミノ酸残基においてＰＣＳＫ９上のＬＤＬＲの結合部位と重複しなければならず，その結合部位のサイズは２０Å×３０Åであることを前提として，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和する抗ＰＣＳＫ９抗体は，「図２７Ｄに図示されるとおり，それらの抗体の結合の態様及びＬＤＬＲのＰＣＳＫ９表面上の結合部位から，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和する抗ＰＣＳＫ９抗体のほとんどが２１Ｂ１２又は３１Ｈ４のいずれかと競合することは明らかである。」旨を述べたものであるところ（甲２０４の「４．１」，訳文３頁），上記の見解は，「２１Ｂ１２又は３１Ｈ４のいずれかと競合する」とあるように，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和する抗ＰＣＳＫ９抗体が参照抗体（２１Ｂ１２抗体）のほとんどと競合することを述べたものではなく，また，そのように参照抗体と競合することを示す実証的データの裏付けもない。
さらに，ノバルティス社が出願した発明に係る公表特許公報（優先日２００７年（平成１９年）４月１３日。乙９）によれば，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合相互作用を中和する「Ｈ１－Ｆａｂ」（抗ＰＣＳＫ９抗体）のｈＰＣＳＫ９（ヒトＰＣＳＫ９）との結合部位（エピトープにおけるアミノ酸残基１０１～１０７及び１２３～１３２に結合）（段落【０２３７】～【０２４１】）の領域は，参照抗体（２１Ｂ１２抗体）と競合する領域（本件明細書の【０４４０】等）とは異なるものであることに照らすと，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和する抗体であれば，参照抗体と競合する関係にあるとはいえず，参照抗体と競合する抗体が多く含まれているということもできない。
したがって，原告の上記主張は，採用することができない。
(5)小括


以上によれば，本件訂正発明１は，甲１及び周知技術に基づいて，容易に想到することができたものとはいえないから，これと同旨の本件審決の判断に誤りはなく，原告主張の取消事由１－１は理由がない。２取消事由１－２（本件訂正発明９の進歩性の判断の誤り）原告は，本件訂正発明９は，本件訂正発明１記載の抗体を含む医薬組成物に関する発明であるところ，甲１には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体が高コレステロール血症の治療のために有用であり得ることが明示的に開示されていることからすると，本件訂正発明１の場合と同様に，当業者は，甲１及び周知技術に基づいて，本件訂正発明９に含まれる医薬組成物を容易に想到することができたものであるから，これと異なる本件審決の判断は誤りである旨主張する。
しかしながら，本件訂正発明１は，甲１及び周知技術に基づいて，当業者が容易に想到することができたものとはいえないことは，前記１(5)のとおりであるから，原告の上記主張は，その前提を欠くものであって，理由がない。したがって，原告主張の取消事由１－２は理由がない。３取消事由２（サポート要件の判断の誤り）について
(1)サポート要件の適合性について
ア前記１(1)及び(4)ウ(ア)の認定事実を総合すると，本件明細書の発明の詳細な説明には，本件訂正発明１及び９に関し，次のとおりの開示があることが認められる。
(ア)ＰＣＳＫ９（プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型）は，セリンプロテアーゼであり，ＬＤＬＲ（低密度リポタンパク質受容体）と結合して，相互作用し，ＬＤＬＲとともに肝臓の細胞内に取り込まれ，肝臓中のＬＤＬＲのレベルを低下させ，さらには，細胞表面（細胞外）でＬＤＬへの結合に利用可能なＬＤＬＲの量を減少させることにより，対象中のＬＤＬの量を増加させる（【０００２】，【０００３】，【００７１】）。
「中和抗体」という用語は，リガンドに結合し，リガンドの生物学的効果を妨げ，又は低下させる抗体を表し，抗ＰＣＳＫ９抗体においては，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を妨げることによる中和と，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合は妨げず，ＬＤＬＲのＰＣＳＫ９媒介性分解を妨げることによる中和がある（【０１３８】）。
「競合する」という用語は，検査されている抗体が抗原への参照抗体の特異的結合を妨げ，又は阻害する程度を測定する各種アッセイによって決定された，抗体間の競合を意味するものであり，競合アッセイによって同定される抗体には，参照抗体と同じ又は重複するエピトープに結合する抗体や，参照抗体がエピトープに結合するのを立体的に妨害するのに十   分なほ   ど近接した   隣接エ   ピトープに   結合す   る抗体が   含まれる（【０１４０】，【０２６９】）。
「エピトープ」という用語は，抗体によって結合される抗原の領域であり，抗原がタンパク質の場合，抗体に直接接触する特定のアミノ酸を含む（【０１４２】）。
(イ)配列番号４９のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と，配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを含む抗体（「２１Ｂ１２」）（参照抗体）と「競合」する，単離されたモノクローナル抗体は，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合するのを妨げる位置及び／又は様式で，ＰＣＳＫ９に結合し，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用（結合）を遮断し，又は低下させ，「競合的に中和する」中和抗原結合タンパク質（中和ＡＢＰ）である（【０１３８】，【０１４０】，【０１５５】，【０２６１】，【０２６９】，表２）。
このＰＣＳＫ９に対する中和ＡＢＰは，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和し，ＬＤＬＲの量を増加させることにより，対象中のＬＤＬの量を低下させ，対象中の血清コレステロールの低下をもたらす効果を奏し，また，この効果により，高コレステロール血症などの上昇したコレステロールレベルが関連する疾患を治療し，又は予防し，疾患のリスクを低減することができるので，治療的に有用であり得る（【０１５５】，【０２７０】，【０２７１】，【０２７６】）。
(ウ)参照抗体及びこれと競合する，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合中和抗体を得るために，表３記載の免疫化プログラムの手順及びスケジュールに従って，ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有する二つのグループのマウスにヒトＰＣＳＫ９抗原を１１回注射して免疫化マウスを作製し，ＰＣＳＫ９に対して特異的な抗体を産生するマウス（１０匹）を選択した（実施例１，【０３１２】，【０３１３】，【０３２０】，表３）。
これらの選択された免疫化マウスを使用して，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質を産生するハイブリドーマを作製し（実施例２，【０３２２】～【０３２４】），ニュートラビジン被覆したプレートに結合させたＶ５タグを持たないビオチン化合されたＰＣＳＫ９を捕捉試料とするＥＬＩＳＡによる「一次スクリーニング」によって，合計３１０４の抗原特異的ハイブリドーマが得られた（実施例３，【０３２５】～【０３２８】）。


安定なハイブリドーマが確立されたことを確認するため，「一次スクリーニング」によって得られた上記ハイブリドーマのうち，合計３０００の陽性を再スクリーニングし，更に合計２４４１の陽性を第二のスクリーニング（「確認用スクリーニング」）で反復し，次いで，「マウス交叉反応スクリーニング」によって５７９の抗体がマウスＰＣＳＫ９と交叉反応することを確認し（【０３２９】，【０３３０】），さらに，ＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９結合を遮断する抗体をスクリーニングするために，「大規模受容体リガンド遮断スクリーニング」を行い，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲウェル間での相互作用を強く遮断する３８４の抗体が同定され，１００の抗体は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合相互作用を９０％超阻害した（【０３３２】）。
このように同定された３８４の中和物質（遮断物質）のサブセットに対して，「遮断物質のサブセットに対する受容体リガンド結合アッセイ」を行い，９０％を超えて，ＰＣＳＫ９変異体酵素とＬＤＬＲ間の相互作用を遮断する８５の抗体が同定された（【０３３３】，【０３３４】）。
これらのアッセイ（スクリーニング）の結果に基づいて同定されたＰＣＳＫ９との所望の相互作用を有する抗体を産生するいくつかのハイブリドーマ株中に含まれていた参照抗体（２１Ｂ１２）（【０３３６】，表２）は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を強く遮断する中和抗体である（実施例１１，【０１３８】，【０３７８】）。
(エ)表２（ＰＣＳＫ９との所望の相互作用を有する抗体を産生するいくつかのハイブリドーマ株）記載の３２の抗体のうち，２７Ｂ２，１３Ｈ１，１３Ｂ５及び３Ｃ４は非中和抗体，３Ｂ６，９Ｃ９及び３１Ａ４は弱い中和抗体，その他（参照抗体を含む。）は，強い中和抗体である（【０１３８】，【０３３６】）。
そして，上記３２の抗体に対するエピトープビニングの結果によれば，２１Ｂ１２抗体（参照抗体）と競合するもの（ビン１）が１９個，３１Ｈ４抗体と競合するもの（ビン３）が７個であり，これらは互いに排他的であり，参照抗体と３１Ｈ４抗体のいずれとも競合するもの（ビン２）が１個，参照抗体と３１Ｈ４抗体のいずれとも競合しないもの（ビン４）が１個である（実施例１０，【０３７３】，【０４９４】，表８．３）。
また，実施例１０中の組に加えて，別の組（合計３９抗体）に実施したエピトープビニングの結果によれば，２１Ｂ１２抗体（参照抗体）と競合するが，３１Ｈ４抗体と競合しないもの（ビン１）が１９個，２１Ｂ１２抗体と３１Ｈ４抗体のいずれとも競合するもの（ビン２）が３個，３１Ｈ４抗体と競合するが２１Ｂ１２抗体と競合しないもの（ビン３）が１０個である。そして，ビン１に含まれる抗体のうち１６個は，表２に掲げられた抗体であり，【０１３８】の記載によれば，そのうち２７Ｂ１２抗体を除く１５個は中和抗体であることが確認されている（実施例３７，【０４８９】～【０４９５】，表３７．１）。イ前記アの認定事実によれば，本件訂正発明１及び９は，本件明細書の発明の詳細な説明に記載したものであることが認められる。そして，本件明細書記載の表３７．１には，本件明細書の記載に従って作製された免疫化マウスを使用してハイブリドーマを作製し，スクリーニングによってＰＣＳＫ９に結合する抗体を産生する２４４１の安定なハイブリドーマが確立され（【０３２９】），そのうちの一部（合計３９抗体）について，エピトープビニングをした結果，２１Ｂ１２抗体（参照抗体）と競合するが，３１Ｈ４抗体と競合しないもの（ビン１）が１９個含まれ，そのうち１５個は，中和抗体であることを確認されたこと（【０１３８】，表２）が示されていることに照らすと，甲１に接した当業者は，上記２４４１の安定なハイブリドーマから得られる残りの抗体についても，同様のエピトープビニングアッセイを行えば，本件訂正発明１の特許請求の範囲（請求項１）に含まれる参照抗体と競合する中和抗体を得られるものと認識できるものと認められる。
さらに，当業者は，本件明細書記載の免疫プログラムの手順及びスケジュールに従った免疫化マウスの作製及び選択，選択された免疫化マウスを使用したハイブリドーマの作製，本件明細書記載のＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合相互作用を強く遮断する抗体を同定するためのスクリーニング及びエピトープビニングアッセイ（前記ア(ウ)及び(エ)）を最初から繰り返し行うことによって，本件明細書に記載された参照抗体と競合する中和抗体以外にも，本件訂正発明１の特許請求の範囲（請求項１）に含まれる参照抗体と競合する様々な中和抗体を得られるものと認識できるものと認められる。
以上によれば，本件訂正発明１（請求項１）は，サポート要件に適合するものと認められる。
また，前記ア(イ)のとおり，本件明細書には，高コレステロール血症などの上昇したコレステロールレベルが関連する疾患を治療し，又は予防し，疾患のリスクを低減することができるので，治療的に有用であり得ることの記載があることに照らすと，当業者は，本件明細書の記載から，本件訂正発明１の抗体を医薬組成物として使用できることを認識できるものと認められる。
したがって，本件訂正発明９（請求項９）は，サポート要件に適合するものと認められる。
(2)原告の主張について