（以上につき，乙イＢ２０の１・２，乙イＢ２５）
ｃ低アレルゲン化について
上記ａのとおり，食物アレルギーといっても食物全体がアレルゲンとなるのではなく，食物中のたんぱく質の一部がアレルゲンとして機能するため，当該部分を除去したり，分解により機能・特性を失活させたりすれば，当該食物を食べることができるようになる場合もある。これを低アレルゲン化といい，例えば，加熱は最も簡単な低アレルゲン化の方法であり，マグロには反応を示しても，高圧加熱処理によりたんぱくが分解しているツナ缶であれば症状が出現しないということがある。その他，牛乳はペプチドまで分解することで低アレルゲン化することができ，実際に製品化されている。
（以上につき，乙イＢ２０の１，乙イＢ２５）。
(ｳ)交差反応（交差抗原性）について
ａ交差反応性とは，アレルゲンたんぱく質のある構造（アミノ酸配列）に対して産生された特異的ＩｇＥ抗体が，もとのたんぱく質と異なるが同じ構造（アミノ酸配列）（これを相同性ともいう。）をもつたんぱく質と反応してしまう現象である。
例えば，ニワトリとウズラのように種が近いとそれぞれが作るたんぱく質もよく似ており，鶏卵の卵白アレルゲンであるオボアルブミンに対してできたＩｇＥ抗体がウズラの卵に反応するなど，他のアレルゲンに交差反応を示す交差抗原の存在が知られている。代表的なものとして（かっこ内は反応する危険率を示す。），メロンとスイカ，バナナ，アボカド等の他の果物（９２％），牛乳と山羊乳（９２％），エビとカニ，ロブスター等の他の甲殻類（７５％），モモとリンゴ，ナシ等の他のバラ科の果物（５５％）等がある。
口腔アレルギー症候群などのクラス２食物アレルギーも，シラカバ花粉とリンゴなどのバラ科の果物，スギ花粉とトマトと言った組み合わせの交差抗原性が原因で反応すると考えられている。ラテックス・フルーツ症候群に関して，ラテックス（ゴム手袋）のＩｇＥ抗体にはキウイ，バナナ，アボカド等の果物が３５％の確率で交差反応を生じ，対してキウイ・バナナ・アボカド等の果物のＩｇＥ抗体には１１％の確率でラテックスが交差反応を生じるとされる。
（以上につき，甲Ｂ２３，乙イＢ２０の１）
ｂ一般的には，交差反応性の程度は分類学的な近縁関係の程度と一致しており，近縁な関係にあるものほど強く交差反応するものとされており，しばしば同種間の植物，動物の同様の機能をもつたんぱく質で交差反応性が認められている。
他方で，豆乳アレルギーの場合に豆腐の摂取は多くの症例において可能であるなど，近縁種であっても交差反応を示さない例もあり，上記のとおり，シラカバ花粉とリンゴ，モモ等の果物やラテックスとキウイ，バナナ等，全く異なる物質間で交差反応を示すこともある。（以上につき，甲Ｂ５，甲Ｂ２３，乙イＢ２１，乙ロＢ１２）
オ感作経路について
(ｱ)古典的には，食物は，本来経口摂取するものであることから，ある食物を何度も食べているうちに次第に食物に対してＩｇＥ抗体を保有するようになり（感作），感作が生じた状態で再度その食物を食べた際にアレルギー症状が生じる（惹起）という経口感作・経消化管感作が，食物アレルギーの機序であると考えられてきた。もっとも，１９８０年代に花粉やラテックス等の環境抗原と食物との交差反応による機序が知られるようになり，更に平成２０年（２００８年）には経皮感作という新たな機序が提唱されるようになり（ただし，その全貌は明らかでない。），現時点では食物アレルギーの感作経路は，経口感作以外の感作経路も含めて整理されるのが一般的である。（甲Ｂ２０，乙ロＢ２１）(ｲ)食物アレルギーの感作経路につき，以下のように整理する見解がある。
ａ３つの類型に整理する見解
食物アレルギーは食物を食べた際に主に食物に含まれるたんぱく質がアレルゲンとなって発症するものであるところ，通常は，以前その食物を食べたときに感作が成立し，ＩｇＥ抗体が作られている。このように食物による消化管感作によるものをクラス１食物アレルギーという。これに対し，感作は花粉などにより鼻や気管・気管支の粘膜で成立し，作られたＩｇＥが果実や野菜とも反応するため（交差反応），これらを食べたときに発症するタイプのものもあり，環境抗原に感作し，食物と交差反応を起こすものをクラス２食物アレルギーという（典型的には，花粉・食物アレルギー症候群やラテックス・フルーツ症候群）。これらに加え，経皮感作により発症する類型が存在する。クラス１食物アレルギーを起こす食物たんぱくは，熱処理や消化酵素に対して強いといった特徴があり，胃を通過してもアレルギー症状を起こす。クラス２食物アレルギーを起こす食物たんぱくは，調理や消化に弱いため，生で食べたときに，口腔内の症状を起こすことが多いといわれる。
（以上につき，乙イＢ２０の１，乙ロＢ２１）
ｂ腸管感作と腸管外感作により整理する見解
⒜腸管感作型発症（経口感作）
ある食物を何度も食べているうちに，腸管を介して食物が体内に侵入して次第に食物に対してＩｇＥ抗体を保有（感作）するようになり，感作された状態で再度その食物を食べた場合にアレルギー症状が起こる（惹起）というもので，基本的な食物アレルギーの発症機序である。様々な食物の中でなぜ一部の食物が高頻度に食物アレルギーを発症するのかは明らかになっていない。
なお，乳幼児の食物アレルギーの発症機序として，近年は皮膚を介した感作の重要性が注目されている。
⒝腸管外感作型発症
食べること以外，つまり腸管以外の経路を介した感作により発症する事例も存する。
ⅰ花粉症から始まる食物アレルギー（花粉食物アレルギー）鼻粘膜を介して花粉に感作し，花粉症を発症した患者において，当該花粉の主要アレルゲンとアミノ酸配列の一致率が高いたんぱく質を含む果物や野菜を経口摂取した際に，アレルギー症状を呈するも   のであり   ，花粉食物   アレルギ   ー症候群（   Pollen-foodAllergySyndrome）という。例えば，シラカンバやハンノキ花粉等の主要アレルゲンであるＰＲ－１０というアレルゲンたんぱく質は，リンゴやモモ，サクランボ，セロリの中にも存在し，その構造が類似するために交差反応し，これらの花粉症患者の一部は上記食物を摂取した際に，口唇腫脹，咽頭の痒み，ひどい場合は咽頭浮腫，アナフィラキシーを生ずる場合がある。
ⅱラテックス・アレルギーから始まる食物アレルギー（ラテックス・フルーツ症候群）


ラテックス手袋を頻繁に使用する医療従事者やラテックスの尿道カテーテル等を使用しなければならない患者が，ラテックスアレルゲンタンパクに感作されて，それと交差反応性のある食物（バナナ，クリ，アボカド，キウイ等）摂取時に食物アレルギー症状を来たしてしまうものである。
ⅲ化粧品感作から始まる食物アレルギー
工業的に加工された食物由来の添加物成分が，化粧品，ヘアケア製品，石鹸等の日用品に頻繁に使用されており，このような食物由来の添加成分も食物アレルギーの原因となり得る。平成４年頃から知られているものに，コチニール色素によるアレルギーがある。コチニール色素とは，南米産のサボテンに寄生する昆虫であるコチニールカイガラムシから抽出される分子量４９２の赤色色素であり，口紅，アイシャドー，カマボコ，カンパリ，明太子等に赤色染料として使用されている。同色素を含む化粧品を使用することで，色素に含まれる虫体由来のたんぱく質に経皮経粘膜感作し，食物アレルギーを生じるものと考えられている。
その他，コチニール以外でも，平成１２年頃から化粧品添加成分へのアレルギーが誘因になって食物アレルギーが発症したとする論文報告が国際的に散見される。
（以上につき，甲Ｂ２０）
(ｳ)経皮感作に関する知見
食物アレルギーの感作経路は経口曝露であるという仮定から，従来，アレルギーの家族歴をもつハイリスク児が消化管機能の未熟な時期から食物アレルギーを起こす確率の高い食品を摂取するのは危険であると考えられてきた。ところが，平成１５年の英国の小児科医ラックによる疫学調査では，ピーナッツの摂取は危険因子でなく，むしろ乳幼児がピーナッツオイルをスキンケアとして用いることがピーナッツアレルギーの危険因子であるとの結果が判明し，平成１８年にフィラゲンの研究の中で食物抗原による経皮感作のメカニズムが次第に明らかとなり，平成２０年，ラックは，経口曝露は本来あるべき免疫寛容を導くものであり，アレルギー感作は経皮曝露により生じるという二重抗原曝露仮説を提唱するに至り，提唱からわずか５年ほどで着実にエビデンスを重ね，確固たるものとして定着しつつある。（乙ロＢ２１）
カ診断（アレルギー検査）
(ｱ)概要
ＩｇＥ依存性食物アレルギー（即時型食物アレルギー）の診断には，①患者が当該食物に対してＩｇＥ抗体を保有していること，及び②患者が当該食物を摂取して症状を生じることの証明を要する。具体的な診断手順としては，一般に，症状の出現後，問診や食物日誌（日々の食事内容を記載した日誌）を通じて原因アレルゲンを推定し，次いで，ＩｇＥ抗体が体内に存在するか否かを血液検査や皮膚テスト等を通じて判別する。これに代わって食物除去試験（疑わしい食物を１～２週間完全除去し，臨床症状の改善が得られるかどうかを観察するもの）が実施されることもある。そして，ＩｇＥ抗体が存在する場合，通常は食物経口負荷試験を行い，確定診断に至るが，問診で因果関係が明らかな場合や食物経口負荷試験を行うリスクが高い場合には同試験はスキップされることがある。他方，問診等から原因アレルゲンが容易に予測できない場合や特異的ＩｇＥ抗体が多抗原で陽性であるといった場合等には，専門医において必要に応じ経口負荷試験が実施され，その他各種検査と併せて診断に至ることもある。
（以上につき，甲Ｂ２０，甲総Ｃ３，乙イＢ２０の１）
(ｲ)抗原特異的ＩｇＥ抗体の存在の証明
ＩｇＥ抗体の検査方法としては，皮膚テスト（プリックテスト，皮内テスト）と血液抗原特異的ＩｇＥ抗体価検査が最も一般的に行われている。他にも，一部食品に関してはヒスタミン有利試験，研究レベルの検査として好塩基球活性化試験という手法も存する。一般に皮膚テストの方が血液検査よりも実際の症状に即したものと考えられており，血液検査に比して重要視される。
ａ血液抗原特異的ＩｇＥ抗体価検査
⒜検査内容
食物由来タンパクをそれに最も適したバッファーで抽出し，その抽出液をセルローススポンジ，ポリスチレンビーズ等に固相化し，これに患者血清，酵素等で標本された抗ＩｇＥ抗体，酵素気質を加え，酵素反応の生成物量を計測し，特異的ＩｇＥ抗体価を定量する検査である（なお，セルロースのスポンジにアレルゲンを吸着させる方法をイムノキャップという。）。同検査は食物アレルギーの診断には非常に有用であるが，検査項目にないアレルゲンに関しては検査を実施できず，また血液検査結果の解釈には注意を要する点もあり，食物―食物間，食物―環境間の交差抗原性の理解も重要である。イムノキャップの結果は，アレルゲンごとに血液中の特異的ＩｇＥ抗体の量（測定値）をわかりやすいように０～６のクラス分けがされており，クラスが高いほどアレルギー症状が起きやすくなる。イムノキャップのクラスや測定値が高いほど食物経口負荷試験での症状は誘発されやすくなるところ，その測定値と症状誘発の可能性をグラフにしたものをプロバビリティカーブという。卵白，牛乳，小麦のプロバビリティカーブはよく知られており，これを活用することで食物経口負荷試験の陽性率を推定し，同試験の実施をスキップすることにも役立つ。
⒝留意点
まず，同検査で陽性とされる場合，当該食物に対して感作されていることは判明するが，感作されているヒトがみな実際にその食物を摂取することによりアレルギー症状を起こすわけではなく，同検査で陽性でも食品摂取が可能な場合もある。したがって，抗原特異的ＩｇＥ抗体が検出されても，そのことのみをもって食物アレルギーであると診断することは早計である場合がある。もっとも，小麦アレルギーについては，小麦特異的ＩｇＥ抗体価の陰性的中率は良好であり，９５％以上は即時型アレルギーを否定できる抗体価を設定できるとする見解もある。
また，検査のために固相化したたんぱくは変性している可能性があり，未加工の新鮮な食物にしか反応しない患者については，固相化したたんぱくには反応しないことがある。
さらに，血液検査では血液中の遊離ＩｇＥ抗体の量を測量するが，患者によっては皮膚や粘膜にはＩｇＥ抗体が大量に存するものの，血液中の遊離ＩｇＥ抗体の濃度は低い人もおり，そのような場合，検出感度の問題で結果が陰性になる場合がある。そして，ＩｇＥ抗体の値が低い食物の方が，それが高い食物よりも症状が軽いということもできず，値の解釈の差は食物によって異なり，個人差も大きい。
ｂ皮膚テスト
皮膚のマスト細胞上の抗原特異的ＩｇＥ抗体の存在を評価する手法である。通常，皮内テストではなくプリックテストが行われる。
⒜プリックテスト


皮膚に少量のアレルゲンエキスを滴下し，その後皮膚にプリック針を押し付けて針孔程度の微小な傷をつけ，１５～２０分後に生じる膨疹の直径を評価するものである。これが陰性コントロールより３ｍｍ大きい場合や陽性コントロールの２分の１より大きい場合は陽性と判別される。
食品や食物添加物そのものを用いてアレルギー検査が可能であり，血液検査よりも実際の臨床症状に近い検査結果を得ることができる。他方，皮膚テストではまれに副作用としてアナフィラキシーを生じることや重篤なアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患がある場合には実施困難である点などのデメリットもある。
⒝皮内テスト
微細な針を用いて皮内に希釈された溶液を注射し，その際生じる膨疹の大きさを評価してＩｇＥ抗体の存否を判別する手法である。プリックテストに比して有意な場合があり得るが，副作用としてのアナフィラキシーのリスクが比較的高く，食物アレルギーの診断には原則として用いられない（原則禁忌である。）。
ｃ好塩基球ヒスタミン遊離試験（好塩基球活性化試験）リンパ球から産生された抗原特異的ＩｇＥは，組織マスト細胞や末梢血好塩基球の高親和性ＩｇＥ受容体に付着するため，皮膚マスト細胞や末梢血好塩基球は抗原の結合により活性化され，ヒスタミンを遊離する。そこで，かかる機序を基に，末梢血好塩基球に抗原を作用させて活性化を調べるという検査方法である好塩基球ヒスタミン遊離試験ないし活性化試験が，即時型アレルギーの原因探索に試験的に用いられている。一般に，卵，牛乳，小麦については診断的有用性があるとされ，強い症状を誘発されるリスクが高いと思われる症例で負荷試験を行わずに抗原診断を行うための補助検査として有用とされる。特に，本件アレルギーに関しては同試験の有効性が確認されており，同試験による陽性反応が診断基準の一部を成すとされているほか，食物アレルギーの治癒の判定にも有効であり，食物負荷試験に替わる検査法として期待する見解も存在する。
(ｳ)患者が当該食物を摂取して本当に症状を有していることの証明
ａ食物経口負荷試験
⒜検査内容
アレルギーが疑われる食品を一定の時間間隔で分割摂取させて症状の出現を観察する検査であり，目標とする総負荷量を漸増法で３～６回に分割し，患者に対し当該食品１５～３０分ごとに摂取させるのが原則である。食品そのものを食べるオープン法と，食品負荷に伴う心因性の反応を避けるためにプラセボ（擬似負荷食品）を併用するブラインド法がある。なお，同試験は食物アレルギーの原因確定だけでなく，耐性獲得の判断，食物制限のレベルの再評価のためにも用いられる。
⒝実施上の注意点
診断を確定するために極めて有用であるが，患者において実際に原因食物を摂取させ，その症状の誘発の有無を確認するというものであり，アナフィラキシーのような重篤な症状が誘発されるリスクがあるため，専門の医師が誘発症状への緊急対応が可能な状況で，慎重に実施する必要があり，直近にアナフィラキシーを生じた症例や血中抗原特異的ＩｇＥ抗体高値例で明らかなエピソードのある例に対しては同試験を実施すべきでないとされる。また，体調の悪いときは行わず，事前にアレルギー症状を十分にコントロールし，負荷は少量からスタートして症状が出現すれば中止し，症状出現後は抗ヒスタミン薬，ステロイド薬，アドレナリンを必要に応じて使用するなどの手順などに配慮する必要があるとされる。
⒞検査結果に関する留意点
一回の経口負荷試験での検査陰性は将来的に症状が全く出現しないことを保証するものではなく，例えば，疲れているときに摂取した場合や食後に運動した場合等に症状が誘発されることがある。
ｂ詳細な病歴聴取等
確定診断には食物経口負荷試験を実施することが理想であるが，病歴等からアレルギーの原因物質が明らかである場合には，あえて同試験を実施する必要が無い場合もあり，また，症状が重篤で食物経口負荷試験を行えない場合等は，患者に対し食物日記を作成してもらい，症状が行ったときに共通して摂取した食物を明らかにして原因食物を決定したり，絞り込んだりすることもある。
（以上，(ｲ)，(ｳ)につき，甲Ｂ２０，甲総Ｃ３，乙イＢ２０の１，乙イ総Ｃ５，９，乙ロＢ１８，１９，乙ハＢ９）
キ治療，管理・予防等
(ｱ)概要
ａ治療内容
食物アレルギーの根本的な治療法は，現在においても未だ開発，確立されていない。一般に，乳児から幼児早期の即時型食物アレルギーの多くは，その後成長に伴って消化器機能や免疫学的機能が成熟することによって，症状がなくなる（耐性獲得という。）傾向にある一方，学童期や成人期での食物アレルギーは難治性で，長期にわたるとされているが経過はさほど明らかでない。
したがって，食物アレルギーの治療は，症状を起こさないための原因食品の摂取回避（食事療法）と，症状が生じた際の薬物療法を含めた対症療法からなる。このうち，原因食物の除去による予防治療が食物アレルギー治療の基本であり，薬物療法はあくまで食事療法の補助治療にとどまる。
なお，食物の摂取を通じて耐性獲得を目指すという経口免疫療法（OralImmunotherapy：ＯＩＴ）は，耐性獲得を誘導する可能性のある治療方法であるが，ＯＩＴによる減感作状態と耐性獲得は異なる状態であり，未解決や未知の問題も山積しており，同治療法は未だ研究段階にあること，また，これにより必ず耐性獲得ができるわけではなく，治療経過中に症状が誘発され，かつ重篤な副作用も起こるリスクも高いことから，一般診療には推奨されないとする見解もある。（以上につき，甲総Ｃ３，乙イＢ２０の１，乙ロＢ２４，乙ハＢ１３の１）
ｂ予後管理
アレルギー症状の発症後，原因食物が特定された後は，一般に，医師の指導の下，日常生活における原因食物の除去を継続し，その中で抗原特異的ＩｇＥ抗体値が低下傾向をみせ，また症状が消失，著明改善するなどの事情が認められた場合には専門医により食物負荷試験を実施し，その結果症状が出なければ食事制限を解除，又は症状が出るようであればなお食事療法（原因食物の除去）を継続するとのサイクルを基本に予後管理を行うこととなる。なお，食物除去解除後であっても，徐々に摂取量や摂取頻度を増加させ，症状が出現しないことを確認する必要があるほか，食物経口負荷試験により解除された場合でも体調の悪いときや運動時には症状が出現することもあるため，注意が必要とされる。（甲総Ｃ３，乙イＢ２０の１）
(ｲ)症状発現時の対症療法及び薬物療法
ａ予防治療としての薬物療法


食物アレルギーの治療として症状発生の予防のために薬物が用いられることがある。典型的には，蕁麻疹発生の予防のために抗ヒスタミン薬等が用いられる。もっとも，薬物療法はあくまで補助的な治療であり，診断が確定し，食物除去が可能であれば薬物療法は中止し，原因食物を除去した食事療法を原則として実施すべきとされる。（甲総Ｃ３，乙イＢ２０の１）
ｂ対症療法としての薬物療法
症状が誘発された場合には，対症療法として，臨床症状に応じ，以下の薬物が用いられる。一般的にも症状発現時にはその進行が早く，急速に悪化することもあるため，迅速，適切な対応が求められる。皮膚の痒み，発赤，蕁麻疹等には抗ヒスタミン薬が有効とされる。抗ヒスタミン薬には多くの種類があり，眠気などの鎮静作用や剤型等を考慮し，使用薬を決定するものとされるが，最近では，鎮静作用の少ないもの（例えば，エバステル，アレジオン，アレロック，アレグラ，タリオン，ザイザル等）が普及している。
気管支が狭くなるために生じる喘鳴や咳き込み等の呼吸器症状には気管支拡張薬が用いられる。ただし，咽頭浮腫による咳や呼吸困難には無効である。
即効性は無いが，急性症状に用いる治療薬の効果を増強したり，数時間後に症状が再発する遅発性アレルギーを予防したりするためにステロイド薬が用いられることもある。
（以上につき，乙イＢ２０の１）
(ｳ)原因食物の除去（食事療法）
食事療法の実施には，正しい診断（原因食物の特定）に基づいた必要最小限度の原因食物の除去が肝要であり，食物日誌を活用するなどし，患者毎に個別的な対応を行う必要がある。
原因食物を除去する上では，患者自身及び家族のＱＯＬの維持への配慮や特に乳幼児においては当該食物を摂取できないことによる栄養面での配慮が重要となる。なお，食物は，加熱など調理の過程での変性やたんぱく分解酵素によるアレルゲンたんぱく質の切断によるアレルゲン性の減弱等を行うことができる場合もあることから，食事療法においては原因食品を食材として用いないで調理すること（アレルゲン除去食）が基本的な治療になるものの，調理による低アレルゲン化や低アレルゲン化食品を利用することなどを組み合わせる工夫が望ましいとされる。
（以上につき，甲総Ｃ３，乙イＢ２０の１）
(ｴ)症状発現時の対応
ａ概要
原因食物を摂取することにより症状が誘発，出現した場合には，症状の内容や程度を観察し，抗ヒスタミン薬及びステロイド薬の内服等，適切な対処をとる必要がある。特に，アナフィラキシーを生じた場合には生死にかかわる事態を生じる場合もあるため，アドレナリン自己注射や医療機関への救急搬送等，迅速な措置が求められる。
ｂ症状発現時の自己対応（プレホスピタルケア）
医療機関外において症状が発現した場合につき，まず症状が軽度である場合には抗ヒスタミン薬を内服し，注意深く症状を観察すべきである。症状が更に進行する場合や抗ヒスタミン薬を携帯していない場合等は必要に応じ，医療機関を受診する。症状が中等度である場合は，抗ヒスタミン薬に加え，ステロイド薬や気管支拡張薬等を使用し，医療機関を受診すべきである。症状が重症である場合（なお，呼吸困難はアナフィラキシーで最も危険な症状の一つとされ，意識消失等も一刻の猶予も許さない危険状態とされる。）には，アドレナリン自己注射薬（エピペン）を使用し，救急車等で医療機関に救急搬送すべきである。そして，過去にアナフィラキシーを経験したことがある患者においては，症状の程度いかんに関わらず既往を考慮して対処する必要がある。
アドレナリン自己注射薬（エピペン）とは，患者等が症状発現時に自己で使用する注射薬であり，アナフィラキシー既往がある患者を中心に処方がされる。なお，医療機関においてはボスミンという注射薬が使用される。即効性があり，また，アナフィラキシーの全ての症状を和らげる効果があり，約２０分間効用が継続するとされている。
ｃ医療機関における対応
医療機関でも，患者の症状の内容や程度に応じて，酸素投与・補液，抗ヒスタミン薬投与，気管支拡張薬吸入，ステロイド薬投与（内服・静注），アドレナリン筋肉注射（ボスミン）を行い，経過を観察し，症状の鎮静化を図ることとなる。
アレルギー患者に対しては，医師は食事等により症状が出現した場合の対応をあらかじめ指導し，エピペンを含め必要な薬剤を処方しておく必要があるとされる。
（以上ａないしｃにつき，甲総Ｃ３，乙イ２０の１）
ク小麦アレルギーの治療法に関する補足
食事療法を行う際のポイントとして，主食を米飯にすることが推奨される。小麦は加熱による低アレルゲン化がほとんど生じないため，調理時の混入に特に注意を要する。例えば，うどんが食べられてもパンが食べられないこともあり，食品の選別には注意すべきである。小麦は他の穀物との交差抗原性が約２０％認められ，麦ご飯等で症状を引き起こす場合がある。近時，製菓用やパン用の米粉が販売され，米粉パンやクッキーを家庭で作ることも可能であるが，市販の米粉パンには小麦たんぱく質であるグルテンを添加している場合があり，なお注意が必要である。（乙イＢ２０の１）
(9)本件アレルギーに関する知見等
ア本件アレルギーの概要
(ｱ)特別委員会の委員らによる論文
特別委員会の委員であった矢上晶子医師（以下「矢上医師」という。）らは，平成２９年６月１６日，免疫アレルギー分野の臨床医学雑誌に，特別委員会における活動の成果をまとめた「日本での洗顔石鹸による加水分解コムギたんぱく質に対する即時型アレルギーのアウトブレイク」と題する論文（以下「矢上論文」という。）を公表した。その概要は以下のとおりである。（乙ハＢ２６の１・２，２７）
ａ本件アレルギーの症例に関する全国調査
⒜本件石鹸の概要
本件石鹸は，平成１６年３月から平成２２年１２月まで日本国内において通信販売でのみ販売された。本件石鹸にはグルパール１９Ｓという名称の加水分解コムギ（ＨＷＰ）が含有されていた。本件石鹸は肌の美白という宣伝効果のため，特に女性の間で非常によく売れた。本件石鹸の販売業者である被告悠香における登録顧客数は４６６万７０００人であり，顧客に販売された石鹸の総数は４６５０万８０００個とされ，日本の成人女性数を５４４４万４０００人と仮定すると，およそ１２人に１人がこの石鹸を使用したものと推計された。
⒝症例数の把握


平成２１年に福冨医師らにより本件石鹸の使用後に小麦依存性運動誘発アナフィラキシー（ＷＤＥＩＡ）を生じた５例が初めて報告されたのを皮切りに，その後，日本アレルギー学会内に特別委員会が発足し，平成２３年１０月に本件アレルギーの診断基準が確立され，平成２４年４月から被告悠香，日本アレルギー学会，厚生労働省，消費者庁及び各病院等を介した全国調査に基づく患者の登録が開始された。
かかる全国調査は，被数の情報源に基づくものであり，日本国内で生じた症例のほぼ全容を示すものと考えられるところ，平成２６年１０月の終了時までに，２１１１名が専門医による診断を受けた確実例として報告された。このうち，女性が２０２５名，男性が８６名であり，発症年齢は１～９３歳まで，平均年齢は４５．８±１４．５歳である。最も人数の多い年齢群は４０歳代の患者からなる年齢群であった。
ｂ本件アレルギーの症状及び特徴
⒜本件アレルギーの患者のほとんどは，本件石鹸を洗顔専用に使用していたが，一部は他の身体部分にも使用していた。患者らが本件石鹸を使用開始してから１年後に，症状が発現するようになった。なお，本件石鹸の使用前に明白な小麦アレルギーを示していた患者はいなかった。
⒝具体的症状及び発症割合
登録された患者のうち臨床的詳細が入手可能であった８９９例を分析すると，小麦製品摂取後の典型的な症状は，瞼の腫れ（７７％），蕁麻疹（６０％），紅斑（３８％），掻痒（３１％），鼻水（１３％）及び鼻づまり（１１％）等であったが，２５％においてアナフィラキシーショックが起こり，４３％が呼吸困難，１６％が下痢，１１％が嘔吐の症状を起こした。
これに対し，本件石鹸の使用中又は使用後には７１％が皮膚症状を生じたものの，皮膚症状がない又は不明である症例が合計２９％存在した。
⒞従来型のアレルギー及び海外の症例との相違点
本件アレルギーの患者の小麦摂取後のアナフィラキシーの初期症状は，顔面に出る瞼の腫れ，蕁麻疹，掻痒，鼻水等であり，掻痒及び蕁麻疹の全身性反応の初期症状を伴う従来のＷＤＥＩＡとは異なるものであった。
海外では化粧品中のＨＷＰにアレルギー反応を示したとする症例報告が平成１２年から平成２５年にかけて１２あり，いずれも欧州諸国におけるもので，一つの報告当たりの患者数は１名ないし９名である。これらの報告に係る患者の多くはフェイスクリームを使用し，一部患者はスプレー式ヘアコンディショナーを使用していた。また，一部患者にはそもそも食物摂取に関連する症状はみられなかったが，別の一部の患者では小麦含有食品の摂取後にアレルギー症状が示されたものがある。
興味深いのは，欧州の各症例では，ハムやパテ等のＨＷＰを含有する加工食品の摂取後にアレルギー反応を示すことはあっても，従来からある小麦製品（パンやパスタ等）にはいずれの症例も耐容性を示していた（つまり，欧州で報告された各症例では，天然小麦食品に対しては症状が出なかった。）のに対し，本件アレルギーの患者は従来からある小麦製品の摂取後にもアレルギー反応を示した点である。
ｃ原因となった物質の特定
本件アレルギーの患者らは，本件石鹸の使用後にⅠ型アレルギーの症状を発現し，その症状が反復されたこと，グルパール１９Ｓに対する皮膚プリックテスト，ＥＬＩＳＡ法又は好塩基球活性化試験が陽性であったこと，本件石鹸の使用開始前に小麦アレルギー反応の観察がされていなかったことから，本件アレルギーの原因物質（抗原）は，本件石鹸に配合されていたグルパール１９Ｓであると特定された。確認された２１１１例のうち，８９９名についてはアレルギー疾患の病歴があり，アレルギー性鼻炎・花粉症，アトピー性皮膚炎，蕁麻疹及び喘息が，それぞれ２９７例（３３％），１０７例（１２％），４２例（５％），１７例（２％）がみられた。これらの疾患の有病率は一般集団調査における有病率（アレルギー性鼻炎・花粉症〔４７．２％〕，成人喘息〔５．４％〕）と概ね変わるものではなかったが，アトピー性皮膚炎の発症率は一般集団調査の有病率〔２０代では９．４％，３０代では８．３％，４０代では４．８％〕とわずかに高値であった。
ｄ感作を生じた原因及び発症メカニズム等
⒜アレルゲン性の獲得
上記のとおり，本件アレルギーの原因となった物質であるグルパール１９Ｓは，９５℃で４０分間，グルテンを酸処理（ｐＨ，０．５～１．２）したものであるところ，グルテンを高温で短時間の酸処理したことにより，新たなエピトープが生じ，これがアレルギー反応を引き起こしているのではないかと考えられる。０．１Ｎの塩酸で１００℃にて３０分間処理されたグルテンには患者の血清のＩｇＥ結合能を著しく増大させたこと，及び高温で短時間の酸処理によってグルテンのランダムな分解及び短鎖ペプチドと長鎖ペプチドの混合状態が生じ，電気泳動ではグルパール１９Ｓを使用した場合と同様のスメアパターンが示されたのに対し，高温で長時間（２４時間）のグルテンの酸処理では小さいペプチドしか生成せず，この場合はアレルゲン性を有さなかったこと等が報告されている。
⒝感作及び交差反応の機序
本件アレルギーの患者らはグルパール１９Ｓを含む本件石鹸を繰り返し顔に使用したため，瞼や鼻を通してアレルゲンへの曝露が行われ，瞳に強いアレルギー反応を生じたほか，本件アレルギーに係る反応がもたらされたものと考えられる。
本件アレルギーの患者は，小麦含有食品を摂取すると症状を発症するものであるが，ほとんどの食品にはＨＷＰは含まれていないため，摂取後の消化酵素反応がアレルゲン性の獲得を担っているのかもしれないと推測された。その後の各種の研究結果によれば，グルパール１９Ｓ自体は体内でトランスグルタミナーゼによって脱アミドしないが，上記のとおり，酸と熱でのグルテン処理の過程で脱アミド化ペプチドが生成し，次いで，患者がこの石鹸を繰り返し使用することでグルパール１９Ｓに対する特異的ＩｇＥ抗体が産生されたと考えられる。そして，摂取された小麦食品が体内でトランスグルタミナーゼにより脱アミド化され，患者の体内に産生されたグルパール１９Ｓに対する特異的ＩｇＥ抗体が食品中のグルテンに由来するかかる脱アミド化ペプチドと交差反応することにより，当該患者にアレルギー反応（アナフィラキシー反応）をもたらしたのかもしれない。
ｅ予後等


２１１１名の患者の一部である１１０名は寛解状態にあること，及び１１０名の寛解率は本件石鹸の使用中止の６０か月後もなお５６．１％であるとの報告がある。
(ｲ)「特殊型食物アレルギーの診療の手引き２０１５」厚生労働科学研究費補助金を受けて構成された森田教授を代表とする研究班による「生命予後に関わる重篤な食物アレルギーの実態調査・新規治療法の開発および治療指針の策定」の調査結果に基づき作成された手引きには，本件アレルギーにつき，以下の記載がある（乙イ総Ｃ１１）。
ａ概念
本件アレルギーは，加水分解コムギ含有石鹸を使用して加水分解コムギに感作され，小麦製品を摂取して即時型アレルギーを発症するものである。特別委員会の症例登録システムでは，茶のしずく石鹸等に含まれた加水分解コムギ（グルパール１９Ｓ）による即時型小麦アレルギー患者が合計２０００例以上把握されている。比較的大きな分子量の加水分解コムギが抗原となり経皮経粘膜的に感作され，加水分解コムギに対するＩｇＥ抗体が小麦たんぱく質と交差反応してアレルギー症状を示したと考えられる。
ｂ診断基準
特別委員会作成の基準に準じる。
ｃ予後
略治とは，通常の食事及び日常生活を行い，３か月以上即時型アレルギー症状のない場合をいうところ，本件アレルギーとの診断を受けた患者３５０名の予後調査結果によれば，本件石鹸の使用中止５年（６０か月）後の略治率は約４０％（４１．６％）であり，略治までの期間の推定中央値は，６５．３か月である。
患者らのうち，臓器症状のあった症例，ショック症例，ω－５グリアジン特異的ＩｇＥ陽性症例は治癒しにくい。
(ｳ)第１１４回日本皮膚科学会総会市民公開講座プログラム平成２７年５月３１日に開催された上記プログラムにおいて，特別委員会の委員であった福冨医師，矢上医師，千貫医師及び手島医師らは，「化粧品を安全に使うには～２つの化粧品健康被害から学んだこと～」という題目で，本件アレルギーについて，以下の報告を行った（甲総Ｃ３，乙イＢ２６）。
ａ本件アレルギーの特徴
元々アレルギーのなかった人が，本件石鹸を使用し，同石鹸の中に含まれていた加水分解コムギ末に曝されることによって，これに感作し，小麦に対する食物アレルギーを引き起こしたものである。最終的に，全国で２０００名を超える患者が同様のアレルギーを発症する大事故となった。
石鹸の使用部位も反映し，小麦を食べた際の症状も瞼や顔面の痒み，腫れが主な症状であった。
ｂ全国調査により判明した事項・経過
平成２６年１０月２０日までに実施された全国疫学調査により，診断基準を満たした症例総数が２１１１例あったこと，本件石鹸を使用した際に約６割の患者において顔面の痒みや眼瞼の腫れを生じていたこと，小麦を摂取した際に約５割の患者において呼吸困難や嘔吐，アナフィラキシー症状等の重篤な即時型アレルギー反応が誘発されていたこと，時間の経過とともにいずれの重症度の患者においても小麦の摂取を再開していることが判明した。
今後の展望としては，本件石鹸の使用を中止したことで小麦の摂取を再開できるようになった患者がおり，今後もその割合は増えていくことが予想される一方で，現時点でも小麦の摂取を回避している又は制限のある状況でのみ小麦を摂取している患者もおり，適切な生活指導や治療法の確立が求められている。
ｃ予後及び難治性症例に向けた取組み
平成２６年１０月までの３５０症例の予後調査結果によれば，略治期間の中央値は６５．３か月と推定され，本件石鹸の使用中止後５年後には約４０％が略治すると推定される。多くの患者は本件石鹸の使用を中止することでアレルギー症状が改善してきており，定期的に医療機関を受診してアレルギーの状態を評価してもらうとともに，小麦製品の摂取制限の解除時期について相談すること等が奨められる。皮膚以外の臓器症状（下痢，嘔吐，呼吸困難等）のあった症例やショック症例，血液検査でω－５グリアジン特異的ＩｇＥ抗体値が陽性であった症例では治癒しにくい傾向がある。
難治性症例に対しては，現在，抗ＩｇＥ抗体製剤（オマリズマブ）を用いて，アレルギーを起こすたんぱく質であるＩｇＥを中和する治療法が試みられている。
ｄ抗原解析及び今後の対策
本件アレルギーは，経皮・経粘膜によりグルパール１９Ｓが吸収され，体内にグルパール１９Ｓ特異的ＩｇＥ抗体が産生し，その抗体が小麦と交差反応したことが発症機序と考えられた。本件石鹸中の加水分解コムギは，コムギグルテンの加熱条件下では酸による部分加水分解により作られたものであるが，この加水分解処理が部分的であったことにより低分子ペプチドの生成と同時に，一部で凝集等が生じ大きな分子量の物質が形成されたこと，この処理方法により新たに脱アミド化修飾残基が生成されたことにより，熱や酸に耐性の新たな抗原性の高い抗原決定基が産生されたと思われる。
今後の展望として，グルパール１９Ｓが感作性を獲得した原因として分子量分布が大きく影響していることが分かってきたので，分子量の大きい部分が製品に入らないように加水分解コムギ末の医薬部外品基準の改正を検討している。
イ臨床的特徴及び通常の小麦アレルギーとの比較等(ｱ)森田教授及び千貫医師らのグループ（島根大学）特別委員会の委員であった森田教授及び千貫医師らは，平成２４年から平成２５年頃にかけて本件アレルギーの特徴等を分析した論文を発表し，その内容は以下のとおりである（甲Ｂ２，乙ハＢ１０，１４）。ａ本件アレルギーは，加水分解コムギを含有する石鹸の長期使用により，石鹸中の加水分解コムギがアレルゲンとして皮膚から吸収され，食べた小麦と交差反応をしてアレルギー症状を発症したというものである。従来，食物アレルギーは食物を経口摂取することにより消化管で感作が成立してアレルギーを発症すると考えられていたため，この度の出来事は食物アレルギー発症の概念を一新するもの，ないし経皮感作の重要性を再認識させるものとなった。


ｂ臨床的特徴等（通常型ＷＤＥＩＡと本件アレルギーの相違点）食物アレルギーのうち，原因食物を食べただけでは何らの症状をきたさないが，食物を食べた後，運動等の二次的要因が加わって発症する特殊例があり，これを食物依存性運動誘発アナフィラキシー（ＦＤＥＩＡ）という。誘因は運動のほか，痛み止め薬（非副腎皮質ステロイド系消炎鎮痛薬〔ＮＳＡＩＤｓ〕）の服用，その他患者の体調や気候の影響等様々な誘因がある。国内では，小麦が原因となる食物依存性運動誘発アナフィラキシー，通称ＷＤＥＩＡが症例の約６０％を占め，実際に学童期以降の小麦アレルギーはＦＤＥＩＡの病型をとることが多い。
通常型のＷＤＥＩＡの症状は全身の蕁麻疹とアナフィラキシーショックが典型であり，難治性の病態をとる。そして，患者の約８割で小麦構成たんぱく質のω－５グリアジンが，残りの２割で高分子量グルテニンが主要抗原であることが見出されている。
これに対し，本件アレルギーは，本件石鹸の使用が発症に先立ち，その主たる症状は顔の腫れ・眼瞼浮腫等であり，自然寛解の可能性がある。また，患者の多くはω－５グリアジンや高分子量グルテニンに対する抗原特異的ＩｇＥを有していないか低値であり，従来型のＷＤＥＩＡとは異なるエピトープ配列を認識していると思われる。一方で，小麦・グルテン特異的ＩｇＥ陽性率は比較的高いものである。最大の特徴は，上記ａのとおり，分子量の大きなたんぱく質は通常の皮膚からは吸収されないと考えられていたところ，本件アレルギーは本件石鹸で洗顔を繰り返している間に経皮経粘膜感作が生じたという点である。
以上をまとめると，以下のとおりとなる。
⒜通常型ＷＤＥＩＡ
好発年齢学童期～老年期
性   別男女問わず
発症に先立つ加水分解コムギ含有石鹸の使用歴通常はなし
主症状   蕁麻疹（全身の膨疹）
アナフィラキシーショックしばしば
検査陽性率
小麦        ４４％（ｎ＝５０，以下の項目も同様）
グルテン   ４８％
ω―５グリアジン８２％
抗体値の比率小麦＜ω―５グリアジン
自然寛解困難
⒝本件アレルギー（加水分解コムギ型ＷＤＥＩＡ）
好発年齢２０～６０代
性   別ほぼ女性
発症に先立つ加水分解コムギ含有石鹸の使用歴あり主症状      血管性浮腫（顔の腫れ，眼瞼浮腫）
アナフィラキシーショック起こり得る
検査陽性率
小麦        ７０％（ｎ＝３０，以下の項目も同様）
グルテン   ７７％
ω―５グリアジン６．７％
抗体値の比率小麦＞ω―５グリアジン
自然寛解可能性あり
(ｲ)相原道子教授らのグループ（横浜市立大学）特別委員会の委員であった相原道子教授らは，平成２４年１１月，アレルギー疾患の新常識と題する特集に，以下のような本件アレルギーの概説を内容とする「「茶のしずく石鹸」使用者に発症した小麦依存性運動誘発アナフィラキシー」と題する論文を寄稿した（甲Ｂ１２）。
ａ感作経路について
特定の食物摂取と運動が同時に関与することによって起きるアナフィラキシーを食物依存性運動誘発アナフィラキシー（ＦＤＥＩＡ）という。その主症状は典型的には蕁麻疹の出現に続き，喘鳴，咽頭浮腫，呼吸困難等の消化器症状や悪心・嘔吐等の消化器症状を呈し，更には意識消失する場合もあるというもので，経口摂取した食物抗原が腸管から未消化の状態で吸収され，血流を介して全身に運ばれるために生じると考えられている。原因食物は，エビ，イカ，カニ，貝類，ナッツ，そば等多岐にわたるが，日本では小麦が約６０％と最も多く，小麦を原因とするＦＤＥＩＡを小麦依存性運動誘発アナフィラキシー（ＷＤＥＩＡ）と呼んでいる。これらの患者は小麦の経口摂取により感作され（経消化管感作），発症に至ると考えられてきた。これに対し，本件アレルギーは，本件石鹸の使用により経皮的又は経粘膜的に加水分解コムギが吸収，感作され，その後に経口摂取した小麦たんぱく質によりＷＤＥＩＡを発症したものとされ，経皮経粘膜感作を生じた点に特徴がある。
従来，即時型の食物アレルギーの発症機序は「食べることで感作される」，すなわち消化管での感作が主体であると考えられてきた。しかし，ラックは平成２０年，経口摂取は免疫寛容を促進し，経皮的接触がアレルゲンの感作を惹起促進するという二重抗原曝露仮説を提唱し，それまでの食物アレルギーの概念を一新し，また，Ｃｏｄｒｅａｎｕらは化粧品に含まれる食物たんぱく質の経皮感作がアトピー性皮膚炎患者で起こり得ると指摘している。本件アレルギーは，食物アレルギーの感作経路が経皮・経粘膜感作であることを裏付ける根拠の一つとなった。皮膚は外界からの微生物や抗原の侵入を防ぐ臓器であり，角層で覆われた正常な皮膚を通過できる物質は分子量１ｋＤａ程度とされるのに対し，食物アレルゲンの分子量は５～１５０ｋＤａ，特にグルパール１９Ｓは２０～２５０ｋＤａ程度の分解産物を含むと考えられる。このような大きな分子が経皮的に感作されるには何らかの皮膚のバリア障害が存在していると考えられ，アトピー性皮膚炎等の内因的要因のほか，界面活性剤や研磨剤，たんぱく質分解酵素等の影響という外因的要因が想定される。特に，本件アレルギーの患者らにおいてアトピー性皮膚炎がある場合，有意に発症しやすいという傾向はなく，界面活性剤は皮膚表面のｐＨを上昇させることにより角層剥離酵素の活性を上昇させ，角層の剥離・菲薄化を起こすと報告されていることからすれば，外因的要因が大きく関与したものと推察される。


ｂ臨床的特徴等（通常型ＷＤＥＩＡと本件アレルギーの相違点）本件アレルギーの臨床症状の特徴として，①石鹸使用時に接触蕁麻疹の症状が先行し，その後又はほぼ同時期にＷＤＥＩＡが出現すること，従来のＷＤＥＩＡとの相違点として，②本件アレルギーの主症状は眼瞼浮腫（血管性浮腫）であること及び③アナフィラキシーショックの頻度が低いことがあげられ，④特異的ＩｇＥの点では小麦とグルテンに対する値が陽性になりやすく，ω―５グリアジンに対する値は陰性又は低値になりやすい傾向があった。
以上をまとめると，以下のとおりとなる（横浜市立大学附属病院皮膚科の集計）。
⒜従来型ＷＤＥＩＡ
年   齢    学童期～高年期
性   別    男女問わず（男：女＝６：１４）
先行する加水分解コムギ石鹸の使用なし
ＷＤＥＩＡ前の石鹸使用時の局所症状の自覚なし
主症状      全身性蕁麻疹
ショック   多い（９０％，ｎ＝２０）
検査陽性率
特異的ＩｇＥ陽性率（ImmunoCAP）
小   麦   ４０％（ｎ＝２０）
グルテン   ５５％（ｎ＝２０）
ω－５グリアジン８０％（ｎ＝１０）
ＨＷＰによるプリックテスト陰性（ｎ＝５）
⒝本件アレルギー（ＨＷＰ型ＷＤＥＩＡ）
年   齢２０～６０代
性   別全例女性（ｎ＝２０）
先行する加水分解コムギ石鹸の使用あり
ＷＤＥＩＡ前の石鹸使用時の局所症状の自覚８０％（ｎ＝２０）
主症状      眼瞼浮腫（ｎ＝２０）
ショック   比較的少ない（１０％，ｎ＝２０）
検査陽性率
特異的ＩｇＥ陽性率（ImmunoCAP）
小   麦   ４５％（ｎ＝２０）
グルテン   ５０％（ｎ＝２０）
ω－５グリアジン１０％（ｎ＝２０）
ＨＷＰによるプリックテスト陽性（ｎ＝２０）
(ｳ)福冨医師の見解
本件アレルギーに係る症例報告を最初に行った福冨医師は，特別委員会の委員でもあったが，本件アレルギーの特徴につき欧州の症例と比較するなどして，以下の知見を明らかにしている。
ａまず，同医師は，平成２４年に発表した「化粧品に含まれている食物アレルゲンによる経皮感作」と題する論文（乙イＢ１４）において，アナフィラキシーを生じた本件アレルギーに関する症例１例につき，通常のＷＤＥＩＡの症状としては，全身性の膨疹を特徴とするのに対して，当該症例では，目の痒みや眼瞼腫脹を主様症状としていたこと等の相違点が見出されるとした上で，他方で欧州では平成１２年以降，化粧品などに含まれる加水分解コムギにより接触性蕁麻疹を来たし，さらにその患者の一部は食品添加物として使用される加水分解コムギの経口摂取でアナフィラキシーを来たすことが報告されており，このような疾患をimmedeiate   hypersensitivityto    hydrolyzedwheatprotein（ＩＨＨＷＰ）と称しているところ，本症例も，洗顔石鹸中の加水分解コムギへの感作という点で類似するが，ＩＨＨＷＰは普通の小麦製品は摂取できるが，本症例は普通の小麦製品も摂取できないという違いがあるとし，通常のＷＤＥＩＡやＩＨＨＷＰ等の疾患が鑑別にあげられたが，本症例はいずれの病態とも異なっており，加水分解コムギへの経皮経粘膜感作が原因となり発症したＷＤＥＩＡという，独立した臨床亜型であると確定診断したとする。
ｂまた，同医師は，同年７月２５日発刊の雑誌に掲載された「食物関連化粧品添加成分により発症する経口食物アレルギー」と題する記事（乙ロＢ１５）において，成人食物アレルギーの原因としての化粧品・ヘアケア製品中のたんぱく質に関する文献的な考察を中心として，以下の見解を述べている。
⒜成人食物アレルギーにおける環境アレルゲンの経皮経粘膜感作
ルートの重要性
特に成人の食物アレルギーでは，花粉などの吸入性抗原に対する経粘膜感作に関連して発症する食物アレルギー（ＰＦＡＳ，pollen-foodallergysyndrome）の頻度が高いことはよく知られており，その代表であるカバノキ科花粉症患者におけるバラ科果物を中心とする果物野菜アレルギーはこれまでもよく研究されてきた。他にも，そば殻の枕の使用による経気道感作に関連して発症する経口ソバアレルギーや，ダニのトロポミオシンと甲殻類のそれとの交差反応性等は食物アレルギーが経腸管的な食物アレルゲン感作ではなく経皮経粘膜感作ルートにより発症する例としてよく知られている。成人における腸管外感作ルートは，成人の経口食物アレルギーの発症において重大な役割を担っている。
⒝化粧品及び日用品の添加たんぱく成分による食物アレルギー化粧品，ヘアケア製品又は石鹸等といった日用品の中に含まれる成分の中には，食物など天然物から作られたものも少なくなく，それらの添加成分には必然的にその原料天然物由来のたんぱく質が少量であっても含有される。すると，このような化粧品等が最も濃厚に接触する組織は，皮膚，眼球結膜及び鼻粘膜であり，これらは同時に人間にとって最も免疫学的に敏感な組織であることは周知のとおりである。上記の成人食物アレルギーにおける経皮経粘膜感作ルートの重要性を考えると，必然的に，このような食物たんぱく質由来の成分に日常的に曝露され続けることにより，われわれがそれらに対して感作が成立して，その後食物アレルギーを発症してしまうのではないかという懸念が生じてくる。


この点，化粧品添加物と食物アレルギーの関係について，最も古くから知られているのはコチニールアレルギーである。また，ラックらは，乳児期のピーナッツオイル入り軟膏の使用とその後のピーナッツアレルギーとの関係を見出し，発症の一因としてピーナッツオイル中のピーナッツアレルゲンたんぱく質への経皮感作の可能性を示唆した。しかし，この説には異論もあり，市販されているピーナッツ油中には残留たんぱく質が全く測定できず，感作を引き起こすとはいえないというものである。これらのほか，近年，工業用に加工された天然素材由来のたんぱく質の加水分解物（小麦，コラーゲン，シルク，コンキオリン，ダイズ，卵白）が，化粧品，石鹸等の日用品に頻繁に用いられるようになりつつある。小麦や魚由来コラーゲンがその代表であり，これらは天然素材由来という意味で人体に安全であろうという前提のもとで頻用されているものと推測されるが，加水分解後の生成物の分子量が比較的高い場合は，接触蕁麻疹などの即時型アレルギーが起こり得ることは想像に難しくない。実際，欧州から１９９０年代後半になり化粧品・ヘアケア製品中のたんぱく加水分解物に対するアレルギーの報告が少ないながらも散見されるようになってきた。例えば，Niinmakiらは呼吸器アレルギー外来の患者２，１６０例に種々の加水分解たんぱくを用いてプリックテストを行った結果，９例にコラーゲン加水分解物に対しての感作を認める等しており，これは経皮的な抗原曝露ルートによってコラーゲン加水分解物に感作されている可能性を示唆している（平成１０年の研究）。
⒞加水分解コムギアレルギー
上記のとおり化粧品中のたんぱく成分による即時型アレルギーは古くから知られているが，近年になって特に加水分解コムギによる接触蕁麻疹等の即時型アレルギーの報告が多い。欧州では平成１２年以降，化粧品中の加水分解コムギに対する接触性蕁麻疹の症例が多数報告されるようになり，最近になって，化粧品中の加水分解コムギに対する接触性蕁麻疹症例の一部が食品中に添加された加水分解コムギを経口摂取することで食物アレルギーを来たすことも報告されている。これらの症例はＩＨＨＷＰとも呼ぶれ，通常の小麦は問題なく摂取できる点が特徴であるが，論文で報告されている症例数も多くて９例であるので，本件アレルギーの症例のような大流行をきたしているわけではない。
我が国では，平成２０年以降，ＩＨＨＷＰとして報告されているような症例が出現し始め，その大半は本件石鹸を使用することで経皮経粘膜的に加水分解コムギに感作された症例で，臨床症状としても眼瞼腫脹を主要症状とする小麦依存性運動誘発アナフィラキシーであった。大半の症例では加水分解コムギ入りの石鹸使用時の接触性蕁麻疹の症状は軽微で患者自身が気付かないうちに加水分解コムギに感作されており，使用し続けて感作が進行したものである。単一の製品で５００名を超すような患者が出たような事例は国際的にもこれまで報告はなく，今後の詳細な検討が待たれる。ｃ福冨医師は，平成２５年１１月に「「（旧）茶のしずく石けん」による小麦アレルギーの総括」と題する論文（乙ハＢ１８）を，平成２６年３月に「加水分解コムギアレルギー：最新の知見」と題する論文（乙ハＢ１７）をそれぞれ発表し，本件製品事故は１６００例（平成２５年１月現在）に本件アレルギーを発症数させた我が国のアレルギー史上の大問題とした上で，本件アレルギーの特徴につき，以下のとおりの見解を明らかにした。
⒜本件アレルギーは通常の成人発症のＷＤＥＩＡと全く異なった臨床症状をもつ女性の小麦アレルギー患者群が同一の洗顔石鹸を使用していたという臨床的観察から見出された疾患概念である。本件アレルギーの患者らは，通常型のＷＤＥＩＡと比較すると，ω－５グリアジンに対するＩｇＥ抗体価が認められないか極めて低値であるなどの相違点があり，他方，天然小麦には存在しない加水分解処理によって新規に生じたアレルゲンエピトープに対して非常に強いＩｇＥ反応性を有し，加水分解コムギへの感作が原因となって天然小麦アレルギーを発症した点に特徴がある。
【臨床像の違い】
ⅰＣＯ－ＷＤＥＩＡ（通常のＷＤＥＩＡ）
男女比   男性＞女性
年齢     若年～高齢
茶のしずく石鹸の使用歴－
石鹸使用時の症状        －
アナフィラキシーの初期症状全身の痒みと膨疹
アナフィラキシーの進行症状血圧低下
ⅱＨＷＰ－ＷＤＥＩＡ（本件アレルギー）
男女比   女性＞＞＞男性
年齢     ２０～６０代に多い
茶のしずく石鹸の使用歴＋
石鹸使用時の症状目の痒み・くしゃみ・鼻水・顔面皮膚の痒みアナフィラキシーの初期症状眼・顔面の痒み・膨疹アナフィラキシーの進行症状消化器・呼吸器症状，血圧低下
⒝加水分解コムギの概念
加水分解コムギとは，酸・塩基・酵素等によって小麦やグルテンを加水分解してその生化学的特性を修飾し，食品や食品添加物，化粧品添加物として使用される物質の総称である。かかる処理により親水性の向上や乳化作用の向上等，天然小麦にはない付加価値が生まれ，工業的に大量生産され，多くの食品や化粧品に国際的に現在でも多く利用されている。
加水分解コムギは国内外の様々なメーカーから販売されており，その製造方法も使用用途も様々であるが，以下の分類が可能である。本件アレルギーの原因となったグルパール１９Ｓは用途からすると化粧品用のＨＷＰであるが，①その生化学特性は食品用の改質グルテンに類似し，また，②他社の化粧品添加用ＨＷＰの多くは平均分子量が数千Ｄａ以下であったのに対し，グルパール１９Ｓは５万Ｄａ程度あり，高めであった。
【ＨＷＰの用途による分類】
ⅰ化粧品用のＨＷＰ
・分子量は様々。平均分子量は１万Ｄａ以下のものが多い。
・用途：保湿作用
・使用例：トリートメント，シャンプー，化粧品等
・表示：加水分解コムギ
ⅱ食品用添加用のＨＷＰ（法的には食品扱い）
(ⅰ)改質グルテン
・分子量は比較的大きい。比較的短時間の加水分解処理（脱アミド化）をしたもので天然グルテンに近い。
・用途：食品の起泡性，乳化性の増加
・使用例：キャラメル，カップラーメン，豚の角煮，ハンバー
グ，チョコレート等
・表示：小麦タンパク


(ⅱ)調味目的で使用されるＨＷＰ
・分子量は小さい。平均分子量５００～数千Ｄａ程度で，主成分はアミノ酸～低分子ペプチド（ほとんどアミノ酸になるまで分解する）
・用途，使用例：調味料
・表示：たんぱく加水分解物（小麦），加水分解コムギ
⒞欧州の症例（ＩＨＨＷＰ）との比較
文献上，初めてＨＷＰへのＩｇＥ機序の即時型アレルギー症例が報告されたのは，化粧クリームに含有されていたＨＷＰにより接触蕁麻疹を発症した２７歳女性例の報告（平成１２年）であり，さらに，平成１８年（２００６年）には化粧品中のＨＷＰへ経皮感作された患者の一部に食品用ＨＷＰを経口摂取した場合に即時型アレルギー症状を来たす患者が存在することが報告され，このような病態はＩＨＨＷＰと称されている。
これに対し，我が国で発生した本件アレルギーでは，食品中の通常の小麦製品で（も）食物アレルギー症状を来たすが，ＩＨＨＷＰは通常の小麦は摂取できるが，食品中のＨＷＰにのみ特異的にアレルギー症状をきたす病態である。その他欧州ではＨＷＰへの経皮感作の可能性の言及なしに，経口的に摂取されたＨＷＰへの特異的食物アレルギーも報告されている。
ウ機序等
(ｱ)平成２３年ないし平成２５年頃までの知見
ａ森田教授及び千貫医師らは，平成２３年の段階で，加水分解コムギによる感作を生じた６症例を分析し，「加水分解コムギによる感作とは何か」と題する記事において，本邦のＷＤＥＩＡ患者の主要抗原はω－５グリアジンないし高分子量グルテニンであることが判明しているのに対し，本件アレルギーの患者らは，上記抗原に対する特異的ＩｇＥを有しておらず，通常のＷＤＥＩＡとは異なるエピトープ配列を抗原として認識している可能性があるものの，原因エピトープの解明には至っていないとした。
また，発症の原因として，臨床経過からして石鹸中の加水分解コムギに感作されて接触蕁麻疹を発症し，後に小麦たんぱくとの交差反応によりＷＤＥＩＡを発症したことが推察されるとし，なぜかかる感作が成立したのかの要因については，加水分解コムギが洗浄剤である石鹸に含有されていたところ，石鹸は界面活性剤を含み，これには皮脂膜を分解し，古い角質を除去する効果があるため，それにより皮膚のバリア機能が破壊され，破壊されたバリアを通過して加水分解コムギたんぱくが侵入し，感作が成立した可能性があるとしている。そして，同医師らは，同年１２月に発表した「食物依存性運動誘発アナフィラキシー」と題する論考においても，加水分解コムギ末の経皮感作による症例につき，その抗原及び感作の成立にはいまだ不明な点が多いとしている。
（以上につき，乙イＡ１２，乙ハＢ３の１・２）
ｂ広島大学の平郡真記子医師，秀教授らによる平成２３年１１月に発表された「加水分解コムギ含有石鹸の使用後に発症した小麦依存性運動誘発アナフィラキシーとその経過について」と題する論考においても，千貫医師らの見解を引用し，本件アレルギーの発症につき石鹸に含有されている界面活性剤が皮膚のバリア機能を破壊し，加水分解コムギが感作されやすい状態となった可能性を指摘している（乙ハＢ７）。
ｃ森田教授及び千貫医師らは，平成２４年に発表した「茶のしずく石鹸による小麦アレルギー」（甲Ｂ２）と題する論文において，加水分解コムギの抗原性及び本件製品事故の拡大原因につき，以下のとおり見解を明らかにした。
加水分解コムギ型ＷＤＥＩＡは，茶のしずく石鹸で洗顔を繰り返している間に加水分解コムギに感作された点で特徴的であるところ，分子量の大きなたんぱく質は，通常の皮膚からは吸収されないと考えられている。しかし，上記ＷＤＥＩＡを発症した患者の多くが，石鹸使用時に顔の蕁麻疹と思われる症状を起こしており，石鹸中の加水分解コムギ抗原が皮膚を通じて吸収されることを示唆している。この要因として，石鹸は界面活性剤を含む，洗浄により皮膚膜を分解し，古い角質層を除去する作用があるため，石鹸の使用により皮膚のバリア機能が低下し，含まれていた加水分解コムギの吸収を来たした可能性がある。このことはラテックス・アレルギーにおける感作について，手荒れがあり，頻回にゴム手袋を使用した医療従事者に多発したことと共通する点も興味深い。
そして，加水分解コムギは小麦あるいはグルテンを酸，酵素処理して部分的に分解したもので，国内では数種類の製品が化粧品，洗浄剤及び食品への添加剤として利用されているところ，本件アレルギーの患者の血清を解析した結果，グルパール１９Ｓには反応を示したのに対し，それ以外の製品にはほとんど反応を示さなかった。グルパール１９Ｓは他の製品に比較して大きな分子量の小麦分解物を含んでおり，この違いが高いアレルゲン性に影響していると考えられ，他の製品を添加した化粧品等のアレルゲン性は低いと考えられる。また，千貫医師は，平成２４年に発表した論文（乙ロＢ１６，１７）において，本件アレルギーにおける主要アレルゲン（エピトープ）につき，以下のとおり述べている。
まず，小麦が抗原となって発症するアレルギーの内容は多彩であり，小麦粉の吸引によって喘息や鼻炎を引き起こすパン職人喘息，小麦への接触により即時型症状を呈する小麦接触蕁麻疹等のほか，乳幼児期には小麦の摂取により即時型小麦アレルギーを呈する場合及びアトピー性皮膚炎の悪化を来たす場合があるのに対し，成人では多くの場合はＦＤＥＩＡ（ＷＤＥＩＡ）の病態をとる。この点，小麦たんぱく質では約８５％をグルテンが占め，その中でも７０％エタノールに可溶なグリアジンと不溶なグルテニンに分類され，グリアジンはその生化学的性質やアミノ酸配列，分子量の違い等に基づき，α－，γ－，β－，ω－１，２，ω－５グリアジンに分類でき，グルテニンは分子量約３万の低分子量グルテニンと７万～９万の高分子量グルテニンに分けることができる。上記した病態ごとに原因抗原は異なっているところ，成人期におけるＷＤＥＩＡについては抗原解析によりω―５グリアジン（患者の約８割）と高分子量グルテニン（患者の約２割）が主要抗原であることが明らかとなっている。


これに対し，本件石鹸の使用後に発症したＷＤＥＩＡにおいては，血清中にω－５グリアジン及び高分子量グルテニン特異的ＩｇＥが検出されにくく，これは従来のＷＤＥＩＡ患者とは主要アレルゲンが異なり，加水分解コムギ型ＷＤＥＩＡ患者は従来のＷＤＥＩＡ患者異なるエピトープを認識しているものと考えられる。グルパール１９Ｓは小麦たんぱく質を酸分解したものであるが，グルテンを酸分解すると，グルタミンはグルタミン酸へ，アスパラギンはアスパラギン酸へと変化し，生成された加水分解コムギはかなり小さい分子量の分解産物から，本来の小麦構成たんぱく質よりも大きい分子量の重合体まで含むことがある。患者の血清を用いた解析の結果からは，加水分解コムギ型ＷＤＥＩＡ患者の血清中ＩｇＥは，加水分解コムギの分子量の大きいたんぱく質に強く結合する傾向があり，不完全な分解あるいは処理中の再重合による高分子量（７５ｋＤａ以上）の加水分解コムギが，感作性が高く，アレルギー発症の原因であると考えられる。ｄ産業医科大学医学部皮膚科学教室の小林美和医師らは，平成２４年３月に発表した「洗顔石鹸に含まれる加水分解コムギが感作原と考えられる小麦依存性運動誘発アナフィラキシー」と題する論文（甲Ｂ４）において，本件アレルギーの症例報告を行い，感作経路について，以下のように述べた。
通常，たんぱく質は十分に消化されていればアミノ酸あるいはジペプチド，トリペプチドに分解されて吸収されるところ，ＷＤＥＩＡでは，食後の運動により消化管微小循環の虚血状態から胃酸分泌抑制による消化不良を来たし，また運動負荷やＮＳＡＩＤｓによる腸管上皮粘膜バリア障害から透過性亢進を来たした結果，アレルゲンとなる高分子グルテンタンパク分解物が腸管から吸収され，アレルギー症状を誘発すると考えられている。これまで食物アレルギーは感作，惹起の経路が同じ消化管と考えられていたが，近時，別の感作経路として経皮感作が注目されており，一般に皮膚には抗原提示細胞であるランゲルハンス細胞，真皮樹状細胞が常駐しているところ，バリア破壊された皮膚ではこれらの細胞が活性化，すなわち抗原認識能が亢進していることから，そのような皮膚を介して感作が成立する可能性や，皮膚付属器を介した感作経路等も考えられる。
この点，本件アレルギーを発症に関しては，洗顔料（石鹸）自体に界面活性剤が含まれており，かつ，グルパール１９Ｓ自体が界面活性作用をもつ乳化剤であるため，角層バリアを透過しやすい性質を持つことは容易に推測された。さらに，顔面は角層が薄く物理刺激を受けやすい部位であることからバリア機能が低下しやすく，脂腺が発達しており経皮吸収能が高いため接触皮膚炎を起こしやすい。本件アレルギーでは，粘性に優れた泡立ちが良い石鹸であるため皮膚に接触する時間が長くなる結果，角層隔離と角質細胞間の脱脂が促され，経皮経粘膜感作が成立しやすい条件がそろったと考えられる。ｅ平成２４年５月に猪又直子医師及び相原道子教授が行った「経皮感作による食物アレルギー」と題する学会発表では，経皮感作の一般的な成立につき，経皮感作が成立するには表皮バリア障害の存在下で皮膚からアレルゲンが侵入し，その抗原に対してＴｈ２反応へと誘導される必要があるところ，マウスの研究によれば，表皮バリア，特に角質が破壊された状態で皮膚に抗原が接触すると，それだけでもＴｈ２反応が誘導されるとされており，アトピー性皮膚炎のように遺伝的要因又は石鹸中界面活性剤による障害等後天的要因により表皮バリア障害が生じると，経皮感作が起こりやすい状態となると指摘した。（乙ハＢ６）。
ｆ平成２５年に千貫医師及び森田教授が発表した「加水分解コムギによる小麦アレルギー」と題する論文（乙ハＢ１４）では，本件アレルギーについて，全ての加水分解コムギが感作能を有している訳ではなく，不完全な分解による高分子量のたんぱく質を含む加水分解コムギにおいて感作能が高く，酸分解による過程で新しいエピトープが生じて感作が生じたものと推察されるとし，感作経路につき，本件アレルギーは皮膚障害の既往が無い者にも感作が生じており，石鹸中の界面活性剤によって皮膚バリアが障害され，障害された皮膚から加水分解コムギが侵入し，感作が成立しやすかった可能性があるほか，本来，ヒトは幼少児期から経口摂取している自然界の小麦たんぱく質に対しては耐性を獲得しているものと思われるが，加水分解コムギは自然界には存在しない修飾されたたんぱく質であったため，生体が異物として認識し，感作が成立しやすかった可能性がある旨の指摘がある。
(ｲ)本件アレルギーにおけるエピトープの特定
ａ平成２５年４月，広島大学の横大路智治医師（以下「横大路医師」という。）らは，「加水分解コムギ感作による小麦依存性運動誘発アナフィラキシーの原因抗原の解析」と題する学会発表において，本件アレルギー患者２２名の血清ＩｇＥとグリアジン類及びグルテニン類との結合をドットプロット法で解析し，合成ペプチドアレイを用いてγ―グリアジンのＩｇＥ結合エピトープを解析したところ，患者らのＩｇＥは主にγ‐グリアジンと結合することが判明し，その結合エピトープはＱＰＱＱＰＦＰＱと同定され，さらに，患者のＩｇＥは脱アミド化したエピトープペプチド（ＰＥＥＰＦＰ）と強い結合を示したことから，本件アレルギーの患者は，ＰＥＥＰＦＰを含む加水分解たんぱく質に感作され，小麦経口摂取時のアレルギー症状誘発にはγ‐グリアジンが関与している可能性が示唆されたとの見解を明らかにした（乙イＢ２３）。


ｂ森田教授及び千貫医師らは同年１２月に発表した「経皮感作による小麦アレルギー」と題する論文において，原因抗原となったグルパール１９Ｓの特徴と抗原性について概説し，そのエピトープに関して，本件アレルギーはγ―グリアジンに反応する割合が高く，患者血清からエピトープの解析を行った結果，主要エピトープはＱＰＱＱＰＦＰＱ（Ｑ：グルタミン，Ｐ：プロリン，Ｆ：フェニルアラニン）であるとされ，ω－５グリアジンが主要抗原とされる通常のＷＤＩＡとは大きく異なっているとした。そして，グルパール１９Ｓの加水分解の過程において，本来の小麦たんぱく質のグルタミン及びアスパラギンの側鎖が脱アミド化され，それぞれグルタミン酸，アスパラギン酸へ変換されると考えられる結果，加水分解コムギのＩｇＥ抗体結合エピトープは，ＰＥＥＰＦＰであることが推定されるとした。（甲Ｂ２１，乙ハＢ１５）
ｃ平郡真記子医師らは，平成２６年に発表した「加水分解コムギ」に関する解説記事において，本件アレルギーの患者の多くがグルテンたんぱく中のＱＰＱＱＰＦＰＱというアミノ酸配列に対するＩｇＥを有するところ，その配列中のグルタミンをグルタミン酸に変換したＰＥＥＰＦＰにはより強く反応すること，この変換は酸処理の他に組織トランスグルタミナーゼによっても生じ，組織トランスグルタミナーゼ処理後のグルテンでは上記患者の血清の反応性が高まるとの報告がされていること等を紹介した（乙ハＢ１６）。
(ｳ)グルパール１９Ｓの経皮感作能に関する知見安達玲子医師らは，平成２５年５月，「加水分解たんぱく質の経皮感作能」と題する論文を発表し，平成２４年５月に開催された学会において発表したマウスモデルを用いた実験結果を紹介しつつ，以下のとおりグルパール１９Ｓの経皮感作能等につき，グルパール１９Ｓ自体が経皮感作能を有しているとの結果が示されたこと等との見解を明らかにした（甲Ｂ１７，乙ハＢ５）。
ａ実施された実験は，大要，マウスの背部を剃毛し，セロハンテープで角質を剥離した後，グルパール１９Ｓあるいはグルテンの懸濁液を同皮膚に３日間貼付し，４日間休止するというサイクルを４回繰り返すことにより，感作を生じさせ，感作終了翌日に抗原を腹腔内投与することでアナフィラキシー症状の発現の程度を測定するというものである。また，比較検討として，ＳＤＳ（界面活性剤）添加群と非添加群が設定された。
ｂこの結果，グルパール１９Ｓで感作した群では特異的ＩｇＥ抗体の産生がみられ，ＳＤＳ添加の効果はほとんどみられなかった。また，グルパール１９Ｓの量の増大に応じて，抗体の産生も増大した。他方，グルテンで感作した場合，ＳＤＳ添加群では特異的ＩｇＥ抗体の産生がみられたが，ＳＤＳ非添加群ではみられなかった。このことは，界面活性剤が経皮感作において重要な役割を果たしていることを示している。なお，グルパール１９Ｓ感作群の血清はグルテンに反応し，グルテン＋ＳＤＳ群の血清はグルパール１９Ｓに反応したことから，グルパールとグルテンには交差反応性がある。アナフィラキシー反応の惹起については，グルパール１９Ｓの感作群ではＳＤＳの添加に関わらず反応がみられたのに対し，グルテン＋ＳＤＳ感作群では反応がみられた一方，グルテン－ＳＤＳ群では反応がみられなかった。また，グルパール１９Ｓで感作した場合，反応の程度は感作時のグルパール１９Ｓの量に依存することも示された。
以上より，グルパール１９Ｓは経皮感作能を有すること，グルテンはＳＤＳを共存させた場合に同様の経皮感作能を示すことが明らかとなった。
ｃなお，同論文では末尾において，感作時の界面活性剤の効果については，抗原の溶解度増大，皮膚透過性亢進等が考えられるが，アジュバントとして作用している可能性もあり，この点の解明も求められるとしている。
(ｴ)グルパール１９Ｓの抗原性獲得等に関する知見ａ平成２６年，酒井信夫医師，安達玲子医師及び手島医師らは，「抗原性を有する加水分解コムギの分子プロファイリング」と題する論文（乙ロＢ２７）を発表し，グルパール１９Ｓの製造工程に抗原性獲得の要因があることが示唆されるとした。
上記医師らは，グルテンを０．１Ｎ塩酸，１００℃の条件で，それぞれ０，０．５，１，３，６，９，１２，２４時間に分けて加水分解を行い，それにより調整された加水分解物とグルパール１９Ｓとの比較検討，経皮感作性試験等を実施した。その結果，０．５時間加水分解をしたＨＷＰはグルパール１９Ｓに類似した分子プロファイリングを示し，グルパール１９Ｓと同様の経皮感作性を示すこと，より加水分解が進行し低分子化された９時間加水分解をしたＨＷＰでは経皮感作性は認められなかったこと等が明らかとなり，ＨＷＰにおいては，加水分解の程度がその抗原性に影響を及ぼし，分子量分布が安全性評価の指標の一つとなり得ることが示唆された。
ｂなお，上記医師らは，平成２６年５月に行った学会発表において，上記の実験結果につき，加水分解コムギは加水分解条件が抗原性に影響を及ぼし，分子量分布及び脱アミド化が安全性評価の指標となることが示唆されたとするとともに，アルカリ分解においてもグルパール１９Ｓと同等の経皮感作性が示されたことから，今後，患者の血清と酸及びアルカリ加水分解物間で比較することが重要との見解を示した（乙ハＢ１９）。
ｃまた，手島医師は，同年に発表した「化粧品に含まれる食物アレルゲン」と題する論文（甲Ｂ１６）において，小麦加水分解物（グルパール１９Ｓ）の感作性及び惹起性に関してそれまでに明らかになった知見をとりまとめて以下のとおり紹介している。
⒜抗原性獲得の原因


グルパール１９Ｓは，グルテンを酸性条件下（ｐＨ０．５－１．２）かつ高温（９５℃）で４０分間部分加水分解したものであるところ，複数の論文により，グルパール１９Ｓ中のＩｇＥ結合たんぱく質は未分解グルテン中のそれと分子量の点でいくぶん異なっており，酸部分分解によってたんぱく質の低分子化が引き起こされる一方，グルパール１９Ｓでは一部のペプチドにおいて凝集体ができる結果，この凝集体がエピトープの密度が高いために感作能，惹起能ともに高いと考えることができる。
⒝加水分解コムギの感作・惹起性
マウスを用いた動物実験による経皮感作に関する研究では，小麦由来たんぱく質をマウス背部皮膚に界面活性剤とともに貼付することによって抗原特異的ＩｇＥ抗体が産生されること，すなわちＴｈ２型の免疫反応が起きていること，グルパール１９Ｓの方がグルテンより感作に引き続く全身性のアナフィラキシーを起こしやすい性質を有していること等が観察されている。
また，ヒト型マスト細胞を用いた惹起試験による研究では，グルテンを０．１Ｎ塩酸中，１００℃で処理時間を種々変えて加水分解を行い，経時的な抗原性の変化を検討し，０．５－１時間で惹起能が上昇することが観察されている。
⒞エピトープの特定について
本件アレルギーの発症メカニズム，特にグルパール１９Ｓの抗原決定基（エピトープ）についての詳細はまだ明らかになっていないものの，従来の小麦たんぱく質に存在する抗原決定基（例えば，ＨＷＰの腹腔内感作を行ったマウスの血清中のＩｇＥ抗体が未処理のγ－グリアジンと反応することが示されている。）に加えて，酸分解により新たな抗原決定基が出現した可能性（例えば，γ－又はω－２グリアジンの共通のエピトープであるＱＰＱＱＰＦＰＱ中のグルタミンが酸処理によって脱アミド化し，グルタミン酸になったＱＰＥＥＰＦＰＥに強いＩｇＥ結合活性があることが示されている。）が考えられる。
この点に関し，グルテンの脱アミド化と抗原性の変化に関しても現在検討中であるが，ＨＷＰ患者ＩｇＥ抗体は未処理グルテンやその消化断片にはほとんど反応しなかったが，ｔｉｓｓｕｅｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ（ｔＴＧ）で処理したグルテンには顕著なＥｘｉＬＥ応答を誘導し，対して通常のＷＤＥＩＡ患者のＩｇＥ抗体はほとんど変化がなかったこと等の結果が得られており，かかる結果は，経口摂取した小麦グルテンが小腸吸収後にｔＴＧにより脱アミド化されることでグルパール１９Ｓと交差反応するエピトープを生じる可能性を示唆している。グルパール１９Ｓ特異的ＩｇＥ抗体が高値のＨＷＰ患者は，たとえ石鹸使用の中断によりグルテン特異的ＩｇＥ量が減少しても，依然として小麦の摂取には十分な注意を要することを意味するものと思われる。
⒟現在までに疫学研究の結果とも併せて，本件石鹸に関してはアレルギーを新たに発症させるリスクがあると判断できるが，他の石鹸に関しても本件石鹸に使用されていたのと同じグルパール１９Ｓという加水分解コムギを用いた石鹸の場合に症例が観察されている。これらについても本件石鹸同様に回収がされており，他の加水分解コムギを用いた石鹸での全身性のアレルギー症例は観察されていないので，グルパール１９Ｓ以外の加水分解コムギについては，現時点ではリスクはほとんどないと判断できると思われる。
⒠他の経皮等腸管外感作の事例報告等について
成人では，花粉などの環境アレルゲンへの曝露と感作が食物アレルギー発症の原因となっていることはよく知られており，カバノキ花粉によるＯＡＳを特徴とする病態，ラテックス・フルーツ症候群，経口ソバアレルギー等，腸管外感作をきっかけに食物アレルギーを発症する症例が報告されており，成人における食物アレルギー発症には腸管外感作が重大な役割を担っているものと考えられる。ｄまた，同年，手島医師は，「経皮感作のメカニズムと食物惹起のクロストーク」と題する論文（乙イＢ２７）を発表し，グルパール１９Ｓとグルテンとの交差反応性（クロストーク）について掘り下げ，以下のとおり報告した。
グルパール１９Ｓの抗原決定基（エピトープ）については，まだ詳細は明らかになっていないが，現時点では横大路医師らが明らかにしたように，従来の小麦たんぱく質に存在する抗原決定基に加えて，酸分解により新たな抗原決定基が出現した可能性が考えられている。そして，ｔＴＧで処理したグルテンを用いた実験結果に対する考察等を踏まえれば，グルテン中のグルタミンの脱アミド化が惹起反応を引き起こすこと等が判明している。これらによれば，グルパール１９Ｓは酸加水分解処理により部分脱アミド化され，また部分加水分解された小麦グルテンたんぱく質であり，新しいエピトープが加水分解処理により生じたと考えられる。エピトープには，①物理的構造変化によって生じたエピトープ，及び②アミノ酸残基の化学的変化であるグルタミン残基の脱アミド化により生じたエピトープの２種類が考えられ，①には，加水分解処理前のグルテンにも存在するγ－グリアジンのＩｇＥエピトープが属し，これらは直接的に交差反応性を示すと考えられ，②は，加水分解前のグルテンには存在しないが，経口摂取した小麦グルテンが小腸吸収後にｔＴＧにより脱アミド化されることで間接的にグルパール１９Ｓと交差反応するエピトープを生じる可能性が考えられる。


ｅ福冨医師は，前記平成２５年１１月に発表した「「（旧）茶のしずく石けん」による小麦アレルギーの総括」と題する論文及び平成２６年３月に発表した「加水分解コムギアレルギー：最新の知見」と題する論文において，他の研究者の実験結果等を引用しつつ，欧州で確認されているＩＨＨＷＰと比較して本件製品事故が極めて大規模なアレルギー被害となったことに照らし，グルパール１９ＳがＨＷＰの中でも特に抗原性が高かった可能性や本件石鹸固有の問題があったのではないかという着眼点から，グルパール１９Ｓの抗原性等について当時までに明らかとなった知見を紹介した上で，本件製品事故がこれだけ大規模なものとなった原因には，グルパール１９Ｓの分子量の高さと含有濃度の高さが関与していたと考えられ，更にグルテンの脱アミド化による抗原性の上昇が関与していた可能性が示唆されている旨，本件石鹸が洗顔石鹸として使用されたため，眼球・鼻粘膜への大量曝露が，疾患の流行に強く関与していたと考えられる旨の見解を述べた（乙ハＢ１７，１８）。
(ｵ)他の石鹸における症例報告
山本祐理子医師らは，平成２４年１１月に行った「茶のしずく石鹸以外の加水分解コムギ含有石鹸を使用していた患者にみられた小麦アレルギーの１例」と題する症例報告において，本件石鹸と同様にグルパール１９Ｓを０．３％の割合で配合していた美容石鹸の使用を継続していた患者１名において，本件アレルギーを発症したことを明らかにした。同報告によれば，患者は平成２１年から２種類の美容石鹸（商品名「サヴォンアンベリール」，「サヴォンアンベリールノワール」。いずれもグルパール１９Ｓを０．３％配合）を洗顔時に使用していたところ，平成２３年頃から顔面の掻痒感を認め，同年３月に食パン摂取後，歩行したところ，眼瞼浮腫や呼吸困難を生じ，入院加療を行ったというものであり，同症例については，特別委員会の診断基準を満たすものとして，本件アレルギーと診断されたとしている。
（以上につき，甲Ｂ１８）
(ｶ)素因の影響を示唆する知見
ａ前記認定のとおり，特別委員会では，本件アレルギーが本件石鹸の使用者のうち一部の者に発生した要因として遺伝的素因の関与が疑われるとの見解が示され，ゲノム解析等の研究に協力するとの方針が示された（乙イ総Ｃ４等）。
ｂアトピー素因と本件アレルギーとの関係性については，平成２４年にされた田中文医師らによる学会報告において，本件アレルギーとＯＡＳを併発した症例１例に関する症例報告に，ＡＤ素因を持つ患者では経皮感作を契機としたクラス２食物アレルギー成立を来たしやすい危険性が考えられるとの指摘がある。また，平成２５年に発表された杉山医師及び岸川禮子医師による論文では，後記認定のとおり，元来アトピー素因の強い患者においては，既存のアレルギー疾患の活動性が亢進されると，コムギアレルギーの活動性も連動して亢進されてしまう可能性も示唆されたなどとしている。（乙ロＢ４，２５）
エ予後・治療法等
(ｱ)治療法等
ａ相原道子教授らは，平成２４年に発表した「「茶のしずく石鹸」使用者に発症した小麦依存性運動誘発アナフィラキシー」と題する論文（甲Ｂ１２）において，治療・管理につき，急性期には，血管確保・抗ヒスタミン薬・ステロイド薬・アドレナリン投与等の一般的な食物アレルギーないしアナフィラキシーと同様の治療を行い，長期的には感作源のコントロールが重要であるとしている。本件石鹸の使用中止とともに，ＷＤＥＩＡとしての症状誘発を予防するため，小麦摂取後の運動等は控えるべきであるのに加え，症状が誘発される運動の程度は症例により様々であり，病歴によっては，小麦の摂取自体を禁止すべきであるとの見解を示した。
ｂ平成２５年６月に森田教授及び千貫医師は，「加水分解コムギによる小麦アレルギー」と題する論文（乙ハＢ１４）において，本件アレルギーの治療及び生活指導等につき，加水分解コムギ含有石鹸の中止が重要であることはいうまでもないが，他の患者指導は通常型ＷＤＥＩＡと同様に行っている旨の報告をした。
具体的には，①病歴上アナフィラキシーの既往のある患者で，小麦の少量摂取や歩行などの軽作業の組み合わせでも発症する患者は，原則として小麦製品の摂取を禁止し，誤食による軽い症状出現に備えて抗ヒスタミン薬を処方するとともに，重篤な症状出現に備えるためにアドレナリン自己注射薬の処方も検討している，②病歴上アナフィラキシーの既往のない患者は，小麦製品の摂取禁止までは行わず，小麦製品と運動やＮＳＡＩＤｓ内服との組み合わせは避けるように指導し，軽い症状の出現に備えて抗ヒスタミン薬を処方することを内容とし，双方に共通して，上記医師らの施設では，１～３か月ごとに血清中小麦，グルテン特異的ＩｇＥ抗体検査を中心に種々の検査を組み合わせて病勢の評価を行っている旨の報告を行った。
なお，森田教授及び千貫医師は，同論文において，多くの患者はＩｇＥ値の低下がみられ，現在では寛解例もみられるが，いまだ少数であり，小麦アレルギーが寛解しても加水分解コムギに対するアレルギーの寛解には至っていない可能性もあり，今後の経過観察が重要であるとの見解も示した。
ｃ平成２５年，国立病院機構福岡病院の杉山医師及び岸川禮子医師は，「加水分解コムギによるコムギアレルギーの治療について」と題する論文（乙ロＢ２５）において，本件アレルギーの２症例の臨床的な経過を踏まえて，本件アレルギーに関する治療方針につき，以下のとおり述べた。
まず，長期的には本件石鹸の使用を中止し，その上で詳細な問診を行い，ＷＤＥＩＡと診断できれば，小麦摂取後，２～４時間は運動をしないことを指導するが，中には「食後に皿を運ぶ」，「トイレに行く」等のごく軽微な体の動きで症状が誘発される患者もおり，運動の組み合わせが無くても症状が誘発されている病歴を持つ場合は，小麦摂取自体を禁止した方が無難である。


小麦摂取の可否については，運動誘発が明らかで，症状が皮膚のみ，特異的ＩｇＥ抗体価がクラス１以下との要件を全て満たす場合は，小麦摂取後の安静や鎮痛薬との併用を避けること等に気を付けること等を指導する。他方で，小麦摂取のみで症状が出現する，アナフィラキシー症状がある，ショックの既往がある，基礎疾患で鎮痛薬等を常用している，特異的ＩｇＥ抗体価がクラス２以上である，職業で小麦に接する環境にある場合には，小麦摂取を制限する又は摂取量を減らすように指導している。調味料に含まれる小麦についても，一般的には制限をしないが，個々の症例に合わせた指導を要する。明らかな小麦製品だけでなく，ハンバーグや蕎麦のつなぎ，てんぷら等の衣等も注意を要する。
投薬では，抗アレルギー薬の定期的な内服によりアレルギーが改善するとの報告はないため，抗アレルギー薬の定期的な内服は必ずしも必要ではないと考えるが，予防的な側面や精神的不安を和らげる意味で服薬を指示する場合がある。ショックの既往がある場合はエピペンの携帯を指示している。エピペンは１年ごとの更新が必要であるが，検査結果と臨床症状から改善していると判断できる症例に関しては，更新せずに経過をみていく症例もある。
(ｲ)予後に関する知見
ａ本件アレルギーの予後については，鈴木慎太郎医師及び足立満医師による平成２４年の「当施設で経験した加水分解コムギ含有石鹸の使用後に発症した小麦アレルギー症例の臨床的特徴」と題する論文（甲Ｂ１１）において，病態把握が十分でないため長期間の経過観察を要するとの指摘がされた一方で，本件製品事故が明るみになった早い段階から早期回復の可能性が指摘されていた。
例えば，平成２３年１２月に発表された，本件アレルギーの患者の臨床経過等を調査した平郡真記子医師らの報告（乙イＢ１の３，乙ロＢ８，乙ハＢ７）では，本件石鹸の使用中止後３か月程度でグルテン特異的ＩｇＥ抗体値の低下がみられるようになり，同値が陰性化した患者においては小麦摂取が可能になった者も存在する旨報告されている。また，太田理会医師及び矢上医師らによる平成２４年５月の学会発表（乙ロＢ１１）においては，平成２３年１１月現在までに確実例とされた３５例につき，同時点において小麦・グルテンＩｇＥは多くで低下傾向をみせ，２０例については小麦摂取をしているが重篤な症状は誘発されていないとの報告がされた。
ｂ森田教授及び千貫医師は，平成２３年末時点で本件アレルギーの治癒可能性に言及していたところ，平成２４年に発表した症例報告等において，同教授らが経験した患者の多くは本件石鹸の使用中止と小麦製品の一部摂取制限により，小麦・グルテンに対する血清ＩｇＥ値が徐々に低下してきており，好塩基球活性化試験においても同様の経過がみられること，軽症例では小麦摂取後に運動をしても症状がみられなくなった例もあるとし，本件アレルギーは治る可能性のあるＦＤＥＩＡといえるとの見解を明らかにした。同教授らは，同年に発表した「皮膚アレルギー疾患の診断に必要な基礎知識」という論文でも，食物負荷試験ではアナフィラキシー誘発の危険性があるとしつつ，本件アレルギーの患者の臨床経過として，小麦製品の摂取自体は解除しても特に問題は生じていない者もいるとの知見を明らかにした。同教授らは，平成２５年に発表した論文，学会発表においても同旨の見解を述べており，同年に発表した「加水分解小麦成分入り化粧品による眼瞼浮腫」と題する論文（乙ロＢ２０）においても，本件アレルギーの症例に係る患者の小麦・グルテン特異的ＩｇＥ値が経時的に改善してきていることが判明したため，徐々に制限を解除し，同時点では運動や消炎鎮痛薬との組み合わせを避ければ小麦製品の摂取を許可しており，症状の再燃はないと報告した。また，同教授らは，「加水分解コムギによる経皮感作で発症した小麦アレルギー」との論文（乙ハＢ１０）において，本件石鹸の使用中止とともに患者の血清中の小麦・グルテン特異的ＩｇＥ値は急速に低下し，半数以上の患者で陰性化が生じ，通常型のＷＤＥＩＡにおいてなかなか抗体値が下がらないのとは対照的であることに言及した。
この頃に公表されたと考えられるインターネット上での森田教授による解説記事でも，本件アレルギーの病態に続いて，その予後等について説明がされており，通常の経口摂取を感作経路とする小麦アレルギーの場合，小麦製品の摂取を完全に避けることは難しいため，ＩｇＥ抗体値が下がりにくいのに対し，本件アレルギーの場合，本件石鹸の使用中止によりＩｇＥ抗体値が徐々に改善し，小麦製品を食べても反応しにくくなると考えられる旨説明されている。
（以上につき，乙イＢ１の２，４，乙ロＢ６，１９，２０，２２，乙ハＢ１０，１１）
ｃ平成２４年１１月に横浜市立大学付属市民総合医療センターの医師らが行った報告（乙ハＢ９）では，本件アレルギーと診断された１１症例につき，同報告時点で小麦除去を継続している症例は２例，小麦摂取可能な症例が８例であるなどとし，結論として，多くの症例で本件石鹸の使用中止により小麦アレルギー症状の軽快傾向を認め，検査値についても改善傾向を示したとしている。ただし，上記２例は現在も小麦を除去しており，今後も注意深い検討が必要ともしている。ｄ平成２５年１１月に開催された日本アレルギー学会のミニシンポジウムでは，本件アレルギーの予後に関して，以下の内容の報告がされた（乙イ総Ｃ２，乙ロＢ２３）。
⒜「特別委員会報告：グルパール１９による経皮感作コムギアレルギー全国疫学調査結果からみえてきたこと」（松永委員長）同時点までの全国疫学調査の結果によれば，石鹸使用中止後３年以上経過している症例２０７例の中で８７％は小麦を摂取しており，摂取しても５１％は症状がないと答えていた。
⒝「加水分解コムギ含有石鹸によるコムギアレルギー５７例の予後
調査」（佐野晶代医師，矢上医師ら）


５７症例（男性１例，女性５６例）を対象とした，小麦摂取状況の調査，ＳＰＴ，小麦，グルテン及びグルパール１９Ｓ（ＥＬＡＳＡ法）ｓＩｇＥの測定を行った結果として，初診時グルパール１９ＳｓＩｇＥが１００unit以上の症例は９例あり，全例，診断時には本件石鹸の使用を中止していたが，平成２５年６月現在，重症度に限らず４２例は小麦製品を摂取しており，２例で小麦摂取後に腹痛を認めた以外に重篤な症状は誘発されていない。また，全例につき，小麦，グルテンのＩｇＥ抗体値は低下傾向で，３２例では陰性化していること，グルパール１９Ｓの値も徐々に低下傾向であり，４３例は２０unit未満であるが，現在も１００unit以上の症例が３例あり，うち２例は小麦製品を摂取しても問題はなく，１例は摂取していない。結論として，当該アレルギー患者は臨床症状，ＳＰＴ，ｓＩｇＥともに軽快傾向であり，いずれは治癒する可能性が示唆された。
ｅ平成２５年に発表された杉山医師及び岸川禮子医師による「加水分解コムギによるコムギアレルギーの治療について」と題する論文（乙ロＢ２５）では，本件アレルギーの予後につき，本件アレルギーは感作原となった石鹸の使用を中止後，当該石鹸に使用されていたグルパール１９Ｓに対する特異的ＩｇＥ抗体価が低下した症例もみられたことから，従来のコムギアレルギーとは異なり，寛解する可能性があると指摘する。
もっとも，実際の症例の臨床経過をみると，何の問題もなく小麦摂取が可能となった症例はまだ少なく，石鹸の使用を中止により小麦やグルテンの抗体価が下がるとしても，その低下の程度には個人差があるとする。更に，同論文で検討した２症例をみると，血清学的にコムギ，グルテンの特異的ＩｇＥ抗体価は陰性となっても，臨床症状の改善が非常に緩やか（症状がなくならない）こともあり，元来アトピー素因の強い患者で既存のアレルギー疾患の活動性が亢進されると，コムギアレルギーの活動性も連動して亢進されてしまう可能性も示唆されたとする。
ｆ平成２７年５月２６日，日本アレルギー学会において加水分解コムギたんぱくによる食物アレルギーをテーマとしたミニシンポジウムが開催され，本件アレルギーにおける本件石鹸の使用中止後の経過，今後予想される予後，また難治例の治療と対策等について以下のような報告がされた（乙イ総Ｃ６，乙ハＢ２１）。
⒜「茶のしずく石鹸等に含まれた加水分解コムギによる即時型コムギアレルギー患者の現状把握と治癒率の推定」（平郡真記子，平郡隆明ほか）
広島大学医学部附属病院皮膚科を受診した本件アレルギーの患者１１０名にアンケートを行い，４６名から回答を得た結果，治癒例は１１名（２３．９％），鎮痛剤や運動との併用を避けながら小麦を摂取していた者が２９名（６３％）で最も多く，これらの結果等からカプランマイヤー法で治癒率を推定したところ，１年２０％，２年９．２％，３年１７．２％，４年２１．４％であった。本件アレルギーは石鹸の使用中止後，治癒した者もいるが，一部では症状が持続している患者もおり，多くの患者は未だ何らかの小麦摂取制限をしている。
⒝「加水分解コムギ末（グルパール１９Ｓ）含有石鹸による小麦ア
レルギー５５例の臨床経過」（松永委員長ほか）
確実例５５例を対象とした皮膚テスト，ＩｇＥ抗体価の測定を行ったところ，平成２６年１２月現在，３５例は小麦を摂取しても症状誘発を認めず，１１例は摂取後に蕁麻疹や眼瞼腫脹が誘発されるがいずれもグルパール１９ＳのｓＩｇＥは２０未満である。初診時グルパール１９ＳのｓＩｇＥが１００unit以上の症例は９例あり，現在でも２０unit以上の症例は７例ある。このうち２例は小麦摂取を避けているが，その他は摂取しても症状の誘発はない。本件アレルギー患者は抗原の曝露を回避することにより治癒する可能性が示唆された。
⒞「グルパール１９Ｓによる即時型小麦アレルギー患者３５０名の
予後調査結果」（千貫医師，河野邦江ほか）
厚労科研・森田班員施設にて追跡ができた３５０名の患者を対象にカプランマイヤー法を用いた治癒曲線を作成し，本件石鹸の使用中止から略治までの期間の推定や因子解析を行った。その結果，略治期間の推定中央値は石鹸の使用中止から６５．３か月であり，アナフィラキシーの既往があった症例，初診時の小麦未摂取症例，初診時にω―５グリアジンが検出された症例は治癒が遷延する傾向がみられた。
本件アレルギーの多くは治癒傾向がみられるが，一部で遷延する傾向がある。
⒟「グルパール１９Ｓによる即時型コムギアレルギーの全国疫学調査およびＥＬＩＳＡ法ＧＰ１９Ｓ特異的ＩｇＥ抗体の推移」（松永委員長ら）
特別委員会による全国疫学調査の結果として，最終登録例２０１１例のうち，経過が確認できた１９２例中８９％はコムギを摂取しており，グルパール１９Ｓの特異的ＩｇＥ抗体はほとんどの症例で経時的に減少していた。本件アレルギーは多くの症例で血清特異ＩｇＥ抗体は減少しており，コムギ摂取できる症例が増加していた。
ｇＩｇＥ抗体値の陰性化の意味について
森田教授らが平成２５年に発表した「加水分解コムギによる経皮感作で発症した小麦アレルギー」と題する論文（乙ハＢ１０）では，血清中小麦関連抗原特異的ＩｇＥが陰性化しても治癒と判定できるかどうかは疑問であるとし，実際に同医師らが治療に当たった患者らの中にはＩｇＥが陰性化しても小麦製品の摂取により症状が誘発される症例を経験しているとする。


平成２４年１１月に相原道子教授らが発表した「「茶のしずく石鹸」使用者に発症した小麦依存性運動誘発アナフィラキシー」と題する論文（甲Ｂ１２）においても，本件アレルギーの予後に関する一般的な知見として，患者の小麦とグルテンに対する特異的ＩｇＥ抗体価は本件石鹸の使用中止と小麦製品の一部摂取制限により徐々に低下することが知られており，軽症例では小麦摂取後に運動をしても症状が見られなくなった例も報告されてり，全体的にＩｇＥ抗体価は低下傾向をたどるものの，抗体が陰性化しても誤食や少量摂取により症状が誘発された例もあり，個々の症例で慎重な検討が必要であるとされている。
また，平成２６年に国立病院機構福岡病院の杉山医師らが発表した「小麦運動負荷試験を行った加水分解コムギによる即時型コムギアレルギーの確診例４１例の臨床的検討」と題する論文（甲Ｂ１５）では，要旨以下の見解が述べられている。
すなわち，本件アレルギーの確診例４１例を対象に小麦運動負荷試験等を実施した結果，小麦・運動負荷で３２例（７８％），アスピリン前負荷・小麦・運動負荷で７例（１７％）が誘発され，計３９例（９５％）が陽性となった反面，運動負荷のみでは誘発された症例はなかったなど，小麦運動負荷試験は非常に高い各位確率で確実に即時型小麦アレルギーの診断が可能であり，同試験による診断が推奨される。ただし，同試験はアナフィラキシーを起こす危険性の高い検査であるため，安全性の確保が必須である。
他方で，小麦運動負荷試験では陽性であった３９例のうち，特異的ＩｇＥ抗体価の結果を見ると，１１例では小麦・グルテンともにクラス０であったことなどを踏まえれば，血清学的検査により特異的ＩｇＥ抗体値が陰性であったとしても，本件アレルギーを否定できるものではないことを示している。現在，小麦やグルテンの血清中特異的ＩｇＥ抗体の測定値が本件アレルギーの診断に関する指標の一つになっているが，係る結果によれば，血清中特異的ＩｇＥ抗体価のみで判断をすることは危険が大きいと思われる。
オオマリズマブ投薬による治療の可能性
(ｱ)オマリズマブ（ゾレア）の概要・本件アレルギー治療への応用可能性
ａ概要
オマリズマブとは，ヒト化抗ヒトＩｇＥモノクローナル抗体のことをいい，既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者にのみ保険適用が認められる気管支喘息治療薬である。作用機序は，喘息ではＩｇＥ抗体のＣε３（受容体結合部位）がマスト細胞上にある高親和性受容体（ＦｃεＲⅠ）に結合し，そこに抗原が架橋して炎症性メディエーターが放出されるところ，オマリズマブは遊離性ＩｇＥ抗体のＣε３に結合し，ＩｇＥ抗体とＦｃεＲⅠの結合を阻害することで炎症性メディエーターの放出を抑制するとされている。オマリズマブ（遺伝子組換え）注射用凍結乾燥製剤であるゾレアの添付文書（甲総Ｃ４）によれば，同剤は気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る。）及び特異性の慢性蕁麻疹（既存治療で効果不十分な患者に限る。）を対象としている。重要な基本的注意として，本剤の投与によりショック，アナフィラキシーが発言する可能性がある旨指摘されているほか，本剤の投与中止により通常遊離性ＩｇＥ濃度及び症状は治療前の状態に戻るとされている。副作用は，国内で成人気管支喘息患者を対象として実施された臨床試験２８４例中１３４例（４７．２％）に認められ，主な臨床症状は，注射部紅斑，掻痒感，腫脹，疼痛，熱感のほか，蕁麻疹，倦怠感等が報告されている。また，重要な副作用として，気管支痙攣・呼吸困難・血圧低下・失神・蕁麻疹・舌浮腫・口唇浮腫・咽喉頭浮腫等のショック，アナフィラキシーが頻度不明で生じるとされ，投与後は観察を十分に行い，以上が認められた場合は投与を中止し，直ちに適切な処置を行うよう指示されている。
（以上につき，甲総Ｃ４，乙ハＡ１２６）
ｂ本件アレルギー治療への応用可能性
理論上，オマリズマブは，遊離性ＩｇＥ抗体のＣε３に結合し，ＩｇＥ抗体とＦｃεＲⅠの結合を阻害する作用をもつため，本件アレルギーの発現の抑制にも効果が期待でき，本件アレルギーは本件石鹸の使用を中止すれば時間の経過で治っていくものであるため，オマリズマブの投与により症状をおさえれば治癒に導ける可能性がある。また，オマリズマブでＩｇＥ抗体を中和してもリンパ球は寿命が長く，新たなＩｇＥ抗体を作り続けるため，オマリズマブの投与を中止しその効果がなくなればアレルギー状態が戻ることが考えられるが，ＩｇＥ抗体を作り出すリンパ球の寿命が来るまでオマリズマブ投与による中和を続ければ，アレルギーは治ると考えることができる。（乙ハＡ１２６，１４３）
(ｲ)オマリズマブ投薬治療の臨床試験の実施とその結果ａ平成２６年７月２２日，ＮＰＯ法人生活習慣病予防研究センターは，森田教授らの研究グループとともに，本件アレルギーの治癒遷延症例を対象とした抗ＩｇＥ抗体療法に関する臨床試験を開始した。同研究は，本件アレルギーの患者の多くは症状が改善傾向にあり，３割程度はほぼ治癒といってよい状態にある一方，依然として症状がみられ，小麦の摂取を控えている患者も一部にみられることから，そのような遷延症例を対象として，重症の気管支喘息の治療に利用される抗ＩｇＥ抗体を用いた治療法の有効性について検討するものとされた。具体的には本件アレルギーを発症し，当該時点でアレルギー症状がみられる患者あるいは数値が高く小麦製品の摂取を控えている患者を対象に，オマリズマブを４週毎に３回皮下注射し，治療後３か月にわたって血液検査を行い，アレルギー状態を評価するというものであった。
当時，オマリズマブは重症の気管支喘息にのみ保険適用され，同研究を進めるに当たり，患者には数万円から１００万円程度の治療費の私費負担が予想されたところ，被告ら３社がそれぞれ１６６６万６６６７円ずつ合計５０００万０００１円の寄付金を拠出し，ＮＰＯ法人生活習慣病予防研究センターが同資金を管理して研究を進めることとされた。
（以上につき，乙ハＡ１２６）
ｂ臨床試験の結果


⒜平成２９年６月，鼻岡佳子医師らは，小麦製品の摂取を制限している本件アレルギー患者４例に対し，オマリズマブを４週間ごとに計１２回投与し，反応性の変化を観察した試験において，４例中３例はオマリズマブ投与中に小麦制限を全解除でき，小麦を含む食品を安全に食べることができており，同試験により，難治性の小麦アレルギー患者に対して抗ＩｇＥ抗体は過敏性を改善する効果があることが示唆され，今後治療中止後の長期予後についての検討が必要との学会報告を行った（乙ハＡ１５８）。
⒝千貫医師らは，平成３０年５月，本件アレルギー患者１２例に対し，オマリズマブ投与を１年間継続し，その後６か月経過観察を行ったところ，プロトコルを完遂できた１１名のうち，８名は小麦摂取制限を全解除でき，３名は部分解除となったとの結果を得，オマリズマブの長期投与により小麦摂取が可能となり，投与後多くの症例で治癒を見たとの学会報告を行った（乙ハＢ２８）。なお，千貫医師らは，上記試験を通常の小麦アレルギー患者８例に対しても実施したところ，当該症例においても好塩基球活性化試験の反応性の低下がみられ，小麦製品の制限摂取を解除できた。森田教授はこのことから，通常の食物アレルギーに対してもオマリズマブ投与の効果が期待できる旨の見解を述べている。（乙ハＢ２３，乙ハＡ１６０）
(ｳ)片山基金を活用したオマリズマブ適用外治療の開始平成２９年５月１５日，島根大学医学部附属病院医療安全委員会は，本件アレルギーの治療を目的としたオマリズマブ皮下注射の適用外使用を承認し，同大学において，オマリズマブ投与による治療が開始された。
同治療は，平成２９年４月から平成３２年３月までの間，オマリズマブを２～４週間ごとに計３回皮下注射し，その後小麦製品の摂取を行うという内容で実施されることとなり，被告片山化学が拠出した加水分解コムギアレルギー治癒遷延例の治療基金（片山基金）が費用負担をするもの（ただし，通常の診察費用は加入している健康保険の規定に従った自己負担分を支払う。）とされている。同治療には，ショック，アナフィラキシー等の副作用が現れる可能性があるものの，副作用も保険診察として治療し，後遺症などに対しては本治療のために加入する臨床研究保険の条件の範囲内で補償が受けられる。（乙ハＡ１５６，１５７）(10)本件アレルギーの発生の認識可能性に関する知見
ア皮膚のバリア機能に関する知見
(ｱ)皮膚に関する一般的知見
ａ皮膚は，ヒトの生体の中で外界に接する最外層の臓器であり，単に人体を包む皮袋ではなく，生体内部の生命活動が環境の影響から乱されることなく，いつも一定条件で行われるように保つ働き，つまり生体の防衛器官として重要な働きをしている。
皮膚は，外から内へ，上皮組織である表皮，結合組織である真皮，脂肪組織である皮下脂肪という３つの組織から成り立っている。真皮や皮下脂肪は知覚神経，皮膚のハリ，体温調節，クッションという役割を果たしているが，生体の防衛器官としての働きを担っているのが表皮の中でも一番表面にある角層と呼ばれる層であり，その厚さは２０ミクロンほどである。角層は人体から落ちる垢からできた膜であるが，生命活動において不可分な水分の蒸発を防ぎ，細菌やウイルスの侵入を防ぐバリア機能という生体防御器官としての重要な役割を果たしている（乙イＡ１０〔平成１９年〕）。
ｂ皮膚のバリア機能は主に角質層（セラミドに代表される角層間脂質や天然保湿因子）やその表面を覆う皮脂膜により担われており，それらが正常に機能する限り，体内からの水分の喪失を防いだり，外界からの様々な刺激や物質の侵入を防いだりしている。しかし，このようなバリア機能が破壊された皮膚では，水分が失われ，またアレルゲンを始めとする物質や様々な刺激の侵入を許してしまう。アトピー性皮膚炎（Atopicdermatitis，ＡＤ）は幼小児期に始まり，寛解と憎悪を繰り返しながら慢性に経過する湿疹を主体とした皮膚炎群であり，非常に強力な痒みを伴うのも特徴的で，その病態は主として外来より侵入してくる抗原（食物，ダニ，フケ，細菌や真菌）に対するアレルギー反応（免疫学的異常）とアトピックドライスキンに代表される皮膚バリア機能異常の二元論的に考えられている。つまり，ＡＤ患者は，抗原や様々な刺激が侵入しやすい肌質と，それらに対して過敏に反応しやすい体質を持っていると考えられる。ＡＤ患者の皮膚は乾燥を呈していることが多く（これをアトピックドライスキンと呼ぶ。），そのような皮膚では抗原や刺激の侵入を許しやすくなり，そのために湿疹の発症，悪化，痒みの誘発がされ，更に皮膚バリアの破壊につながるという悪循環的作用が働く結果，難治性の病態を形成していると考えられている。
（以上につき，甲Ｂ３〔平成１６年６月〕）
(ｲ)５００Ｄａルール
ａ概要
平成１２年頃，アムステルダム大学医療センター皮膚科に属するＪ．Ｄ．ボス及びＭ．Ｍ．Ｈ．Ｍ．メイナルディは，化学化合物や医薬の皮膚浸透（皮膚透過）に関する，いわゆる「５００Ｄａルール」を提唱した。
ヒトの皮膚が持つ主な性質は，物理的・化学的バリア機能であり，その構造は多くの分子に対して透過（浸透）耐性である一方，小さい分子は主要な透過妨害構造である角質層を通り抜けて皮膚を透過することができることが知られていた。
この点，ボスらは，ヒトの皮膚外用化合物の開発上の便宜のため，ヒトの皮膚バリアを透過して吸収され得る物質の分子量の上限を明らかにするという観点から，①主要な接触アレルゲンは事実上全て５００Ｄａ未満の分子量であり，それよりも分子量が大きい接触感作物質は知られていないこと（すなわち，大きい分子は皮膚を透過できず，ヒトに対するアレルゲンとして働けないこと），②皮膚外用治療において最もよく使用されている薬剤はいずれも５００Ｄａ未満の分子量であること，③経皮薬物送達系で使用される既知の皮膚外用薬はいずれも５００Ｄａ未満の分子量であること等を論拠に，化合物が経皮吸収されるためには，その分子量が５００Ｄａ未満でなければならないこと，つまり，５００Ｄａよりも大きい分子は角質層を透過することができない，という内容を５００Ｄａルールと名付けて提唱し，皮膚外用治療や経費全身治療又は経皮ワクチン接種を目的として医薬関連の新規化合物を開発する場合には，分子量を５００Ｄａ未満に抑えることが推奨されるとの見解を明らかにした。
（以上につき，乙イＡ１１の１ないし３）
ｂ内容


ボスらの論文（乙イＡ１１）によれば，５００Ｄａルールの詳細は以下のとおりである。
⒜ヒトの皮膚機能及び５００ダルトンルールの意義ヒトの皮膚は物質や生物に対する防御器官として機能しており，何らかの化合物が体外から体内に透過（浸透）しようとする場合，表皮にある角質層がその透過を妨げている。角質層は，表皮角化細胞（ケラチノサイト）がアポトーシスして生じたリポたんぱく質含有エンベロープ（ケラチンに富む）と脂質二重膜（親水性部分を内側に持つ）から成っており，その厚さは数マイクロメートルほどである。角質層バリアは疎水性であり，水溶性分子よりも脂質性分子の浸透の方が容易であると考えられているが，脂質二重層は親水性部分も持ち，この部分は強親油性の化合物の透過を妨げると考えられている。水溶性分子は角質層以外に汗腺口及び毛嚢口を通って皮膚を透過し得るが，それらの開口部は皮膚表面積の０．１％にすぎず，重要性は低いと推察される。
角質層の透過耐性を乗り越えるためには，超音波や高電圧パルス等を用いて角質層を破壊する方法しかなく，その余の方法も実証的な効果がないとされているか，治療現場における実用性を欠いている状況である。
他方で，皮膚は比較的小さい分子量の侵入を防ぐことはできないとされており，５００Ｄａルールは，ヒトの皮膚バリアを透過して吸収され得る化学化合物や医薬の分子量の上限を示すものであり，局所治療から全身治療やワクチン接種まで，様々な用途のヒト皮膚外用化合物の開発に有用な視座を提供するものである。
⒝論拠
ⅰ皮膚アレルギー学的検討
ある物質が皮膚バリアを透過したことによって感作が生じ，アレルギー接触皮膚炎は発症すると考えられているところ，接触性アレルギーの原因となる物質の分子量を考察することにより，どのような分子サイズであれば皮膚バリアを透過するのかにつき手掛かりを得ることができるものと考えられる。そこで，接触性アレルギーの診断に用いられている国債接触皮膚炎研究班（ＩＣＤＲＧ）推奨の標準パッチテストシリーズに登載された各化合物の分子量を調べたところ，主要アレルゲンの大多数は分子量が５００Ｄａ未満であった。硫酸ネオマイシンは例外的に分子量７１２であったが，ネオマイシン分子はネアミン分子（分子量３２２）２個からなる二重体であるため，ネアミンモノマーが感作因子となっている可能性も十分ある。
ⅱ皮膚科治療で最もよく使用される皮膚外用薬の分子量世界的によく用いられている外用抗真菌薬，外用コルチコステロイド，外用抗感染薬といった皮膚外用薬１２種の分子量を調査したところ，その多くは分子量５００Ｄａ未満であり，例外的な２つの外用薬も分子量５１７，５３１にとどまっていた。
ⅲ経皮薬物送達系で強い要される薬物の分子量
パッチを用いて経皮薬物送達系に使用される医薬７種類の分子量はいずれも５００Ｄａ未満（３５０Ｄａ未満）であった。ⅳ外用免疫抑制剤（シクロスポリン）に関する知見による裏付け皮膚病治療用の全身投与薬として登場したシクロスポリン（分子量１２０２Ｄａ）は，外用治療への有効性が目されたが，その後，外用しても効果が無い反面，病変内注射した場合には有効性を示すとの知見が明らかになった。これは分子量の大きさゆえに十分な皮膚浸透が妨げられているためと考えることができる。他にも，タクロリムス（８２２Ｄａ）やアスコマイシン誘導体ＳＤＺ－ＡＳＭ－９８１（８１１Ｄａ）につき，外用した場合に有効との明確な知見はない。
もっとも，これらの薬品はアトピー性皮膚炎に外用した場合には有効であり，アトピー性皮膚炎患者は皮膚のバリア機能に欠損が存在しているために，分子量が大きくとも経皮吸収されるのだろうと考えることができる。
⒞反論・例外則について
皮膚がラテックスに曝露されることによって生じ，接触性蕁麻疹や接触皮膚炎の症状を引き起こすラテックス・アレルギーについては，高分子量分子により感作が生じると考えられている。しかし，ＩｇＥ分子やＴ細胞レセプターが認識できるのは大きい分子ではなく，通常は６～８アミノ酸の誘導体であるペプチドエピトープのみであって，高分子量分子が皮膚を透過して発症するのではなく，皮膚表面のプロテアーゼによってラテックスたんぱく質が分解されて生成した小ペプチドが皮膚バリアを透過してアレルギー反応を引き起こしているか，免疫原化合物となる小分子が元々ラテックス中に含まれている可能性により説明することができる。アレルギー顕出のために同様な高分子を皮膚外用するアトピーパッチテストや，スーパー抗原を用いた皮膚感作試験についても同様に説明することができる。
５００Ｄａルールは，正常なヒト皮膚においては分子量が５００を超えると経皮吸収が急速に低下することを示すものであるが，透過バリアをつくっている角質層が存在していない粘膜や，アトピー性皮膚炎患者のように角質層が正常でない皮膚については，分子量が５００を超える物質でも体内への浸透が生じる。
(ｳ)ランゲルハンス細胞による外来抗原の取り込みに関する研究平成２１年１２月１１日，久保医師らは，マウスを使った皮膚のバリア構造に関する実験結果を踏まえ，活性化したランゲルハンス細胞がタイトジャンクションを貫通して樹状突起を伸ばし，外来抗原を取り込んでいるとの見解を発表した。


平成２３年，久保医師は，「皮膚バリアとランゲルハンス細胞の動態」と題する論文を公表し，その中で以下の見解を明らかにした。陸生脊椎動物の皮膚の構造は，表皮・真皮・皮下組織の大きく３つからなる点でほぼ共通している。最外層の表皮はケラチノサイト（表皮細胞）により構成される重層上皮組織であり，表面から角質層，顆粒層，有刺層，基底層に分けることができる。そして，表皮のもっとも外側にある角質層は角化脱核した角質細胞とその細胞間を埋める角質細胞間脂質によって構成されるバリア構造をとっており，内部の細胞を乾燥や外力による障害から守っている。角質層の内側の顆粒層は扁平化したケラチノサイトが複数積み重なってできた層であり，その間にタイトジャンクション（以下「ＴＪ」という。）が存在し，細胞間を通る物質移動を制限するバリアを形成している。これにより，表皮の細胞外液性環境をタイトジャンクションバリアの外側と内側の２つのコンパートメントに分割している。顆粒層の下の有刺層はデスモソームの発達したケラチノサイトが重層する層であり，ランゲルハンス細胞と呼ばれる表皮内樹状細胞が散在している。以上のとおり，ヒトの皮膚には角質層とＴＪという２つのバリアが存在している。皮膚に存在する抗原取得細胞は，表皮内に存在するランゲルハンス細胞と真皮に存在する真皮樹状細胞の２種類がある。これらの細胞はいずれも角層とＴＪからなる皮膚表皮のバリアの内部に存在しており，バリアの外部に存在する抗原をどのように補足するかは明らかでなかった。
久保医師らは，マウスを用いた実験により，活性化したランゲルハンス細胞がバリア構造を破壊することなく，ＴＪの外部に樹状突起を進出させ，たんぱく質を取り込む様子を確認し，角質バリアの脆弱化により角層を通過して侵入したものの，ＴＪバリアを通過できないようなサイズの大きいたんぱく質抗原を，活性化したランゲルハンス細胞がＴＪバリアの外側で抗原取得している可能性を示した。
（以上につき，乙Ｂ１６の１８）
イラックによる仮説（二重抗原曝露仮説）の提唱
(ｱ)概要
平成１５年頃，英国の医師であるデギオン・ラックらは，児童のピーナッツアレルギーの有病率が上昇している原因を探究する目的の下，英国南西部のエイボン保険医療地区に在住する妊婦に対し問診等を行い，その後出産された就学前児童１万３９７１人を対象とした研究調査の結果に基づき，児童に発症するピーナッツアレルギーにつき，ピーナッツオイルを児童の皮膚炎症部に塗布することでピーナッツたんぱく質に対する感作が成立し得るとの仮説を提唱した。
(ｲ)内容
ラックらの調査結果に基づく考察内容は以下のとおりである。考察の前提となる調査は就学前児童のコホートを対象に二重盲検の食物負荷試験（プラセボ対照）によってピーナッツアレルギーの確診を行ったところ，アレルギー発症と重要な関連性をもつ要因として，家族歴，児童自身の大豆摂取，湿疹の早期発症，滲出液と痂皮とを伴う発疹及びピーナッツオイルを含有する外用調剤の曝露が明らかになった。従来，ピーナッツアレルギーのリスク因子として，家族歴及びアトピーは知られていた。今回の調査結果によれば，妊娠中の母体によるピーナッツ摂取との関連性は認められず，臍帯血中にピーナッツ特異的ＩｇＥが検出されなかったこと等から，胎内感作や経母乳感作は生じていないと考えられた。児童による大豆摂取は，ピーナッツアレルギーとの関連性を示したが，大豆たんぱく質画分がピーナッツたんぱく質と免疫的相同性を有することが過去に示されていることからすると，交差反応を生じているためと説明することができる。一方で，ピーナッツアレルギーの発症以前に大量のピーナッツを摂取した児童は見受けられなかったこと，おむつ発疹，湿疹，乾燥肌及び皮膚の炎症性状態を治療するための皮膚軟化薬を使用していた児童等についてアレルギー発症との有意な関係性が認められたことに照らすと，皮膚炎症部が少量のピーナッツ抗原に曝露されるとアレルギー感作が生じる，との仮説を提唱することができる。
検討の結果，ピーナッツアレルギー発症の決定要因は，家族歴，滲出液と痂皮とを伴う発疹の既往（アトピー），大豆たんぱく質への曝露，そしてピーナッツオイルを使用した調剤の外用ではないかと推察される。この結果は，食物アレルゲンに対する感作経路が経口感作ではなく，経皮感作であることを示すものでもある。
また，湿疹の憎悪には食物が重要であることが過去に報告されているが，今回の検討結果からは，ピーナッツに対するアレルギー感作が皮膚の炎症性環境によって促進されるという逆の因果関係が示唆された。（以上(ｱ)，(ｲ)につき，乙イＢ１９，乙ロＢ２１）
ウ海外での症例報告
(ｱ)平成１２年３月，Ｅ．Ｖａｒｊｏｎｅｎらによって，アトピーの既往や家族歴のない２７歳の女性が，加水分解コムギを含む保湿ボディークリームを使用し続けたところ，塗布後まもなく掻痒性，紅斑性，蕁麻疹様の発疹が生じるようになり，時の経過とともに次第に発疹が強く生じるようになったという症例１例について，化粧品中の加水分解コムギに感作し，ＩｇＥの介在する即時型接触性蕁麻疹を発症したものとする症例報告（Allergy2000:55:294-295    Casereport   「immediate   contactallergyfromhydrolyzed   wheatina   cosmeticcream」E.Varjonenほか。甲Ｂ７の報告）がされた。その内容は以下のとおりである。（甲Ｂ７の１・２）
ａ症例報告
患者は製品を使い続けたところ，次第に発疹を生じるようになった。患者の前腕の掌側の正常な皮膚に製品のオープン塗布試験を実施したところ，広範な膨疹，潮紅反応を認めた。そして，一般的な吸入性アレルゲン，小麦を含む穀物粒の市販プレパレーションや，化粧品に用いられている植物及び動物由来の２１項目のたんぱく質アレルゲン（鶏卵，牛乳，ミルクカゼイン，アーモンド，シルクプロテイン，アロエゲル，パパイヤ果肉，加水分解コラーゲン）による皮膚プリック試験を実施したところ，同試験は陰性であったが，４２項目の成分からなる製品を用いた皮膚プリック試験では，加水分解コムギたんぱく質に対してのみ陽性反応を示し，仮足形成を認めた。反応機序を解明するため，患者の血清の特異的ＩｇＥ抗体を調べたところ，患者の血清からの特異的ＩｇＥ結合は小麦加水分解物についてのみ認められ，他方，市販の小麦粉ＲＡＳＴは陰性であった。
ｂ考察


これまでにヘアコンディショナーに含まれるコラーゲン加水分解物が免疫性接触性蕁麻疹を引き起こすとの研究は存在したものの，本症例は，化粧品中の加水分解コムギがＩｇＥの介在する即時型接触性蕁麻疹を誘発させた最初の報告である。当該症例によれば，天然由来たんぱく質やその加水分解物はＩｇＥが介在するアレルギー反応を生じさせ得るものであるといえるが，その出現頻度は不明であり，機序についても，小麦たんぱく質を加水分解する際にどのような理由により加水分解物がアレルゲンとして作用できるようになったのかは不明であり，加水分解の際に新しいエピトープが出現した可能性や使用した添加物（酵素等）がアレルゲンとして作用した可能性がある。ただし，製品使用以前に感作が生じている可能性については，初回塗布の時点で即時性の反応が観察されていないことから，製品により感作が生じた可能性が高い。また，接触性蕁麻疹の症状は，かゆみと発赤から広範な蕁麻疹反応まで様々であり，中には全身症状を伴う場合もあり，稀ではあるがアナフィラキシーに至る場合もある。当該症例が奇妙なのは，患者にアトピーの既往や家族歴が無かったこと及び小麦に対するプリック試験と血清を用いた試験のいずれにおいても結果が陰性であったことである。製品はオープン試験で強い陽性反応を示したが，小麦加水分解物に対する試験では陰性のままであったところ，その原因は使用したオープン試験の面積が比較的狭かったことによるものと考えられる。
以上をまとめると，他に報告されているたんぱく質加水分解物に加え，加水分解コムギも即時型アレルギー性接触性蕁麻疹を生じさせるものと思われる。最近では，スキンケア製品やヘアケア製品にたんぱく質やその加水分解物が使われることが多くなってきているが，化粧品使用により生じ得る一般的な症状であるⅣ型接触性皮膚炎のほかに，即時型接触反応も生じる可能性があることを念頭に置くべきである。
(ｲ)平成１２年１０月，Ｊａｖｉｅｒ    Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｐｅｒｅｚらによって，６４歳の非アトピーの主婦が，加水分解コムギを含んだ保湿クリームを２年間にわたって顔面と頚部に使用していたところ，使用中止の２か月前から眼瞼，顔面，頚部に痒み，紅斑，浮腫性の病変を生じたという症例１例につき，化粧クリーム中の小麦加水分解たんぱく質によりアレ   ルギー   性接触   皮膚炎   を生じ   た可能   性があ   るとの   症例報   告（ContactDermatitis2000:42:360「Allergic    contactdermatitis    fromhydrolyzedwheat    proteinin    cosmeticcream」Javier    Sanchez-Perezほか。甲Ｂ８の報告）がされた。その内容は以下のとおりである。（甲Ｂ８の１・２）
ａ症例報告
当該症例では，患者のクリーム使用を中止させ，外用ステロイド剤で治療を行ったところ，２週間以内に皮膚病変は軽快した。患者の所有していた化粧クリームやその成分のパッチ試験を実施したところ，硫酸ニッケルに対する陽性反応が生じ，また化粧クリームそのもの及びその成分の一つである小麦加水分解たんぱく質に対して陽性反応が得られた。小麦加水たんぱく質１０％水溶液を使って前腕の掌側でオープン試験を行ったところ，３０分では陰性であり，パッチ試験でも３４例の対象被験者で陰性であった。
ｂ考察
たんぱく質加水分解物は，その保湿成分や毛髪にボリューム感を出すとの効用から，クリームや石鹸，ボディソープ，ヘアコンディショナー等のスキンケア製品や整髪料に添加されている。これまで，ヘアコンディショナー中のたんぱく質加水分解物がアトピー性皮膚炎の女性患者に接触性蕁麻疹や結膜炎を生じさせた症例や，２名のパン職人に職業性皮膚炎が生じた症例が報告されているが，化粧クリームに含まれている小麦加水分解たんぱく質により接触性感作が生じたとの報告は存在していないと思われる。小麦加水分解たんぱく質は化粧品や整髪料に広く利用されており，本症例に鑑みれば，今後，これによる接触性感作が更に増加するものと思われる。
(ｳ)平成１４年２月，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ    Ｐｅｃｑｕｅｔらによって，４６歳のアトピー女性は眼瞼クリームとボディー保湿クリームを使用していたところ，接触性蕁麻疹を生じたとする症例１例につき，小麦たんぱく質を含有する保存食品により誘発された全身性蕁麻疹に関連して化粧品中の加水分解コムギたんぱく質に対して蕁麻疹が生じたとの症例報   告（contact    Dermatitis2002:46:123   「Is   theapplication    ofcosmeticcontaining    protein-derivedproducts    safe?」CatherinePecquetほか。甲Ｂ９の報告）がされた。その内容は以下のとおりである。（甲Ｂ９の１・２）
ａ症例報告
患者は，検査の受診前１０か月にわたって毎日，異なるメーカーが製造した眼瞼クリームとボディ保湿クリームを使用しており，問題は生じていなかったものの，検査の受診３か月前に上記クリームを塗布して接触性蕁麻疹を発症し，その後，検査の受診前２か月の間に，ソーセージとレンズ豆及びカスレの保存食品を食べて３０分後に全身性蕁麻疹を引き起こしたことが２度あった。他方で，パンやペストリー（菓子）のような穀物ベースの製品は何ら問題なく摂取できた。食物抽出物，２種の保存食品，２種のクリーム及びメーカーが提供したこれらの製品の各成分を前腕の掌側と背中にオープン塗布試験を実施し，陰性であればプリック試験を実施した。その結果，保存食品，それらの製品に成分として含まれている小麦グルテン，２種のクリーム及び製造に用いられている加水分解コムギたんぱく質に対して強い陽性反応が得られ，加水分解コムギたんぱく質に対しては，１／１０００まで希釈しても陽性反応を示し，同様の反応が小麦粉から抽出された純グリアジンとグルテン成分でも得られた。クリームに含まれる加水分解コムギたんぱく質は保存食品のグルテンと同じメーカーのものであることがわかった。ＣＡＰシステムを使って特異的ＩｇＥを検出すると，小麦粉については１６．４ｋＵＡ／Ｌ，グルテンについては１６．２ｋＵＡ／Ｌと，いずれもクラス３レベルを示した。この症例以来，他に２例を観察しており，現在検査中であるが，１つは化粧品中の加水分解コムギたんぱく質及びグルテン含有食品に関するものであり，他方は食品中のグルテンに対してアナフィラキシーを生じた患者で加水分解コムギたんぱく質に対して陽性であった。
ｂ考察


加水分解たんぱく質に対する即時型反応についてはこれまでに報告例があり，主にヘアコンディショナー中の加水分解たんぱく質に対する反応であったが，最近では化粧クリーム中の加水分解たんぱく質に対する反応も報告されている。最近の報告では，加水分解コムギたんぱく質に対するアレルギーが３例報告されており，１例は化粧クリームによる接触性蕁麻疹の発症，２例はヘアコンディショナーと化粧クリームによる接触性皮膚炎の発症であった。この点，筆者らはグルテンを摂取した場合でも食物アレルギーが関連して生じることは指摘していなかった。化粧品中のごま油で誘発された接触性蕁麻疹の患者２例については先に報告しており，これらの症例ではごま油やゴマの趣旨を食品から摂取するとアナフィラキシー反応を伴っていた。今回の症例では，グルテン由来の製品が皮膚接触及び経口摂取の両方で即時型過敏の原因となっていた。感作が最初に生じた経路については不明であるが，患者は同じ化粧品を長時間使用しており，一方でグルテンを含有する食物については何の反応もなく摂取していたとの経過に照らせば，皮膚感作の可能性の方が高い。皮膚を通じてたんぱく質が侵入することは動物やヒトでよく知られており，天然ゴムアレルギーやアトピーでは皮膚が主な感作ルートであると考えられている。化粧品中のたんぱく質に対して即時型アレルギーが生じることはまれであるとしても，化粧品中のたんぱく質の使用は増加し続けており，医師は化粧品中のたんぱく質がアレルゲン活性を有している可能性があることを認識しておかなければならない。
(ｴ)平成１６年３月，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ    Ｐｅｃｑｕｅｔらは，「加水分解コムギたんぱく質：化粧品ならびに食品中の新たなアレルゲン」との要約文で，数例の症例を報告した（ContactDermatitis2004:50:182-183「Hydrolysedwheatprotein:   anewallergen   incosmeticand   food」CatherinePecquetほか。甲Ｂ１０の報告）。その内容は以下のとおりである。（甲Ｂ１０の１・２）
過去数年間，主に狂牛病に対する懸念のため，加水分解コムギたんぱく質（ＨＷＰ）が牛コラーゲンの代わりに乳化剤や安定剤として化粧品や食品に使用されるようになってきているが，患者７例にこのようなＨＷＰで誘発された化粧品に対する接触性蕁麻疹が生じたことを報告する。このうち６例については，改質グルテンに対する食物アレルギーがあった。
７例の女性は全て異なるブランドのＨＷＰを配合されている化粧品（主にフェイシャルクリーム）を塗布した直後に接触性蕁麻疹を発症した。このうち６例は改質グルテンを含んでいる保存食品やデリカテッセン（持ち帰り惣菜）を摂取した後にアナフィラキシー反応や蕁麻疹も生じた。他方で，パンを摂取した後にアレルギー反応を生じた患者はいなかった。
化粧品，それらに配合されているＨＷＰ，そして食物アレルギーのある患者の場合，改質グルテンに対する皮膚試験が陽性であった。未改質小麦粉に対しては陰性であった。しかし，小麦粉に対する特異的ＩｇＥが２例で陽性であり，グルテンに対する特異的ＩｇＥは３例で陽性であった。
小麦たんぱく質と様々なグルテン製品に対する血清の特異性についても調べたところ，個人差があることが観察された。全ての血清には，加水分解ペプチドと一部の未改質小麦たんぱく質の両方に反応するＩｇＥが含まれていた。既往歴から，化粧品に対するアレルギーが食物アレルギーに先行していたものと考えられる。
これらの点を考慮すると，化粧品にＨＷＰを使用することについては問題意識を持つべきであろう。
(11)奥村教授の見解
元日本免疫学会会長である奥村教授は，奥村意見書において，以下のとおり基礎的知見や本件アレルギーに関する見解を明らかにしている。
アアレルギーについての基礎的知見
(ｱ)アレルギーの一般的な発生機序について
ａ抗原Ａが体内に侵入し，体内に抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体がつくられ，抗原Ａ特異的ＩｇＥがマスト細胞へ結合して，感作が成立する。感作した状態のところへ抗原Ａが侵入すると，抗原Ａはマスト細胞と結合している抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体と結合する。そうすると，マスト細胞はヒスタミン，ロイコトリエン等の物質を放出し，腸管を収縮させたり，皮膚に痒みを起こさせたり，涙を流させたり，くしゃみをさせるなどのアレルギー症状を引き起こし，抗原Ａの体内への侵入を食い止めようとする。これがアレルギー反応の一般的な機序である。マスト細胞が化学物質を放出し人体に上記反応を引き起こすのは，元来は体内に侵入した寄生虫を排除する目的によって発達してきたともの考えられるが，現代においては，それが有害に働いてアレルギーの原因とされている。
ｂ抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体は，抗原Ａの体内への侵入量に比例して生成されるわけではなく，個体差があるが，大量の抗原が頻繁に侵入した方が抗体の作られる可能性は高くなり，その量も多くなる傾向がある。ただし，大量の抗原の侵入が続くと，逆に抑制効果が現れることもある。抗原Ａの体内への侵入が止めば，新たな抗体は作られなくなり，また，既存の抗体も寿命を迎え消滅することで，徐々に体内の抗体は少なくなるのが一般的であるが，抗体を生み出す細胞は消滅することがないため，再び抗原Ａが侵入すると抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体が生成される。
マスト細胞と好塩基球は，双方ともにＩｇＥの受容体を細胞膜表面にもち，ヒスタミン等を含有する顆粒を細胞内に蓄積しており，抗原Ａに応答するという点で共通している。他方，存在する場所と数において大きく異なっており，マスト細胞は皮膚や粘膜（鼻・眼・気道・消化管）等の組織に存在し，その数も多く，当該部位に侵入した抗原Ａに応答して症状を引き起こすアレルギー応答の主役である。好塩基球は血流にのって全身を循環しており，その数は少ない。抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体は，マスト細胞と結合するが，抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体の数が増えてくるとマスト細胞と結合していない抗体も増加し，それが血液中に検出される抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体である。マスト細胞と結合していない抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体は，抗原Ａと結合してもアレルギー症状を引き起こすことはない。
(ｲ)抗体による抗原の認識等について


ａ抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体は，抗原Ａのアミノ酸配列の一部分を記憶しており，侵入してきた物質のアミノ酸配列に記憶している配列と同一のものが存在しているか否かにより，抗原Ａか否かの識別を行う。厳密には，三次元構造をとるたんぱく質の形の一部を記憶するものであるが，本件アレルギーについて説明する限りは，抗原たんぱく質は加水分解されて元々の形を消失しているため，アミノ酸配列の一部分といって差し支えない。このようなアミノ酸配列の一部分を，エピトープという。
そして，いわば，抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体は特定の抗原である抗原Ａに適合する鍵穴であり，抗原Ａがかかる鍵穴に適合する鍵である。鍵と鍵穴のパターンが完全に一致すれば鍵が鍵穴に入るが，パターンが異なれば鍵は鍵穴に入らない。この鍵のパターンをエピトープ配列という。エピトープ配列の表記に使用されるＰ，Ｑ，Ｘ等の記号は，アミノ酸の種類を指しており，Ｐはプロリン，Ｑはグルタミンを意味する。Ｘは２種類以上のバリエーションが許容される場合や不明である場合に使用される。
ｂ抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体は，抗原Ａ以外の物質が体内に侵入した場合には反応しないが，これは物質が異なるとアミノ酸配列が異なるため，抗原Ａ以外の物質には抗原Ａ特定的ＩｇＥ抗体が記憶しているエピトープ配列が存在せず，鍵穴に鍵が入らないためである。
(ｳ)交差反応について
抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体は抗原Ａにしか反応しないのが原則であるが，稀に，抗原Ａ以外の物質（物質Ｂ）に対しても反応をする場合があり，これを交差反応という。
交差反応が起こるメカニズムは，物質Ｂのアミノ酸配列は抗原Ａのそれとは異なるものの，その一部がたまたま抗原Ａ特異的ＩｇＥ抗体の記憶しているエピトープ配列と完全に一致するため，その鍵穴に鍵が入るということが起こり，反応を示すという点にある。理論上，アミノ酸配列に共通する部分がある物質相互間では交差反応の可能性があるということができるが，アミノ酸配列の一部に共通する部分がある物質の組み合わせは無数にあり，交差抗原の量も様々であること（アレルギー反応が起きるためにはある程度の量が含有されることが必要である）からすれば，物質のアミノ酸配列が判明していたとしても，交差反応の危険を事前に予見することは困難である。
イ医学的知見の確立の意味，時期
医学的知見は，医学界では医療水準に適った治療行為を定める重要な指針となり，製薬会社，化粧品会社その他人体に影響を与え得る可能性のある製品を取り扱う企業にとっても，製品開発の指針となるものであり，我々の日々の生活に取り巻いて，生命・身体の安全や健康を守るものである。
医学的知見は，症例報告がされたからといって直ちに確立されたものということはできない。患者の個体差や特異体質等の属性が介在した可能性等を考慮する必要があり，数例の症例報告があるからといってそれを一般化することはできず，特に，既に確立されていた知見を覆すような症例報告については，慎重な調査・研究の積み重ねにより，前提となっていた知見を覆すに足りるものか否かを厳格に判断する必要がある。以上により，既存の知見に反する症例報告の内容が新たな知見として確立されたと考えることができる時期は，単に症例の報告がされただけであるとか臨床レベルで認識されただけであるということだけでは足りず，基礎研究等の積み重ねにより広く承認され，学会での発表等を経て実際の医療現場において反映されるに至った時期であると考えられている。
ウ本件アレルギー（本件石鹸の使用に起因する健康被害）に関する知見
(ｱ)発生原因，機序
ａ本件アレルギーは，従来小麦アレルギーではなかった消費者が，本件石鹸を使用する過程で，石鹸に含有されていた加水分解コムギ（グルパール１９Ｓ）に経皮的又は経粘膜的に感作し，感作がある程度進んだ時点で，小麦成分を含有する食品等を摂取したときに交差反応を起こすことによって生じたものと考えられる。
ｂ人類が長い歴史を通じて食物として大量に摂取している小麦成分は，経口摂取においては一般に安全と考えられており，加水分解コムギを含む化粧品は本件症例以前にも存在していたが健康被害を生じた問題症例が報告されたことはなかった。本件アレルギーの発生原因，機序はその発生当初は明らかでなかったが，特別委員会の研究等により，平成２６年２月頃までに一定の知見を得，現時点ではその全容が徐々に明らかになっているが，厚生労働省が注意事項につき告示を行った平成２２年１０月１５日以前の段階で，今回の健康被害を想定することは困難であった。
本件の症例は，生活環境中に自然に存在するハウスダストのような抗原ではなく，石鹸に含有される抗原によって人体に強力な経皮経粘膜的感作が誘導され，健康被害が生じたという点で，従来の医学的知見をもってしても想定外であり，医学界に大きな衝撃を与えるものであった。
(ｲ)本件アレルギー発生の認識可能性について
ａ総論
厚生労働省によって注意事項が告示された平成２２年１０月１５日以前において，当時存在した国内及び世界的な医学的知見を前提にしても，①本件石鹸に含有されていた加水分解コムギが経皮経粘膜的に感作を起こし，②感作成立後に経口摂取した小麦又は小麦成分を含有する食品等と交差反応を起こして小麦アレルギー症状を呈し，健康被害が生じることを想定することは困難であった。
ｂ加水分解コムギの経皮経粘膜感作性について
⒜人体の皮膚や粘膜は通常，体内外の物質を隔てるバリアとしての機能を有している。皮膚については最も外側には１０層以上の角質が積み重なることによって形成されている角質層が存在し，その下層に存在する表皮細胞は細胞同士がしっかりと結びついたシール構造になっており，二重のバリアによって一定以上の大きさ（分子量）を有する物質が身体内部に侵入することを妨げる機能を有している。
平成１２年の発表以来，健常な皮膚では，分子量が小さなアレルゲンや薬剤は皮膚を透過し得るものの，分子量５００以上の物質は透過できないとの５００Ｄａルールが医学界の常識的見解として確立していた。なお，粘膜の場合，健常な粘膜では分子量１２００以上の物質は透過できないとの見解が存在していた。
グルパール１９Ｓの分子量は２０００以上であるとの見解が示されており，当時の知見によれば，そもそも人体の皮膚や粘膜からグルパール１９Ｓに対する感作が生じるということは想定し得なかった。


これに対し，バリア破壊の生じた皮膚においては，ハウスダストに含有されるダニ（死骸，糞）やペットの分泌物といった物質が長時間付着することにより身体内部に侵入して感作抗原となる可能性はあったが，そのような考え方は平成２２年１０月１５日以前に医学的知見として確立したものではなかったし，使用後直ちに洗い流されることが想定される石鹸含有成分には当てはまらない事象というべきである。
また，グルパール１９Ｓは小麦たんぱく加水分解物の一種であるところ，小麦たんぱく加水分解物は化粧品用途のみならず，ハム，醤油等の食品用素材等としても安全性が認められるものとして広く利用されてきており，化粧品や石鹸等に含まれる食物由来のたんぱく質成分に反応しアレルギーを発症した結果，食物アレルギーを発症するとの現象は報告されていなかった。
⒝種々の症例報告の意味について
ⅰ甲Ｂ７の報告について
同論文は，軽度の皮膚傷害が生じたという症例報告にすぎず，経口小麦アレルギーを発症したとの症例を報告するものではない。また，同論文は患者が当該製品の使用期間中に感作を生じた可能性が高いとしつつも，感作が生じた時点について解明されておらず，製品使用前に感作が生じた可能性も指摘し，複数の感作経路を指摘している。したがって，同論文が，加水分解コムギが即時型アレルギー性接触性蕁麻疹を引き起こした旨を指摘し，たんぱく質やその加水分解物による感作を念頭にした診療を推奨しているとか，加水分解コムギにより即時型アレルギーが生じる旨の知見を明らかにしたものということはできない。
ⅱ甲Ｂ８の報告について
同報告は，接触性皮膚炎につき，オープン試験の結果，２日後と４日後に陽性反応を得られたとしており，陽性反応が得られるまで長時間を要している点に着目している。これは筆者らが，Ⅰ型アレルギーではなく，Ⅳ型（遅発型）アレルギーの可能性を疑っていたことを示している。また，同論文は，軽度の接触皮膚炎を生じた症例を報告しており，経口小麦アレルギーの発症例を報告したものではない。したがって，同論文は，加水分解コムギによりⅠ型アレルギーが生じたとの症例を報告するものではない。
ⅲ甲Ｂ９の報告について
同報告で紹介された症例については，感作経路が特定されていない。また，当該症例は加水分解コムギたんぱくに感作して，当該加水分解コムギたんぱくと同じ製造者が製造した小麦グルテンや加水分解コムギたんぱくを含有する保存食品によって全身性蕁麻疹が誘発されたというものであり，交差反応の事例ではなく，天然小麦アレルギーの事例でもない。更に，同報告は，アトピー性皮膚炎患者の症例報告であり，患者本人の身体的素因が感作の原因となったことが疑われる。したがって，同報告によって，化粧品等に含まれる加水分解コムギたんぱくに対する感作が生じ，その後小麦グルテンや加水分解コムギたんぱくを食べて全身性蕁麻疹の発作を起こす可能性があるとの知見等を明らかにしたということはできない。
ⅳ甲Ｂ１０の報告について
同報告は，加水分解コムギたんぱくを含有する化粧品を塗布した直後に接触性蕁麻疹を発症し，そのうち数例は改質グルテンを含む保存食品やデリカテッセンを摂取した後にアナフィラキシー反応や蕁麻疹も生じた改質グルテンに対する経口アレルギーの症例報告である。同報告では，パンを摂取後にアレルギー反応を生じた患者はいなかった，未改質の小麦粉に対する皮膚試験は陰性とされており，パンや未改質グルテンとの交差反応による発症が確認されている症例ではない。また，同報告では，患者の素因や皮膚異常等の存在が明らかにされておらず，通常の皮膚において経皮感作が起こった事例ということはできない。したがって，同論文により，化粧品に含まれる加水分解コムギにより経皮感作が生じたなどの知見が明らかになったということはできない。ｃ加水分解コムギと天然小麦の交差反応性について⒜本件アレルギーの患者の血液中ＩｇＥは，γ―グリアジンに反応することが判明し，γ―グリアジンのアミノ酸配列を３９通りに切断し，これを患者の血液に反応させたところ，９番目の断片（ＱＦＬＱＰＱＱＰＦＰＱＱＰＱ）が強く反応することが判明した。そして，同配列のうち，どの部分が最も強く血液中のＩｇＥと反応するかを分析したところ，ＱＰＱＱＰＦＰＱが強く反応し，更にＱをＥに置換した配列が強い反応を示し，その中でもＰＥＥＰＦＰがコアであることが判明した。これにより，本件アレルギーの主要なエピトープは，ＰＥＥＰＦＰであると突き止められた。
このように，エピトープの特定は，患者の血液がなければ行うことができないものであり，具体的な症例が存在しない段階でエピトープの同定を行うことは不可能である。
⒝従来から存在する小麦による食物依存性運動誘発アナフィラキシーでは，ω－５グリアジン及び高分子量グルテニンが主要アレルゲンであるのに対し，本件アレルギーでは，それらの特異的ＩｇＥ抗体価は陰性又は低値であり，γ‐グリアジンが主要アレルゲンであること，ペプチドマッピングによるエピトープ解析でも，通常の小麦アレルギーのエピトープがＱＱＸＰＱＱＱであるのに対し，本件アレルギーではＱＰＱＱＰＦＰＱが主要エピトープであり，そのメカニズムは大きく異なっている。これらの事実は本件石鹸による健康被害の発生後，特別委員会を中心とした研究・調査が積み重なり，初めて明らかになったものである。
本件アレルギーのメカニズムとして，グルパール１９ＳにＰＥＥＰＦＰというアミノ酸配列が生じたのは，生グルテンを原材料にして酸加熱分解等の工程を経る中でγ‐グリアジンに含まれるＰＱＱＰＦＰとの配列が脱アミド化して生じたと考えられる（いわゆるＱＥ変換）が，アルカリ分解によっても同様に抗原性が高まるとの報告もあり，いかなる分解方法，程度が危険であるかということについては解明されていない。また，天然小麦たんぱくにはＰＥＥＰＦＰというアミノ酸配列は存在しないため，なぜグルパール１９Ｓに対する抗体が天然小麦に反応するのかについても明らかではない。一つの仮説として，天然小麦たんぱくに存在するＰＱＱＰＦＰとのアミノ酸配列が体内酵素の一種であるトランスグルタミナーゼの働きによって脱アミド化し，ＰＥＥＰＦＰという配列を生じ，上記抗体と交差反応したのではないかとの見解が提唱されているが，確たる見解ではない。


⒞甲Ｂ７ないし１０の報告で示された症例数は，併せて８例にとどまり，このうちグルテンに対して陽性反応を示した症例では３例にすぎない。また，母集団となる化粧品の総使用者数も判然とせず，発症頻度が不明であること，化粧品使用とは別の原因によりグルテンに対するＩｇＥ抗体値が上がっていた可能性を否定できないこと等からすれば，上記各報告をもって，加水分解コムギ末に経皮経粘膜感作した患者が経口摂取した小麦に対してもアレルギー反応を起こし得るとの知見が確立していたとは到底評価できない。⒟以上によれば，加水分解コムギ末に経皮経粘膜感作した患者が，経口摂取した小麦でアレルギー反応を生じるということは，今後，学問的な教科書にも掲載され得る新発見であり，本件石鹸の開発，販売段階では，およそ想定し得なかった現象であるといえる。（以上につき，乙ハＢ１２，２０，２４の１・２，２５）２争点１（被告悠香が製造業者等に該当するか。）に対する判断(1)本件石鹸は，平成１６年３月頃から平成２２年９月２６日までの間に製造販売されたものであるところ，本件石鹸のうち１個当たりの重量が６０ｇのものについては平成２２年５月２２日以降，１１０ｇのものについては同年１３日以降に出荷された製品については，本件石鹸の外装に「製造販売元株式会社悠香」との製造業者として被告悠香の商号が表示されており，これらの製品に関して，被告悠香が製造物責任法２条３項２号又は３号所定の「製造業者等」に該当することは当事者間に争いがない。そこで，平成２２年５月２２日よりも前に出荷された６０ｇの本件石鹸，同月１３日よりも前に出荷された１１０ｇの本件石鹸及び全販売期間に係る３０ｇの本件石鹸（以下これらを併せて「表示変更前の本件石鹸」という。）について，被告悠香が同条３項にいう「製造業者等」に該当するかについて，以下，検討する。
(2)製造物責任法２条３項は，製造物責任を負う責任主体として，１号において「製造業者」，２号及び３号においていわゆる表示製造業者について定めるところ，各号の関係については，補充的なものではないと解される。そこで，本件においては，表示変更前の本件石鹸の外装には，「販売元」として被告悠香の商号の表示がなされていたことに鑑み，まず，同項３号所定の「実質的製造業者として表示された者」（実質的製造業者）に該当するかについて検討することとする。
同項３号が，自ら当該製造物を業として製造，加工又は輸入した者（現実の製造業者）だけでなく，当該製造物にその実質的な製造業者と認めることができる氏名等を表示した者についても，製造物責任を負うべき主体としているのは，単に販売，流通業者としての表示しか行わず，自ら製造物の製造等を行っていない場合であっても，当該製造物の製造や販売に係る形態その他の事情に照らし，実質的にみて製品の設計，製造に寄与しているとみなし得るような場合には，社会一般の信頼保護及び報償責任の観点から欠陥により生じた損害につき損害賠償責任を負わせることとし，被害者の救済を可能とするのが相当であるとの趣旨に基づくものと解される（平成５年１２月国民生活審議会消費者政策部会報告参照）。
この趣旨を踏まえるならば，実質的製造業者に該当するかについては，当該製造物の製造，加工，輸入又は販売等の形態その他の事情を総合的に考慮し，当該業者の製造販売に対する関与の態様及び程度に照らし，当該製造物に社会通念上実質的な製造業者であると認めることができる表示を行ったといえるか否かにより判断すべきである。そして，上記の趣旨からすれば，「当該製造物」とは，製品本体のみならず，これと一体的あるいは密接な関係があるというべき，容器，包装，付属品及び使用説明書等を含むものと解される。
(3)ア前記認定事実によれば，表示変更前の本件石鹸の外箱や個包装の包装袋においては，平成１６年３月の販売開始時から平成１７年４月１日までは，全種類の製品につき，「製造元株式会社フェニックス」，「販売元    株式会社悠香」と併記され，平成２２年５月までは，「製造販売元株式会社フェニックス」，「販売元株式会社悠香」と併記されていたこと，これらの記載において，「販売元株式会社悠香」との記載及びこれに続く本店所在地及び電話番号等の記載は，上記被告フェニックスに係る記載部分に比して相当大きく表示され，「株式会社悠香」のうち「悠香」との記載はとりわけ大きく字体も装飾的な毛筆フォントによるロゴマーク様の記載とされているか，別途，独自の茶葉のイラストに添えて上記と同じ装飾的なフォントにより「悠香」と記されたロゴマークが記載されているものもあるなど，製品の表示として，製造元又は製造販売元である被告フェニックスよりも販売元である被告悠香に係る表示が全面に押し出されていたこと，また，表示変更前の本件石鹸を含む全ての本件石鹸の外装には，縦書きの「茶の」と「しずく」を二段に書きわけた「茶のしずく」との特徴的な毛筆フォントによる文字が記載され，その末尾には登録商標を意味するⓇマークが付されていた。加えて，製品に関する問い合わせ先として，被告悠香の電話番号やホームページのアドレス等が記載されていたことが認められる。イそして，本件石鹸の開発や製造過程に関する被告悠香の関与の有無，程度等についてみるに，前記認定事実に証拠（甲Ａ１，乙ロＡ３７ないし３９）及び弁論の全趣旨を総合すると，本件石鹸は，無農薬栽培による茶葉の成分を配合した点を特長として売り出された石鹸であるところ，茶成分を洗顔用石鹸に配合するというコンセプトは，本件石鹸の開発に際して後に被告悠香を設立するＤ夫妻によって，被告フェニックスに持ちかけられたものであること，被告悠香は，Ｄ夫妻により，当初から茶葉成分を利用した医薬部外品及び化粧品の販売を目的の一つとして設立された会社であること，本件石鹸の販売期間を通じて茶葉の抽出溶剤が変更されているが，そのような変更指示を被告フェニックスに行ったのは被告悠香であること，さらに，本件石鹸の売上げが拡大するとともに，被告フェニックスの生産体制が間に合わなくなるや否や，平成２０年１２月頃，被告悠香は海外から製造設備を輸入し，同設備を被告フェニックスに対して無償で貸与し，増産態勢を積極的に支えたこと等が認められ，被告悠香は自身が直接本件石鹸の開発や製造を行わなかったとはいえるものの，その開発，製造過程に相当程度関与していたというべきである。


ウまた，本件石鹸の販売形態に係る事情をみるに，前記認定事実によれば，被告悠香は，被告フェニックスとの間で売買基本契約書や継続的製造委託基本契約書を交わすなどし，本件石鹸の全販売期間にわたって，被告フェニックスに対し独占的に製造を委託し，同社が製造した本件石鹸の全てを独占購入し，登録制の通信販売によって，国内の顧客に対して一手販売していたこと，被告悠香は，平成１６年３月の本件石鹸の発売以来，本件石鹸に「茶のしずく石鹸」との印象的な通称を付してブランド化を図り，有名女優を起用したテレビコマーシャル等により，自社の名において積極的な広告宣伝を行ったこと，かかる広告宣伝の効果もあり，平成２１年頃には，本件石鹸については，薬用洗顔料のマーケットシェアにおいて被告悠香とのメーカー名とともに，ブランド及びメーカーシェアの双方において，市場全体の半数以上の割合を占めるにまでに至ったこと，その後，流通終了時までには延べ４６６万７０００人の顧客に対して４６５０万８０００個を売り上げるという爆発的なヒット商品となったことが認められる。かかる事実に照らすならば，被告悠香は，本件石鹸の製造販売に相当程度関与していたことは明らかであるし，本件石鹸が消費者に受け入れられ，ヒット商品として流通するに至った経緯を観察するならば，本件石鹸の一手販売を担った被告悠香が製造販売における中心的役割を果たしていたというべきである。
エ以上によれば，本件石鹸は，製品等に付された表示においては，製造者であることを示す被告フェニックスの商号と販売元であることを示す被告悠香の商号が併記されているとしても，表示全体の内容において，当初からその全ての仕様の製品につき，被告悠香のブランド製品であることが強調され，消費者に対し，一手販売をしており，その後の販売実績を獲得するに至る経緯等を踏まえれば，まさに被告悠香の製品であるとの社会的認知が築かれ，確立していた製造物であったと認められる。(4)以上認定事実を総合するならば，被告悠香は，表示変更前の本件石鹸において，製造物責任法２条３項３号所定の実質的製造業者に該当すると認められる。
(5)上記認定に対し，被告悠香は，製品に販売業者の名称の記載のみがある場合と異なり，製品上に「発売元」などと販売業者との肩書を付した上で，製造業者として別途の主体の表示がある場合には，通常，当該記載に係る販売業者を製造業者であると信頼することはないから，一手販売の事実に加え，販売業者が製造過程を主導し，現実の製造業者に対する指示，命令関係が認められなどの特段の事情がなければ，実質的製造業者に当たるということはできない旨主張する。
しかし，前記のとおり，実質的製造業者に当たるか否かについては，当該製造物の製造，加工，輸入又は販売等の形態その他の事情を総合的に考慮し，当該業者の製造販売に対する関与の態様及び程度に照らし，当該製造物に社会通念上実質的な製造業者であると認めることができる表示を行ったといえるか否かにより判断すべきであるところ，製造業者として別の主体が併記されている場合であっても，販売業者の表示の態様や製品の流通形態によっては，当該製品を購入する消費者の側において，販売業者として表示されている者について実質的な製造業者としての信頼が生じないということはできないのであり，本件石鹸について，表示全体の内容において，当初からその全ての仕様の製品につき，被告悠香のブランド製品であることが強調され，消費者に対し，一手販売をしており，その後の販売実績を獲得するに至る経緯等を踏まえれば，まさに被告悠香の製品であるとの社会的認知が築かれ，確立していた製造物であったと認められることは前記認定説示のとおりである。被告悠香の主張は，独自の見解をいうものであって，採用の限りでない。
(6)したがって，争点１に関する原告らの主張には理由がある。３争点２（本件石鹸に欠陥があるか。）に対する判断(1)製造物責任法における「欠陥」とは，当該製造物の特性，その通常予見される使用形態，その製造業者等が当該製造物を引き渡した時期その他の当該製造物に係る事情を考慮して，当該製造物が通常有すべき安全性を欠いていることをいうところ（同法２条２項），その考慮要素として規定されている要素は例示であり，当該製造物の特性や当該製品の安全性に対する社会通念を踏まえつつ，欠陥判断において考慮すべき要素を適切に取捨選択し，当該製品に通常有すべき安全性が欠けていたか否かについて検討する必要があるものと解される。
(2)判断枠組み等
ア本件石鹸の特性を踏まえた考慮要素について
(ｱ)前記認定事実によれば，石鹸とは，油脂を原料とする脂肪酸アルカリ塩と定義され，多種多様な成分が配合された化学化合物であり，洗濯や工業用途等を含む多様な用途に利用される製品であるが，その中でも本件石鹸は，肌の洗浄及び薬用成分による美容効果の実現を目的とした洗顔用石鹸であり，美容に関心のある女性を中心とした使用者において日常的に使用されること，また，その使用時には主に使用者の顔面という身体に対し，直接，石鹸成分が触れ，作用することが想定された製品であることが認められる。
本件石鹸は，薬事法上は，「化粧品」又は「医薬部外品」に該当する製品として製造販売されたものである。薬事法上，「化粧品」とは，人の身体を清潔にし，美化し，魅力を増し，容貌を変え，又は皮膚若しくは毛髪をすこやかに保つために，身体に塗擦，散布その他これらに類似する方法で使用されることが目的とされている物で，人体に対する作用が緩和なものと定義され（薬事法２条３項参照），「医薬部外品」は，吐きけその他の不快感又は口臭若しくは体臭の防止又はあせも，ただれ等の防止等を目的とし，かつ，人体に対する作用が緩和な物であって器具器械でないもの及びこれらに準ずる物で厚生労働大臣が指定したものをいうと定義されている（同法２条３項参照）。医薬部外品は規制の強度という点では化粧品と医薬品の中間的なものと位置付けられるが，「人体に対する作用が緩和」であることが要件とされる点や薬局以外でも販売できる点等で化粧品と共通する一方，医薬品とは区別されており，一般的に，化粧品及び医薬部外品に該当するものを併せて化粧品と呼ぶこともある（弁論の全趣旨）。


このような化粧品（薬事法上の医薬部外品に該当する製品も含む。）は，医薬品が主として疾病の治療，予防等のために医師の関与の下，通常は限られた治療期間内にのみ用いられるものであるのとは異なり，身体を清潔に保ち，美しく装うという美容効果を主たる目的として，日常生活の長期にわたって，使用者の自己判断に基づき，その皮膚，毛髪等に塗布，散布するなどして使用され，直接身体に作用するものである。一方，薬事法が医薬品と並んで化粧品をもその規制対象に含めているのは，作用が緩和であるとしても化粧品が人体に直接作用する点では医薬品と共通しており，その品質，有効性等を確保し，国民の保健衛生の向上及び危害発生を防止すべきであるとの趣旨（薬事法１条）が同様に当てはまるものであるからと解される。
このように，洗顔用石鹸ないし化粧品が，人の身体に直接触れて作用することが想定された製品であり，使用するか否かや使用回数，使用態様も基本的に当該製品の使用者の判断に委ねられ，日常生活の長期にわたって使用されるといった製品としての特性に鑑みれば，その製造物として求められる安全性の程度については，相当に高度なものが要求されると解することができる。
(ｲ)他方で，現代において広く流通している化粧品の多くは，様々な化学物質（原料）を組み合わせて製造される化学製品としての一面も有しており，そのような化粧品が皮膚に接触した場合，一定数の使用者において炎症や湿疹といった皮膚障害（いわゆる「化粧品かぶれ」）が生じ得る。一般に，化粧品の使用に伴う皮膚障害として想定されている臨床的な症状は，局所的な皮膚の炎症，かぶれ，湿疹等であろうが，かかる皮膚症状を医学的な機序に基づいて分析した場合，化粧品中に含まれる成分により肌が刺激されることによって，免疫系を介さずに紅斑，浮腫等を生じる一次刺激性皮膚炎や連続刺激性皮膚炎と呼ばれる症状と，化粧品に含まれる化学物質が皮膚に繰り返し接触することで当該成分に対する感作が成立し，当該製品を再度使用した際に紅斑，浮腫等を生じる免疫系を介した特異的皮膚反応であるアレルギー性の症状とに区別される。上記の各症状は，化粧品に含有される成分と使用者の体質等の相性いかんによって生じ得るものである。特に，アレルギー性の反応に関しては，前記認定事実のとおり，本来，人体にとっては無害とされる物質に対して特定の個体において過剰な免疫反応を生じるものであって，いかなる物質がアレルゲンとなるのかにつき明確な知見はなく，また，症状を発生させるに足りるアレルゲンの量についても不明ないし個体差があり，発症の要因は，生体内への侵入経路や当該個体の遺伝的要因，体質その他環境といった外的要因にあるのではないかともされているところである。そうすると，全ての使用者にとっておよそ何らの健康被害を引き起こす危険性もない化粧品を作り出すことは限りなく不可能に近いといえ，化粧品について通常有すべき安全性を検討する上では，この点を考慮に入れる必要がある。
そして，特定の使用者において化粧品を使用した際に一定数，不可避的に生じ得る上記の皮膚障害に対しては，例えば，製品に付された成分表示や指示，警告等を通じて，アレルギー既往を有する使用者においてその使用を控えることを促し，未然に被害の発生を回避することを期待したり，化粧品の継続使用中に肌の変調等を使用者が感じた際，使用者において製品に付された指示，警告に沿って，以後の使用を中止し，被害の発生・拡大を最小限に抑えるよう期待したりすることは，化粧品が生命活動に不可欠な製品ではなく，その使用の当否は専ら消費者に委ねられているという点を踏まえても，合理的というべきであり，適切な指示，警告が製品に表示されている限り，上記の通常想定される範囲の皮膚障害等を生じる危険を有した製品が流通することも社会的に許容されていると考えられる。
したがって，化粧品には回避困難な皮膚障害を生じ得る内在的な危険性が存しており，特定の使用者においてかかる危険が発現したことをもって，直ちに製造物としての安全性を欠くということはできないというべきであるし，そのような危険性を回避，防止し得る適切な指示・警告の付された化粧品についてまで一概に製造物としての安全性を欠いていると評価することはできないというべきである。
(ｳ)この点，製造物責任法の立法段階における中央薬事審議会・製造物責任制度等特別部会報告書においても，化粧品及び医薬部外品の欠陥判断につき，医薬部外品，化粧品による皮膚トラブル等については，消費者の体質，体調と相まって生じる場合があり，一概にこれを欠陥とすることは妥当でなく，被害の程度や適切な警告表示の有無などから総合的に判断し，通常人が正当に期待できる安全性を有しているか否かで欠陥の有無を判断すべきであるとしていること（甲Ａ２３）や，消費者庁国民生活審議会でも，医薬部外品，化粧品による皮膚トラブル等については，消費者の特異な体質，体調と相まって生じる場合があり，一概にこれを欠陥とすることは適当でないと述べられていること（甲Ａ２６）も，化粧品という製品の安全性及び製品に内在する危険性の捉え方につき，同旨を述べているものと解される。
(ｴ)以上によれば，本件石鹸のような洗顔用石鹸ないし化粧品は，人の皮膚に触れて身体に直接作用する化学製品であることから相当程度に高度の安全性が求められる反面，その使用によっては特定の消費者に不可避的に健康被害を生じる可能性があり，製品の使用に起因して健康被害が生じることのみをもって直ちに欠陥が存するとは評価できないことや，そのような危険性に対しては適切な指示・警告がされている限り，消費者の支配領域において危険の回避及び被害の拡大防止を期待しても一概に不合理とは言い難いという製造物としての特性を考慮すれば，その使用を原因とした製品事故に関して，当該製品の欠陥の有無を判断するに当たっては，製品の使用によって生じる被害の内容・程度をまずもって重要な考慮要素とすべきであるのに加え，被害発生の蓋然性，製品の有用性，指示・警告の有無・内容，及び法令等への適合性といった種々の事情を考慮した上で，当時の科学技術の水準や消費者らの期待を含む社会通念に照らし，当該製造物が通常有すべき安全性を欠いているか否かをもって決すべきであると解するのが相当である。
イ欠陥の存在時期及び基準時について
(ｱ)製造業者等は，安全性を欠いた製品を自ら市場の流通においたことをもって，製品に起因して現実化した危険に対して責任を負われることが正当化されるというべきであり，かかる趣旨を踏まえて製造物責任法２条２項は「当該製造物を引き渡した時期」を欠陥の考慮要素と明記していることに鑑みれば，製造物の欠陥は，当該製品の引渡し時において存在していなければならず，製造物に欠陥があるか否かは，当該製造物が引き渡された時点における社会通念によって判断すべきものと解される。


(ｲ)もっとも，製造物における欠陥の存在時期及び判断の基準時が製造物の引渡し時であるとされていることと，製造物の引渡し時における欠陥の有無を判断するに際して，引渡しの後，口頭弁論終結時までに明らかになった製造物の客観的性状に関する知見や事情を考慮することが許されないか否かとは直結する議論ではないと解され，製造物責任法が，一般不法行為法の特則として，不法行為における過失の要件に代えて製造物の通常有すべき安全性の欠如という客観的な性状をもって製造業者等に対する帰責要件とした趣旨からすれば，少なくとも製造物の設計上の安全性の欠如が問題となる事案においては，引渡し後，口頭弁論終結時までに明らかとなった知見や事情をも考慮し，当該製造物の引渡し時において既に存在していた欠陥の有無を判断することが許されると解するのが相当である。
したがって，製品の引渡し時において製造業者等が気づかなかった製品に潜在する危険性が，製品の流通後に明らかになったという場合，かかる危険性は製品の引渡し時に既に存在していたものが，単に製品の引渡し後に明らかになったにすぎないといえるから，当該製品の引渡し時の欠陥を判断するに際して，引渡し後に明らかとなった知見や事情を考慮することも許されるというべきである。その上で，製品の引渡し時において入手可能な世界最高水準の科学・技術的知見をもってしても製品の危険性は明らかにならなかったとの事情は，開発危険の抗弁の当否を論じるに際して問題とすべき事情といえるし，また，引渡し当時の科学技術的水準に照らし，製造業者及び一般人も危険性を予見できないときには，場合によっては，欠陥判断における製品の引渡し当時の社会通念を構成する一事情として，それぞれの場面で考慮し得るものと解される。(ｳ)そして，製造業者等が自ら通常の流通の過程においた製造物についての危険責任を負担するとの前記の趣旨からすれば，欠陥の判断時期（同法２条２項，３条）や開発危険の抗弁の基準時（同法４条１号）となる製品を「引き渡した時」とは，消費者の手に渡った個々の欠陥製品毎に，それらの製品が流通に置かれた時点を基準に判断されるものである。もっとも，原告らは，本件石鹸が販売されて以来，流通が終了するまでの全製品についての欠陥を主張するものであるところ，本件石鹸の最初の引渡し時に欠陥が存在するのであれば，その後に欠陥の存在を否定するような事情の変化や製品の安全性に対する社会通念の変動がなければ各製品において欠陥が存在し続けたというべきであるから，まずは，原告と被告悠香及び被告フェニックスが，本件石鹸を最初に市場流通させて使用者の下に引き渡した時として争いがない平成１６年３月時点を基準として検討すれば足りる（その後，必要があれば，それ以降における引渡し時を基準とする欠陥について検討することとする。）。
ウ原告らの主張（事実上の推定）について
原告らは，製品事故の被害者側は，当該製造物について通常の用法に従って使用していたにもかかわらず，生命，身体もしくは財産に被害を及ぼす異常が発生したことを主張・立証すれば，当該製造物には欠陥が存することが事実上推認され，かかる推認を覆すためには，むしろ製造業者側において，当該製造物が通常有すべき安全性を欠いていないと根拠づける事情を積極的に反証する必要があるところ，本件の事実関係に鑑みれば，本件石鹸には欠陥の存在が事実上推認される旨主張する。しかし，製造物責任法が，製品及び製品事故の個別性，多様性を重視し，欠陥の存否等に関する一般的な推認規定を置かなかったとの立法経過を踏まえれば，本件石鹸及び本件製品事故の内容を捨象して，原告らが主張するような事実上の推認を一般的に働かせることは困難である。また，事実上の推認とは，個々の事案の内容，性質や当該事実の立証の難易等も考慮して，個別的に定まる経験則の問題であるところ，化粧品としての特性を有する製造物の使用により発症したアレルギー被害に関して欠陥を判断するには，上記した種々の事情を考慮，評価して初めてその存否が明らかになるという側面もあり，化粧品の使用により消費者に異常が発生したからといって，直ちに当該製品が通常有すべき安全性を欠いていると認めるべき経験則は存在しないといわなければならない。
したがって，本件石鹸に関して欠陥が事実上推認されるとの原告らの上記の主張は採用することができない。
エ被告悠香の主張（本件アレルギー発症原因の特定及び因果関係）について被告悠香は，有害ないし有毒な物質を含む製造物によって製品事故が生じたのとは異なり，原告らは，身体にとって有用又は無害な物に対して誤って過剰な免疫反応が引き起こされることで生じるアレルギーを発症するに至ったのであるから，過剰な免疫反応を生じた使用者側の事情であって，製造物それ自体に内在する性質とは無関係であることからすれば，原告らは本件アレルギーがなぜ生じたのかを特定し，その上で本件石鹸になぜ欠陥があるのかを明らかにする必要がある旨，本件アレルギーがなぜ発生したのかが特定されていないのであれば，欠陥と発生した被害との因果関係も認められない旨主張する。
しかし，本件石鹸の欠陥を検討する際，被告悠香も指摘するアレルギーの特性を十分踏まえた上で，後記に述べる種々の事情を考慮して決すべきものであるが，本件アレルギーが身体に対する不利益をもたらす異常（疾患）であることは明らかであり，その判断に際して，本件アレルギーの発生原因や発生機序までを必ずしも具体的に明らかにしなければならないというわけではないと解される。そして，当該製品の欠陥を肯定し得る場合に，当該製造物を使用したことに起因して製品の使用者においてアレルギー症状が発生したという点が明らかになれば，被害発生と欠陥との因果関係は肯定されるというべきである。前記認定のとおり，そもそも本件アレルギーは通常の成人発症のＷＤＥＩＡとは異なる臨床症状をもつ小麦アレルギー患者群につき，本件石鹸の使用という臨床的観察から見出された疾患概念であって，後記認定のとおり，原告らはいずれも本件石鹸の使用歴があり，また，専門医によって本件アレルギーであるとの確定診断を受けたものであるから，原告らは本件石鹸を使用したことに起因して本件アレルギーを発症したことは明らかであって，本件石鹸に欠陥が存するといえる限りにおいて，原告らに生じた被害と当該欠陥との因果関係の存在は明らかというべきである。
以上によれば，被告悠香の上記主張はいずれも採用できない。
(3)各考慮要素について
ア被害の内容・程度
(ｱ)本件アレルギーの内容


前記認定事実のとおり，現在までに本件アレルギーについて，以下の点が明らかになっている。本件石鹸は，その使用者に対して，配合成分であった加水分解コムギ末（グルパール１９Ｓ）を抗原とするアレルギー症状，すなわち本件アレルギーを発症させ得るものであり，本件アレルギーの発症機序としては，本件石鹸を洗顔等に使用することによって，その使用者が本件石鹸に含まれていた加水分解コムギ末であるグルパール１９Ｓに対して経皮経粘膜的に感作を生じ，その後，経口摂取した小麦に対してもアレルギー症状を引き起こすようになった。本件アレルギーの患者らは，本件石鹸を購入後，主に毎日の洗顔等に本件石鹸を継続して使用していたところ，使用開始から１年程度を経たところで，相当数の症例では，本件石鹸の使用時に皮膚の湿疹，赤み，眼瞼浮腫等を生じるようになり，また，ほぼ全ての症例において，経口摂取した小麦成分に対してもアレルギー症状を生じるようになったという経過をたどった。そして，疫学的な調査結果によれば，本件アレルギーによる症状の特徴は，本件石鹸の使用時に，眼瞼浮腫や顔面の湿疹・蕁麻疹等の顔を中心とした局所的な症状を生じたほか，小麦摂取時に，小麦成分の摂取に運動負荷が加わることによって，ほぼ全症例において，眼瞼浮腫，顔面の紅斑，掻痒，蕁麻疹，鼻水といった皮膚症状を生じ，また，半数程度の症例においては，嘔吐，下痢等といった消化器症状や呼吸困難といった呼吸器症状等，複数の臓器にわたる全身症状であるアナフィラキシー症状を生じ，更に約４分の１程度は意識消失，血圧低下といった，適切な処置を施さずに放置をすれば死に至る可能性もある危険な状態であるアナフィラキシーショックを生じたというものであった。前記認定のとおり，食物アレルギーの中には，食物の摂取に加えて，二次的な要因である運動負荷が加わって症状を生じる食物依存性運動誘発アナフィラキシー（ＦＤＥＩＡ）と呼ばれる病態が存するところ，現在までに明らかとなっている知見によれば，本件アレルギーは，上記の臨床症状に照らし，小麦依存性運動誘発アナフィラキシー（ＷＤＥＩＡ）の一種ないし亜種として位置付けられる。
(ｲ)本件アレルギーによる症状の程度（重篤性）ａ前記認定事実によれば，本件アレルギーを発症した患者の個々の臨床症状は一様ではなく，本件石鹸を用いた洗顔時に，顔面を中心とした局所的な皮膚症状を生じるにとどまった症例もないわけではないが，ほぼ全ての症例において，単に製品使用時に生じる皮膚症状だけでなく，小麦を摂取した際にアレルギー反応を生じるという食物アレルギー（小麦アレルギーの一種である小麦依存性運動誘発アナフィラキシー）を発症したものであること，本件アレルギーを含む食物依存性運動誘発アナフィラキシーは，一般に食物アレルギーの中でもショックに至る可能性が高く，特に危険であるとされていること，実際に本件アレルギーを生じた半数近くの症例では，単なる皮膚症状にとどまらず，呼吸器，消化器，循環器及び精神神経といった多臓器にわたる全身性の症状であるアナフィラキシー，更には放置すれば死に至る危険性もあるアナフィラキシーショックまで生じたものも相当数みられたことが認められる。かかる事実に照らすならば，本件アレルギーを発症した場合の症状の程度は，相当に重いものということができる。
この点，本件アレルギーの臨床症状の特徴として，通常の小麦依存性運動誘発アナフィラキシーと比較した場合に，主たる症状は全身性蕁麻疹でなく眼瞼浮腫にとどまること，ショックを生じる割合についても低いと整理する見解もある（前記認定事実(9)イ）。しかし，これはあくまで通常型のＷＤＥＩＡと比較した場合の本件アレルギーの特徴を指摘するものにすぎず，本件アレルギーの症状の程度が軽度であることを裏付けるものではない。かえって，通常の運動誘発性アナフィラキシーにおいては，原因食物の摂取に加えて明らかな運動負荷をかけなければ症状は発現しないとされているのに対し，本件アレルギーは明らかな運動負荷がなくても，又は一般に運動とはいえない買い物や家事といった日常生活における行動に伴っても症状が誘発される点が特徴とされており，症状発現の頻度ないし行動の制約という観点からは，本件アレルギーは一般的な運動誘発性アナフィラキシーの中でも患者が受ける影響の度合いが大きい病態と評価することができる。
ｂ被告悠香及び被告フェニックスは，本件アレルギーの予後につき，一般的な食物依存性運動誘発アナフィラキシーとは異なっており，本件石鹸の使用を中止することで大部分が治癒に向かい，小麦摂取が可能なまでに回復し得ること，一部の難治性の症例においてもゾレア治療といった有効性のある新規治療が開発され，治癒の可能性が示されていることからすれば，被害の程度が重篤なものということはできない旨主張するところ，前記認定事実によれば，本件石鹸の使用を中止することで経時的に小麦及びグルテンに対する特異的ＩｇＥ抗体値が減少するなど，治癒の可能性も指摘されており，略治に至った症例等も認められているところである。
しかし，製品に起因して発症した疾病が結果として治癒するからといって当該疾病を発症したこと及び現に症状が発現したことによって被った被害までもが回復されるわけではないことは明らかであること，前記認定事実及び後記７における本件アレルギーの一般的な予後に係る知見によれば，本件アレルギーの根本的な治療法は現時点でも確立しておらず，略治に至った症例であっても相当長期間にわたって症状が継続するものであることからすれば，被告悠香及び被告フェニックスが指摘する上記の事情を本件石鹸の欠陥の有無を判断する上で重視することはできないというべきである。


ｃところで，化粧品に含有された特定の成分が特定の使用者の体質と合わず，その成分が刺激となり，又は免疫的機序を介することで，使用者が当該化粧品を使用した部位に皮膚のかぶれ，赤み，発疹といった症状が生じることがある。これについては前記のとおり，全ての使用者にとっておよそ何らの健康被害を引き起こす危険性もない化粧品を作り出すことは限りなく不可能に近いという，化粧品の製造物としての特性を踏まえると，単に上記のような皮膚症状が生じ得ることのみをもって当該製造物が化粧品としての安全性を欠いているということはできず，当該化粧品の使用を中断することで症状の拡大や再発を避け得るようなものについては，仮にそのような症状を発生させるおそれが否定できないとしても，適切な警告ないし表示を付した上で流通に置かれること自体は，生じ得る症状の程度，被害発生の範囲にはよるものの，社会的に許容されていると見ることができる。これに対し，本件アレルギーは，単にその使用時に皮膚症状を生じるにとどまらず，食物アレルギーの一つである小麦アレルギーを生じたというものであって，一旦感作が成立してしまえば，基本的には根治が困難であり，以後，本件石鹸の使用とは関係がなく小麦製品を摂取する都度，症状が誘発されるというものであること，症状が誘発された場合，多くの症例において全身性症状であるアナフィラキシーに至ることからすれば，本件アレルギーの症状は，通常，化粧品の使用に由来するものとして社会的に想定できる健康被害の範囲から大きく逸脱しているということができる。これを本件石鹸を使用する消費者の側から見たならば，日常的に洗顔に用いる本件石鹸の使用に起因して，本件アレルギーのような食物アレルギーを発症し，根治困難な重い健康被害を受けることは全くの想定外であったといわざるを得ないのである。
(ｳ)以上によれば，原告らを含む本件アレルギーの発症者らは，本件石鹸に起因して，相当に重いアレルギー被害を被ったものであり，また，かかる被害は，通常，化粧品の使用に由来するものとして社会的に想定できる健康被害の範囲から大きく逸脱しているということができ，このような被害の内容・程度は，本件石鹸の欠陥の存在を基礎づける重要な事情であるというべきである。
イ被害発生の蓋然性等
(ｱ)被告悠香及び被告フェニックスは，本件石鹸の使用者が本件アレルギーを発症する確率（発症率）は約０．０３％という極めて低値にとどまっており，本件石鹸を使用したとしても被害を生じる蓋然性は乏しいというべきであるから，本件石鹸を全体として見たとき，当該製造物が通常有すべき安全性を欠いていたとはいえない旨主張する。アレルギー疾患一般は，個人の体質や素因等がその発症に影響を与えているともされ，また，全ての使用者にとっておよそ何らの健康被害を引き起こす危険性もない化粧品を作り出すことは限りなく不可能に近いと考えられることからすれば，製品を使用した特定の者において製品に起因してアレルギー症状が生じたからといって，直ちに当該製品が通常有すべき安全性を欠いているとはいえないと解され，その意味で，当該製品がいかなる蓋然性をもってアレルギー被害を生ぜしめる危険性があるのかについては，欠陥を判断する上での考慮要素となる場合があるものと考えられる。
しかし，欠陥すなわち製品が通常有すべき安全性を有しているか否かは，社会通念上相当とされる安全性の期待水準をもって判断されるのであって，欠陥の有無を判断する上で被害発生の蓋然性の程度が持つ意味も，生じる被害との相関関係によって判断すべきものと解するのが相当である。すなわち，製造物に内在する危険が存在するといっても，それによって生じる被害の性質及び程度が，社会通念に照らし，許容限度内にとどまっているといえるような場合には，被害発生の蓋然性がそれなりにあっても，そのことだけをもって，当該製造物として通常有すべき安全性を備えていないとはいうことはできないと評価されることもあろう。しかしながら，製造物に内在する危険が，重篤な健康被害を生じさせる場合のように，生じる被害の性質及び程度が社会通念に照らし，許容限度内にとどまっているとはいえないような場合には，被害発生の蓋然性は低くとも，当該製造物として通常有すべき安全性を備えているとはいえない場合もあるものと考えられる。このようなときに，被害発生の蓋然性が低いことをもって欠陥を否定すべき事情とみるのは適当ではないと解される。
かかる観点から本件石鹸に起因する被害の性質及び程度を見た場合，前記アのとおり，本件アレルギーは，その臨床症状に照らして，小麦依存性運動誘発アナフィラキシーの一種に分類されるところ，本件石鹸の使用時だけでなく，日常生活における小麦摂取時に症状が誘発され得ること，一旦感作が成立すると，本件石鹸の使用を中止しても小麦の摂取を控えなければ症状の発現を避けられないこと，誘発される症状の内容も全身性のアナフィラキシー症状を生じる割合が高いこと等に照らせば，本件石鹸に内在する危険によって生じる被害は重い健康被害を伴うものということができる。そうであれば，本件石鹸の使用者全体でみた場合に，仮に本件アレルギーを発症したことが確認された者の割合が０．０３％程度にとどまるとしても，そのことをもって，本件石鹸の欠陥を否定すべき事情として重視することはできない解される。(ｲ)被告悠香は，米国における判例において，アレルギー被害が発生した製品について製造物責任を問うには，発症率が０．１％を上回らなければならないとの基準が採用されているとして，その裏付けとしてテキサス州弁護士ゲリー・ローリーらの作成に係る意見書（乙イＢ２４）を証拠として提出する。しかし，同意見書が述べる内容は，米国のいくつかの判例の分析によれば，米国の裁判所においては，概して，消費者全体の相当数がアレルギー反応を起こしやすい場合に限り，製造者が責任を負うという立場をとっているとの見解を述べた上で，数件の州裁判所及び連邦裁判所の判例を紹介し，米国の裁判所が，本件石鹸に含まれるグルパール１９Ｓによって消費者に本件アレルギーが生じたと主張することを，製造物責任についての相当数とみなす可能性は低いと結論付けているにすぎないところ，法制度が異なる米国における議論が直ちに我が国に妥当するものとは解されない上，上記意見書において分析の対象とされた判例が必ずしも本件と同様の健康被害を問題とするものではなく，意見書自体「反応の重症度は，米国裁判所により考慮される可能性がある」旨の言及をしているところであるから，意見書が述べる基準自体どこまで確立されたものか判然としないといわざるを得ない。そうすると，上記意見書の存在は，前記認定を左右するものとはいえないというべきである。


(ｳ)また，被告フェニックスは，本件アレルギーと同種のアレルギーである通常の小麦アレルギーに関する日本人の有病率は０．２１％であり，アトピー性皮膚炎の２０～３０歳代の有病率をみても９％であるのに対し，本件アレルギーの発症率はわずか０．０３％にとどまり，その割合は極めて小さいことを指摘する。しかし，被告フェニックスの主張する小麦アレルギーの有病率等は，単にそのような疾患を有している国民の割合を示すものにすぎず，これと比較して本件石鹸を使用した場合に本件アレルギーを発症する割合に係る数値が小さいからといって，直ちに本件石鹸が製造物として通常有すべき安全性を欠いているか否かの評価に結びつくわけではないから，かかる主張も採用することはできない。
以上によれば，被害の蓋然性に関する被告悠香及び被告フェニックスの主張はいずれも採用することができない。
ウ法令等への適合性等
(ｱ)本件石鹸の全販売期間にわたって，薬事法上の化粧品及び医薬部外品を製造販売するに当たっては，個別品目ごとに，厚生労働大臣の承認を得る必要があったところ（薬事法１４条），本件石鹸はそのいずれについても，被告フェニックス又は被告悠香の申請によって，上記の製造承認を得て販売されていたことが認められる（乙ロＡ１，２，乙イＡ１６〔枝番を含む。〕）。
薬事法が医薬部外品等の製造販売に際して上記の規制を設けている趣旨は，医薬部外品等が人の身体に作用する製品であることから，その物が品質，有効性及び安全性からみて医薬部外品等としてふさわしいものであるか否か，つまりその物が一般に流通して国民の生活に使用されることが適当か否かを審査し，適当と認められるものについて承認を与え，不適当な医薬部外品等の出現を防止し，もって，国民全体における「保健衛生上の危害の発生及び拡大の防止」（同法１条）を達成するものであると解される。この点，一般に，行政上の製品安全規制は，製品事故の防止を目的として製品の製造販売に際して充足すべき基準を定めた取締規定であるとともに，企業の製品安全対策や消費者の購入，使用に係る評価の水準ともなり得るものであるから，製造物が安全性の確保を趣旨とする行政規制に適合しているか否かは，当該製品における製造物責任法上の欠陥を判断する際にも考慮されるべき事情となり得るというべきである。
他方で，行政上の安全規制は，製品の製造過程の規格を定めるなどして，製品事故を未然に防止するために満たすべき最低限度の基準を定めたものであるし，製造物責任法は実際に生じた製品事故について製造業者の損害賠償責任の当否を決することで被害者救済のための規範を定めたものであり，上記の行政規制とは趣旨，目的が異なるものであることからすれば，事故をもたらした当該製品が行政法規上の安全規制に適合したものであったとしても，そのことにより直ちに製造物責任法上の欠陥が否定されるということまで意味するものではない。したがって，本件石鹸は，上記のとおり，薬事法上の製造承認を得たものであったが，かかる事情が欠陥判断においていかなる意義を有するものであるかについて，更に進んで検討することとする。(ｲ)ａ前記認定事実によれば，本件石鹸の引渡し当時，製造販売に係る製品につき製造承認を得るためには，製造販売業者は厚生労働省令で定めるところにより，原則としてその申請書に臨床試験の試験成績に関する資料，具体的には，安全性に関する資料として皮膚感作試験や皮膚刺激試験の結果等を添付して申請することが求められていたが，当該製品の配合成分がいずれも過去に医薬部外品等の原材料として使用され，当該製品が承認された前例（承認前例）が存在する場合ないし公定書に収載された成分であった場合には，その旨把握できる資料を添付しさえすれば，当該成分につき安全性等に係る試験結果の添付を省略することが許容されていた。したがって，石鹸の製造業者としては，その配合成分につき，それが承認前例を有する成分であること又は公定書に収載された成分であることを明らかにして承認申請を行えば，自ら当該製品の安全性等に関して試験を実施せずとも，製造承認を得ることができるというものであったと認められる。そうすると，被告フェニックス及び被告悠香が製造承認を得ているとしても，安全性確認について，法規制上求められているものは上記の限りであって，本件アレルギーとの関係でいえば，法規制に適合していることをもって安全性が担保されているものと評価できるものでもない。
ｂまた，本件アレルギーの原因物質となったグルパール１９Ｓは，前記認定事実のとおり，粧外規１９９３追補に収載された「加水分解コムギ末」と規格において同一の成分であり，以後，本件石鹸の引渡し当時においても，公定書収載の「加水分解コムギ末」と同規格の成分であった。ここで，公定書に収載される成分は，新規収載時に厚生省又は厚生労働省が，当該成分の製造業者等に応募を募り，過去に当該成分が医薬部外品等に使用された前例（承認前例）が一定数存在するかといった事情を要件として判断し，その採否を決定するものである（乙ロＡ３１）。したがって，公定書に収載された成分は，過去に一定数の使用前例があること，すなわち，当該成分を含む医薬部外品等につき，安全性試験等の添付を要する製造承認を経て実際に製品に使用されたという実績があることを示すものである。
もっとも，本件石鹸にグルパール１９Ｓが配合されるのに先立ち，平成３年頃，リアルにおいてグルパール１９Ｓを配合した製品（医薬部外品）につき薬事法上の製造承認を取得していたこと（乙ハＡ４０）は認められるも，リアルが上記の製造承認を得た際にいかなる資料を添付して申請を行ったのか，又は資料添付を行わなかったのかについては証拠上明らかでなく，安全性がどの程度確認されたのかは明らかでない。なお，リアルが製造承認を得た製品はスクラブクリームともされており（乙ハＡ４０），その承認時に何らかの安全性試験が実施されていたとしても，その結果をもってして本件石鹸のような用途・用法に用いる場合の安全性についてまで担保されたと評価することもまた困難である。


(ｳ)また，前記認定事実及び証拠（乙ハＡ４）によれば，被告片山化学は，グルパール１９Ｓ自体の感作性について，自社に安全性試験等を実施するノウハウがないため安全性試験を実施しておらず，また，外部に委託して試験を行ったこともなく，それゆえ，被告フェニックスに対し，本件製品安全データシートに「感作性：データなし」と記載してその旨の情報を示していたこと，被告フェニックスないし被告悠香は，被告片山化学から，グルパール１９Ｓの感作性につき「データなし」と記載された本件製品安全データシートの交付を受けながら，被告片山化学から，同成分は公定書における加水分解コムギに該当するものであり，承認前例があるとの情報も得ていたため，製品の販売に際しての一般的な検査等（乙ロＡ７，８）のほかに，特段，自社又は外部に嘱託するなどして同成分に着目した十分な安全性試験等を積極的に実施することなく，そして，本件石鹸の製造承認を申請時には，申請区分２によって安全性試験の結果等の資料添付をせずに申請を行い，製造承認を得たものと認められる。
このように，法規制への適合とはいっても，グルパール１９Ｓが配合された本件石鹸を人体に接触して使用した場合にアレルギー反応を生じるか否かという感作性の点について，安全性に関する十分な試験を，結局，一度も実施されないままに，製品を市場に流通することが可能となっていたものである。
(ｴ)以上によれば，本件石鹸及びグルパール１９Ｓについて，薬事法等の法規及び行政規制に反するものではなく，本件石鹸が法令等に適合した製品であったとしても，そのことを本件石鹸ないしグルパール１９Ｓの製造物としての欠陥を考える上で特段重視すべき事情に位置付けることはできないと解するのが相当である。
エ指示・警告の有無・内容
(ｱ)本件石鹸の外箱や包装等には，本件石鹸の全配合成分が表示されていたほか，「※お肌に異常がある時，お肌に合わない時はご使用をお止めください。」（乙イＡ１の１），「お肌に合わないときはご使用をおやめください」（乙イＡ１の２），「使用及び保管上の注意」，「傷，湿しん等，お肌に異常のある時は，ご使用にならないでください。」，「使用中，赤み，かゆみ，刺激等の異常が出た場合は，使用を中止し皮膚科専門医へご相談ください。」（乙イＡ１の１８），「目に入らないようご注意ください。入った場合はこすらずにすぐに洗い流してください。」，「使用中，赤み，かゆみ，刺激及び目に異物感が残る場合は，使用を中止し皮膚科専門医又は眼科医にご相談ください。」（乙イＡ１の３４）などと記載されており，これによれば，本件石鹸の使用者に対し，何らかの皮膚障害が存する場合には本件石鹸の使用を控える旨，及び本件石鹸の使用時に何らかの皮膚の異変等を生じた場合には，本件石鹸の使用を中止するよう注意を喚起する内容の指示，警告がされていたことが認められる。しかしながら，本件アレルギーの主たる症状は，本件石鹸時における局所的な皮膚障害ではなく，小麦成分を摂取した後に全身に生じる皮膚症状，消化器症状及び呼吸困難といったアレルギー症状であるところ，上記の指示，警告は，かかる症状の発現につき，注意喚起を促すものではない。これを要するに，本件石鹸に付された指示，警告は，本件石鹸の使用時に皮膚障害が生じ得ること及びそのような症状が生じた場合に使用を中止するよう喚起する旨にとどまっており，本件アレルギーを発症した患者らにおいてその危険性を認識させるに足りるものではなかったというべきである。
(ｲ)被告悠香及び被告フェニックスらは，本件アレルギーの初期症状は，本件石鹸の使用時に目や顔に単独症状を生じるものであるから，その時点で本件石鹸の外箱や包装に記載された上記の指示，警告に従って本件石鹸の使用を中止すれば，症状の重篤化を回避できた旨主張する。しかし，前記認定事実によれば，本件アレルギーの特徴は，本件石鹸の使用を継続する中で，経口摂取した小麦に対しても反応を生じるといった症状が出るようになるものであって，本件石鹸使用時には明確な症状が発現しないものの，小麦摂取時に症状が発現する者も相当数みられるところである。そうすると，上記の指示，警告があるからといって，本件石鹸の使用者らにおいて，本件アレルギーの重篤化を回避するような行動をとることを期待することは困難というべきであり，被告悠香及び被告フェニックスの主張は，本件アレルギーの病態にそぐわないものであって，その前提を欠いており，採用することはできない。(ｳ)また，被告フェニックスは，製品により生じ得る危険性に関して，製造業者において予見可能性がない場合に，そのような危険性に対応した指示，警告の記載を求めることは製造業者に不可能を強いるものにほかならず，製品に付された指示，警告が危険防止のために適切であったか否かを論じるには，製造業者の予見可能性が前提となる旨主張する。しかしながら，製品に付された指示，警告が適切でなかったことを要素として製品の欠陥の有無を判断する場合に，製品の引渡し時点で予見し得ない危険性についての指示，警告がなくとも不適切といえないと解されることはそのとおりとしても，本件石鹸に配合された成分に関する安全性の欠如を要素として欠陥の有無を判断する際においては，製品に付された指示・警告が不適切なものであったかという点は，製品全体の客観的な安全性を論じる上での一事情としての意味を有するにとどまるものと解され，端的に，製品設計上の危険性が製品の使用者らに告知されていたか否かを考慮することも許されると解される。
(ｴ)以上によれば，被告フェニックス及び被告悠香が付していた上記の警告表示をもって，本件石鹸の欠陥を否定する事情と見ることはできない。一方において，本件アレルギーの特徴が，本件石鹸の使用を継続する中で，経口摂取した小麦に対しても反応を生じるといった症状が出るようになるというものであることに照らすならば，本件石鹸について，本件アレルギーを発症させ得る危険性がある旨の表示があったとしても，消費者において適切に危険回避の判断をできたとも考えられない上，本件アレルギーの被害の重さに鑑みれば，このような表示があることによって本件アレルギー発症についての危険を消費者が受け入れたとも評価し難い。そうすると，本件石鹸に本件アレルギーを発症させ得る危険性がある旨の表示がなかったことのみをもって，通常有すべき安全性を欠いていたと考えることもできないのであり，結局のところ，本件石鹸に欠陥があったか否かの判断において，指示，警告が適切なものであったかどうかについて，考慮要素として重視すべきものとは解されない。
オ製品の効用及び有用性


被告悠香及び被告フェニックスは，本件石鹸を含む化粧品一般について，化粧品には人に対して美容効果をもたらすという効果があることに加え，本件石鹸は抗菌作用，抗酸化作用及び消臭作用を有する茶カテキンを含む茶葉を配合し，更にグルパール１９Ｓ等の成分を含み，保湿性，起泡性にも優れた製品であって，総販売個数４６５０万個という爆発的に販売された商品であることも本件石鹸の製品としての評価を裏付けているとして，本件石鹸は様々な化粧品の中でも特に有用性の高い製造物である旨主張する。
およそ製品は製造，販売され，社会に流通しているものである以上，何らかの有用性ないし社会的必要性が一応は存在していると考えられるから，そのような事情をもってなお欠陥判断において考慮するには，その有用性や効用の具体的内容や程度，危険を回避し得る代替性の有無等を踏まえて評価する必要があるものと解される。
前記認定事実によれば，本件石鹸には皮膚の洗浄作用のみならず，抗菌作用，抗酸化作用及び消臭作用を有する茶エキスを配合し，保湿性，起泡性にも優れた製品として宣伝され，販売されたことが認められる。しかしながら，その宣伝されている効能に照らしても，本件石鹸の効用は，洗顔用石鹸としての効用の域を出るものとはいえず，本件石鹸と同様の効用を得るための手段が他に存在しないなどと認めるに足りる証拠もない。また，他の洗顔用石鹸と比較した場合に，本件石鹸に特有の消費者の需要を喚起する効用又は有用性があったとしても，このことが重い健康被害を生じさせる危険性を社会一般が許容していたことの根拠となるものではない。したがって，被告悠香及びフェニックスが本件石鹸の効用又は有用性として主張する事情については，本件石鹸の欠陥の存否を考える際に，特段，意味を持つ事情であると捉えることはできないというべきである。
カ本件石鹸の引渡し当時の科学技術的水準
(ｱ)製造物責任法は，製造業者等が「当該製造物を引き渡した時期」（同法２条２項）を欠陥の考慮要素として明記しているところ，その意味は，欠陥の判断時点が「製造物を引き渡した時期」であること，すなわち当該製造物が製造業者によって引き渡された時点を基準として当該製造物の欠陥の存否が決せられることを確認する趣旨であるとともに，欠陥の有無を判断するに際しては，当該製造物を「引き渡した時期」における製品に対する社会通念上相当とされる安全性の期待水準により欠陥の判断がされることを示しているものと解される。
製造物が通常有すべき安全性を欠いているか否かは，当該製造物の危険性と有用性の衡量や当該製造物に対する消費者の期待のみを基準として決せられるのではなく，製品の特性，被害内容その他事案の性質に鑑みて社会通念，すなわち，製品に対する社会の期待，常識等が基準となって判断されるところ，このような社会常識等は科学技術的な水準も一つの裏付けとなっていることから，製品を引き渡した当時の実用的なレベルによる科学・技術水準等はかかる社会通念を基礎づける要素として，欠陥判断において意味を持ち得るということができる。(ｲ)前記認定事実によれば，現在までに，本件アレルギーの機序は，本件石鹸に含まれていた加水分解コムギ末であるグルパール１９Ｓが，使用者に対して経皮経粘膜的に感作を生じさせ，その後，使用者の体内に生成された抗体と経口摂取した小麦とが反応することでアレルギー症状を引き起こしたものであると判明していることが認められる。しかし，このような本件アレルギーの機序自体，本件製品事故が社会的に問題となり，専門医や研究者らの臨床研究，疫学調査等の結果が積み重なって初めて明らかになったものということができ，本件製品事故が社会的に明らかになる以前において，洗顔用石鹸に含まれた加水分解コムギ末により，本件製品事故と同様の被害が生じ得るということは，化粧品又は石鹸の製造業界の実用レベルにおいて予想されていなかった現象ということができる。
また，本件石鹸は，薬事法上の製造承認を得て製造販売されていたものであるところ，グルパール１９Ｓについても公定書に収載された成分（「加水分解コムギ末」）と規格上同一の成分として，医薬部外品等に使用し得る原料の一つと製造業者の間において認識されており，他の化粧品や食品等にも原材料として広く使用されていたことに照らすと，本件石鹸の引渡し当時の実用的な科学技術水準において，本件石鹸又はグルパール１９Ｓが健康被害を引き起こす危険があるものであるとの認識は存在していなかったものと認められる。
以上によれば，引渡し当時の実用的な科学技術水準において，本件アレルギーの発生が予想されていなかったこと，本件石鹸又はグルパール１９Ｓが健康被害を引き起こす危険があるものであるとの認識は存在していなかったことは，本件石鹸の欠陥を判断する上で考慮すべき事情ということができる。
(ｳ)この点に関し，被告片山化学は，製品の引渡し当時の科学技術的水準を欠陥の判断に際して考慮すること自体は開発危険の抗弁が設けられた法の趣旨と矛盾せず，また，過失責任との混同を招くものでもないなどとして，本件石鹸ないしグルパール１９Ｓの引渡し当時の科学技術水準によれば本件アレルギーの発生という事象は通常の企業や一般人はおろか，専門医ですら想定できなかったものであるから，結論においてかかる水準を含む社会通念によれば本件石鹸は通常有すべき安全性を欠いていたとは認められない旨主張する。また，被告悠香は，本件石鹸の引渡し時において，小麦成分をどのように加工，分解すれば人に対して経皮経粘膜感作を生じるなどして本件アレルギーを発症させることになるのかを明らかにする医学的知見は存せず，同種の製造業者において本件アレルギーの発生を予見することはできなかった旨主張する。製造物責任法が，一般不法行為における過失の要件に代えて欠陥を要件として導入することにより被害者保護を図った趣旨を踏まえるならば，当該製造業者の予見可能性や結果回避可能性の有無を欠陥判断の考慮要素とすることはできないとしても，前記のとおり，製品を引き渡した当時の実用的なレベルにおける科学・技術水準は欠陥判断の考慮要素となり得るものではある。しかしながら，製品を引き渡した当時の実用的なレベルによる科学・技術水準等を製品の欠陥判断において考慮することができるとする意味は，あくまで種々の要素によって裏打ちされた製品に対する社会通念上相当とされる安全性の期待水準を検討する上で，製品の引渡し当時の社会通念を支える一要素として考慮することが許されるにすぎず，当時の科学・技術水準に照らして危険を予見できなかったことが，直ちに欠陥の存在の否定に結びつくものではないと解される。
したがって，上記の被告片山化学及び被告悠香の主張は，直ちに採用することができない。


(ｴ)また，被告フェニックスは，当時の実用的な科学技術の水準に照らして危険性のない製品を製造できたか否か及び製造物の代替設計が可能であったか否かは，欠陥判断において重要な意味を有するとして，本件石鹸の引渡し当時，本件アレルギーの発生機序等を明らかにした知見は存在せず，被告らが本件アレルギーを回避し得る製造物を設計することは困難であり，本件石鹸においては安全な代替設計を採用することはできなかった旨主張する。しかしながら，製品を引き渡した当時の実用的なレベルによる科学・技術水準等を製品の欠陥判断において考慮することができるのは，あくまで製品に対する社会通念上相当とされる安全性の期待水準を検討する上で考慮することが許されるにすぎないというべきであるから，代替設計の可否を問う前提として，当該製造業者における危険性の認識可能性（予見可能性）を問題とすべき必然性はなく，製品の設計上の安全性の欠如を考える際には，当時の科学技術的水準に照らして製造物の危険を排除ないし回避するための設計が客観的に可能であったか否かを考慮すべきと解される。
そうすると，本件石鹸に含有され，本件アレルギーの原因物質となったグルパール１９Ｓは，泡の改質作用や保湿性に優れるという特徴から本件石鹸の配合成分として採用されたものではあるが，同成分が本件石鹸の組成上，必要不可欠なものであったと認めるに足りる証拠はなく，むしろ，前記認定事実によれば，被告悠香及び被告フェニックスは，本件アレルギーに係る問題が社会的に明るみになるや否や，直ちにグルパール１９Ｓを本件石鹸の配合成分から除去し，以後，プロモイスＷＧ－ＳＰや加水分解シルクといった別の成分を配合して製品の販売を継続していたことからすれば，グルパール１９Ｓを配合せずに，本件石鹸と同様の機能を有する洗顔用石鹸を設計することは本件石鹸の引渡し当時においても，客観的に十分可能であったことが窺われる。以上によれば，被告フェニックスの上記主張もまた採用の限りではない。
(4)小括
以上を総合考慮すると，一般に，化粧品において不可避的に生じ得ることが想定されている皮膚障害とは，化粧品に配合された化学物質等に皮膚が触れることでその刺激により紅斑，腫脹等を生じたり，又は特異的免疫反応を介して皮膚に同様の症状を生じたりするなど，比較的軽微かつ局所的なものであり，また，当該化粧品の使用を中止することで症状の悪化，再発を回避し得るものであると考えられるのに対し，本件アレルギーは，皮膚症状にとどまらず，患者の多数が全身性の症状であるアナフィラキシーを生じ得るものであり，ショックを生じた例も少なくないなど相応に重い症状に至ること，本件石鹸の使用時にのみ症状が発現し，その使用を中止すれば症状の発現を避けられるものでもないことなど，その被害の性質，程度は，化粧品の使用により通常想定され得る健康被害の範囲から大きく逸脱した重篤なものであったということができ，このことは，本件石鹸の欠陥の存在を基礎づける重要な要素というべきである。
そして，本件石鹸の効用及び有用性は，その宣伝されている効能に照らしても，洗顔用石鹸としての効用の域を出るものとはいえず，他の洗顔用石鹸と比較した場合に，本件石鹸に特有の消費者の需要を喚起する効用又は有用性があったとしても，重い健康被害を生じさせる危険性を社会一般が許容していたといえるものではなく，また，本件アレルギーを生じさせないような代替設計を行うことは，本件石鹸の引渡し当時においても十分可能であったと認められる。このような事情を考慮するならば，本件石鹸は法令等の規制に適合し，適法に製造販売された製品であったこと，当時の実用的な科学技術的水準からすれば，本件石鹸は安全な製品と認識されており，被告悠香や被告フェニックスを含む製造業者らにおいて本件アレルギーによる被害を具体的に想定して製品を開発，製造することは困難であったことという事情を考慮したとしても，本件石鹸は，洗顔用石鹸ないし化粧品として社会通念上許容されている皮膚障害等の程度を超えて，食物アレルギーたる小麦依存性運動誘発アナフィラキシーに分類される重篤なアレルギー症状を引き起こす危険を有していた点において，その製品設計上，洗顔用石鹸ないし化粧品として通常有すべき安全性を欠く欠陥があったものと認めるのが相当である。
したがって，争点２に関する原告らの主張には理由がある。４争点３（本件石鹸の製造業者等について開発危険の抗弁が成立するか。）に対
する判断
(1)開発危険の抗弁の意義
ア適用対象について
製造物責任法は，当該製造物を引き渡した時における科学又は技術に関する知見によっては，当該製造物にその欠陥があることを認識することができなかったことを製造業者等が立証した場合，製造業者等は免責されるとして，いわゆる開発危険の抗弁を定めており（同法４条１号），本件において，被告悠香及び被告フェニックスは，本件石鹸の製造業者等として，上記開発危険の抗弁が成立する旨主張している。
原告らは，開発危険による製造業者等の免責を認めることは，未知の危険による事故が生じた場合にその損害を消費者に負担させることになりかねないものであることから，同抗弁を適用するにはそのようなリスクを消費者に負担させる合理的理由がなければならないとして，製造物による未知の危険により事故が生じた場合にその損害を消費者に負担させてもなお技術革新等を進めることが消費者及び社会全体にとって有用であると認められる場合等においてのみ，免責が正当化されるところ，このようなことからすれば，開発危険の抗弁により免責される製造物とは，医薬品や最先端技術を用いるごく一部の化学製品等に限られる旨主張する。しかしながら，製造物責任法４条１号の規定は，開発危険の抗弁の適用対象となる製造物について特に限定していない。後述するように，同号の適用に当たっては，製造物引渡し時に入手可能な世界最高水準の知見が判断基準となることからすれば，結果的に最先端技術を用いる技術分野以外において，この抗弁が成立する場面は限られると解されるものの，それは，要件充足判断の結果であって，適用対象を限定するようなものではないと解される。
したがって，本件石鹸は開発危険の抗弁の適用対象となる製造物に当たらない旨の原告らの主張を採用することはできない。
イ「科学又は技術に関する知見」の意義等
(ｱ)製造物責任法が，一般不法行為法の特則として，不法行為における過失の要件に代えて製造物の通常有すべき安全性の欠如という客観的な性状をもって製造業者等に対する帰責要件とした趣旨，及び同法４条１号の文言上，単なる「知見」ではなく，「科学又は技術に関する」との限定を付していることに鑑みれば，同号にいう「科学又は技術に関する知見」とは，科学技術に関する諸学問の成果を踏まえて，広く，当該製造物の欠陥の有無を判断するに当たり影響を受ける程度に確立された知識の全てをいい，それは，特定の者が有するものではなく客観的に社会に存在する知識の総体を指すものであり，製造業者が製造物を引き渡した当時において入手可能な世界最高の科学技術の全てをいうと解するのが相当である。


ここで，欠陥の判断の有無を判断するに当たり影響を受ける程度に確立された知識というためには，ある知見が特定の学者の頭の中にのみ存在する段階にとどまるような場合はこれに含まれず，教科書，雑誌，研究報告書等のような形でそのような知識が客観的に社会に存在し，知識，経験，実験等によって裏付けられ，特定の科学，技術の分野において認知される程度に確立されていることを要するというべきであるが，その程度で足りるというべきである。このような意味における知見が，知識として社会に存在している限り，当該知識に対してその詳細が科学的に異論なく証明されていることや，当該知識が特定の分野で定説や通説になっていることなどは不要である。また，知見の入手可能性についても，情報通信技術の発達した現在においては，ほぼ問題となり得る余地はないというべきである。
そして，製造業者等は，上記した世界最高水準の知的水準をもってしても，なお「当該製造物の欠陥を認識することができなかったこと」を証明した場合に限って，同号により免責されるものであり，製造業者等における具体的な個々の企業の規模や技術水準によって免責の当否が決せられるわけではないと解するのが相当である。
(ｲ)ａ被告悠香は，「科学又は技術に関する知見」の意義として，欠陥の有無を判断するに当たり影響を受ける程度に確立された知識というには，特定の学者が述べているにすぎない知識では足りず，一定程度の学者らによるコンセンサスの形成が必要であり，また，その内容も十分な検証がされたものでなければならない旨主張するが，かかる見解は，製造物責任法が，製造物の通常有すべき安全性の欠如という客観的な性状をもって製造業者等に対する帰責要件とし，広く被害者救済を図ることとした趣旨に反して広範に免責の余地を認めるものであって，採用することはできない。
ｂまた，被告悠香及び被告フェニックスは，本件で問題となる医学・生理学の分野において新たに発見された知識や仮説等は，数例の症例報告から始まり，実験等の過程を経て初めて知見として確立するものであって，ある見解が信頼性を有するものか否かは，当該文献に係るエビデンスレベルを慎重に判断する必要があり，特に通説的見解に反するような見解については，それが確立したと評するには相当の裏付け，検証を要するところ，そのような学術分野の特性を無視して単なる症例報告にとどまるような知識について欠陥の有無を判断するに当たり影響を受ける程度に確立された「知見」に含める解釈は妥当ではない旨主張する。
しかしながら，開発危険の抗弁の当否は，特定の業界ないし学術分野の水準に基づいて確立された知見をもって欠陥の有無を認識できたか否かを判断するものではなく，最先端の知識から初歩的な知識までを含むおよそ製造物の引渡し時において入手可能であった知識の総体としての世界最高水準の知見をもってして，その認識可能性を問うものである。したがって，症例報告に基づく知識のようなものであっても，同抗弁の判断において参照すべき知見に含まれるとした上で，そのような知識の総体をして欠陥の有無が認識できなかったといえるかを裁判所が判断する際に，知識の信頼性の程度や意味内容等が勘案されると解するのが相当である。
ｃさらに，被告悠香は，開発危険の抗弁は，製造業者等に対する行為規範となるものであるところ，欠陥を認識できなかったか否かは，世界最高水準の知見をもって当該製造物と同種の製造物を製造する製造業者にとって当該欠陥を認識できなかったか否かという基準により判断すべきである旨主張するが，同抗弁が規定された趣旨に照らして，その判断は世界最高水準の知見を有する規範的主体としての製造業者を裁判所が想定して判断するものと解するのが相当であるから，被告悠香のかかる主張は採用できない。
(2)開発危険の抗弁における認識の対象
製造物責任法４条１号によれば，製造業者等は当該製造物を引き渡した時における科学又は技術に関する知見によっては，「当該製造物に欠陥」があることを認識することができなかったことを立証した場合に免責を認めているところ，前記のとおり，本件石鹸の欠陥は，食物アレルギーである小麦依存性運動誘発アナフィラキシーに分類される重篤なアレルギー症状を引き起こす危険を有していたことである。したがって，製造業者の認識不可能性の対象となるのも，上記の製造物の欠陥である。そうすると，欠陥該当性を論じるに当たって，具体的な欠陥部位の特定や事故発生に至る機序等を特定する必要が必ずしもないのと同様，開発危険の抗弁を検討する際にも，現実に起きた具体的なアレルギー症状の機序自体についての認識可能性を問題にすべきではなく，本件石鹸の引渡し時において入手可能であった知識の総体としての世界最高水準の知見の総体をすべて活用しても，上記欠陥について認識可能性がなかったかどうかが問題とされるべきである。すなわち，本件石鹸の引渡し時である平成１６年３月時点において，アレルギーの発生機序に加え，ある抗原に対応する特異的ＩｇＥ抗体が，別の抗原に対しても反応を示す場合があり，これを交差反応というとの知見が確立されていたことからすれば，本件において，①本件石鹸に配合された加水分解コムギ末（グルパール１９Ｓ）が人に対し経皮経粘膜感作を生じ，②経口摂取した小麦と交差反応を生じてアレルギー症状を引き起こすものであったこと，③アレルギー症状の程度がアナフィラキシーを伴うようなものであったこと，のいずれかについて，入手可能であった知識の総体としての世界最高水準の知見をもってしても，その認識ができなかったといえるかが問題となる。(3)本件石鹸に配合されたグルパール１９Ｓが経皮経粘膜感作を生じるもの
であったことについて


ア感作とは，アレルゲンが腸粘膜，気道や皮膚から体内に侵入し，抗原提示細胞によって認識され，Ｂ細胞から生成された抗原特異的ＩｇＥ抗体が体内に存するマスト細胞に結合した状態をいい，このような状態が形成された体内に再度アレルゲンが侵入すると，これがマスト細胞上の抗原特異的ＩｇＥ抗体に結合し，同細胞が活性化されて化学伝達物質を放出し，種々のアレルギー症状を引き起こすものと考えられており，本件石鹸の引渡し当時，食物アレルギーは，食物を何度も食べているうちに腸管を介して食物が体内に侵入し，これによって体内に原因食物に対する抗原特異的ＩｇＥ抗体が生成され，感作が生じるという経口感作が基本的な感作経路であると考えられていた（前記認定事実(8)エ）。また，経皮感作が食物アレルギー一般の主要な感作経路であるとの見解が医学界で広く支持されるようになったのは，平成１５年頃のラックらによる仮説の提唱（乙イＢ１９），及びその後に研究が進められた後であった（前記認定事実(8)オ）。また，ヒトの皮膚は，上皮組織である表皮，結合組織である真皮，脂肪組織である皮下脂肪という３つの組織から成り立っているところ，表皮のもっとも外側にある角質層は角化脱核した角質細胞とその細胞間を埋める角質細胞間脂質によって構成されるバリア構造をとっており，内部の細胞を乾燥や外力による障害から守っているほか，角質層の内側の顆粒層は扁平化したケラチノサイトが複数積み重なってできた層であり，その間にＴＪ（タイトジャンクション）が存在し，細胞間を通る物質移動を制限するバリアを形成するなどして，外界と身体内部を隔てており，生体内部の生命活動が環境の影響から乱されることなく，いつも一定条件で行われるように保つ働き，つまり生体の防衛器官として重要な働きをしていることは広く知られていた（前記認定事実(10)ア）。
もっとも，このようなヒトの皮膚のバリア機能にもかかわらず，なお小さい分子は主要な透過妨害構造である角質層を通り抜けて皮膚を透過することができることが従来から知られており，平成１２年頃，ボスらは，ヒトの皮膚外用化合物の開発上の便宜のため，ヒトの皮膚バリアを透過して吸収され得る物質の分子量の上限を明らかにするという観点から，①主要な接触アレルゲンは事実上全て５００Ｄａ未満の分子量であり，それよりも分子量が大きい接触感作物質は知られていないこと（すなわち，大きい分子は皮膚を透過できず，ヒトに対するアレルゲンとして働けないこと），②皮膚外用治療において最もよく使用されている薬剤はいずれも５００Ｄａ未満の分子量であること，③経皮薬物送達系で使用される既知の皮膚外用薬はいずれも５００Ｄａ未満の分子量であること等を論拠に，化合物が経皮吸収されるためには，その分子量が５００Ｄａ未満でなければならないという内容を「５００Ｄａルール」と名付けて提唱し，本件石鹸の引渡し当時も，かかる見解は一般的な見解であった（乙イＡ１１，乙ロＢ２１，乙ハＢ１２）。
本件アレルギーの原因となったグルパール１９Ｓは平均分子量が６万程度であるところ（乙ロＡ２７），上記の５００Ｄａルールに照らせば，そもそも皮膚を介してヒトの体内に透過することは想定できず，これによればグルパール１９Ｓについて経皮的に感作が成立することについては否定的なものとなる。
イ他方で，本件石鹸の引渡し当時において，既に，経口摂取以外の感作経路によって食物アレルギーを生じる疾患として，鼻粘膜を介してカバノキ花粉に感作することによってバラ科の食物と交差反応を生じる例や，ラテックス製品を肌に触れて使用することにより感作が生じるラテックス・アレルギー，コチニール色素と呼ばれる昆虫から抽出されるたんぱく質が経皮経粘膜感作を生じて発症するアレルギー症状など，経皮経粘膜により食物アレルギーを発症する病態自体は広く知られていた（前記認定事実(7)エ及び(8)オ）。
また，５００Ｄａルールも，その論拠の多くは，アレルギーの原因物質として広く知られている物質がいずれも分子量５００Ｄａ未満であったという数例から経験的に推論されたものであり，それらを踏まえて皮膚外用治療や経費全身治療又は経皮ワクチン接種を目的として医薬関連の新規化合物を開発する場合において分子量を５００Ｄａ未満に抑えることを推奨する実践的な見解であり，経皮感作を生じ得るアレルゲンの分子量の限界が５００Ｄａであることを直接に示すものではなかった。そして，ボスらの論文（乙イＡ１１）においても，皮膚がラテックスに曝露されることによって生じ，接触性蕁麻疹や接触皮膚炎の症状を引き起こすラテックス・アレルギーについては，高分子量分子により感作が生じると考えられているとして紹介し，このような５００Ｄａ以上の分子量を持つ物質が経皮感作を引き起こす症例があることを前提に，その原因を，高分子量分子が皮膚を透過して発症するのではなく，皮膚表面のプロテアーゼによってラテックスたんぱく質が分解されて生成した小ペプチドが皮膚バリアを透過してアレルギー反応を引き起こしているか，免疫原化合物となる小分子が元々ラテックス中に含まれている可能性により説明することができるとし，アレルギー検出のために同様な高分子を皮膚外用するアトピーパッチテストや，スーパー抗原を用いた皮膚感作試験についても同様に説明することができるなどと仮定しているにとどまる。また，５００Ｄａルールは，正常なヒト皮膚においては分子量が５００を超えると経皮吸収が急速に低下することを示すものであるが，その例外として，透過バリアを作っている角質層が存在していない粘膜や，アトピー性皮膚炎患者のように角質層が正常でない皮膚については，分子量５００を超える物質でも体内への浸透が生じるとして，皮膚のバリア機能が完全でない場合には妥当しない旨も言及しており，この点でも，５００Ｄａ以上の物質が経皮的に感作を生じる可能性を排斥しているわけではない。


さらに，海外（欧州）の症例報告に目を向けると，本件石鹸の引渡し時までに，アトピーの既往や家族歴のない女性が，加水分解コムギを含む保湿ボディークリームを使用し続けたところ，塗布後まもなく掻痒性，紅斑性，蕁麻疹様の発疹が生じるようになり，時の経過とともに次第に発疹が強く生じるようになったという症例１例について，化粧品中の加水分解コムギに感作し，抗原特異的ＩｇＥの介在する即時型接触性蕁麻疹を発症したとする旨の報告（甲Ｂ７の報告。平成１２年３月公表），及び６４歳の非アトピーの主婦が，加水分解コムギを含んだ保湿クリームを２年間にわたって顔面と頚部に使用していたところ，使用中止の２か月前から眼瞼，顔面，頚部に痒み，紅斑，浮腫性の病変を生じたという症例１例につき，化粧クリーム中の小麦加水分解たんぱく質によりアレルギー性接触皮膚炎を生じた可能性がある旨の報告（甲Ｂ８の報告。平成１２年１０月公表）が存在しており，化粧品中に含まれる加水分解コムギが経皮粘膜感作を生じ，食物アレルギーを発症させたことを直接に示す知見ではないものの，化粧品中に含まれる加水分解コムギが，ヒトの皮膚等へ接触することを通じ，経皮粘膜的感作を生ぜしめることを示唆した見解は存在していた。さらに，別の症例報告（甲Ｂ１０の報告。平成１６年３月公表）によれば，７例の女性は全て異なるブランドのＨＷＰを配合されている化粧品（主にフェイシャルクリーム）を塗布した直後に接触性蕁麻疹を発症し，このうち６例は改質グルテンを含んでいる保存食品やデリカテッセン（持ち帰り惣菜）を摂取した後にアナフィラキシー反応や蕁麻疹も生じた事例として紹介されており，化粧品の使用により化粧品中に含まれる加水分解コムギに経皮経粘膜感作し，その後，改質グルテン，すなわち小麦に含まれるグルテンを加工した物質を経口摂取した際にアレルギー症状を生じた旨を報告しており，加水分解コムギに経皮経粘膜的に感作した後，経口摂取した加工小麦製品に反応して，アレルギー症状を生じることを示唆する見解が存在したということができる。
矢上論文（乙ハＢ２６）においては，上記の各症例報告は，化粧品中の加水分解コムギが経皮感作を生じた事例として位置付けられており，本件製品事故の発生後に公表された福冨医師による論文（乙イＢ１４，乙ロＢ１５）でも，上記した欧州での症例群に触れ，文献上，初めてＨＷＰへのＩｇＥ機序による即時型アレルギーの症例が報告されたのは平成１２年の化粧クリームに含有されていたＨＷＰにより接触蕁麻疹を発症した２７歳女性例の報告であること，平成１６年には化粧品中のＨＷＰへ経皮感作された患者の一部に食品用ＨＷＰを経口摂取した場合に即時型アレルギー症状を来たす患者が存在することが報告されていること，そして，このような病態はＩＨＨＷＰと称されていることなどを紹介していることからすれば，本件石鹸の引渡し当時においても，上記した各症例報告は，化粧品中に含まれる加水分解コムギは経皮経粘膜感作を生ぜしめたとの知見を明らかにしたものとして一般に認知されていたことが認められる。なお，奥村意見書（乙ハＢ１２）によれば，そもそも上記した各症例報告はいずれも症例数が乏しく，医学の分野において確立した知見を示したものではない旨述べるが，開発危険の抗弁を検討するに際して参照し得る程度に確立した知見ということができることは既に述べたところである。その上で，奥村意見書は，甲Ｂ７の報告に記載された症例報告は，感作経路が不明である旨などを指摘するが，同報告では，アトピー既往がない患者において化粧品の使用を継続していたところ，アレルギー症状を認めるに至った事例を検討しており，スキンケア製品やヘアケア製品にたんぱく質やその加水分解物が使われることが多くなってきているが，化粧品使用により生じ得る一般的な症状であるⅣ型接触性皮膚炎のほかに，即時型接触反応も生じる可能性があることを念頭に置くべきである旨まとめていることから，化粧品の使用による経皮経粘膜感作を念頭に論じられたものというべきである。また，奥村意見書は，甲Ｂ８の報告に記載された症例報告につき，同報告の筆者はⅠ型アレルギーではなくⅣ型（遅発型）アレルギーの可能性を疑っていたことを示している旨を指摘するが，同症例報告では，小麦加水たんぱく質１０％水溶液を使って前腕の掌側でオープン試験を行ったところ，３０分では陰性であり，パッチ試験でも３４例の対象被験者で陰性であった旨を述べており，Ⅰ型アレルギーを想定した試験の実施にも言及していることからすれば，同報告がⅣ型アレルギーについてのみ検討を加えた報告と読むことはできない。さらに，奥村意見書は，甲Ｂ１０の報告に記載された症例報告に関し，それが，加水分解コムギたんぱく質を含有する化粧品を塗布した直後に接触性蕁麻疹を発症し，そのうち数例は改質グルテンを含む保存食品やデリカテッセンを摂取した後にアナフィラキシー反応や蕁麻疹も生じた改質グルテンに対する経口アレルギーの症例報告であるとしつつも，同報告は，患者の素因や皮膚異常等の存在が明らかにされておらず，通常の皮膚において経皮感作が起こった事例ということはできない旨を指摘するが，そのような事情があるからといって，同症例報告が化粧品使用により経皮経粘膜感作が生じ得るとの見解を明らかにしたものであるということを左右するとは解されない。ウ以上によれば，本件石鹸の引渡し当時において，食物アレルギーの感作経路としては経口感作が一般的であるとされており，５００Ｄａルールと呼ばれる，化合物が経皮吸収されるには５００Ｄａ未満でなければならないとの見解が広く知られていたことが認められるものの，ラテックス・アレルギー（ラテックス・フルーツ症候群）やコチニール色素アレルギーといった経皮感作によって食物アレルギーを生じる症例群が存在することもまた知られており，実際に化粧品に含まれる加水分解コムギが化粧品の使用に伴って経皮経粘膜的に感作したと考えられる旨指摘する症例報告も複数存在していたことなどを踏まえれば，世界最高水準の知見をもってしても，本件石鹸に含有された加水分解コムギ末（グルパール１９Ｓ）が人に対し経皮経粘膜感作を生じることを認識できなかったということはできない。
(4)経口摂取した小麦と交差反応を生じてアレルギー症状を引き起こすこと
について


ア前記認定事実(7)，(11)によれば，ある抗原に対してＢ細胞により生成される特異的ＩｇＥ抗体は，当該抗原のアミノ酸配列の一部分を記憶しており，侵入してきた物質のアミノ酸配列において，同抗体が記憶している配列と同一のものが存在しているか否かにより，当該抗原か否かを識別する（厳密には，三次元構造をとるたんぱく質の形の一部を記憶するものである。）こと，抗原と抗体は，いわば，鍵と鍵穴のような関係にあり，鍵と鍵穴のパターンが完全に一致すれば鍵が鍵穴に入るが，パターンが異なれば鍵は鍵穴に入らないように，ある抗原に対する特異的ＩｇＥ抗体は，当該抗原に対する関係でしか反応を示さないのが原則であること，このような原則に対し，稀に，ある抗原に対応する特異的ＩｇＥ抗体が，別の抗原に対しても反応を示す場合があり，これを交差反応ということ，このような交差反応が起こるメカニズムは，ある抗原と別の抗原のアミノ酸配列はそれぞれ異なるものの，その一部がたまたま当該特異的ＩｇＥ抗体の記憶しているアミノ酸配列（エピトープ）と一致するために，鍵穴に鍵が入るということが起こり，反応を示すからであると考えられていたことが認められる。
この点，奥村教授は，奥村意見書（乙ハＢ２４の２）において，理論上，アミノ酸配列に共通する部分がある物質相互間では交差反応の可能性があるということができるが，アミノ酸配列の一部に共通する部分がある物質の組合せは無数にあり，交差抗原の量も様々であること（アレルギー反応が起きるためにはある程度の量が含有されることが必要である。）からすれば，物質のアミノ酸配列が判明していたとしても，交差反応の危険を事前に予見することは困難である旨指摘している。これは，アレルゲンとなり得るたんぱく質はそれ自体ごく普通のたんぱく質であるとされており，分子構造においてアレルゲンとして共通する明確な特徴や，ＩｇＥ抗体を誘導するための特別な仕掛けのようなものについても見出されておらず，特定の個体との関係において当該たんぱく質がアレルゲンとして機能する原因については定説を見ない状況であったとの知見（甲Ｂ５，６，乙ロＢ１２）と同趣旨をいうものである。また，特定の食物アレルギーに関して，交差反応を生じ得る食品として認知されていたものも存在するが（例えば，メロンとスイカやバナナ等の果物，牛乳と山羊乳，エビとカニやロブスター等の甲殻類等），近縁種間においてのみ交差反応が生じるわけではなく，他方で近縁種間においても交差反応を生じないこともあるとされており，これに上記した知見を併せて考えれば，ある食物アレルギーにおいていかなる物質が交差反応を生じるかについては，基本的には，実際に生じた症例の分析に基づき，経験的にそれらが知られていたにすぎない状況であったと認められる。
グルパール１９Ｓは，小麦たんぱく質を酸加水分解することにより得られた，天然小麦（グルテン）自体とは異なる物質であるところ，本件アレルギーの場合，本件石鹸に配合されていたグルパール１９Ｓに対して経皮経粘膜感作が生じ得ると仮定しても，これによって体内に生成される抗体はあくまで当該グルパール１９Ｓに対する抗体であるから，上記した知見によれば，経口摂取した天然小麦にグルパール１９Ｓに対する抗体が交差反応することを認識することはできなかったとも考え得るところである。イ(ｱ)他方で，いかなる物質間で交差反応性が認められるかは経験的にしか把握できないとしても，交差反応を示すか否かは分子レベルでいえばアレルゲンたんぱく質の構造がどの程度似通っているかということと関係しており，交差反応性の程度は分類学的な近縁関係の程度と一致し，近縁な関係にあるものほど強く交差反応するという知見（甲Ｂ５）も存在する。この点，小麦たんぱく質は，それ自体，可溶性に難があるものの，乳化性，乳化安定性，起泡性等の機能特性を備えたたんぱく質であるが，小麦加水分解物は，かかる小麦たんぱく質に加水分解処理を施し，機能特性を更に改良した，小麦由来の成分とされる（乙ハＡ２９）。そして，グルパール１９Ｓもかかる小麦グルテンの特性に着目して開発がされた小麦加水分解物であり，小麦グルテンに酸を加え部分加水分解をして製品化されたものであること，本件品質規格書（乙ロＡ１０，４１の１・２）においても，原材料名は「小麦たん白」，由来原料は「小麦」とされ，小麦由来の製品である旨明記されていることが認められる。したがって，本件アレルギーは，経口摂取した天然の小麦に対して，小麦に含まれるたんぱく質（グルテン）に加水分解を施して得られた加水分解コムギに対応する抗体が反応を示したものであるところ，加水分解コムギと天然の小麦の関係は，例えば豆乳と花粉など非近縁種が交差反応性を示す場合等，全く異なる関係にある物質というわけではなく，加水分解コムギは天然小麦たんぱく質の分子構造に操作を施して得られた小麦由来の物質であるから，上記した意味での成分間の近縁関係ないしそれ以上に近しい関係ともいえるところ，加水分解コムギに経皮感作が成立すれば，その後，食物アレルギーを発症してしまうのではないかと推測する余地もあると考えられる。このような推測は，本件製品事故後に発表された福冨医師の論文（乙ロＢ１５）においても，経皮経粘膜感作ルートの重要性に鑑みれば，必然的に，食物たんぱく質由来の成分に日常的に曝露され続けることにより，それらに対して感作が成立して，その後食物アレルギーを発症してしまうのではないかという懸念が生じてくる旨述べていることからすれば，合理的に導かれ得るものというべきである（なお，本件石鹸の引渡し後の知見を上記の趣旨で考慮する限りは，差支えがないものと解する。）。なお，被告悠香も，グルパール１９Ｓは小麦グルテンに加水分解処理を行い，ポリペプチド鎖を断ち切った上で再構築した成分であると主張しつつも，当該処理工程においてポリペプチド鎖の結合が断ち切られるとはいえ，一つ一つのアミノ酸レベルまで分解されるわけではない以上，加水分解コムギにおいて天然小麦に由来するアミノ酸配列が残存する可能性がないとはいえないこと自体は認めているところである。
(ｲ)また，経皮経粘膜感作の例として知られているラテックス・アレルギーについても，ラテックスに対する抗体が経口摂取したバナナ，クリ，アボカドやキウイといったフルーツ類に交差反応を示すことが知られており（ラテックス・フルーツアレルギー），同様に，コチニール色素に経皮経粘膜感作を生じ，食物アレルギーを生じるコチニールアレルギーといった症例も存在しており，本件石鹸の引渡し当時においても，経皮経粘膜感作により生じたアレルギーにおいて食物と交差反応が生じる病態が存在すること自体は一般に知られていた。