権限不行使の違法により石綿関連疾患に罹患した石綿工場の元労働者やその遺族らが，企業及び国に対し請求することができる慰謝料の総額や，総損害額のうち国が責任を負うべき範囲を定める基準としても，合理性を有するものというべきである。よって，かかる元労働者やその遺族らが被告に対し石綿関連疾患の発症を理由に裁判上請求することができる慰謝料の額は本件和解方針により決せられ，当該元労働者やその遺族らが企業から損害賠償金の性質を有する金員を受領した場合の充当方法は，本件充当方法により決せられると解するのが相当である。
２争点⑴（遅延損害金の起算日）について
⑴不法行為に基づく損害賠償債務は，何らの催告を要することなく，損害の発生と同時に遅滞に陥るものと解され（最高裁判所昭和３７年９月４日第三小法廷判決・民集１６巻９号１８３４頁），同債務については，損害発生の日が遅延損害金の起算日となる。
本件各請求は，いずれも，原告らが石綿粉じんのばく露により肺がんに罹患したことによる損害の賠償を求めるものであり，ここでいう「損害」，すなわち権利侵害により被害者に発生した不利益とは，肺がんという疾患が発症したことに他ならない。したがって，損害発生の日及び遅延損害金の起算日は，原告らが肺がんの確定診断を受けた日，あるいはその前提となった手術を受けた日と解するのが相当である。
最高裁平成６年判決について
被告は，最高裁平成６年判決の判断に照らし，肺がんについても，じん肺と同様に，行政上の決定時を損害の発生日及び遅延損害金の起算日と解すべきであると主張する。
しかしながら，最高裁平成６年判決が，雇用者の安全配慮義務違反によりじん肺（石綿関連疾患の一つである石綿肺）にかかったことを理由とする損害賠償請求権の消滅時効について，最終の行政上の決定を受けた時から進行するとする理由は，じん肺が極めて特異な進行性の疾患であることに求められるものと解される。すなわち，じん肺は，肺内に粉じんが存在する限り進行するが，それは肺内の粉じんの量に対応した進行であるという特異な進行性の疾患であって，しかも，その進行の有無，程度，速度も，患者によって多様であることが明らかである。患者がじん肺に罹患し，管理２，管理３，管理４と順次行政上の決定を受けた場合には，各行政上の決定に相当する病状に基づく各損害には質的に異なるものがあり，重い決定に相当する病状に基づく損害はその決定を受けた時に発生し，その時点からその損害賠償請求権を行使することが法律上可能になるというものである。
これに対し，肺がんの場合，その臨床像は，石綿由来の肺がんであっても，通常の肺がんと差異はない（第１事件乙７，第２事件乙５）。また，石綿関連疾患についての労災認定基準である石綿疾病認定基準（平成２４年３月２９日基発第２号）において，疾病はあくまで「原発性肺がん」とされており，石綿肺の所見や胸膜プラーク等は，業務起因性の前提となるべき相当因果関係の基準として求められているにすぎない（第１事件乙８，第２事件乙６）。以上によれば，肺がんの場合は，それが石綿由来のものであるとしても，じん肺のように，行政上の決定に対応する病状ごとに質的に異なる損害が観念されるものではない。よって，当該肺がん発症時点において，石綿に起因するものと判断できないことが損害の発生の認定を妨げる事情であるとはいえない。
大阪高裁平成２５年判決について
ア被告は，大阪高裁平成２５年判決が，肺がん発症原告の損害発生日を，肺がんの確定診断の前提となった手術の日と認定したのは，第２陣訴訟において，当事者双方が，肺がんを労災保険給付の対象疾病に追加する旨の決定がされた事実を主張せず，証拠上も同決定の日付が判読できなかった事情によるものであると主張する。
しかしながら，第２陣訴訟で提出された調査結果復命書（第１事件乙５，第２事件乙４）によれば，肺がん発症原告を請求人とし，肺がんを業務上疾病とする療養給付については，平成２４年１２月１３日から同月２１日までに調査が行われ，同月中に労働基準監督署長の決裁がされていることが看取される。そうすると，決裁日の１０か月以上前である手術の日（同年２月２日）を遅延損害金の起算日と認定することは，行政上の決定の日を損害発生の日とする解釈とは相いれないというべきであり，被告の主張は採用することができない。
イ被告は，大阪高裁平成２５年判決の基準に従い，最も重い行政上の決定日又は石綿関連疾患による死亡日を遅延損害金の起算点として訴訟上の和解を重ねてきたのであり，本件の原告らのみに異なる取扱いをすることは不適切であると主張する。しかし，遅延損害金の起算日がいつであるかは，専ら，損害の発生がいつであるかという観点から決定される問題であり，被告の主張する事情は，かかる判断を左右する事情とはいえない。⑷以上によれば，原告Ａについては，肺がんの確定診断を受けた平成２４年４月２４日，原告Ｂについては，肺がんの確定診断の基礎となった手術を受けた平成２７年８月４日，それぞれ損害が発生したものと認められる。本件各請求に係る遅延損害金の起算日は，原告Ａについては平成２４年４月２４日，原告Ｂについては平成２７年８月４日となる。


平成３０年８月９日判決言渡
平成２９年（行ケ）第１０２１８号審決取消請求事件
口頭弁論終結日平成３０年７月２４日
判        決
原              告     株式会   社三菱   ＵＦＪ銀行同訴訟代理人弁護士    高    橋      雄一    郎
新      藤    圭    介
堀      内    一    成
同          弁理士    林              佳      輔被              告    特許庁   長官同指定   代理人        吉    田      隆      之
野      崎    大    進
半      田    正    人
北      岡              浩
中      野    浩    昌
主        文
原告の請求を棄却する。
訴訟費用は原告の負担とする。
事実及び理由
第１請求
特許庁が不服２０１７－１１０２９号事件について平成２９年１０月１３日にした審決を取り消す。
第２事案の概要
１特許庁における手続の経緯等
(1)原告は，平成２８年２月２５日，発明の名称を「情報提供方法，情報提供プログラム，および情報提供システム」とする特許出願（特願２０１６－３３９５２。以下「本願」という。）をしたが，平成２９年６月８日付けで拒絶査定（甲１１）を受けた。
(2)原告は，平成２９年７月２５日，これに対する不服の審判を請求するとともに，同日付け手続補正書により，特許請求の範囲を補正した（以下「本件補正」という。請求項の数５。甲１２，１３）。
(3)特許庁は，これを不服２０１７－１１０２９号事件として審理し，平成２９年１０月１３日，本件補正を却下した上で，「本件審判の請求は成り立たない。」との別紙審決書（写し）記載の審決（以下「本件審決」という。）をし，その謄本は，同月３１日，原告に送達された。
(4)原告は，平成２９年１１月２９日，本件審決の取消しを求める本件訴訟を提起した。
２特許請求の範囲の記載
(1)本件補正前（平成２９年５月１２日付け手続補正書（甲１０）による補正後のもの。請求項数６）の特許請求の範囲請求項１及び５の記載は，次のとおりである。「／」は，原文の改行部分を示す（以下同じ。）。以下，本件補正前の特許請求の範囲請求項１に記載された発明を「本願発明」という。また，本願の願書に最初に添付した明細書，特許請求の範囲及び図面（甲７の１～３）を，併せて「本願当初明細書等」という。
【請求項１】通信端末から送信されたユーザの音声情報に対する回答メッセージ，あるいは前記回答メッセージを特定できない場合には問合せメッセージを前記通信端末に送信し，／仮想オペレータを表示するように構成された前記通信端末において前記回答メッセージ，前記問合せメッセージを再生する際，前記回答メッセージ，前記問合せメッセージを再生しない時と比較し，前記仮想オペレータの一部が大きな動作を行うように前記仮想オペレータを表示する情報提供システム。【請求項５】通信端末から送信されるユーザの質問を含む音声情報を受信し，／前記音声情報に関する音量データに応じて前記通信端末から前記質問を文字情報として受信することを，コンピュータに実行させるプログラム。(2)本件補正後の特許請求の範囲請求項１及び４の記載は，次のとおりである（下線部は本件補正による補正部分である。なお，本件補正前の請求項４は本件補正により削除され，同請求項５の発明特定事項は請求項４に移行されている。甲１３）。以下，本件補正後の請求項１に記載された発明を「本件補正発明」という。また，本件補正後の明細書及び図面（甲７の１及び３）を，「本件補正明細書」という（ただし，本願の願書に最初に添付した明細書及び図面と同一の内容である。）。【請求項１】通信端末から送信されたユーザの音声情報に対する回答メッセージ，あるいは前記回答メッセージを特定できない場合には問合せメッセージを前記通信端末に送信し，／現実の事業者のオペレータを模造した仮想オペレータを表示するように構成された前記通信端末において前記回答メッセージ，前記問合せメッセージを再生する際，前記回答メッセージ，前記問合せメッセージを再生しない時と比較し，前記仮想オペレータの一部が大きな動作を行うように前記仮想オペレータを表示する情報提供システム。
【請求項４】通信端末から送信されるユーザの質問を含む音声情報を受信し，／前記音声情報に関する音量データに基づき前記質問がその他の音声情報と区別できない場合に，前記通信端末から前記質問を文字情報として受信することを，コンピュータに実行させるプログラム。
３本件審決の理由の要旨
(1)本件審決の理由は，別紙審決書（写し）のとおりである。要するに，①ⅰ）本件補正後の特許請求の範囲請求項４に係る本件補正は，本願当初明細書等に記載した事項の範囲内においてするものではないから，特許法１７条の２第３項の規定に違反する，ⅱ）本件補正発明は，下記アの引用例１に記載された発明（以下「引用発明１」という。）並びに下記イの引用例２に記載された発明（以下「引用発明２」という。）及び下記ウないしオの周知例１ないし３に記載された周知事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり，特許出願の際独立して特許を受けることができないから，本件補正は，同法１７条の２第６項において準用する同法１２６条７項の規定に違反するとして，本件補正を却下した上で，②本願発明は，引用発明１並びに引用発明２及び周知事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから，同法２９条２項の規定により，特許を受けることができない，というものである。
ア引用例１：特開２０１６－２４７６５号公報（甲１）イ引用例２：特開２０１５－２８５６６号公報（甲２）ウ周知例１：竹林   洋一ほか「音声自由対話システムＴＯＳＢＵＲＧⅡ－マルチモーダル応答と音声応答キャンセルの利用－」情報処理学会研究報告（社団法人情報処理学会，平成４年１１月１３日）９２巻８９号９３～１００頁（甲３，乙８）エ周知例２：特開２０１０－７９１０３号公報（甲４）オ周知例３：特開２０１０－１５３９５６号公報（甲５）(2)本件審決が認定した引用発明１，本件補正発明と引用発明１との一致点及び相違点は，以下のとおりである。
ア引用発明１


ユーザ端末装置１０からユーザ音声質問をサーバ部２０に送信し，前記サーバ部２０は，前記ユーザ音声質問に対応する想定回答又は聞き返し質問を前記ユーザ端末装置１０に送信し，前記ユーザ端末装置１０は前記想定回答又は前記聞き返し質問を，音声出力し，操作表示部２８に表示する，対話型処理システム。
イ一致点
通信端末から送信されたユーザの音声情報に対する回答メッセージ，あるいは前記回答メッセージを特定できない場合には問合せメッセージを前記通信端末に送信し，／所定の事象を表示するように構成された前記通信端末において前記回答メッセージ，前記問合せメッセージを再生する情報提供システム。
ウ相違点
一致点の「所定の事象」について，本件補正発明は「現実の事業者のオペレータを模造した仮想オペレータ」を表示するのに対し，引用発明１は仮想オペレータを表示しない点。／それに伴い，本件補正発明は「前記通信端末において前記回答メッセージ，前記問合せメッセージを再生する際，前記回答メッセージ，前記問合せメッセージを再生しない時と比較し，前記仮想オペレータの一部が大きな動作を行うように前記仮想オペレータを表示する」のに対し，引用発明１はそのような特定がない点。
４取消事由
(1)本件補正を却下した判断の誤り（取消事由１）
ア新規事項の追加（取消事由１－１）
イ独立特許要件違反（本件補正発明の進歩性）（取消事由１－２）(2)本願発明の進歩性判断の誤り（取消事由２）
第３当事者の主張
１取消事由１－１（新規事項の追加）について
〔原告の主張〕
(1)本件審決は，本件補正について，「通信端末から送信されるユーザの質問を含む音声情報に関する音量データに基づき，前記ユーザの質問がその他の音声情報と区別できない場合に，前記通信端末から前記ユーザの質問を文字情報として受信すること」との技術事項を実質的に含むものであるところ，かかる技術事項は，本願当初明細書等には記載も示唆もされていないと判断した。(2)しかし，本願当初明細書等【００９３】には，通信端末１００の周囲の雑音とユーザが入力した音声情報が区別できない場合，ウェブチャットモードへ移行することが記載されているところ，通信端末の周囲の雑音とユーザが入力した音声情報が区別できないことの前提として，通信端末の周囲の雑音とユーザの音声情報とが解析の対象となっていることは明らかである。
そして，【００９３】には，「音量データ」を用いることは明記されてはいないものの，「音声区間検出」を行うことが明記されている。一般に「音声区間検出」では，「振幅閾値レベルと零交差数」を用いており，ユーザの質問（ユーザの音声情報）とその他の音声情報（周囲の雑音）に関する音量データ（振幅に相関する値）を用いる必要がある。なお，ＧＭＭ（混合ガウスモデル）による音声区間検出，デコーダベースの音声区間検出も，音量データを用いるものである（甲１９）。音響特徴量の統計モデルを用いた方法，雑音を棄却する方法は，音声区間検出の方法ではない。乙１～３は，音声区間検出において，音量データを用いていないことを示すものではない。
また，音声情報の解析に音声が備える音量データが用いられることは技術常識である。そして，音声認識技術において，音声情報から取り出された音量データと相関がある特徴ベクトル（メル周波数ケプストラムＭＦＣＣ）は，識別部により，音声認識に用いられる。また，声の大きさと相関するパワーの変化量Δパワーや，その変化量ΔΔパワーが特徴ベクトルに加えられることがある。（甲１７）(3)一方，通信端末周囲の音量データには，ユーザの音声（質問）が含まれる場合もあるから，本願当初明細書等【００２６】は，本件補正に係る技術事項を積極的に排除していない。
また，本願当初明細書等【００８８】には，「…ユーザの音声と周囲の雑音が区別できない場合…には，自動的に，あるいはユーザが自主的にウェブチャットモードへ移行できるようにプログラムを構成してもよい。」と記載されている。ここで，「周囲の雑音」は，ユーザの音声（質問）と区別する意味において，「その他の音声情報」と整理することが可能であるから，本件補正に係る技術事項の「その他の音声情報」に相当する。そして，「ユーザの音声」と「周囲の雑音」とを何に基づいて区別するかは，本件補正に係る技術事項とは関係がない。なお，本件補正に係る技術事項は，本願当初明細書等【００９２】とは関係がない。
(4)小括
したがって，本件補正に係る技術事項は，本願当初明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において新たな技術的事項を導入するものではない。
〔被告の主張〕
(1)本願当初明細書等【００９３】には，音声情報の解析に「音声区間検出」を用いることは記載されているものの，「音声区間検出」にどのような方法を用いるかまでは特定されていない。そして，本願当初明細書等には，「音声区間検出」の方法として「振幅閾値と零交差数」を用いることについては記載も示唆もされていない。「音声区間検出」の方法として，「振幅閾値と零交差数」を用いるほかにも，さまざまな音量に基づかない方法（ＧＭＭ（混合ガウスモデル）による音声区間検出，デコーダベースの音声区間検出，音響特徴量の統計モデルを用いた方法，雑音を棄却する方法）が知られている（甲１４の１・２，１５，乙１～３）。本願当初明細書等において「音声区間検出」を行っているから，「音量データに基づき」ユーザの質問がその他の音声情報と区別されているということはできない。また，本願当初明細書等【００２６】に記載された構成に対応する実施形態【００９２】の記載によれば，【００２６】の「通信端末周囲の音量データ」について，ユーザの音声（質問）と周囲の雑音とを含む音声情報の音量データである場合も含むものということはできない。
その他，本願当初明細書等には，本件補正にかかる技術事項について，記載も示唆もされていない。
(2)小括
したがって，本件補正に係る技術事項は，本願当初明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において新たな技術的事項を導入するものである。
２取消事由１－２（独立特許要件違反（本件補正発明の進歩性））について
〔原告の主張〕
(1)本件審決が認定した引用発明１，本件補正発明と引用発明１との一致点及び相違点は，認める。しかし，本件審決は引用発明２の認定を誤ったものであり，引用発明１に引用発明２を適用しても，相違点に係る本件補正発明の構成に至らない。また，仮に本件審決における引用発明２の認定に誤りがなかったとしても，引用発明１に引用発明２を適用することは容易ではなく，さらに周知事項を適用することも容易ではない。
(2)引用発明２の認定


ア本件審決は，引用発明２を「エージェントを表示装置に表示するナビゲーション装置において，当該エージェントが話しているように表示するため，待機中と比較して，回答側センターの応答音声データをスピーカから出力させる際に，当該エージェントの口を開くように当該エージェントを表示すること。」と認定した。しかし，引用発明２は，正しくは，「①第１の応答システム及び第２の応答システムにそれぞれ対応するエージェントＡ及びエージェントＢを表示装置に同時に表示するナビゲーション装置において，待機中と比較して，回答側センターの応答音声データをスピーカから出力させる際に，②回答側センターに対応するエージェントの静止画のそばに当該エージェントが話しているように見えるような表示をすること。」と認定されるべきである。
イ①について
引用例２に記載の発明は，表示装置に，第１の応答システムに対応するエージェントＡ，第２の応答システムに対応するエージェントＢを同時に表示させた上で，応答するべきと判定された方の応答システムに対応するエージェントが話しているように画像を表示させる。そして，引用例２において，当該エージェントが話しているように画像を表示させるのは，どちらのエージェントが応答しているかを区別し，もってユーザにおいて回答側センターに対応するエージェントを認識させるためである（【００８９】）。引用発明２は，複数の応答システムが利用可能な場合の課題を解決することを目的とするものであって，複数の応答システムが存在するとの構成が特徴である。
そして，引用例２には，複数の応答システムが含まれること及び当該複数の応答システムにそれぞれ対応する複数のエージェントが表示されることが記載されている一方で，複数の応答システムがあるにも関わらず１つのエージェントのみを表示させることについての記述はない。
このように，引用発明２は，複数の応答システムが存在するとの構成が特徴である。この特徴がないものとして引用発明２を認定することは，引用例２に記載されたひとかたまりの技術的思想を構成する要素のうち技術的に最も重要な部分を無視して発明を認定するものであるから許されない。
なお，従来技術（引用例２【００５９】，乙４）として，「ある応答システムに応じたエージェントを表示する技術」においてエージェントが話しているように画像を表示することまでは引用例２には記載されていない。
ウ②について
引用例２【００５９】には，「複数のエージェントの画像」と記載され，「複数のエージェントの複数の画像」などと記載されていない。【図６】も，口が開いた状態のエージェントの静止画のそばに吹き出しが表示されている。引用例２は，カーナビゲーション装置を前提とするから，【００６５】における「適宜設計」の範囲は，走行中に運転手の注意を必要以上に引き付けないような範囲で行う限度である。したがって，引用例２に記載の発明においては，エージェント１人あたり１枚の画像，すなわち静止画しか用いられていないものと考えるのが自然かつ合理的である。引用例２には，エージェントの口を開くようにエージェントを表示することまでは開示されていない。
エそして，引用発明１に，正しく認定した引用発明２を適用すると，情報提供システムにおいて，複数のエージェントが表示され，回答をする際に，回答側センターに対応するエージェントの静止画のそばに当該エージェントが話しているように見えるような表示をすることとなる。
まず，本件補正発明の「仮想オペレータ」と，「複数のエージェント」とは異なる。
また，本件補正発明は，メッセージの再生時に「仮想オペレータの一部が大きな動作を行う」ことで，ユーザが自然な通話によりメッセージを受け取ることができ，種々の課題を解決するものであるところ，「エージェントの静止画のそばに当該エージェントが話しているように見えるような表示」をしても，これではユーザは自然な通話によりメッセージを受け取ることはできず，本件補正発明の課題を解決することはできない。
したがって，引用発明１に，正しく認定した引用発明２を適用しても，相違点に係る本件補正発明の構成には至らない。
(3)引用発明２の適用
ア引用発明１の具体的な課題は，ユーザの質問に対して適切な回答内容をユーザに返すことができる装置を提供することである。引用発明２の具体的な課題は，ユーザにおいて当該ユーザの音声入力に対してどちらの回答側センターのエージェントが対応しているのか認識させることである。甲６に記載された発明の課題は，表情が自然でかつ発話を促すように変化するアバタを生成するアバタ生成装置を提供することである。
本件審決は，周知の課題として，メディアコミュニケーションの円滑化を図ることと認定するが，上記各発明の課題を殊更に抽象化，上位概念化するものである。イまた，本件補正発明の課題は「携帯端末を介した自然な通話という手段を通じて，ユーザと事業者との距離感を低減させてより親密なユーザ－事業者関係を構築し，ユーザに新しいユーザ体験を享受する機会を与えること」及び「ユーザ対応による人的資源の消耗を回避することで事業者の業務負担を軽減するとともに，豊富な情報を，事業者の知識や経験，能力に制限されることなく，ユーザに提供することで，ユーザに対して高品質で高付加価値を有するサービスを適時に提供する方法を創成すること」である。
一方，引用例１には，本件補正発明の課題について記載はないから，当業者は，引用発明１に基づき相違点に係る本件補正発明の構成に到達しようという動機付けがない。
ウしたがって，引用発明１に引用発明２を適用することは当業者にとって容易ではない。
(4)周知事項の適用
引用例２において，エージェントは，単なる「人物」ではなく，「架空の人物」である（【００５８】）。「架空の人物」である「エージェント」から，「現実の事業者のオペレータを模造した仮想オペレータ」に想到することは，格別の努力が必要である。
エージェントを，「現実の事業者のオペレータを模造した仮想オペレータ」として表示することによって，より親密なユーザ・事業者関係を構築すること，ユーザ対応による人的資源の消耗を回避すること，ユーザに豊富な情報を適時提供することなどの効果を奏することになる。
また，引用発明２は，運転中も使用されるカーナビゲーション装置に関する発明であるところ，単なるキャラクタが表示される場合に比べて，現実の事業者のオペレータを模造した仮想オペレータが表示された場合の方がより運転手の注意を引き付けてしまうから，そのように構成を変更することには阻害要因がある。したがって，引用発明１及び２から容易に想到し得たものを基準として，さらに周知事項を適用することは当業者にとって容易ではない。
(5)小括
よって，本件補正発明は，引用発明１並びに引用発明２及び周知事項に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
〔被告の主張〕
(1)引用発明２の認定
ア①について


引用発明２の認定においては，引用例２の記載事項全体に基づいて判断すべきであり，引用例２の「特許請求の範囲に記載された発明」の目的に基づいて引用発明２が認定されなければならない旨の原告の主張は誤りである。そして，「ある応答システムに応じたエージェントを表示する技術」自体は，引用例２の従来技術（【００５９】）である特開２００６－１９５５７８号公報（乙４）にも開示されている公知技術であって，当該公知技術は複数のエージェント表示を前提とするものではない。また，エージェントをテキストと共に表示させ，当該エージェントが話しているように画像を表示させる視覚効果を得るために，複数のエージェントが必要というわけでもない（引用例２【００６５】）。本件審決の認定に係る引用発明２の技術は，複数のエージェント表示を必要とするものではないから，エージェントＡ及びエージェントＢを同時に表示することを引用発明２として認定する必要はない。
イ②について
引用例２【図６】において，口を閉じている表示である待機中のエージェントＡの表示から，口を開いた表示である回答時のエージェントＡの表示への表示変化をとらえることで「当該エージェントの口を開くように当該エージェントを表示する」と認定可能である。なお，本件審決は，引用発明２を，エージェントの「口を開ける動きを動画で示すように」当該エージェントを表示すると認定しているわけではない。
そして，引用例２【００６５】「当該エージェントが話しているように画像を表示させる視覚効果」の意味を，「静止画のそばに吹き出しを表示させること」などと限定解釈すべき理由はない。エージェントが話しているように画像を表示させる視覚効果は適宜設計されれば良い（【００６５】）。
また，引用例２の従来技術（【００５９】）である特開２００６－１９５５７８号公報（乙４）には，「エージェントの容姿は，人間をはじめとして，動物，ロボット，漫画のキャラクター等，様々存在し，ユーザの好みによって選択可能なものである。エージェントは，ディスプレイ上を動くものであってもよい」と記載されているから（【００１３】），引用例２に接した当業者は，エージェントが動く動画のような表示態様も想起できる。さらに，エージェントを静止画や動画で表示することは，常套手段である（乙５【００１６】，乙６【００３４】）。なお，カーナビゲーションにおいて，目的地探索のような画面を注視する必要がある操作は，自動車の停車中のみに限定することが技術常識であるから，運転手の注意を必要以上に引き付けないようにエージェントの表示を配慮する必要はない。
(2)引用発明２の適用
「メディアコミュニケーションの円滑化を図ること」は周知の課題であり，かつ，当該課題の解決手段として「アバタを表示して動かすこと」は本願出願前から知られていたものである（周知例１の９６～９７頁，甲６【０００２】～【０００５】，乙９【００１９】【００２９】，乙１０【００２２】【００９１】，乙１１の３１及び３５頁）。
(3)周知事項の適用
引用例２には，「エージェント」を架空の人物，擬人化された動物「など」のキャラクタから選択して「エージェント」として採用することができることが示唆されている（【００５８】）。
そして，「人物を含め様々なエージェントの中からエージェントをユーザが適宜選択して用いること。」は普通に知られており（乙４【００１３】【００２５】，乙１２【００５４】，乙１３【００２７】），「ユーザが適宜選択」するエージェントの選択肢の一つとして「現実の事業者」を模造したエージェントが存在することも普通に知られている（周知例１の９５～９７頁及び図５，周知例２【００４０】～【００４２】【図６】，周知例３【００２８】～【００３１】【００３４】【図３】，乙１４【００４６】，乙１５【００３７】）。
このように，引用発明１に引用発明２を適用した上で「現実の事業者のオペレータを模造した仮想オペレータ」とすることは，当業者が適宜なし得る設計変更にすぎない。このような設計変更は，「容易の容易」には相当しない。
(4)小括
したがって，本件補正発明は，引用発明１並びに引用発明２及び周知事項に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものである。３取消事由２（本願発明の進歩性判断の誤り）について
〔原告の主張〕
本件補正は，「仮想オペレータ」が「現実の事業者のオペレータを模造した」ものであることを，より明確にしたものにすぎない。
したがって，前記２〔原告の主張〕と同様に（(4)を除く），本願発明は，引用発明１並びに引用発明２及び周知事項に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
〔被告の主張〕
前記２〔被告の主張〕と同様に，本願発明は，引用発明１並びに引用発明２及び周知事項に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものである。
第４当裁判所の判断
１本件補正発明について
本件補正発明に係る特許請求の範囲の記載は，前記第２の２(2)【請求項１】に記載のとおりであるところ，本件補正明細書（甲７の１及び３）によれば，本件補正発明の特徴は次のとおりである。
(1)本件補正発明は，事業者がユーザに情報を提供するシステムに関するものである。（【０００１】）
(2)通信ネットワークの発展により，ユーザは通信ネットワークを経由して，事業者からサービスの提供を受けるようになり，例えば，インターネットバンキングにおいて，ユーザは通信端末を操作することにより，各種商取引を行うことが可能になっている。（【０００２】）
本件補正発明は，①事業者とユーザとの新たな接点を創出利用することにより，ユーザに最適な情報を提供し，②より親密な事業者ユーザ関係を構築することにより，ユーザに新しいユーザ体験を享受する機会を与え，③事業者の業務負担を軽減するとともに，豊富な情報をユーザに提供することにより，ユーザに高品質で高付加価値を有するサービスを適時に提供するためのシステムを提供することを課題とする。（【０００５】）
(3)本件補正発明は，上記課題を解決するために，本件補正発明に係る特許請求の範囲の記載のとおりの構成を採用したものである。
その実施形態の一つは，通信端末と，通信端末から送信されたユーザの音声情報を認識する音声認識部と，音声情報に対する回答メッセージ等をデータベースから選択する対話部と，回答メッセージ等を通信端末に送信する送信部を有し，通信端末において回答メッセージ等を再生する際，通信端末に表示された仮想オペレータの一部が大きな動作を行うように構成される。（【０００５】【０００６】）(4)本件補正発明では，仮想オペレータとユーザが対話を行い，また対話を通じて必要な情報にユーザを誘導することにより，前記各課題を解決することができる。
（【００４６】）


２取消事由１－２（独立特許要件違反（本件補正発明の進歩性））について(1)引用発明１並びに本件補正発明と引用発明１との一致点及び相違点が，前記第２の３(2)アないしウのとおりであることは，当事者間に争いがない。
(2)引用発明２の認定
ア引用例２の記載
引用例２（甲２）の【発明を実施するための形態】には，次のとおり記載されているほか，別紙図面目録のとおり引用例２【図１】【図６】が記載されている。【００１６】本実施形態において第１センター３および第２センター４がそれぞれ応答システムとして動作し，ナビゲーション装置１は各応答システムを利用するためのユーザインターフェース…として動作する。…
【００１７】第１センター３は，一例として自動車会社の情報センターであって，…ナビゲーション装置１の機能を利用するための音声入力による命令…に対応する。【００３５】及び【００３６】携帯電話機２は，…第２通信部１７とも通信を実施する。…第２センター４は，例えば携帯電話会社の情報センターであって，…携帯電話機２のユーザに対して種々のサービスを提供する。…【００３８】ナビゲーション装置１は，車両に搭載されるものであって，一般的なナビゲーション装置と同様の経路案内を行う機能を有している他に，例えば，第１センター３や，携帯電話機２を介して第２センター４と通信を行う機能を有している。ナビゲーション装置１は，図１に示すように，…表示装置１３，スピーカ１４…制御部１８を備えている。
【００５０】及び【００５１】回答一時保存部１８Ｂは，第１センター３および第２センター４から受信した応答音声データをメモリ１５に一時保存する。…回答側センター設定部１８Ｃは，第１センター３から送られてくる判定結果信号に応じて，第１センター３および第２センター４のどちらから取得する応答音声データを，ユーザから入力された質問への回答としてスピーカ１４から出力するかを決定する。…【００５８】…エージェント表示制御部１８Ｆは，表示装置１３に図６（Ａ）に示すように，それぞれの応答システムに対応するエージェントＡ，Ｂを同時に表示させる。図６中のエージェントＡは，第１センター３による応答システムに対応するエージェントの画像であり，エージェントＢが第２センター４による応答システムに対応するエージェントの画像である。なお，エージェントとは，架空の人物や擬人化された動物などのキャラクターである。
【００５９】…特許文献１は，複数の応答システムのそれぞれに対応する複数のエージェントを表示するものではない。本実施形態のエージェント表示制御部１８Ｆは，…複数のエージェントの画像を１つの画面に表示されるように合成または重畳して表示するものとする。
【００６４】…回答側センターからの応答音声データをスピーカ１４に音声出力させる。また，回答側センターの応答音声データをスピーカ１４から音声出力させるとともに，図６の（Ｂ）や（Ｃ）に示すように回答側センターに対応するエージェントを相対的に大きく表示し，かつ，当該エージェントが話しているように画像を表示させる。…
【００６５】…当該エージェントのそばに当該テキストを表示しても良い。当該エージェントが話しているように画像を表示させる視覚効果は適宜設計されれば良い。
【００８９】…表示装置１３に各センターに対応するエージェントＡ，Ｂを表示し，…センターに対応するエージェントが話しているように表示する。これによって，ユーザは，自身の音声入力に対してどちらのセンターが対応しているのかが一目で認識することができる。
イ周知事項の認定
以下の周知例１ないし３，乙１４及び乙１５の記載によれば，本願出願日時点において，コンピュータ上の対話型処理システムの技術分野では，「通信端末に現実の事業者のオペレータを模造した人物を表示すること」は，周知であったと認められる。
(ア)周知例１
周知例１には，「システムとの対話を円滑に進めるためには，計算機の内部状態や対話の状況を把握しやすいようにユーザに提示する必要があり，システムからの応答としてマルチメディアをいかに利用するかが重要である」とされた上で，「店員の姿を表わすアニメーションを提示し，単純明快でわかりやすい応答をユーザに出力する（図５参照）」，「店員の姿のアニメーションでは，音声応答にあわせて口を動かすことにより，動いている実感のある目標…を具体的に示し，ユーザが自然に計算機ヘ音声入力できる雰囲気を作る」と説明されている（９６～９７頁）。また，周知例１には，別紙図面目録周知例１のとおり，通信端末に店員を模造した人物を表示した図５が記載されている。
(イ)周知例２
周知例２には，音声対話装置に関する発明が開示されているところ，「図６に示すように，タッチパネルディスプレイ２上には，受付嬢をイメージしたキャラクタ画像と…表示される。」（【００４２】）と記載され，別紙図面目録周知例２のとおり，通信端末に受付担当者を模造した人物を表示した【図６】が記載されている。
(ウ)周知例３
周知例３には，会社等への来訪者に対する受付業務を行うシステムに関する発明が開示されているところ，「図３は，タッチパネル２１０における表示画面の一例を表す図である。この画面においては，後述の描画プログラムによって生成された，受付業務を行う仮想人物Ｍ（以下適宜，仮想受付者Ｍという）がオフィス風の背景Ｇとともに表示される。」と記載され（【００３４】），別紙図面目録周知例３のとおり，通信端末に受付業務を行う者を模造した人物を表示した【図３】が記載されている。
(エ)乙１４（特開２００３－３７６７４号公報）乙１４には，利用者からの問合せに対して担当窓口を接続して対応するヘルプデスクシステムに関する発明が開示されているところ，「本実施形態のヘルプデスクシステムでは，受付窓口端末１２で受付窓口オペレータが対応するものとしたが，その受付窓口オペレータを仮想オペレータとしても良い。この場合，ヘルプデスクシステムではＣＧ等を利用してオペレータイメージを利用者に提供し…。」（【００４６】）と記載され，通信端末に受付窓口オペレータを模造した人物を表示してもよいとされている。
(オ)乙１５（特開２００２－２８２１０４号公報）乙１５には，飲食店の各客席に設置されたタッチパネル式ディスプレイ装置を含む発明が開示されているところ，ディスプレイ装置の画面に表示される「挨拶画像は，例えば店員と同じ服装をした「店員キャラクタ」が挨拶をするアニメーション画像であって…。」（【００３７】）と記載され，通信端末に飲食店の店員を模造した人物を表示する旨説明されている。
ウ引用発明２
(ア)引用例２には，前記【００３８】【００５８】【００６４】【００６５】のとおり記載されているほか，【図６】には，待機中は口を閉じ，回答時には口を開くエージェントの画像が記載されている。


そうすると，引用例２には，本件審決が引用発明２として認定したとおり，「エージェントを表示装置に表示するナビゲーション装置において，当該エージェントが話しているように表示するため，待機中と比較して，回答側センターの応答音声データをスピーカから出力させる際に，当該エージェントの口を開くように当該エージェントを表示すること。」との発明が開示されていることが認められる。(イ)ここで，引用例２には，「エージェント」について，「架空の人物や擬人化された動物などのキャラクターである」（【００５８】），「当該エージェントが話しているように画像を表示させる視覚効果は適宜設計されれば良い」（【００６５】）と開示されている。引用発明２の「エージェント」とは，キャラクタであって，具体的人物から昇華した抽象的概念を含むものである。そして，本願出願日時点において，コンピュータ上の対話型処理システムの技術分野では，「通信端末に現実の事業者のオペレータを模造した人物を表示すること」が周知であったものである。
このような周知事項を考慮すれば，引用例２に接した当業者は，引用発明２の「エージェント」に含まれる概念の一つとして，「現実の事業者のオペレータを模造した人物」を当然に想起することができる。
(ウ)そうすると，引用発明２には，「現実の事業者のオペレータを模造した人物を表示装置に表示するナビゲーション装置において，当該模造した人物が話しているように表示するため，待機中と比較して，回答側センターの応答音声データをスピーカから出力させる際に，当該模造した人物の口を開くように当該模造した人物を表示すること。」との具体的な構成が含まれているというべきである。
エ原告の主張について
(ア)複数のエージェント
原告は，引用例２に開示された発明の特徴は，複数の応答システムが存在することであるから，引用発明２として，複数のエージェントが表示装置に表示される旨認定されるべきであると主張する。
しかし，引用例２において，複数の応答システムが存在し，複数のエージェントが表示装置に表示される技術的事項が開示され（【００１６】【００１７】【００３５】【００３６】【００５０】【００５１】【００５８】），それが請求項に記載された発明の特徴であったとしても，引用例２に開示された発明として，その全てを備えた構成を引用発明２として認定しなければならないものではない。そして，【００５９】によれば，引用例２には，発明の特徴の前提として，応答システムが単数であって，単数のエージェントが表示装置に表示される技術的事項も開示されているといえる。また，複数のエージェントが表示装置に表示されることにより，ユーザがどちらのセンターが対応しているのかが一目で認識できるとしても，このことは，センターに対応するエージェントが話しているように表示されることが前提となっている（【００８９】）。
したがって，引用例２に開示された発明として，複数のエージェントが表示装置に表示される旨認定する必要はないから，原告の前記主張は失当である。
(イ)エージェントの動作
原告は，引用例２には，エージェントの口が開くようにエージェントを表示することまでは開示されていないと主張する。
しかし，【００６４】には，「図６の（Ｂ）や（Ｃ）に示すように回答側センターに対応するエージェントを相対的に大きく表示し，かつ，当該エージェントが話しているように画像を表示させる」との記載があり，【図６】には，待機中は口を閉じ，回答時には口を開くエージェントの画像が記載されている。したがって，本件審決が，引用発明２として，待機中と比較して「当該エージェントの口を開くように当該エージェントを表示すること。」と認定したことに誤りはない。
(ウ)周知事項の考慮
ａ原告は，「架空の人物」である「エージェント」から，「現実の事業者のオペレータを模造した仮想オペレータ」に想到することは，格別の努力が必要であると主張する。
しかし，前記のとおり，本願出願日時点において，コンピュータ上の対話型処理システムの技術分野では，「通信端末に現実の事業者のオペレータを模造した人物を表示すること」は周知であったから，通信端末に表示されたキャラクタの具体的な構成として，現実の事業者のオペレータを模造した人物を当然に想起することができるというべきである。
ｂ原告は，引用発明２は，運転中も使用されるカーナビゲーション装置に関する発明であるから，通信端末に，現実の事業者のオペレータを模造した人物を表示すれば，運転手の注意を引き付けることになると主張する。しかし，引用例２は，カーナビゲーション装置の通信端末に「架空の人物や擬人化された動物などのキャラクター」を表示することを許容している（【００５８】）。カーナビゲーション装置の通信端末に，架空の人物，擬人化された動物が表示された場合と，現実の事業者のオペレータを模造した人物が表示された場合とで，運転手の注意を引き付ける程度に相違があるとはいえない。引用発明２の具体的な構成には，現実の事業者のオペレータを模造した人物が含まれるというべきである。
(3)引用発明２の適用
ア周知の課題及び解決手段
以下の周知例１及び各文献（甲６，乙９～１１）の記載によれば，コンピュータ上の対話型処理システムの技術分野では，本願出願日時点において，コンピュータによる対話型処理の「円滑化を図る」ことは周知の課題であって，通信端末にキャラクタが動いているような表示をするという解決手段を採用することも周知であったと認められる。
(ア)周知例１
周知例１には，前記のとおり記載されている。
(イ)甲６（特開２０１０－２５０７６１号公報）甲６には，機械を挟んでコミュニケーションを行う際に，反応のない機械に対して発話するために，間をつかみにくいなどの問題を解決するために，アバタを表示する従来技術が開示されている（【０００２】【０００３】）。そして，甲６は，従来技術には，アバタの表情やジェスチャー等をユーザが操作しなくてはならない課題があったことを指摘し，表情が自然でかつ発話を促すように変化するアバタを生成するプログラム等を提供することを目的とする旨説明されている（【０００３】【０００５】【０００６】）。
(ウ)乙９（特開平４－３３８８１７号公報）
乙９は，ユーザと電子機器とがコミュニケーション（対話だけに止まらず，表情や身振り等をも含めた様々な手段による意思交換）を取り易い環境を構築するためには，電子機器が豊かなコミュニケーション能力を有することが必要であるとした上で，エージェントに人間と同じような感情表現をさせることによって，コミュニケーションの円滑化を図ること，感情表現の手段として，アニメーションキャラクタに表情を与えたり，ある身振りをさせたりすることが説明されている（【００１９】【００２９】）。
(エ)乙１０（特開２００５－１４８７２４号公報）乙１０は，従来技術においては，音声認識の本来の目的，即ち人間を相手にしているかのような自然なコミュニケーションを通じた情報入力という目的が実現されていなかったとの課題を指摘する（【０００８】）。その上で，乙１０には，その解決手段として，次のとおり記載されている。


【００１７】…ディスプレイ等の表示装置に擬人化されたキャラクタを含む画像を表示させられるようにし，こうしたエージェントの選択を含む情報処理過程に応じて，キャラクタの容姿を変更するようにしてもよい。【００１９】容姿は，あたかもキャラクタに内在する感情を利用者に感じ取らせるような視覚的表現としてもよい。こうすることにより，キャラクタの動きは極め
て人間的となり，…
【００９１】…顔データ，手データ，体（服装）データ，足データの各部品はその外形（静止画）であってもよいが，本実施例においては，よりキャラクタ容姿をより自然人のしぐさに近づけるため，顔の表情，手，足の動きを含むもの（動画）としている。
(オ)乙１１（西村良太ほか「複数の対話エージェントを扱う音声対話システムの構築と評価」電子情報通信学会技術研究報告（社団法人電子情報通信学会，平成２２年１２月１３日発行）１１０巻３５７号３１～３６頁）乙１１には，音声対話システムにおいては，より自然な対話を実現することが重要であり，ユーザを対話に引き込み，ユーザの満足が得られる対話システムを構築するために，待ち状態の場合に，体が少し揺れたりするなどのアニメーションを行うことや，音声出力を行っている場合に，口をパクパクと動かして，喋っていることを表現することが説明されている（３１頁右欄・３２頁左欄・３５頁左欄）。
イ動機付け
引用発明１はコンピュータ上の対話型処理を行うシステムである。また，当業者は，本願出願日時点において，コンピュータ上の対話型処理システムである引用発明１には，コンピュータによる対話型処理の「円滑化を図る」という周知の課題があることを理解し，引用発明１の通信端末に，キャラクタが動いているような表示をするとの周知の解決手段の適用を試みるということができる。一方，引用発明２はコンピュータ上の対話型処理を行うナビゲーション装置である（引用例２【００３８】【００５０】【００５１】）。また，引用発明２は，表示装置にエージェントを表示し，回答時に当該エージェントの口が開くというものであるから，当業者は，かかる構成を，コンピュータによる対話型処理の「円滑化を図る」という周知の課題を解決するための，周知の解決手段の一つ，すなわち通信端末にキャラクタが動いているような表示をする構成の一つであると理解する。そうすると，引用発明１に上記周知の課題があることを認識し，これに上記周知の解決手段の適用を試みる当業者は，同じ技術分野に属し，かかる課題を解決する手段である引用発明２を，引用発明１に適用することを動機付けられるというべきである。
ウ原告の主張について
(ア)原告は，周知の課題として「メディアコミュニケーションの円滑化を図る」などと認定することは，課題を殊更に上位概念化するものであると主張する。しかし，引用発明１及び２は，いずれもコンピュータ上の対話型処理システムの技術分野に関するものである。そして，このような技術分野に関する前記各文献には，「ユーザが自然に計算機へ音声入力できる雰囲気」（周知例１・９７頁），「反応のない機械に対して発話するために間が掴み辛い」（甲６【０００２】），「ユーザと電子機器とがコミュニケーションを取り易い環境を構築」（乙９【００１９】），「人間を相手にしているかのような自然なコミュニケーションを通じた情報入力」（乙１０【０００８】），「より自然な対話を実現」（乙１１・３１頁右欄）などと，コンピュータ上の対話型処理システムにおいて，対話型処理の「円滑化を図る」必要性が複数指摘されている。
したがって，本願出願日時点において，コンピュータによる対話型処理の「円滑化を図る」ことは，周知の課題であったと認定することができ，これは課題を殊更に上位概念化するものということはできない。
(イ)原告は，引用例１には本件補正発明の課題が記載されていないから，当業者には，引用発明１に基づき相違点に係る本件補正発明の構成に到達しようという動機付けがないと主張する。
しかし，前記のとおり，引用発明１及び２は，コンピュータ上の対話型処理システムの技術分野に関するものであって，このような技術分野では，本願出願日時点において，コンピュータによる対話型処理の「円滑化を図る」ことは周知の課題であったものである。そして，本件補正発明は，システム上で仮想オペレータとユーザが対話を行うというものであり（本件補正明細書【０００１】【００４６】），コンピュータ上の対話型処理システムの技術分野に関するものであるから，本件補正発明は，引用発明１及び２と同様に，上記周知の課題を含むものである。また，そもそも，引用発明１を出発点として本件補正発明の構成に到達するか否かを検討するに当たり，引用発明１が本件補正発明の課題を必ず有していなければならないということはできない。
したがって，引用例１には本件補正明細書に記載された本件補正発明の課題と同じ課題が記載されていないから動機付けを欠く，との原告の主張は採用することができない。
(4)引用発明２を適用した引用発明１の構成
ア前記(2)ウ(ウ)のとおり，引用発明２には，「現実の事業者のオペレータを模造した人物を表示装置に表示するナビゲーション装置において，当該模造した人物が話しているように表示するため，待機中と比較して，回答側センターの応答音声データをスピーカから出力させる際に，当該模造した人物の口を開くように当該模造した人物を表示すること。」との具体的な構成が含まれている。イ一方，本件補正発明の構成は，通信端末において，回答メッセージ等を再生する際，これを再生しない時と比較し，仮想オペレータの「一部が大きな動作を行うように」仮想オペレータを表示するというものである。そして，仮想オペレータの一部の大きな動作がどのようなものであるかについて，本件補正明細書において何ら特定されていない。
また，仮想オペレータの一部の大きな動作について，本件補正明細書【００７１】には，「仮想オペレータの口や目を動かすようにしてもよい。あるいは手を動かすなど，説明を行うジェスチャーをするようにしてもよい。すなわち，メッセージが再生されていない時と比較し，仮想オペレータの一部がより大きな動作を行うようにプログラムを構成してもよい。」と記載されている。したがって，待機中と比較して模造された人物が「口を開く」との構成は，本件補正発明における「一部」の「大きな動作」に含まれるものである。
さらに，仮想オペレータの一部が大きな動作をすることによって得られる効果について，本件補正明細書【００７２】には，「音声合成技術を活用して仮想オペレータと対話するため，ユーザは無機質な対話を強制されることなく，自然な対話を行うことができる」と記載されている。もっとも，「自然な対話」の程度については何ら特定されておらず，回答時に模造された人物が「口を開」けば，回答時においても待機中と同様に口を閉じている場合と比較して，円滑なコミュニケーションが図られているような印象を与えることができる。したがって，回答時に模造された人物が「口を開く」との引用発明２の構成によって，「自然な対話を行う」という本件補正発明の効果を奏することができる。
ウしたがって，引用発明２における前記具体的な構成を引用発明１に適用すれば，本件補正発明の構成に至るというべきである。
エ原告の主張について


令和元年６月２６日判決言渡
平成３０年（行ケ）第１００４３号審決取消請求事件
口頭弁論終結日平成３１年４月１５日
判           決
原        告      アレクシオンファーマシューテ
ィカルズ，インコーポレイテッド
同訴訟代理人弁護士      山    本      健      策
福      永              聡
井      高    将    斗
同訴訟代理人弁理士     長谷    部      真      久
石      川    大    輔
向      野    颯    馬
被              告      中外製   薬株式   会社同訴訟代理人弁護士        末    吉              剛
星      埜    正    和
同訴訟代理人弁理士     寺    地      拓      己
一      宮    維    幸
小      寺    秀    紀
小      林    智    彦
伊      藤              圭
清      水    初    志
春      名    雅    夫
刑      部              俊
主        文
１特許庁が無効２０１６－８００１３６号事件について平成２９年１１月２２日にした審決を取り消す。
２訴訟費用は被告の負担とする。
事実及び理由
第１請求
主文同旨
第２事案の概要（後掲証拠及び弁論の全趣旨から認められる事実）
１特許庁における手続の経緯等
(1)被告は，名称を「複数分子の抗原に繰り返し結合する抗原結合分子」とする発明に係る特許権（特許第４９５４３２６号。出願日平成２１年４月１０日（優先権主張平成２０年４月１１日，平成２０年９月２６日，平成２１年３月１９日）（以下，出願日を「本件出願日」という。），設定登録日平成２４年３月２３日。請求項の数６。以下，「本件特許権」といい，同特許権に係る特許を「本件特許」という。）の特許権者である（甲１６）。(2)原告は，平成２８年１２月１９日，本件特許につき特許庁に無効審判請求をし，特許庁は上記請求を無効２０１６－８００１３６号事件として審理した。
(3)特許庁は，平成２９年１１月２２日，審判請求は成り立たない旨の審決（以下「本件審決」という。）をし，その謄本は，同月３０日，原告に送達された。出訴期間として９０日が附加された。
(4)原告は，平成３０年３月２９日，本件審決の取消しを求めて本件訴訟を提起した。
２特許請求の範囲の記載
本件特許の特許請求の範囲の請求項１～６の記載は，次のとおりである。以下，各請求項に係る発明を請求項の番号に従い「本件発明１」，「本件発明２」などといい，「本件発明」と総称する。本件特許の明細書（甲１７）を，図面を含めて「本件明細書」という。
【請求項１】少なくとも可変領域の１つのアミノ酸がヒスチジンで置換され又は少なくとも可変領域に１つのヒスチジンが挿入されていることを特徴とする，抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が２以上，１００００以下の抗体であって，血漿中半減期が長くなった抗体を含む医薬組成物。
【請求項２】前記抗体の抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が１０以上である請求項１に記載の医薬組成物。【請求項３】前記抗体の抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が４０以上である請求項１に記載の医薬組成物。【請求項４】前記抗体がアンタゴニスト活性を有することを特徴とする請求項１～３いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】前記抗体が膜抗原又は可溶型抗原に結合することを特徴とする請求項１～４いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】前記抗体が，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-11，IL-12，IL-15，IL-31，IL-23，IL-2受容体，IL-6受容体，OSM受容体，gp130，IL-5受容体，CD40，CD4，Fas，オステオポンチン，CRTH2，CD26，PDGF-D，CD20，単球走化活性因子，CD23，TNF-α，HMGB-1，α4インテグリン，ICAM-1，CCR2，CD11a，CD3，IFNγ，BLyS，HLA-DR，TGF-β，CD52，IL-31受容体からなる群より選択される抗原に結合する抗体であることを特徴とする請求項１～５いずれかに記載の医薬組成物。
３本件審決の理由の要旨
原告は，①本件発明１～６についての実施可能要件及びサポート要件違反（無効理由１），②本件発明１～５についての以下の甲６に対応する出願（特願２００９－５３１８５１号。以下「先願１」という。翻訳は甲７文献による。）に基づく拡大先願違反（無効理由２），③本件発明１，２，４～６についての以下の甲８～１１文献及び技術常識に基づく進歩性欠如（無効理由３），④本件発明１～６についての明確性要件違反（無効理由４）を主張した。本件審決の理由は，別紙審決書（写し）記載のとおりであり，要するに，①無効理由１に関し，本件発明１～６は実施可能要件及びサポート要件に適合する，②無効理由２に関し，本件発明１～５は先願１の明細書等に記載された発明と同一であるとはいえず拡大先願違反は認められない，③無効理由３に関し，本件発明１，２，４～６について，以下の甲８～１１文献及び技術常識に基づいて容易に発明することができたとはいえず，進歩性を欠くとはいえない，④無効理由４に関し，本件発明１～６は明確性要件に適合するというものである。
甲６：国際公開第２００８／０４３８２２号
甲７：特表２０１０－５０５４３６号公報
甲８：Ito   etal.,FEBS   Lett.,1992,309(1),   p.85-88甲９：米国特許出願公開第２００６／０１４１４５６号明細書甲１０：Junghans   etal.,Proc.   Natl.Acad.Sci.   USA(1996)Vol.
93,p5512-5516


甲１１：Sarkar   et.al.,Nature   Biotechnology(2002)Vol   20,p908-
４取消事由
取消事由１：無効理由４（明確性要件違反）についての判断の誤り取消事由２：無効理由１（実施可能要件違反及びサポート要件違反）につい
ての判断の誤り
取消事由３：無効理由３（進歩性欠如）についての判断の誤り取消事由４：無効理由２（拡大先願）についての判断の誤り
第３原告主張の取消事由
１取消事由１（無効理由４（明確性要件違反）についての判断の誤り）について(1)「少なくとも可変領域の１つのアミノ酸がヒスチジンで置換され又は少なくとも可変領域に１つのヒスチジンが挿入されていることを特徴とする」に
ついて
ア本件発明１の「少なくとも可変領域の１つのアミノ酸がヒスチジンで置換され又は少なくとも可変領域に１つのヒスチジンが挿入されていること」という記載は，単に状態を示すことにより構造又は特性を特定しているに過ぎないものである。そして，本件発明１の特許請求の範囲の記載からは，ヒスチジン置換前のアミノ酸配列も置換後のアミノ酸配列も把握することができないため，物である抗体の構造，すなわちアミノ酸配列が特定されることはない。このように，ヒスチジンを「置換」又は「挿入」する対象である基準となる抗体が特定されていないため，第三者は，どの抗体を基準にして，どの残基が置換又は挿入された抗体が本件発明１の技術的範囲に含まれるかを特許請求の範囲の記載から判断することができず，不測の不利益を被ることになる。
イ本件審決は，「本件発明１に係る抗体に該当するか否かを判断するための手段として抗体の改変履歴が存在する以上，抗体の改変に携わっておらず，その改変履歴を直接把握していない第三者も，その抗体の改変履歴を調べることにより，当該抗体が本件発明１に係る抗体に該当するか否かを判断できる」としたが，抗体の改変履歴は，特許請求の範囲の記載にも，本件明細書にも開示されておらず，本件出願日の技術常識でもない。また，仮に，医薬組成物である抗体の改変履歴を把握することで比較対象の基準となる抗体を特定することができるとしても，医薬組成物に含まれる抗体について出発材料から目的の抗体に至る全ての改変履歴が開示されているわけではないから，第三者は必ずしも改変履歴を知ることができない。
(2)「血漿中半減期が長くなった抗体」についてア本件発明１における「血漿中半減期が長くなった」のうち，「長くなった」という表現は，比較対象となる抗体の血漿中半減期を特定して初めて，特性を特定できるものである。しかし，本件発明１の特許請求の範囲において，比較対象となる抗体は特定されていないのであるから，本件発明１における「血漿中半減期が長くなった」という記載は，物を特定する特性として全く不十分である。
イ本件審決は，「血漿中半減期が長くなった抗体」を，「可変領域へのヒスチジン変異の導入により，所定のｐＨ依存的結合特性（抗原に対するｐＨ５．８でのＫＤとｐＨ７．４でのＫＤの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が２以上，１００００以下に該当するｐＨ依存的結合特性のことをいう。以下においても同様。）を獲得することを通じて血漿中半減期が長くなったという特性を備えるに至った抗体」であると解釈している。これは，医薬組成物という物の発明について「可変領域へのヒスチジン変異の導入」という製造方法を経ることが条件となっていると解するものであるから，本件発明１をいわゆるプロダクト・バイ・プロセス・クレーム（以下「ＰＢＰクレーム」という。）として理解するものである。しかし，ＰＢＰクレームが明確性要件に適合するというために不可能性及び非実際性の要件を必要とするのが判例（最高裁平成２４年（受）第１２０４号平成２７年６月５日第二小法廷判決・民集６９巻４号７００頁）であるところ，本件発明１の抗体は，アミノ酸配列によってその構造を特定することが可能であり，抗体の血漿中半減期の長さという特性についても，血漿中半減期の長さを具体的な数値をもって特定することが可能であって，このように特定することがおよそ実際的でないという事情もないから，不可能性及び非実際性の要件を満たさない。
このように，本件発明１は，明確性要件に適合するものとはいえない。ウまた，本件審決の上記説示に基づくと，同一の出発材料から数回に分けて可変領域にヒスチジン置換又は挿入とヒスチジン以外の置換又は挿入を導入して作製されるような，同一の出発材料から複数の方法により作製され得る抗体は，作製方法によって当該抗体が特許請求の範囲に含まれるかが決定されることになる。そうすると，本件審決は，本件発明１をＰＢＰクレームと解釈した上で，ＰＢＰクレームの技術的範囲については製法限定説を採用しているものと解されるが，このような判断はＰＢＰクレームの技術的範囲について物同一性説をとっている最高裁判例に反し，違法である。
エ被告の主張について
被告は，アミノ酸配列が特定された抗体の製造は，既に得られている当該抗体の遺伝子を宿主細胞に導入するなどして行われるものであり，当該既に得られている抗体の遺伝子を用いて抗体を再生産するために可変領域へのヒスチジン変異という製造方法を経ることはないと主張する。しかし，本件発明１の抗体を再生産するためには，被告が「既に得られている」とする抗体の遺伝子を得ることが必要であり，当該抗体の遺伝子を得るためには可変領域へのヒスチジン変異という製造方法を経る必要があることは明らかである。
２取消事由２（無効理由１（実施可能要件違反及びサポート要件違反）についての判断の誤り）について
(1)本件発明１における実施可能要件
本件発明１は，ヒスチジンの置換又は挿入をする場所と数の組み合わせによって，不特定多数の医薬に用いることができる抗体を特許発明の範囲に含む。そうすると，実施可能要件を充足するためには，本件発明１に含まれる物の全体について実施できる程度に本件明細書の記載がされていなければならず，特許請求の範囲に属する技術の全体を実施することに，当業者に期待し得る程度を越える過度の試行錯誤や創意工夫を強いる事情のある場合には，実施可能要件を充足しないというべきである。
(2)本件明細書に記載された実施例について
ア実施例２
本件明細書の実施例２にはホモロジーモデリングにより立体構造モデルを作成し，ｐＨ依存的結合特性を備えた抗体を得るための変異箇所を選定する方法が記載されている。


しかし，本件明細書には，どのようにしてヒスチジン置換又は挿入の場所及び数を決定したのかが一切記載されておらず，本件明細書の記載のみでは，ヒスチジン置換又は挿入をする場所及び数を特定することができず，立体構造モデリングによる変異体の作製を再現することが出来ない。また，目的の抗体について立体構造モデルを構築するためには，目的の抗体と構造が類似する（高いホモロジーを有する）ことが既に解明されているテンプレートとなる抗体の立体構造情報が必要となるが，立体構造情報が解明された抗体は一部であるため，ホモロジーが高い抗体の立体構造情報は把握できない場合が多い。また，抗体の抗原結合部位はループ構造を有しているため，正確な立体構造モデルを作成することは極めて困難である。
そのため，当業者は，実施例２に記載された立体構造モデリングの方法により，本件明細書に開示されたＨ５３／ＰＦ１Ｌ抗体以外の抗体に対して本件発明１を実施することを実現できない（甲１４のＡｂｓｔｒａｃｔ参照）。
仮に抗体の立体構造モデルを作成できたとしても，このような立体構造モデルは抗原と相互作用しているアミノ酸残基を推定することができないし，仮に抗原と相互作用しているアミノ酸残基を推定できたとしても，所定のｐＨ依存的結合特性を備えるためにヒスチジン置換又は挿入をする場所及び数を決定することはできない。
したがって，当業者が，本件明細書の記載に基づき，立体構造モデリングによって本件発明を実施することは不可能である。
イ実施例３について
(ｱ)本件明細書の実施例３では，ヒスチジンスキャニングにより，①    結合能に大きく影響のないヒスチジン置換箇所を同定するためのライブラリーを構築してスクリーニングを行い，②その結果に基づきＣＤＲ配列のヒスチジン改変ライブラリーを構築して，ｐＨ依存的な結合を示す抗体をスクリーニングする，という二段階のスクリーニングを経てｐＨ依存的結合特性を備えた抗体を作製している。
これによれば，実施例３では，膨大な数のクローンを含むライブラリーの構築と，そのライブラリーから所望の機能を有するクローンのスクリーニングという期待される以上の過度の試行錯誤と複雑高度な実験が必要である。
(ｲ)本件明細書の実施例３の二段階のスクリーニングの結果，クローンＣＬ５が得られている。
クローンＣＬ５は，ＰＦ１Ｈ／ＰＦ１Ｌに次のヒスチジン変異を導入したクローンである。
・重鎖（ＣＬＨ５配列番号５）Ｈ３１，Ｈ５０，Ｈ６２，Ｈ９５，
Ｈ１００ｂ，Ｈ１０２
・軽鎖（ＣＬＬ５配列番号８）Ｌ３２，Ｌ５３，Ｌ５６，Ｌ９２上記ヒスチジン変異は，ＰＦ１Ｈ／ＰＦ１Ｌに導入された場合には，所望のｐＨ依存的結合特性をもたらすが，ＰＦ１Ｈ／ＰＦ１Ｌの元となった野生型クローンＰＭ１に導入しても，所望のｐＨ依存的結合特性をもたらさない。
①野生型ＰＭ１，②    実施例３においてヒスチジン変異を導入する元となったＰＦ１Ｈ／ＰＦ１Ｌ，③実施例３においてヒスチジン変異を導入することによって所望のｐＨ依存的結合特性を獲得したクローンＣＬ５，④クローンＣＬ５の作成に用いられたヒスチジン変異のみを野生型ＰＭ１に導入したクローンＨＴＭ８６５の関係は次のとおりである（括弧内の数字は，各抗体のＫＤ比（KD(pH5.5)/KD(pH7.4)）を示す。）クローンＣＬ５を作製した元の配列ＰＦ１Ｈ／ＰＦ１Ｌは，野生型ＰＭ１の重鎖及び軽鎖のそれぞれにヒスチジン変異ではない１６の変異及び１１の変異を導入したクローンである。ＰＦ１Ｈ／ＰＦ１Ｌにヒスチジン変異を導入した場合には，ＫＤ比＝３２．７５の変異体が得られたが，野生型ＰＭ１に同じヒスチジン変異を導入して得られた変異体のＫ
出発材料
ＰＭ１（０．９７）
ヒスチジン変異
１（０．９７）
ＰＦ１Ｈ／ＰＦ１Ｌ
（０．３４）
ヒスチジン変異
以外の変異
ヒスチジン変異
ヒスチジン変異
ＨＴＭ８６５
（１．４１）
ヒスチジン変異
目的抗体
ＣＬ５（３２．７５）
Ｄ比は１．４１であった（甲３３）。これは，変異体のｐＨ依存的結合特性は，ヒスチジン変異を導入したことのみによって獲得されるものではなく，ヒスチジン変異以外の変異の有無に依存することを示すものであることを示している。
したがって，①本件明細書に記載されるヒスチジン変異は，特定の抗体にのみ有効であり，異なる抗体に導入しても同様の効果は得られないこと，②ヒスチジン変異による影響は，変異を導入する元の配列により異なること，③ヒスチジン変異の結果，所定のｐＨ依存的結合特性が獲得されるか否かは，変異を導入する配列によって異なることがいえる。
このように，実施例３に記載された二段階のスクリーニング法は，特定の出発材料にのみ適用可能であるに過ぎず，それ以外の出発材料には適用することができない。
ウこのように，本件明細書に記載された方法は特定の出発材料にのみ適用可能である。
(3)実施可能要件及びサポート要件適合性の検討ア目的の抗原に対する結合活性を十分に維持しつつ，所望の機能を持たせた抗体を具体的に作製すること，すなわち，ヒスチジンの置換又は挿入をする「場所」及び「数」を特定することには種々の試行錯誤が必要であり，かつ，個々の抗体ごとに創意工夫が必要である。
したがって，所望する効果を持った抗体を作製するためには，抗体の可変領域へのヒスチジン置換又は挿入による所定のｐＨ依存的結合特性の獲得と，それによる血漿中半減期の延長といったメカニズムを理解するのみでは不十分であり，個々の抗体に応じた，過度の試行錯誤及び創意工夫を要することが技術常識であるといえる。


そして，網羅的にヒスチジン置換を含む抗体を作製する場合，およそ１．２×１０１９通りの異なる抗体を作製し，その各々について試験して，一定のｐＨ依存的結合特性を有するか否かを調べる必要があるから，膨大な数の試行錯誤及び複雑高度な実験が必要である。
イ本件発明の抗体は，基準となる抗体並びにヒスチジンの置換又は挿入を行う具体的位置及び数のいずれもが特定されていない。本件明細書の実施例３においてパンニングを用いたスクリーニング法は記載されているが，その方法では本件明細書において所望の機能が実証された抗体を取得することはできない。
特許制度は，発明を公開した者に独占的な権利である特許権を付与することによって，特許権者の発明を保護し，一方で第三者には特許に係る発明の内容を把握させることにより，その発明の利用を図ることを通じて，発明を奨励し，もって産業の発達に寄与することを目的とするものであるところ（特許法１条参照），目的物質を網羅的に取得する事ができないスクリーニング方法のみの開示に対して，目的物質全般にわたる独占権を付与することは上記目的に反する。被告は審判段階において，本件発明の抗体を実施例３記載のスクリーニング法によって取得できる旨主張しており，この主張は，本件発明が「リーチ・スルー」クレーム（現在開示された発明に基づいた，将来なされるであろう発明に対するクレーム）に該当することを自認するに等しい。
「リーチ・スルー」クレームについての，欧州特許庁，日本国特許庁及び米国特許商標庁による比較研究についての比較研究報告書（バイオテクノロジー関連特許の審査運用に関する比較研究報告書，テーマ：「リーチ・スルー」クレームについての比較研究，２００１年１１月５～９日）においても，スクリーニング方法で同定された化合物に関するクレームについては，実際に同定された化合物以外の化合物については実施可能要件，明確性要件等を満たさないと結論付けている。この点からも，スクリーニングによって得られた変異抗体を有効成分とする医薬に係る本件発明は，実施可能要件及びサポート要件を充足しないというべきである。ウ本件発明は，ヒスチジン置換のみならずヒスチジンが挿入された抗体を含むものであるが，本件明細書にはヒスチジン挿入についても何ら記載がないため，少なくともヒスチジンの挿入については，実施可能要件及びサポート要件を充足しないことは明らかである。
(4)被告の主張について
ア本件明細書の開示
本件明細書には，後記第４の２(1)記載の被告の主張するヒスチジンスキャニング（以下「被告主張ヒスチジンスキャニング」という。）のように可変領域のアミノ酸を１つずつ網羅的にヒスチジンに置換するようなヒスチジンスキャニングは開示されていない。
また，本件発明は，複数のヒスチジン置換や挿入を含む抗体も包含される。そして，同定されたヒスチジン置換又は挿入を組み合わせた結果は個々のヒスチジン置換又は挿入の結果から予測できないから，複数のヒスチジン置換又は挿入を含む抗体を発見するためには，同定されたヒスチジン置換又は挿入を組み合わせる実験がさらに必要になる。したがって，被告主張ヒスチジンスキャニングは，実施例３のヒスチジンスキャニングに比べて多くの時間と費用を要するものである。
本件明細書に接した当業者は，本件明細書に開示された実施例３のヒスチジンスキャニングを実施することはあっても，これに比べて多くの時間と費用を要する被告主張ヒスチジンスキャニングを実施することはない。イ複数のヒスチジン置換又は挿入がされた抗体について(ｱ)被告は，本件発明の抗体に含まれる，複数のヒスチジン置換又は挿入がされた抗体については，被告主張ヒスチジンスキャニングで特定できた単独のヒスチジン置換又は挿入箇所を組み合わせれば足りると主張するが，そのようにいうことはできない。
(ｲ)甲３８について
甲３８の記載（１６２７頁左欄下２１行～下１３行，１６２６頁左欄６行～１０行）から，単独のヒスチジン置換がｐＨ依存的結合特性に影響を与えないものの，複数のヒスチジン置換が互いに協働することではじめてｐＨ依存的結合特性に影響を与えるヒスチジン置換が多数存在することがわかる。また，甲３８の図２（Ａ）ではｐＨ依存的結合特性を獲得した抗体においてヒスチジン置換された残基が緑色で示されているが，Ａ２８Ｈが含まれるときは常にＹ２９Ｈが含まれ，Ｅ１０２Ｈが含まれるときは常にＹ１０１Ｈが含まれており，Ｙ２９Ｈと対をなさないＡ２８Ｈのみを含む抗体がｐＨ依存的結合特性を有する抗体であるとは記載されておらず，同様にＹ１０１Ｈと対をなさないＥ１０２Ｈのみを含む抗体がｐＨ依存的結合特性を有する抗体であるとは記載されていない。甲３８からは，Ａ２８Ｈのみ又はＥ１０２ＨのみではｐＨ依存的結合特性をもたらさず，ｐＨ依存的結合特性をもたらすためには隣接するヒスチジン置換（Ｙ２９Ｈ又はＹ１０１Ｈ）が必要であると考えられる。このように，複数のヒスチジン置換が互いに協働することではじめてｐＨ依存的結合特性に影響を与えるヒスチジン置換が多数存在することがわかる。
被告も無効審判の平成２９年６月１日付け口頭審理陳述要領書（甲２３）において，「いずれのヒスチジンが特性を付与するに至らしめる原因となったかの判断に際しては，単純に導入された各ヒスチジンの相加効果による場合のみならず，各ヒスチジンが協働することで初めてもたらされる効果（相乗効果等）による場合もあることが想定される」と主張しており，各ヒスチジン置換又は挿入が協働することで初めてもたらされる相乗効果の存在を認めている。
このように，単独のヒスチジン置換又は挿入では，所定のｐＨ依存的結合特性を獲得することがないものの，その他の箇所のヒスチジン置換又は挿入を併せた場合にはじめて所定のｐＨ依存的結合特性を獲得する抗体が存在することがわかる。
したがって，被告主張ヒスチジンスキャニングで特定できたヒスチジン置換又は挿入箇所を組み合わせるだけでは，本件発明に含まれる複数のヒスチジン置換又は挿入がされた抗体を全て発見することはできない。
(ｳ)甲４３について
ａ被告主張ヒスチジンスキャニングでは作製できない，複数のヒスチジン置換又は挿入がされた抗体が現に存在することは，甲４３（［０２８２］のTable.3．）からもいうことができる。(a)参照抗体において，軽鎖のＮ２８をヒスチジン置換した場合，KD(pH5.5)/KD(pH7.4)は，２．６から２．４９に低下することがわかる。そのため，被告主張ヒスチジンスキャニングでは上記Ｎ２８のヒスチジン置換箇所は見落とされることになる。


一方で，軽鎖のＮ２８に加え，重鎖のＦ１００及び軽鎖のＳ２６をヒスチジン置換した場合，KD(pH5.5)/KD(pH7.4)は参照抗体の２．６から１４．７９に上昇する。
このように，Ｎ２８Ｈは，Ｆ１００ＨやＳ２６Ｈといった他のヒスチジン置換と互いに協働することではじめてｐＨ依存的結合特性に影響を与えるヒスチジン置換である。
(b)同様に，重鎖のＥ６２，Ｎ６３，Ｄ６６及びＳ１０４並びに軽鎖のＩ２９，Ａ５１及びＡ５５も，重鎖のＦ１００及び軽鎖のＳ２６といった他のヒスチジン置換と互いに協働することではじめてｐＨ依存的結合特性に影響を与えるヒスチジン置換である。ｂ個々の置換の組み合わせを検証する必要があること被告は，ヒスチジンスキャニングによって有望であることが判明した個々の置換又は挿入を組み合わせた場合の効果は相加的なものであるから，その組み合わせた抗体を改めて検証する必要はないと主張するが，誤りである。
参照抗体において，重鎖のＥ５９をヒスチジン置換した場合，KD(pH5.5)/KD(pH7.4)は１６．０８であるから，参照抗体の値（２．６）との差は１３．４８である。参照抗体の重鎖のＦ１００をヒスチジン置換した抗体のKD(pH5.5)/KD(pH7.4)は６．８であるから，参照抗体との差は４．２である。また，参照抗体の軽鎖のＳ２６をヒスチジン置換した抗体のKD(pH5.5)/KD(pH7.4)は４．０１」であるから，参照抗体との差は１．４１である。
複数のヒスチジン置換によるKD(pH5.5)/KD(pH7.4)の増加が各ヒスチジン置換によるKD(pH5.5)/KD(pH7.4)の増加分を相加することで算出できるのであれば，参照抗体の重鎖のＦ１００，軽鎖のＳ２６及び重鎖のＥ５９をヒスチジン置換した場合，KD(pH5.5)/KD(pH7.4)は「２１．６９」（＝２．６＋１３．４８＋４．２＋１．４１）と算出できるはずである。
しかし，重鎖のＦ１００，軽鎖のＳ２６及び重鎖のＥ５９をヒスチジン置換した抗体のKD(pH5.5)/KD(pH7.4)は２．１３であるから，KD(pH5.5)/KD(pH7.4)は，相加的に増加することはなく，むしろ低下している。
このように，単独のヒスチジン置換を組み合わせた抗体におけるKD(pH5.5)/KD(pH7.4)は，各ヒスチジン置換によるKD(pH5.5)/KD(pH7.4)の増加分を相加して算出できるものではないから，被告主張ヒスチジンスキャニングによって有望であることが判明した個々の置換の組み合わせについてKD(pH5.5)/KD(pH7.4)を改めて検証する必要がある。(ｴ)本件発明に含まれる複数のヒスチジン置換又は挿入がされた抗体を全て発見するためには，重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の合計２２０個のヒスチジン置換の全ての組み合わせについて抗体を作製し，全ての組み合わせ抗体について所定のｐＨ依存的結合特性を備えているかを確かめる必要がある。
以上のとおり，本件発明を実施するためには，当業者に期待し得る程度を超える過度の試行錯誤や創意工夫を強いる事情が認められる。３取消事由３（無効理由３（進歩性欠如）についての判断の誤り）について
(1)引用発明の認定について
アKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の開示について甲８文献の図３Ａ（ａ）からは，ＣＤＲ中の塩基をヒスチジン置換した変異抗体（以下「ヒスチジン置換抗体」という。）Ｌ２ＢのｐＨ７．４における結合定数の対数値（logK）は，およそ８．７と，ｐＨ５．８における結合定数の対数値（logK）は，およそ７．３と読み取ることが可能である。これらの結合定数の対数値（logK）（それぞれ８．７及び７．３）を，結合定数Ｋの実数値に引き直すと，ｐＨ７．４について約５．０×１０８（≒１０８．７），ｐＨ５．８について約２．０×１０７（≒１０７．３）となる。そして，一般的に解離定数は結合定数と逆数の関係にあるので，各ｐＨにおける解離定数は，ＫＤ(ｐＨ７．４)＝１／Ｋ(ｐＨ７．４)，ＫＤ(ｐＨ５．８)=１／Ｋ(ｐＨ５．８)になる。したがって，ヒスチジン置換抗体Ｌ２ＢのKD(pH5.8)/KD(pH7.4)は，約２５（＝５．０×１０８÷２．０×１０７）となる。
イ「血漿中半減期が長くなった」について
(ｱ)甲８文献の図３Ｂによれば，ヒスチジン置換抗体Ｌ２Ｂの   logKは，ｐＨ７．４における野生型抗体のlogKと比較すると０．３５も高い一方で，ｐＨ５．８における野生型抗体のlogKと比較すると０．０５程度しか高くなっていないから，ヒスチジン置換抗体Ｌ２Ｂは，野生型と比較した場合，中性付近（ｐＨ７．４）で抗原と強く結合する一方で，酸性付近（ｐＨ５．８）では抗原との結合は弱いため，野生型抗体と比較した場合，ヒスチジン置換抗体Ｌ２Ｂは酸性条件下で抗原と解離しやすくなっていることが理解できる。
(ｲ)甲１０文献の記載


本件特許の優先日前に発行された甲１０文献の記載（５５１５頁右欄図４の説明）によれば，最初に抗原と結合した単量体IgGは，細胞内に取り込まれ（インターナライズされる），その後ｐＨが低くなる細胞内（エンドソーム）で抗原と抗体（IgG）が解離すると，抗原のみが細胞内で分解される一方で，抗体（IgG）はFcRpと結合し，抗体は抗原がない状態で細胞表面に戻り，抗体はリサイクルされることが理解できる。そして，上記のような抗体はリサイクルされ，結果的に血漿中に長くとどまることになるので，血漿中半減期の長い抗体と考えられる。このように，甲１０文献には，ｐＨが低くなる細胞内（エンドソーム）において，抗原と抗体（IgG）の結合が弱まり，抗原と抗体が解離することが抗体のリサイクルにとって重要な要素であることが開示されているといえる。
そして，細胞外ではｐＨが中性（ｐＨ７）である一方で，細胞内ではｐＨは酸性（ｐＨ５）であることは，本件特許の優先日当時の技術常識である。
そうすると，抗体の抗原との結合能が，中性（ｐＨ７)時よりも酸性（ｐＨ５）時の方が低い場合には，細胞内（エンドソーム）での結合状態が弱くなるため，抗原と抗体が解離しやすくなるために，必然的にそのような抗体は血漿中半減期の長い抗体になる。
したがって，抗原に対するｐＨ５．８でのＫＤ（解離定数）とｐＨ７．４でのＫＤ（解離定数）の比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)が大きくなればなるほど，細胞内（エンドソーム）での結合能は弱くなるので，抗原と抗体は，解離されやすくなり，結果として当該抗体の血漿中半減期が長くなるのである。
(ｳ)上記のように酸性条件下での結合定数が低下する場合には抗体はリサイクルされやすくなり血漿中半減期が長くなる，ということが自然法則であり，本件特許の優先日当時の技術常識であった。かかる技術常識を前提とすると，甲８文献に開示されるヒスチジン置換抗体Ｌ２Ｂは，ヒスチジン置換により，野生型抗体と比較した場合，酸性条件下で抗原と解離しやすくなっているため，甲８文献に開示されるヒスチジン置換抗体Ｌ２Ｂは，野生型抗体のＣＤＲ中の塩基のヒスチジン置換によって，野生型抗体と比較して血漿中半減期が長くなった抗体であることが客観的に理解できる。
ウ以上によれば，甲８文献には次の引用発明が記載されている（以下，「原告主張引用発明」という。）。
「ＣＤＲのアミノ酸がヒスチジンで置換されていることを特徴とする，抗原に対   するｐ   Ｈ５．   ８での   ＫＤと   ｐＨ７   ．４で   のＫＤ   の比で   あるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)が約２５の抗体であって，血漿中半減期が長くなった抗体。」
(2)原告主張引用発明と本件発明１の対比
本件発明１と原告主張引用発明は，「少なくとも可変領域の１つのアミノ酸がヒスチジンで置換されていることを特徴とし，抗原に対するｐＨ５．８でのＫＤとｐＨ７．４でのＫＤの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)が２以上，１００００以下の抗体であり，血漿中半減期が長くなった抗体である」点で一致し，次の点で相違する。
[相違点]
本件発明１は抗体を医薬組成物に用いられるものであるが，原告主張引
用発明はそのような用途について記載されていない点
(3)相違点に係る構成の容易想到性
アいわゆる用途発明の進歩性について，特定の発明に係る物が有する本来の性質，機能と異なる性質，機能を利用するといっても，その性質，機能が従来の公知技術から当業者において容易に想到できるものである場合や，それらが周知事項に属するものである場合には，少なくとも，その用途に係る発明に進歩性を認めることはできない。
そうすると，一致点にかかる抗体である，KD(pH5.8)/KD(pH7.4)が２以上，１００００以下であり，かつヒスチジン置換前の抗体よりも血漿中半減期が長くなった抗体を医薬組成物に用いた場合の機能等が，従来の公知技術から当業者において容易に想到できるものである場合や，それらが周知事項に属するものである場合には，医薬組成物に用いることについて進歩性は認められないことになる。
イ甲１０文献によれば，最初に抗原と結合した抗体が細胞内に取り込まれた後，ｐＨが低くなる細胞内（エンドソーム）で抗原と抗体（IgG）が解離すると，抗原のみが細胞内で分解される一方で，抗体（IgG）はFcRpと結合し，抗体は抗原がない状態で細胞表面に戻り，抗体はリサイクルされる，という自然現象は技術常識であった。
ウまた，甲１１文献の記載（９０８頁左欄１５～１７行，９０８頁右欄２０～２４行，９１０頁右欄下２行～下１行)に接した当業者は，ｐＨ依存的結合特性を有する治療用タンパク質について，最初にレセプターと結合した治療用タンパク質（リガンド）が細胞内に取り込まれた後，ｐＨが低くなる細胞内（エンドソーム）でレセプターと治療用タンパク質（リガンド）が解離すると，レセプターのみが細胞内で分解される一方で，治療用タンパク質（リガンド）はレセプターと解離した状態で細胞表面に戻るから，リガンドと同様にレセプターに結合する抗体（治療用タンパク質）もまたレセプターと解離することによってリサイクルされることを理解する。これによれば，KD(pH5.8)/KD(pH7.4)が２以上，１００００以下であり，かつヒスチジン置換前の抗体よりも血漿中半減期が長くなった抗体を医薬組成物に用いた場合の，抗体のリサイクル性が向上し，１の抗体で，変異導入前の抗体よりも多くの回数，抗原の中和を可能とし，投与量の低減及び持続性が延長するという効果は，当業者であれば予測できるものに過ぎないというべきである。
(4)以上によれば，本件発明１は，原告主張引用発明及び技術常識に基づいて容易に発明をすることができたものであるから，進歩性を欠くものであり，この点に関する本件審決の判断は誤りである。
４取消事由４：無効理由２（拡大先願）についての判断の誤り
(1)先願発明について


ア先願である特願２００９－５３１８５１の内容は甲６（国際公開第２００８／０４３８２２号）に開示されているところ，国内公表公報である甲７文献は，その日本語訳に相当する。
甲７文献の記載（【特許請求の範囲】請求項１，２７及び４０，【０００１】，【００５５】，【００８３】，【００６９】，【０１３７】，【０２５８】，【０２７０】，【０２７９】，【０３１４】の表１，８５頁表１のケースＢ）によれば，先願１の願書に最初に添付した明細書等には，以下の発明（以下「原告主張先願発明」という。）が開示されている。「推定結合部位を操作して，ヒスチジンを含むように改変されているこ
とを特徴とする，
５．０～６．０の範囲の生理学的ｐＨで，７．２～７．４の範囲の生理学的ｐＨで抗原に結合する解離定数よりも少なくとも１０倍を超え
る解離定数（ＫＤ）で抗原に結合する抗体であって，
ｐＨの減少時に抗体とその抗原の間の相互作用が失われ，エンドソームコンパートメント中に放出される結果，抗原自体は分解されるが，
抗体は分解から救出される，
医薬組成物。」
イ本件審決は，サポート要件及び実施可能要件について，可変領域のどの部分にヒスチジン導入を行うかが不明であってもスキャニング工程やスクリーニング工程を行うことによって当業者は所望のｐＨ依存的結合特性を有する抗体を取得することができると判断している。そうすると，先願明細書等に，「ｐＨ感受性のためのヒスチジンを含むように改変されたデザイナータンパク質ライブラリーから単離」する方法などのスクリーニング工程（甲７【００６９】）が記載されているのであるから，かかるライブラリーを用いたスクリーニングの手法により，ヒスチジンを改変する場所が特定できるといえる。
さらに，本件審決は実施可能要件に関し，「抗原に対するｐＨ５．８でのＫＤとｐＨ７．４でのＫＤの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)が２以上，１００００以下の抗体」であれば，「血漿中半減期が長く」なると認定している。このような認定を前提とすれば，所定のｐＨ依存的結合特性を有する抗体であれば，血漿中半減期が長くなることは当然の科学的帰結ということになる。したがって，原告主張先願発明においても，ヒスチジンの改変により「５．０～６．０の範囲の生理学的ｐＨで，７．２～７．４の範囲の生理学的ｐＨで抗原に結合する解離定数よりも少なくとも１０倍を超える解離定数（ＫＤ）」を有するに至った抗体が，ｐＨの減少によって抗体とその抗原の間の相互作用が失われ，エンドソームコンパートメント中に放出される結果，「エンドソーム内で抗原から解離して，ライソソームに移行することなく，エンドソーム内に発現しているＦｃＲｎに結合し，細胞表面へ移行して，再び血漿中に戻り，新たな抗原への結合を繰り返すことができ」ること，およびその結果「薬物動態（血漿中半減期）が向上する」という特徴を有することは，先願明細書等の記載から読み取ることができるということになる。
(2)原告主張先願発明と本件発明１の同一性
ア原告主張先願発明を構成要件に分説すると以下のとおりである。７Ａ：推定結合部位を操作して，ヒスチジンを含むように改変されているこ
とを特徴とする，
７Ｂ：５．０～６．０の範囲の生理学的ｐＨで，７．２～７．４の範囲の生理学的ｐＨで抗原に結合する解離定数よりも少なくとも１０倍を超え
る解離定数（ＫＤ）で抗原に結合する抗体であって，
７Ｃ：ｐＨの減少時に抗体とその抗原の間の相互作用が失われ，エンドソームコンパートメント中に放出される結果，抗原自体は分解されるが，抗
体は分解から救出される，
７Ｄ：医薬組成物。
イ本件発明１は，次のとおり分説することができる。Ａ：少なくとも可変領域の１つのアミノ酸がヒスチジンで置換され又は少なくとも可変領域に１つのヒスチジンが挿入されていることを特徴とする，Ｂ：抗原に対するｐＨ５．８でのＫＤとｐＨ７．４でのＫＤの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)が２以上，１００００以下の抗体であって，
Ｃ：血漿中半減期が長くなった抗体を含む
Ｄ：医薬組成物。
ウ先願１の実施例では，ｐＨ依存的結合特性を有する目的物質のスクリーニングのための「２つの代表的な条件」として，ｐＨ５．８とｐＨ７．３を用いている（甲７文献【０３０３】）。さらに，甲８文献の図３に示されるとおり，ｐＨと解離定数（ＫＤ)は，ほぼ直線的な関係にあることを読み取ることが出来るのであるから，わずかなｐＨの違いにより劇的に解離定数が変化するということはおよそ考えられない。また，先願１には，「５．０～６．０の範囲の生理学的ｐＨで，７．２～７．４の範囲の生理学的ｐＨで抗原に結合する解離定数よりも少なくとも１０倍を超える解離定数（ＫＤ）で抗原に結合する」抗体のみならず，解離定数の比が「少なくとも１００倍以上」「少なくとも１０００倍以上」である抗体も記載されている（甲７文献請求項２および３）。
以上によれば，先願明細書等には，「KD(pH5.8)/KD(pH7.4)が１０以上」なる条件を満たす抗体が記載されているといえるのであるから，構成要件７Ｂは本件発明１の構成要件Ｂに相当する。
さらに，構成要件７Ａ，７Ｃ及び７Ｄは，本件発明１の構成要件Ａ，Ｃ及びＤに相当するから，原告主張先願発明と本件発明１の同一性を否定した本件審決の判断は誤りである。
第４被告の反論


１取消事由１（無効理由４（明確性要件違反）についての判断の誤り）について(1)特許請求の範囲の請求項１の記載から，本件発明１の医薬組成物に含まれる抗体が，「可変領域へのヒスチジン変異の導入により，所定のｐＨ依存的結合特性を獲得することを通じて血漿中半減期が長くなったという特性を備えるに至った抗体」であることがわかる。さらに，上記記載は，ｐＨ依存的結合特性を獲得することを通じて「血漿中半減期が長くなった」か否かが，可変領域へのヒスチジン変異の導入前と後の抗体の比較によって決められることを示しているから，本件発明１は，本件明細書の記載を考慮するまでもなく明確である。
(2)また，本件明細書の【００１９】及び【００２９】の記載を考慮すると，本件発明１の医薬組成物に含まれる抗体が，「可変領域へのヒスチジン変異の導入により，所定のｐＨ依存的結合特性を獲得することを通じて血漿中半減期が長くなったという特性を備えるに至った抗体」であることはより明らかである。なお，血漿中半減期の延長は，薬物動態の向上（抗原結合分子が投与されてから血漿中から消失するまでの間に抗原に結合可能な状態で血漿中に滞留する時間が長くなることも含まれる。）を示している（【００３５】及び【００３６】）。
(3)本件発明１は，リサイクリング抗体創製技術によって改良された配列をその配列の改良によって特定したものである。リサイクリング抗体創製技術の特徴は，その適用対象が特定の抗体に限らず幅広い抗体に及ぶという点にあるのであり，ある抗体が本件発明１の技術的範囲に含まれるか否かを判断するに際し，ヒスチジンの置換又は挿入前の抗体及びその配列（つまり，元となる（基準となる）抗体及びその配列）は，判断対象に応じて決まるのであり，予め固定する必要はない。
本件発明１において，個々の抗体が本件発明１の技術的範囲に含まれるか否か，ひいては本件発明１が明確であるか否かを判断するに際し，ヒスチジンが置換又は挿入される前の元となる抗体及びその配列は，判断対象に応じて決まるのであり，予め固定する必要はない。個別のヒスチジンの置換又は挿入ごとに，ヒスチジンの置換又は挿入前後において，所定のｐＨ依存的結合特性を獲得し，血漿中半減期が長くなっているか否かを判断すれば足りる。また，特許請求の範囲の記載は，その記載それ自体及び明細書の記載に基づいて明確であれば明確性要件に適合するのであり，ある実在する（流通している）抗体医薬組成物が特定の構成要件を充足していることを第三者において立証することが困難であるか否かは，明確性要件適合性とは関わりがない。
(4)本件審決は，「血漿中半減期が長くなった抗体」を，「可変領域へのヒスチジン変異の導入により，所定のｐＨ依存的結合特性を獲得することを通じて血漿中半減期が長くなったという特性を備えるに至った抗体」であると認定した。原告は，この本件審決の認定に基づいて，本件発明１の抗体は「可変領域へのヒスチジン変異の導入」という製造方法を経ることが条件となっていると主張する。
しかし，請求項１の「少なくとも可変領域の１つのアミノ酸がヒスチジンで置換され又は少なくとも可変領域に１つのヒスチジンが挿入されていることを特徴とする」との記載は，抗体の配列の特定であって，製造方法の特定ではない。抗体の製造は，配列が特定された後，例えば，宿主細胞に目的とする抗体の遺伝子を導入し，当該抗体産生細胞株を樹立し，その細胞株によって行われるのであり，元の抗体を発現させてからヒスチジン変異を導入するわけではない。
以上のとおり，請求項１はＰＢＰクレームではないから，これを前提とする原告の主張は当たらない。
２取消事由２（無効理由１（実施可能要件違反及びサポート要件違反）についての判断の誤り）について
(1)ヒスチジンスキャニング（被告主張ヒスチジンスキャニング）による実施
が可能であること
アヒスチジンスキャニングは，抗体のアミノ酸の配列において，各アミノ酸を順にヒスチジンに置換し，置換された各抗体を評価する方法であり（本件明細書【００２９】及び【０２８８】），可変領域のアミノ酸の数は，重鎖及び軽鎖の各々について約１１０個の合計約２２０個である。本件出願日の技術水準において，これらの各アミノ酸についてヒスチジンスキャニングを適用する場合，置換又は挿入の各々の効果は，次の(ｱ)のヒスチジン置換位置の特定に必要な試験（前半の試験），(ｲ)のヒスチジン置換のされたｐＨ依存性抗体の血中動態の試験（後半の試験）を行うことで確認できる。これらの実験は，周知技術によって行うことができ，特別な技術を新たに開発する必要はない。
そして，以下のとおり，前半の試験及び後半の試験を併せて合計約１４週で行うことができるから，本件出願日当時，当業者に合理的に期待し得る程度未満の人員，期間及び労力により，可変領域全体にわたってヒスチジンの置換又は挿入箇所を特定することができる。
(ｱ)ヒスチジン置換位置の特定に必要な試験（前半）ヒスチジン置換された抗体を作製し，そのｐＨ依存性を同定するためには，以下の①ないし③の工程が必要である。各項目について，２名の研究員が担当する場合，約１週間の期間で足りる。１回の①の工程では，約２４個の抗体を取得できる。
①基準となる抗体の可変領域のアミノ酸の１部位をヒスチジンに置換
するよう発現ベクターを作成する工程
②構築したベクターを細胞に導入し，導入した細胞から抗体を精製し
取得する工程
③製品名「Biacore   T100」とする表面プラズモン共鳴による分子間相互作用解析装置により，精製した抗体のＫＤ値を算出する工程①～③は，並列的に進めることができるから，研究員２名のチームにおいて，工程①の終了後に，工程②と並行して，新たな工程①に着手することができる。


したがって，３週目以降は，２４個／週の速度にて，ヒスチジン置換がされた抗体を取得できる。そのため，可変領域における２２０個のアミノ酸残基の各々について，ヒスチジン置換がなされた抗体を取得するためには，約１１週で足りる（２２０÷２４＋２＝１１．１）。４名の研究員を投入する場合，約７週で足りる（２２０÷４８＋２＝６．６）。本件出願日当時の技術水準（甲３１の８）に照らし，２２０個のアミノ酸の置換は，当業者にとって負担となるものではない。(ｲ)ヒスチジン置換のされたｐＨ依存性抗体の血中動態の試験（後半）ヒスチジン置換のされた抗体が所望のｐＨ依存性を示す（有望であること（ｐＨ依存的結合特性がもたらされたこと）が判明した）場合に，実際に動物に投与して血中動態を試験するためには，以下の工程を要する。
①動物投与用抗体の調製
②動物に抗体を投与し，一定期間後に血液サンプルを回収する工程③②で回収した血液サンプル中の残存抗体量を定量する工程ヒスチジンスキャニングによる置換位置の特定において，所定のｐＨ依存性に有望な部位として特定される部位の数は，抗体及び抗原に依存するものの，概ね１０箇所以下である（このことは，甲３において，ＣＤＲ領域についてのヒスチジンスキャニングにより８個の位置が特定されたにとどまることからもいえる。）。
そして，１２個の抗体について試験を行うものとすると，動物に投与できる量の抗体の作製並びに実際の投与及び分析には，合計７週で足りる。具体的には，①の工程について，２名の研究員により２週間，②の工程について，２～３名の研究員により４週間，③の工程について，１名の研究員により２週間である。実際には，②の工程の途中で③の工程の一部を行うことができるため，合計期間はさらに短縮できる。③の工程において，抗体濃度を測定した研究員が，抗原濃度も測定する場合，１名の研究員により，さらに１週間を要するため，合計８週要することになるが，実際には，③の工程において抗体濃度と抗原濃度は同時に測定することができるため，その合計期間は約７週に短縮できる。
イヒスチジンの挿入について
本件明細書【００２９】，【０１１６】，【０１５０】，【０１７９】及び【０２８１】の記載に照らし，ヒスチジンの挿入についても，置換について述べた上記の手法をそのまま適用すれば足りる。
ウ置換及び挿入位置の特定に要する期間
以上によれば，ヒスチジン置換に加えて挿入についてもヒスチジンスキャニングを行う場合，研究員の人数を前述の倍にし，両者を並行して行うと，実験は，合計約１４週で終了する。あるいは，同じ人員にて置換及び挿入のヒスチジンスキャニングを行う場合でも，前半（ヒスチジン置換位置の特定に必要な試験）を担当するチームが，置換の試験の終了後，直ちに挿入の試験に着手することができるため，必要な期間は２倍よりも圧縮でき，約２１週で足りる。
エ複数のヒスチジン置換又は挿入がされた抗体について複数のヒスチジン置換又は挿入がされた抗体については，置換及び挿入の各々について約２２０箇所のヒスチジンスキャニングで特定できた位置を組み合わせれば足り，ヒスチジンスキャニングによって有望であることが判明した個々の置換又は挿入について，その組み合わせを改めて検証する必要はない。
(ｱ)複数のアミノ酸の導入は，一般に，各残基の検討によって有望であると判明した導入を組み合わせることによって同定することができる。アラニンスキャニングの研究でも，大半の場合，単独の変異の影響は相加的であると報告されている（乙２０）。原告も一般名エクリズマブとする抗体について，各残基のヒスチジン置換を行い，次にそれらを組み合わせている（甲３）。
(ｲ)甲３８について
甲３８は，各ヒスチジン置換の重ね合わせ（各ヒスチジン置換の効果の大小は，タンパク質間の結合におけるｐＫａの変化の程度で評価される。）による実験結果を説明しているのであって，複数のヒスチジン置換の組み合わせによって初めて効果が発現する事象を見出したものではない。
すなわち，甲３８では，より高いｐＨ依存的結合には複数のイオン化可能な残基が必要であるとの仮説に基づいて，研究が行われた（Introductionの最終パラグラフ（１６２０頁左欄）及びDiscussionの第１パラグラフ（１６２６頁左欄））。そして，イオン化可能な残基の数が増える場合，その効果は，各イオン化可能な残基の重ね合わせである（１６２７頁の”Simulation”の式）とされており，原告の主張する「各ヒスチジン置換が互いに協働することではじめてｐＨ依存的結合特性に影響を与えるヒスチジン置換」が考慮されているわけではない。甲３８において，相加効果を超えた相乗作用が明らかにされているわけではないし，まして，単独の置換では効果を全く奏さないにもかかわらず，それらの組み合わせによって初めて効果が発現した事例が示されているわけではない。
仮に，近接するヒスチジンが相乗作用を示すとしても，それぞれのヒスチジンが単独でも効果を奏しており，近接することによってその効果がより増進されるという可能性が高い。
(ｳ)甲４３について
ａ甲４３のTable.3について，参照抗体においてKD(pH5.5)/KD(pH7.4)に及ぼす影響を縦軸に，重鎖Ｆ１００及び軽鎖Ｓ２６をヒスチジン置換した抗体においてKD(pH5.5)/KD(pH7.4)に及ぼす影響を横軸にプロットしたものは次のとおりである。なお，甲４３では，酸性側のｐＨとして，本件発明でのｐＨ５．８ではなく，より酸性の強いｐＨ５．５が採用された。そのため，ｐＨ依存的結合に寄与するヒスチジン導入では，甲４３のKD(pH5.5)/KD(pH7.4)は，KD(pH5.8)/KD(pH7.4)よりもやや大きい値となる可能性が高い。
これによれば，あるヒスチジン置換の参照抗体に及ぼす影響が小さい場合には，当該ヒスチジン置換が重鎖Ｆ１００及び軽鎖Ｓ２６をヒスチジン置換した抗体に及ぼす影響も，概ね小さい。その一方，あるヒスチジン置換の参照抗体に及ぼす影響が大きい場合には，当該ヒスチジン置換が重鎖Ｆ１００及び軽鎖Ｓ２６をヒスチジン置換した抗体に及ぼす影響も，概ね大きい。


参照抗体で，KD(pH5.5)/KD(pH7.4)を低下させ，かつ重鎖Ｆ１００及び軽鎖Ｓ２６をヒスチジン置換した抗体ではKD(pH5.5)/KD(pH7.4)を増加させるという例は，軽鎖のＮ２８Ｈ及びＩ２９Ｈのみであった。しかし，Ｉ２９ＨのプロットはほぼＹ軸上にあり，Ｎ２８Ｈにいたってはほぼ原点上にあるから，これらの変異は実験誤差の範囲で参照抗体には影響を及ぼしていない。
重鎖Ｆ１００及び軽鎖Ｓ２６をヒスチジン置換した抗体にさらにヒスチジン置換を加えた結果，KD(pH5.5)/KD(pH7.4)が参照抗体の値（２．６；Ｙ軸では－１２．０９に当たる。）を下回った例は，重鎖のＥ５９Ｈのみである。この点でも，Ｅ５９Ｈの測定が正確か否か自体，疑わしい。
N28H
I29H
E59HY軸で参照
抗体に対
応する値
（-12.09）
E29H
原告は，甲４３に基づいて縷々主張するが，その主張は，誤差の範囲内で意味のない違いを議論しているだけであるか，特異な例外（測定の信頼性も疑われる。）を取り上げているにすぎない。上記のプロットによれば，甲４３は，むしろ，原告の主張と矛盾する。
ｂ重鎖Ｆ１００Ｈ及び軽鎖Ｓ２６Ｈは，単独でもｐＨ依存的結合特性をもたらすから，重鎖Ｆ１００及び軽鎖Ｓ２６をヒスチジン置換した抗体にさらに軽鎖のＮ２８Ｈ又はＩ２９Ｈを加えても，上記のヒスチジン置換が，当該ヒスチジン置換後の抗体のｐＨ依存的結合に寄与している。したがって，軽鎖Ｎ２８Ｈ及びＩ２９Ｈに関するデータは，「各ヒスチジン置換が互いに協働することではじめてｐＨ依存的結合特性に影響を与える」例を示すものではない。
ｃヒスチジンスキャニングによって有望であること（ｐＨ依存的結合特性がもたらされたこと）が判明した個々の置換を組み合わせた結果，やはりｐＨ依存的結合特性がもたらされた抗体（組み合わせでもＫＤの比が増加するものの，単独の置換のそれぞれがもたらす増加分の合計値未満である場合を含む。）は，単独の置換について被告主張ヒスチジンスキャニングによって有望であること（ｐＨ依存的結合特性がもたらされたこと）が判明する場合，当該置換を含む抗体は，特許発明の技術的範囲に属する。そして，上記ａのとおり，ある置換が単独ではｐＨ依存的結合特性を損なうものの他の置換と組み合わせるとｐＨ依存的結合特性をもたらすという例は見当たらない。したがって，置換の組み合わせについて検証する必要はない。複数のヒスチジン置換の組合せでのKD(pH5.5)/KD(pH7.4)の増加が各ヒスチジン置換での増加の単純な和と異なることがあるとしても，ヒスチジンスキャニングによって有望であること（ｐＨ依存的結合特性がもたらされたこと）が判明した個々の置換を組み合わせた結果，やはりｐＨ依存的結合特性がもたらされるのであれば，追加の検証は不要であり，実施可能要件には影響しない。
他方，ヒスチジンスキャニングによって有望であること（ｐＨ依存的結合特性がもたらされたこと）が判明した個々の置換を組み合わせた結果，ｐＨ依存的結合特性がもたらされなくなる場合には，この抗体は，本件発明の「抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)が２以上，１００００以下の抗体」という構成要件を充たさないため，本件発明の技術的範囲に属さない。特許要件の判断においても，クレームに含まれないこのような抗体は実施可能要件とは関係がなく，検証する必要もない。
ｄ実施可能要件の充足性は，出願日を基準として判断されるところ，甲４３は，本件出願日より８年以上後である平成２９年８月３日に公開された。このように本件出願日より８年ほど後に公開された甲４３においても，原告が主張する「各ヒスチジン置換が互いに協働することではじめてｐＨ依存的結合特性に影響を与えるヒスチジン置換が具体的に存在すること」は示されていない。このことは，原告主張の事象が存在しないことをむしろ裏付けている。
(2)その他の手法による実施が可能であること
アヒスチジンが出現する頻度を高めたライブラリーを作製し，抗原との結合のｐＨ依存性を測定することにより，所定のｐＨ依存性をもたらす置換又は挿入を特定することができる（本件明細書【０１９１】及び【０１９２】）。さらに，既存のライブラリーやそれにヒスチジンを導入したライブラリーを使用することもできる（【０１８３】）。
イ立体構造モデルから，可変領域を構成するアミノ酸残基のうち，可変領域表面に露出し抗原と相互作用し得るものを絞り込むこともできる（実施例２）。本件発明は，医薬品に使用される抗体について，可変領域におけるヒスチジンの導入により，１つの抗体が繰り返し抗原と結合することを可能とし，それにより薬効を持続させている。医薬品に使用できる抗体については，通常，その立体構造，抗原，抗原－抗体相互作用について研究が行われ，立体構造の概略も解明されている。したがって，立体構造モデルも，有効に利用することができる。
(3)特許請求の範囲の記載がサポート要件に適合すること本件発明の課題は，アミノ酸改変前と比較して，１つの抗体が複数回にわたって抗原と結合し，薬物動態を向上させることにある（【０００９】）。本件発明は，可変領域へのヒスチジン導入により，この課題を解決している。当業者は，本件明細書及び技術常識を参照し，可変領域へのヒスチジン導入によって上記課題を解決できることを認識できる。しかも，前述のとおり，当業者は，可変領域全体にわたり，ヒスチジンを導入すべき位置を過度の試行錯誤なしに特定することができる。したがって，本件特許の特許請求の範囲の記載は，サポート要件に適合する。
(4)原告の主張について


原告は，本件明細書はスクリーニング方法を開示するにすぎず，本件発明はいわゆる「リーチ・スルー」クレームであると主張する。しかし，本件発明は，可変領域へのヒスチジンの導入という具体的な課題解決手段に基づくものであり，単にスクリーニング方法で抗体を特定した発明ではないし，個々の抗体でのヒスチジンの導入位置は，過度の試行錯誤なしに特定できるのは，上記(1)のとおりである。本件発明は，スクリーニング方法ではなく具体的な課題解決手段に基づいているから，本件発明が「リーチ・スルー」クレームであることを前提とした原告の主張は失当である。本件発明は，可変領域へのヒスチジンの導入という配列の特徴によって発明を特定しているから，「リーチ・スルー」クレームとは異なる。３取消事由３（無効理由３（進歩性欠如）についての判断の誤り）について
(1)引用発明の認定について
甲８文献には，抗卵白リゾチーム抗体であるＨｙｂ・Ｃ１のうち１つのアミノ酸をヒスチジンに置換した合計１２種類の抗体について，いくつかのｐＨでの結合定数（ＫＤ）が記載されているが，甲８文献は，これら１２種類の抗体以外の抗卵白リゾチーム抗体を開示しておらず，まして，他の抗原に対する抗体には触れていない。さらに，結合定数のｐＨ依存性に関し，特にｐＨ５．８での値とｐＨ７．４での値との比（KD(pH5.8)/KD(pH7.4)）に着目することも記載されていない。
これによれば，甲８文献には，「KD(pH5.8)/KD(pH7.4)が約２５の抗体」全般が記載されているわけではなく，原告主張引用発明は記載されていない。
(2)容易想到性
本件発明は，医薬組成物に関する発明であって，抗卵白リゾチーム抗体の用途発明ではない。
原告は，引用発明の認定に際しては，甲８文献に記載された１２種類の抗卵白リゾチーム抗体のうち，Ｌ２Ｂという特定の抗体の実験結果に専ら依拠しているにもかかわらず，相違点の認定においては，Ｌ２Ｂから逸脱し，さらには甲８文献からも乖離して抽象的な主張をしており，「抗体」の意味をすり替えている。
また，甲１０文献は，変異の導入による天然抗体と比較した血中半減期の延長とは無関係である。さらに，甲１１文献は，抗体ではなく，ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）に関する文献であり，また，そのヒスチジン置換は，ＧＣＳＦだけでなく，そのレセプター（ＧＣＳＦＲ）のライソソーム内での分解を抑制することも目的とする。本件発明は抗原のライソソーム内での分解を促進することを目的とするものであるから，甲１１文献は動機付けの根拠とはならない。
したがって，仮に甲８文献に原告主張引用発明が記載されていたとしても，本件発明１は，原告主張引用発明及び甲９～１１文献の技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
４取消事由４（無効理由２（拡大先願）についての判断の誤り）について
(1)先願発明について
原告は，様々な実施態様にわたる記載から，原告の主張に都合のよい技術的思想の断片を抽出し，それらを寄せ集めたものを原告主張先願発明として主張しているものであり，先願１の出願時の明細書には，原告主張先願発明は具体的な技術思想として開示されていない。
甲７文献の請求項１には，「所望の分子に対して向けられたアミノ酸配列」が記載されているが，請求項１に記載された発明及び実施例のいずれにおいても，「所望の分子」及び「アミノ酸配列」は，それぞれ医薬品のための抗体及び抗原に特定されておらず，相互作用は，医薬品のための抗体，特に可変領域と抗原との結合に特定されていない。また，甲７文献における「ヒスチジンを含むように改変されたデザイナータンパク質ライブラリー」は，抗体の可変領域を改変したものに特定されていないし，またｐＨ感受性も，低いｐＨで結合を弱くする場合に特定されていない。さらに，甲７文献において，抗体の可変領域のヒスチジン置換又は挿入により低いｐＨで抗原との相互作用を低下させること，またそれにより抗体の血漿中半減期が長くなることは実証されていない。
(2)原告主張先願発明と本件発明の同一性
甲７文献には，ｐＨ５．８におけるＫＤとｐＨ７．４におけるＫＤとの比は記載されておらず，実施例により実証されてもいない。また，原告は，原告主張先願発明の「推定結合部位」は可変領域と同義であるか，少なくとも抗体の可変領域を含むと主張するが，甲７文献における「推定結合部位」は抗体の可変領域には特定されていないから，本件発明１のヒスチジン置換又は挿入箇所が少なくとも可変領域の１つのアミノ酸である点も，相違点である。原告主張先願発明と本件発明１は同一ではない。
第５当裁判所の判断
１本件発明について
(1)特許請求の範囲の記載
本件発明の特許請求の範囲の記載は，前記第２の２に記載のとおりである。
(2)本件明細書の記載
本件明細書には以下の記載がある（甲１７）。
ア【技術分野】
【０００１】本発明は，抗原結合分子の薬物動態を向上する方法，抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法，薬物動態が向上した抗原結合分子，抗原結合分子の抗原への結合回数が向上した抗原結合分子，および，それらの製造法等に関する。
イ【背景技術】
【０００２】抗体は血漿中での安定性が高く，副作用も少ないことから医薬品として注目されている。中でもIgG型の抗体医薬は多数上市されており，現在も数多くの抗体医薬が開発されている。抗体医薬は一般に投与量が非常に高いものであるところ，抗体医薬の投与量を低減させる方法として，抗体の薬物動態を向上する方法と抗体と抗原の親和性（アフィニティー）を向上する方法が考えられる。
【０００３】抗体の薬物動態を向上させる方法として，定常領域の人工的なアミノ酸置換が報告され，抗原結合能，抗原中和能を増強させる技術として，アフィニティーマチュレーション技術が報告されている。可変領域のCDR領域などのアミノ酸に変異を導入することで抗原への結合活性を増強し，投与量の低減，薬効の向上が可能である。


【０００４】一方，抗体１分子あたりが中和できる抗原量はアフィニティーに依存し，アフィニティーを強くすることで少ない抗体量で抗原を中和することが可能であり，様々な方法で抗体のアフィニティーを強くすることが可能である。さらに抗原に共有結合的に結合し，アフィニティーを無限大にすることができれば１分子の抗体で１分子の抗原（２価の場合は２抗原）を中和することが可能である。しかし，これまでの方法では１分子の抗体で１分子の抗原（２価の場合は２抗原）の化学量論的な中和反応が限界であり，抗原量以下の抗体量で抗原を完全に中和することは不可能であった。つまり，アフィニティーを強くする効果には限界が存在していた（非特許文献９）。中和抗体の場合，その中和効果を一定期間持続させるためには，その期間に生体内で産生される抗原量以上の抗体量が投与される必要があり，上述の抗体の薬物動態向上，あるいは，アフィニティーマチュレーション技術だけでは，必要抗体投与量の低減には限界が存在していた。
【０００５】そのため，抗原量以下の抗体量で抗原の中和効果を目的期間持続するためには，一つの抗体で複数の抗原を中和する必要がある。１つの抗体で複数の抗原を中和する方法として，抗体に触媒機能を付与した触媒抗体による抗原の不活化が挙げられる。タンパク質抗原の場合，抗原のペプチド結合を加水分解することで不活化することが可能であり，この加水分解反応を抗体が触媒することで，繰り返し抗原を中和（不活化）することが可能であると考えられている（非特許文献８）。これまでに多くの触媒抗体および触媒抗体作製技術に関する報告がされているが，医薬品として十分な触媒活性を有する触媒抗体の報告はない。すなわち，ある抗原に対する抗体のinvivo試験において，通常の触媒機能を有さない中和抗体と比較して，低用量で同等以上の効果を発揮する，あるいは，同じ投与量でより持続的に効果を発揮することができる触媒抗体の報告はこれまでにない。
【０００６】このように，１分子の抗体で複数の抗原を中和し，通常の中和抗体より優れたinvivo効果を発揮することができる抗体に関する報告はなく，投与量の低減および持続性の延長のためには１抗体で複数の抗原を中和し，invivoで通常の中和抗体よりも効果を発揮する新規な抗体作製技術が望まれていた。
ウ【課題を解決するための手段】
【００１０】本発明者らは，抗原結合分子などの抗原結合能を有するポリペプチドの抗原に複数回結合する方法，血漿中半減期（血中半減期）を改善（薬物動態を向上）する方法について，鋭意研究を行った。その結果，本発明者らは，血漿中（血中）でのpHにおける抗原結合活性と比較して早期エンドソーム内でのpHにおける抗原結合活性が弱い抗原結合分子は抗原に複数回結合し，血漿中半減期が長いことを見出した。
エ【発明の効果】
【００１２】本発明によって，１分子の抗原結合分子を複数の抗原に繰り返し結合させる方法が提供された。１分子の抗原結合分子が複数の抗原に結合することで抗原結合分子の薬物動態を向上させ，invivoにおいて通常の抗原結合分子よりも優れた効果を発揮させることができる。
オ【発明を実施するための形態】
【００２５】本発明において，酸性pHにおける抗原結合活性が中性pHにおける抗原結合活性よりも弱い限り，酸性pHにおける抗原結合活性と中性pHにおける抗原結合活性の差は特に限定されないが，好ましくは抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKD（Dissociationconstant：解離定数）の比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の   値が２   以上で   あり，   さらに   好まし   くはKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が１０以上であり，   さらに好ましくはKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が４０以上である。KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値の上限は特に限定されず，当業者の技術において作製可能な限り，400，1000，10000等，いかなる値でもよい。・・・


【００２９】抗原結合分子のpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くする方法（pH依存的な結合能を付与する方法）は特に限定されず，如何なる方法により行われてもよい。例えば抗原結合分子中のアミノ酸をヒスチジンに置換する，又は抗原結合分子中にヒスチジンを挿入することによりpH5.8における抗原結合活性をpH7.4における抗原結合活性より弱くする方法を挙げることができる。抗体中のアミノ酸をヒスチジンで置換することによりpH依存性の抗原結合活性を抗体に付与できることは既に知られている（FEBSLetter，309(1)，   85-88，(1992)）。ヒスチジン変異（置換）又は挿入が導入される（行われる）位置は特に限定されず，変異又は挿入前と比較してpH5.8における抗原結合活性がpH7.4における抗原結合活性より弱くなる（KD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が大きくなる）限り，如何なる部位でもよい。例えば，抗原結合分子が抗体の場合には，抗体の可変領域などを挙げることができる。ヒスチジン変異又は挿入が導入される（行われる）数は当業者が適宜決定することができ，１箇所のみをヒスチジンで置換してもよいし，又は１箇所のみにヒスチジンを挿入してもよいし，２箇所以上の複数箇所をヒスチジンで置換してもよいし，又は２箇所以上の複数箇所にヒスチジンを挿入してもよい。又，ヒスチジン変異以外の変異（ヒスチジン以外のアミノ酸への変異）を同時に導入してもよい。さらに，ヒスチジン変異とヒスチジン挿入を同時に行ってもよい。ヒスチジンへの置換又はヒスチジンの挿入は当業者に公知のアラニンscanningのアラニンをヒスチジンに置き換えたヒスチジンscanningなどの方法によりランダムに行ってもよく，ヒスチジン変異又は挿入がランダムに導入された抗原結合分子ライブラリーの中から，変異前と比較してKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が大きくなった抗原結合分子を選択してもよい。【００３０】抗原結合分子のアミノ酸をヒスチジンに置換又は抗原結合分子のアミノ酸にヒスチジンを挿入する場合，特に限定されないが，ヒスチジン置換又は挿入後の抗原結合分子のpH7.4における抗原結合活性が，ヒスチジン置換又は挿入前の抗原結合分子のpH7.4における抗原結合活性と同等であることが好ましい。・・・ヒスチジン置換又は挿入により抗原結合分子の抗原結合活性が低くなった場合には，抗原結合分子中の１又は複数のアミノ酸の置換，欠失，付加及び／又は挿入などにより抗原結合活性をヒスチジン置換又は挿入前の抗原結合活性と同等にしてもよい。本発明においては，そのようなヒスチジン置換又は挿入後に１又は複数のアミノ酸の置換，欠失，付加及び／又は挿入を行うことにより結合活性が同等となった抗原結合分子も含まれる。
【００７０】本発明においてヒスチジン又は非天然アミノ酸に置換される箇所の例として，抗原結合分子が抗体の場合には，抗体のCDR配列やCDRの構造を決定する配列が改変箇所として考えられ，例えば以下の箇所を挙げることができる。なお，アミノ酸位置はKabatナンバリング（KabatEAetal．1991．Sequences   ofProteinsof   ImmunologicalInterest．NIH）で示している。
【００７１】重鎖：H27，H31，H32，H33，H35，H50，H58，H59，H61，H62，H63，H64，H65，H99，H100b，H102軽鎖：L24，L27，L28，L32，L53，L54，
L56，L90，L92，L94
【００７２】これらの改変箇所のうち，H32，H61，L53，L90，L94は普遍性の高い改変箇所と考えられる。
【００７３】又，特に限定されないが，抗原がIL-6受容体（例えば，ヒトIL-6受容体）の場合の好ましい改変箇所として以下の箇所を挙げることができる。
【００７４】重鎖：H27，H31，H32，H35，H50，H58，H61，H62，H63，H64，H65，H100b，H102軽鎖：L24，L27，L28，L32，L53，L56，L90，L92，L94【００７５】複数の箇所を組み合わせてヒスチジン又は非天然アミノ酸に置換する場合の好ましい組み合わせの具体例としては，例えば，H27，H31，H35の組み合わせ，H27，H31，H32，H35，H58，H62，H102の組み合わせ，L32，L53の組み合わせ，L28，L32，L53の組み合わせ等を挙げることができる。さらに，重鎖と軽鎖の置換箇所の好ましい組み合わせの例としては，H27，H31，L32，L53の組み合わせを挙げることができる。【００７６】又，特に限定されないが，抗原がIL-6（例えば，ヒトIL-6）の場合の好ましい改変箇所として以下の箇所を挙げることができる。【００７７】重鎖：H32，H59，H61，H99    軽鎖：L53，L54，L90，L94【００７８】又，特に限定されないが，抗原がIL-31受容体（例えば，ヒトIL-31受容体）の場合の好ましい改変箇所としてH33を挙げることができる。【０１０６】特に，本発明者らは血漿中のpHとエンドソーム内のpHが異なることに着目し，血漿中のpH条件では抗原に強く結合し，エンドソーム内のpH条件では抗原に弱く結合する抗体は１抗体分子が複数の抗原に結合することができ，血漿中滞留性が優れていることを見出した。【０１０８】従って，酸性pHにおける抗原結合活性が中性pHにおける抗原結合活性よりも弱い抗原結合分子は，中性pHの血漿中において抗原に結合し，細胞内に取り込まれた後に，酸性pHのエンドソーム内で抗原と解離する。抗原と解離した抗原結合分子はFcRnに結合して細胞表面に移行し，抗原と結合していない状態で再び血漿中に戻り，結果として抗原と複数回結合することができ，薬物動態が向上する。
【０１８３】本発明のスクリーニング方法でスクリーニングされる抗原結合物質はどのように調製されてもよく，例えば，あらかじめ存在している抗体，あらかじめ存在しているライブラリー（ファージライブラリー等），動物への免疫から得られたハイブリドーマや免疫動物からのB細胞から作製された抗体又はライブラリー，これらの抗体やライブラリーにヒスチジンや非天然アミノ酸変異を導入した抗体又はライブラリー（ヒスチジン又は非天然アミノ酸の含有率を高くしたライブラリーや特定箇所にヒスチジン又は非天然アミノ酸変異を導入したライブラリー等）などを用いることが可能である。


【０１９１】さらに，本発明は元のライブラリーと比較してヒスチジンを含む割合を上昇させたライブラリーを提供する。ライブラリー中に含まれる抗原結合分子が有するヒスチジンの割合が高くなっているライブラリーは上述のスクリーニング方法や後述の製造方法に用いることが可能である。【０１９２】ヒスチジンを含む割合を高めたライブラリーの作製方法は，当業者に公知の方法を用いることにより作製することが可能であり，例えば以下の方法が挙げられる。ライブラリー作製のための核酸を合成する際に，トリヌクレオチド法（JMolBiol.   2008Feb29;376(4):1182-200.）により，２０種類のアミノ酸をコードする２０種類の３塩基コドン（トリヌクレオチド）を等しい確率で含有させることによって，ライブラリー化した部位に２０種類のアミノ酸が等しい確率で含有させることが可能である。このとき２０種類のうちヒスチジンをコードするトリヌクレオチドの割合を他のアミノ酸よりも高くすることによって，ライブラリー化した部位にヒスチジンが出現する可能性を高めることが可能である。
【０２５４】
＜医薬組成物＞
また本発明は，本発明の抗原結合分子，本発明のスクリーニング方法により単離された抗原結合分子，または本発明の製造方法により製造された抗原結合分子を含む医薬組成物に関する。本発明の抗原結合分子または本発明の製造方法により製造された抗原結合分子は血漿中滞留性に優れており，抗原結合分子の投与頻度を減らせることが期待されるので医薬組成物として有用である。本発明の医薬組成物は医薬的に許容される担体を含むことができる。
カ【実施例】
【０２６４】以下本発明を実施例により具体的に説明するが，本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【０２６５】
〔実施例１〕改変ヒト化PM1抗体の作製・・・
【０２７２】
ヒト化抗IL-6レセプター抗体の作製
CancerRes.1993   Feb15;53(4):851-6においてヒト化されたマウスPM1抗体（以降Wildtype，WTと略，H鎖WTをH(WT)（アミノ酸配列配列番号：９）とし，L鎖WTをL(WT)（アミノ酸配列配列番号：１０）とする）のフレームワーク配列とCDR配列に変異を導入し，改変H鎖としてH53（アミノ酸配列配列番号：１），PF1H（アミノ酸配列配列番号：１１），改変L鎖としてL28（アミノ酸配列配列番号：１２），PF1L（アミノ酸配列配列番号：２）を作製した。・・・
【０２７４】
〔実施例２〕pH依存的結合抗体H3pI/L73の作製
複数回抗原を中和できる抗体の創製方法
IgG分子は２価であるため２ヶ所で抗原に結合した場合，１分子のIgG分子で最大２分子の抗原を中和することが可能であるが，３分子以上の抗原を中和することは出来ない。そのため中和抗体の場合，その中和効果を一定期間持続させるためには，その一定期間に産生される抗原量以上の抗体量が投与される必要があり，抗体の薬物動態向上やアフィニティー向上技術だけでは，必要抗体投与量の低減には限界が存在する。そこで１分子のIgG分子で２分子以上の抗原を中和することができれば，同じ投与量であれば中和効果の持続性が向上し，また，同じ持続性を達成するために必要な投与量を低減することが可能である。
【０２７５】中和抗体の場合，ターゲットとなる抗原の種類として，抗原が血漿中に存在する可溶型抗原場合〔判決注：原文のまま〕と抗原が細胞表面に発現している膜型抗原の場合の２種類が存在する。【０２７６】抗原が膜型抗原の場合，投与した抗体は細胞表面上の膜抗原に結合して，その後，抗体は膜抗原に結合したまま抗原と一緒にインターナライゼーションによって細胞内のエンドソームに取り込まれ，その後，抗原に結合したままライソソームへ移行し抗体は抗原と一緒にライソソームにより分解される。膜抗原によるインターナライゼーションを介した血漿中から〔判決注：原文のまま〕消失は抗原依存的な消失と呼ばれており，多くの抗体分子で報告されている（DrugDiscov    Today.2006    Jan;11(1-2):81-8）。１分子のIgG抗体は２価で抗原に結合した場合２分子の抗原に結合し，インターナライズされそのままライソソームで分解されることから，通常の抗体の場合，１分子のIgG抗体が２分子以上の抗原を中和することは出来ない（図１）。
【０２７７】IgG分子の血漿中滞留性が長い（消失が遅い）のは，IgG分子のサルベージレセプターとして知られているFcRnが機能しているためである（NatRevImmunol.   2007Sep;7(9):715-25）。ピノサイトーシスによってエンドソームに取り込まれたIgG分子は，エンドソーム内の酸性条件下においてエンドソーム内に発現しているFcRnに結合する。FcRnに結合できなかったIgG分子はライソソームへと進みそこで分解されるが，FcRnへ結合したIgG分子は細胞表面へ移行し血漿中の中性条件下においてFcRnから解離することで再び血漿中に戻る（図２）。


【０２７８】膜抗原に結合したIgG分子はインターナライゼーションによって細胞内のエンドソームに取り込まれ，抗原に結合したままライソソームに移行し分解され，IgG抗体が２価で抗原に結合した場合は２分子の抗原を中和して抗原と共に分解される。インターナライゼーションによって細胞内のエンドソームに取り込まれた際に，エンドソーム内の酸性条件下においてIgG抗体が抗原から解離することが出来れば，解離した抗体はエンドソーム内に発現しているFcRnに結合することが出来ると考えられる。抗原から解離しFcRnへ結合したIgG分子は細胞表面へ移行し血漿中の中性条件下においてFcRnから解離することで再び血漿中に戻り，血漿中に戻ったIgG分子は再度新たな膜抗原へ結合することが可能である。これを繰り返すことによって，１分子のIgG分子が繰り返し膜型抗原に結合することが可能になるため，１分子のIgG分子が複数個の抗原を中和することが可能となる（図３）。【０２７９】抗原が可溶型抗原の場合，投与した抗体は血漿中で抗原に結合し，抗原と抗体の複合体の形で血漿中を滞留する。通常，抗体の血漿中滞留性は上述のとおりFcRnの機能により非常に長い（消失速度が非常に遅い）のに対して，抗原の血漿中滞留性は短い（消失速度が速い）ため，抗体に結合した抗原は抗体と同程度の血漿中滞留性を有する（消失が非常に遅い）ことになる。抗原は生体内で常に一定の速度で産生されており，抗体非存在下では抗原の産生速度と抗原の消失速度が釣り合った状態の濃度で抗原が血漿中に存在する。抗体存在下では，ほとんどの抗原が抗体に結合し，抗原の消失は非常に遅くなるため血漿中の抗原濃度は抗体非存在下に比べて上昇する（KidneyInt.2003，   64，697-703，J.National   CancerInstitute2002   ，   94(19)，    1484-1493，J.    Allergyand    ClinicalImmunology1997，100(1)，   110-121，Eur.J.Immunol.   1993，23;2026-2029）。仮に抗体の抗原へのアフィニティーが無限大であったとしても，抗原の濃度が上昇し，抗体が血漿中から徐々に消失し，抗体と抗原の濃度が一致した時間以降，抗体の抗原中和効果が切れてしまう。可溶型抗原に対する中和効果は，解離定数（KD）が強いほど少ない抗体濃度で中和することが可能であるが，アフィニティーをどれだけ強くしても存在する抗原濃度の1/2以下の抗体濃度では抗原を中和することができない（BiochemBiophysResCommun.   2005Sep9;334(4):1004-13）。抗原が結合していないIgG分子同様，抗原が結合したIgG分子も血漿中においてピノサイトーシスによってエンドソームに取り込まれ，エンドソーム内の酸性条件下においてエンドソーム内に発現しているFcRnに結合する。FcRnへ結合したIgG分子は抗原に結合したまま，細胞表面へ移行し血漿中の中性条件下においてFcRnから解離することでIgG分子は抗原に結合したまま再び血漿中に戻るため，血漿中で新たな抗原に結合することは出来ない。この際，エンドソーム内の酸性条件下においてIgG分子が抗原から解離することが出来れば，解離した抗原はFcRnに結合することが出来ないため，その抗原はライソソームによって分解されると考えられる。一方，IgG分子はFcRnに結合することにより再び血漿中に戻ることが可能である。血漿中に戻ったIgG分子は，すでにエンドソーム内で抗原を解離していることから，血漿中において再度新しい抗原に結合することが可能になる。これを繰り返すことによって，１分子のIgG分子が繰り返し可溶型抗原に結合することが可能になるため，１分子のIgG分子が複数個の抗原を中和することが可能となる（図４）。【０２８０】このように抗原が膜型抗原，可溶型抗原であるに関わらず，エンドソーム内の酸性条件下においてIgG抗体が抗原から解離することが出来れば，１分子のIgG分子が繰り返し抗原を中和することが達成できると考えられた。エンドソーム内の酸性条件下においてIgG抗体が抗原から解離するためには，酸性条件下において抗原と抗体の結合が中性条件下と比較して大幅に弱くなる必要がある。細胞表面では膜抗原を中和する必要があるため，細胞表面のpHであるpH7.4においては抗原に強く結合する必要がある。エンドソーム内のpHは一般的にpH5.5～pH6.0であることが報告されている（NatRevMol   CellBiol.2004   Feb;5(2):121-32.）ことから，pH5.5～pH6.0において抗原に弱く結合する抗体であれば，エンドソーム内の酸性条件下において抗原から抗体は解離すると考えられる。すなわち，細胞表面のpHであるpH7.4においては抗原に強く結合し，エンドソーム内のpHであるpH5.5～pH6.0において抗原に弱く結合する抗体であれば，１分子のIgG分子が複数個の抗原を中和し，薬物動態を向上することが可能であると考えられた。


【０２８１】一般的にタンパク質－タンパク質相互作用は疎水相互作用，静電相互作用，水素結合からなり，その結合の強さは一般的に結合定数（affinity)，あるいは見かけの結合定数（avidity）で表現される。中性条件下（pH7.4）と酸性条件下（pH5.5～pH6.0）とで結合の強さが変化するpH依存的な結合は，天然に存在するタンパク質－タンパク質相互作用に存在する。例えば上述したIgG分子とIgG分子のサルベージレセプターとして知られているFcRnの結合は，酸性条件下（pH5.5～pH6.0）で強く結合し中性条件下（pH7.4）で極めて結合が弱い。これら多くのpH依存的に結合が変化するタンパク質－タンパク質相互作用においては，その相互作用にヒスチジン残基が関与している。ヒスチジン残基のpKaは6.0～6.5付近に存在するため，中性条件下（pH7.4）と酸性条件下（pH5.5～pH6.0）との間でヒスチジン残基のプロトンの解離状態が変化する。すなわち，ヒスチジン残基は中性条件下（pH7.4）においては電荷を帯びず中性で水素原子アクセプターとして機能し，酸性条件下（pH5.5～pH6.0）においては正電荷を帯び水素原子ドナーとして機能する。上述のIgG-FcRn相互作用においても，IgG側に存在するヒスチジン残基がpH依存的結合に関与していることが報告されている（MolCell.2001   Apr;7(4):867-77.）。【０２８２】そのためタンパク質－タンパク質相互作用に関与するアミノ酸残基をヒスチジン残基に置換する，あるいは，相互作用する箇所にヒスチジンを導入することによってタンパク質－タンパク質相互作用にpH依存性を付与することは可能である。抗体－抗原間のタンパク質－タンパク質相互作用においてもそのような試みがされており，抗卵白リゾチウム抗体のCDR配列にヒスチジンを導入することによって，酸性条件下で抗原に対する結合性が低下した抗体変異体を取得することに成功している（FEBSLetter(vol.309，No.1，85-88，   1992)）。また，CDR配列にヒスチジンを導入することによって，ガン組織の低いpHで特異的に抗原に結合し中性条件下では弱く結合する抗体が報告されている（WO2003105757）。【０２８３】このように抗原抗体反応にpH依存性を導入する方法は報告されているが，これまでに体液中のpHであるpH7.4においては抗原に強く結合し，エンドソーム内のpHであるpH5.5～pH6.0において抗原に弱く結合することで，１分子のIgG分子が複数個の抗原を中和する抗体は報告されていない。すなわち，中性条件下での結合を維持しつつ酸性条件下での結合のみを大きく低下させる改変を導入することで，改変前の抗体と比較して改変後の抗体が，invivoにおいて抗原に複数回結合することで薬物動態が向上し，同じ投与量で中和効果の持続性が向上した抗体の改変に関する報告は無い。
【０２８４】IL-6レセプターは生体内に可溶型IL-6レセプターおよび膜型IL-6レセプターの両方の形で存在する（NatClinPract   Rheumatol.2006Nov;2(11):619-26.）。抗IL-6レセプター抗体は可溶型IL-6レセプターおよび膜型IL-6レセプター両方に結合してそれらの生物学的な作用を中和する。抗IL-6レセプター抗体は膜型IL-6レセプターに結合後，膜型IL-6レセプターに結合したままインターナライゼーションによって細胞内のエンドソームに取り込まれ，その後，抗IL-6レセプター抗体は膜型IL-6レセプターに結合したままライソソームへ移行し一緒にライソソームにより分解されると考えられている。実際，ヒト化抗IL-6レセプター抗体は，非線形なクリアランスを示し，抗原依存的な消失がヒト化抗IL-6レセプター抗体の消失に大きく寄与していることが報告されている（TheJournalof   Rheumatology，2003，30;71426-1435）。すなわち，１分子のヒト化抗IL-6レセプター抗体は１分子ないしは２分子の膜型IL-6レセプターに（１価ないしは２価で）結合し，インターナライズ後，ライソソームで分解されると考えられる。そこで，天然型のヒト化抗IL-6レセプター抗体の中性条件下での結合を維持しつつ酸性条件下での結合のみを大きく低下させる改変抗体（pH依存的結合抗IL-6レセプター抗体）を作製することが出来れば，１分子のヒト化抗IL-6レセプター抗体で複数分子のIL-6レセプターを中和できると考えられ，これにより天然型のヒト化抗IL-6レセプター抗体と比較して，pH依存的結合抗IL-6レセプター抗体はinvivoにおいて同じ投与量で中和効果の持続性が向上できると考えた。
【０２８５】


pH依存的結合ヒト化IL-6レセプター抗体H3pI/L73の作製pH依存的な結合を抗原抗体反応に導入する方法として，CDRにヒスチジンを導入する方法が報告されている（FEBSLetter    (vol.309，No.1，    85-88，1992)）。実施例１で作製したH53/PF1Lの可変領域表面に露出するアミノ酸残基および抗原と相互作用していると考えられる残基を確認するために，MOEソフトウェア（ChemicalComputingGroup   Inc．）を用いて，ホモロジーモデリングによりH53/PF1LのFv領域モデルを作製した。H53/PF1Lの配列情報を元に作成した立体構造モデルより，ヒスチジン導入により抗原とのpH依存的結合を導入できると考えられる変異箇所をH27，H31，H35，L28，L32，L53（Kabatナンバリング，KabatEAet   al．1991．SequencesofProteinsof   ImmunologicalInterest．NIH）に選定した。H27，H31，H35の残基をヒスチジンに置換する変異を実施例１で作成したH53に対して導入したものをH3pI（アミノ酸配列配列番号：３）とし，L28，L32，L53の残基をヒスチジンに置換する変異を実施例１で作成したPF1Lに対して導入したものをL73（アミノ酸配列配列番号：６）とした。【０２８６】H3pI/L73の発現ベクターの作製・発現・精製選定された箇所について改変抗体を作製するためのアミノ酸改変を行った。実施例１において作製したH53（塩基配列配列番号：１３）およびPF1L（塩基配列配列番号：１４）に変異を導入して，H3pI（アミノ酸配列配列番号：３）とL73（アミノ酸配列配列番号：６）を作製した。具体的には，QuikChangeSite-DirectedMutagenesis   Kit（Stratagene）を用いて，添付説明書記載の方法で作製し，得られたプラスミド断片を動物細胞発現ベクターに挿入し，目的のH鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。H鎖としてH3pI，L鎖としてL73を用いたH3pI/L73の発現・精製は実施例１に記載した方法で行った。
【０２８７】
〔実施例３〕ファージディスプレイ技術を用いたCDRHis改変によるpH依存
的抗原結合能の付与
ヒト化PM1抗体のscFv分子の作製
ヒト化抗IL-6R抗体であるヒト化   PM1抗体（Cancer    Res.1993    Feb15;53(4):851-6）のscFv化を行った。VH，VL領域をPCRによって増幅し，リンカー配列GGGGSGGGGSGGGGS（配列番号：１５）をVH，VLの間に持つヒト化PM1HLscFvを作製した。
【０２８８】
ヒスチジンscanningによるヒスチジン導入可能箇所の選定作製したヒト化PM1HLscFv   DNAを鋳型にしたPCRにより，各CDRアミノ酸のうちの一つのアミノ酸がヒスチジンとなるヒスチジンライブラリーを作製した。ライブラリー化したいアミノ酸のコドンをヒスチジンに相当するコドンであるCATとしたプライマーを用いたPCR反応によってライブラリー部分を構築，それ以外の部分を通常のPCRによって作製し，assemblePCR法により連結して構築した。構築したライブラリーをSfiIで消化し，同様にSfiIで消化したphagemideベクターpELBGlacIベクターに挿入し，XL1-Blue（stratagene）にtransformした。得られたコロニーを用い，phageELISAによる抗原結合性評価とHLscFv配列解析を行った。J.Mol.Biol    1992;227:    381-388に習い，SR344を1μg/mLでcoatingしたプレートを用いたphage-ELISAを行った。SR344への結合性が認められたクローンについて，特異的プライマーを用い，配列解析を行った。
【０２８９】anti-Etag抗体（GE   Healthcare）とanti-M13抗体（GEHealthcare）によるELISA法により，phagetiterを求めた。この値を用い，SR344に対するphageELISAの結果から，ヒト化PM1HL   scFvと比べ，CDRの残基をヒスチジンに置換しても結合能に大きな変化がない箇所を選定した。これらの箇所を表２に示した。各残基のナンバリングはKabatナンバリング(KabatEAetal．1991．   SequencesofProteins   ofImmunologicalInterest．NIH）に従った。
【０２９０】
[表２]結合能に大きく影響のないヒスチジン置換箇所H31，H50，H54，   H56，H57，H58，   H59，H60，H61，   H62，H63，H64，H65，H100a，   H100b，H102L24，L26，L27，   L28，L30，L31，   L32，L52，L53，   L54，L56，
L90，L92，L93，   L94
【０２９１】
CDRヒスチジン改変ライブラリーの構築
表２に示した，ヒスチジンに置換しても結合能に大きな変化がないCDR残基（ヒスチジン導入可能箇所）のアミノ酸を，元の配列（天然型配列）もしくはヒスチジンとなるライブラリーの設計を行った。実施例１で作製したH鎖PF1H，L鎖PF1Lの配列を元にし，ライブラリー箇所において，元の配列あるいはヒスチジン（元の配列かヒスチジンのどちらか一方），となるようにライブラリーを構築した。
【０２９２】ライブラリー化したい箇所を，元のアミノ酸のコドン，もしくはヒスチジンのコドン，となるよう設計したプライマーを用いたPCR反応によってライブラリー部分を構築，それ以外の場所を通常のPCR，もしくはライブラリー部分と同様に合成プライマーを用いたPCR反応によって作製し，assemblePCR法により連結して構築した（J.Mol.Biol1996   ;256:   77-88）。
【０２   ９３】     このラ   イブラ   リーを   用い，   J.Immunological    Methods1999;231:119-135に習い，ribosomedisplay用ライブラリーを構築した。大腸菌無細胞系invitro    translationを行うために，SDA配列（ribosomebindingsite），T7promoterを5'側に付加し，ribosome   display用のリンカーとして3'側にgene3部分配列をSfiIを用いてligationした。
【０２９４】
ビーズパンニングによるライブラリーからのpH依存的結合scFvの取得SR344への   結合能   をもつ   scFvのみ   を濃縮   させる   ため，   NatureBiotechnology2000Dec   ;18:   1287-1292に習い，ribosomedisplay法によるパンニングを2回行った。調製されたSR344を，NHS-PEO4-Biotin（Pierce）を用いてビオチン化し抗原とした。ビオチン化抗原量を40nM使用し，パンニングを行った。


【０２９９】しかしながらこの磁気ビーズに固定化した抗原を用いたパンニングでは，強いpH依存的結合能を有するクローンは得られなかった。弱いながらpH依存的結合能が認められたクローンについて，特異的プライマーを用い，配列解析を行った。これらのクローンにおいて，高い確率でヒスチジンとなっていた箇所を表３に示した。
【０３００】
[表３]ファージライブラリー（磁気ビーズパンニング）により見出された
ヒスチジン置換箇所
H50，H58，H61，   H62，H63，H64，   H65，H102L24，L27，L28，   L32，L53，L56，   L90，L92，L94
【０３０１】
カラムパンニングによるライブラリーからのpH依存的結合scFvの取得一般的な磁気ビーズに固定化した抗原を用いたパンニングでは強いpH依存的結合能を有するクローンは得られなかった。磁気ビーズに固定化した抗原を用いたパンニングやプレートに固定化した抗原を用いたパンニングの場合は，磁気ビーズあるいはプレートから酸性条件下で解離したファージを全て回収するため，pH依存性が弱いクローンのファージであっても回収されてしまい，最終的に濃縮されるクローンに強いpH依存性を有するクローンが含まれる可能性が低いことが原因と考えられる。【０３０２】そこで，より厳しい条件でのパンニング方法として抗原を固定化したカラムを用いたパンニングを検討した（図５）。・・・
【０３０５】
ファージELISAによる評価
ファージELISAにより，得られたphageの評価をおこなった。pH依存性が強く認められたクローンについて，特異的プライマーを用い，配列解析を行った。その結果，WTと比較してpH依存的な結合が強く見られたクローンが複数得られた。図６に示すとおり，WTと比較してクローンCL5（H鎖CLH5，L鎖CLL5）（CLH5：アミノ酸配列配列番号：５，CLL5：アミノ酸配列配列番号：８）は特に強いpH依存的な結合が確認された。一般的な磁気ビーズに固定化した抗原を用いたパンニングでは取れなかった強いpH依存的結合を示す抗体が，抗原を固定化したカラムを用いたパンニングにより取得できることが分かり，pH依存的結合抗体をライブラリーから取得する方法としては抗原を固定化したカラムを用いたパンニングが非常に有効であることが分かった。pH依存的な結合が見られた複数のクローンのアミノ酸配列解析の結果，濃縮されたクローンにおいて高い確率でヒスチジンとなっていた箇所を表４に示した。
【０３０６】
[表４]ファージライブラリー（カラムパンニング）によるヒスチジン置換
箇所
H31，H50，H58，   H62，H63，H65，   H100b，H102L24，L27，L28，   L32，L53，L56，   L90，L92，L94
【０３０７】
〔実施例４〕ヒト化IL-6レセプター抗体のヒスチジン改変体の発現と精製ヒト化IL-6レセプター抗体のヒスチジン改変抗体の発現ベクターの作製・
発現・精製
ファージELISAにてpH依存性が強く認められたクローンについて，IgG化するために，VH，および，VLをそれぞれPCRによって増幅し，XhoI/NheI消化およびEcoRI消化により動物細胞発現用ベクターに挿入した。各DNA断片の塩基配列は，当業者公知の方法で決定した。H鎖としてCLH5，L鎖として実施例２で得られたL73を用いたCLH5/L73をIgGとして発現・精製した。発現・精製は実施例１に記載した方法で行った。
【０３０８】変異箇所の組み合わせにより，さらに高いpH依存性をもつ抗体作製を行った。ファージライブラリーでHisが濃縮された箇所，構造情報，などから，H鎖として実施例２で得られたH3pIのH32，H58，H62，H102をヒスチジンに置換し，さらにH95をバリンに，H99をイソロイシンに置換し，H170（配列番号：４）を作製した。改変体の作製は実施例１に記載した方法で行った。また，L鎖として実施例２で作成したL73の28番目のヒスチジンをアスパラギン酸に置換したL82（配列番号：７）を作製した。改変体の作製は実施例１に記載した方法で行った。実施例１に記載した方法で，H鎖としてH170，L鎖としてL82を用いたH170/L82をIgGとして発現・精製を行った。
【０３１１】
〔実施例６〕pH依存的結合抗体のBiacore解析pH依存的結合クローンの可溶型IL-6レセプターへの結合解析ヒト化PM1抗体（野生型：WT），および，実施例２，４で作製したH3pI/L73，CLH5/L73，H170/L82の４種類について，BiacoreT100（GEHealthcare）を用いてpH5.8とpH7.4における抗原抗体反応の速度論的解析を実施した（バッファーは10mM    MESpH7.4あるいはpH5.8，    150mM    NaCl，0.05%Tween20）。・・・
【０３１２】それぞれについてpH5.8とpH7.4のaffinity比を算出した結果，SR344に対するH3pI/L73，H170/L82，CLH5/L73のpH依存性結合（affinity）はそれぞれ41倍，394倍，66倍であり，いずれのクローンもWTと比較して15倍以上の高いpH依存的結合を示した。
【０３１３】これまでに血漿中のpHであるpH7.4においては抗原に強く結合し，エンドソーム内のpHであるpH5.5～pH6.0において抗原に弱く結合する抗IL-6レセプター抗体は報告されていない。本検討において，WTのヒト化IL-6レセプター抗体と同等の生物学的中和活性およびpH7.4でのaffinityを維持したまま，pH5.8でのaffinityのみを特異的に10倍以上低下させた抗体が得られた。
【０３１４】
[表５]SR344に対するpH依存的結合クローンの可溶型IL-6レセプターへ
結合比較
【０３３５】
〔実施例１０〕可変領域の最適化による膜型IL-6レセプターへのpH依存的
結合の向上


可変領域H3pI/L73およびCLH5/L82の最適化実施例９において，pH依存的結合能を有する抗体が優れた効果を発揮することが示されたことから，さらにpH依存的結合能を向上させるため，実施例３で得られたCLH5のCDR配列に変異を導入し，VH1-IgG1（配列番号：２１），VH2-IgG1（配列番号：２２）を作製した。また，H3pIのフレームワーク配列とCDR配列に変異を導入し，改変H鎖としてVH3-IgG1（配列番号：２３），VH4-IgG1（配列番号：２４）を作製した。L73，L82のCDR配列に変異を導入し，改変L鎖としてVL1-CK（配列番号：２５），VL2-CK（配列番号：２６），VL3-CK（配列番号：２７）を作製した。・・・【０３３６】H鎖としてVH2-IgG1（配列番号：２２），L鎖としてVL2-CK（配列番号：２６）を用いたものをFv1-IgG1，H鎖としてVH1-IgG1（配列番号：２１），L鎖としてL82を用いたものをFv2-IgG1，H鎖としてVH4-IgG1（配列番号：２４），L鎖としてVL1-CK（配列番号：２５）を用いたものをFv3-IgG1，H鎖としてVH3-IgG1（配列番号：２３），L鎖としてVL3-CK（配列番号：２７）を用いたものをFv4-IgG1とした。これらのうちFv2-IgG1とFv4-IgG1の発現・精製を行った。発現・精製は実施例１に記載した方法で行った。・・・
【０３９１】
〔実施例１８〕pH依存的結合抗体による抗原への繰り返し結合
マウス投与抗体の発現と精製
ヒト化IL-6レセプター抗体として，以下の4種類を作製した。IL-6レセプターに対してpH依存的な結合を示さない通常の抗体としてH(WT)（アミノ酸配列配列番号：９）とL(WT)（アミノ酸配列配列番号：１０）からなるWT-IgG1，H54（アミノ酸配列配列番号：７０）とL28（アミノ酸配列配列番号：１２）からなるH54/L28-IgG1を，IL-6レセプターに対してpH依存的な結合を示す抗体として実施例３〔判決注：原文のまま。〕で作製したH170（アミノ酸配列配列番号：４）とL82（アミノ酸配列配列番号：７）からなるH170/L82-IgG1，および，実施例１０で作製したVH3-IgG1（配列番号：２３）とVL3-CK（配列番号：２７）からなるFv4-IgG1を実施例１に示した方法で発現と精製を行った。
【０３９２】
各種抗体の可溶型IL-6レセプターへの結合解析
調製したWT-IgG1，H54/L28-IgG1，H170/L82-IgG1，および，Fv4-IgG1の４種類について，BiacoreT100    (GEHealthcare)    を用いてpH7.4およびpH5.8における抗原抗体反応の速度論的解析を実施した（バッファーは10mMMESpH7.4，またはpH5.8，150   mMNaCl，0.05%   Surfactant-P20）。アミンカップリング法によりrecomb-proteinA/G(Pierce)を固定化したセンサーチップ上に種々の抗体を結合させ，そこにアナライトとして適切な濃度に調製したSR344を注入した。各種抗体のSR344への結合および解離をリアルタイムに観測した。測定は全て37℃で実施した。BiacoreT100EvaluationSoftware(GEHealthcare)を用い，結合速度定数   ka(1/Ms)，および解離速度定数kd   (1/s)を算出し，その値をもとに   解離定数KD(M)    を算出した（表１７）。
【０３９３】
[表１７]SR344に対する各種抗体の可溶型IL-6レセプターからの結合速度
（ka）・解離速度（kd），解離定数（KD）比較
【０３９４】それぞれについてpH5.8とpH7.4のアフィニティー（KD値）比を算出した結果，SR344に対するWT-IgG1，H54/L28-IgG1，H170/L82-IgG1，および，Fv4-IgG1のpH依存性結合（KD値の比）はそれぞれ1.6倍，0.7倍，61.9倍および27.3倍であった。また，それぞれについてpH5.8とpH7.4の解離速度（kd値）比を算出した結果，SR344に対するWT-IgG1，H54/L28-IgG1，H170/L82-IgG1，および，Fv4-IgG1のpH依存性解離速度（kd値の比）はそれぞれ2.9倍，2.0倍，11.4倍および38.8倍であった。これより，通常の抗体である   WT-IgG1とH54/L28-IgG1   はpH依   存的な   結合を   ほとん   ど示さ   ず，H170/L82-IgG1とFv4-IgG1はpH依存的な結合を示すことが確認された。また，これらの抗体のpH7.4におけるアフィニティー（KD値）はほぼ同等であったから，血漿中におけるSR344への結合は同程度であると考えられた。
(3)本件発明の特徴
上記(1)及び(2)によれば，本件発明について，以下の事項が認められる。本件発明は，抗原結合分子の薬物動態を向上する方法，抗原結合分子の抗原への結合回数を増やす方法，薬物動態が向上した抗原結合分子，抗原結合分子の抗原への結合回数が向上した抗原結合分子，および，それらの製造法等に関する。（【０００１】）
抗体医薬は一般に投与量が非常に高いものであるところ，抗体の薬物動態を向上させる方法として，定常領域の人工的なアミノ酸置換が報告され，抗原結合能，抗原中和能を増強させる技術として，アフィニティーマチュレーション技術が報告され，投与量の低減，薬効の向上が可能である。（【０００２】【０００３】）
これまでの方法では１分子の抗体で１分子の抗原（２価の場合は２抗原）の化学量論的な中和反応が限界であり，中和抗体の場合，その中和効果を一定期間持続させるためには，その期間に生体内で産生される抗原量以上の抗体量が投与される必要があり，上述の抗体の薬物動態向上，あるいは，アフィニティーマチュレーション技術だけでは，必要抗体投与量の低減には限界が存在していた。（【０００４】）
投与量の低減および持続性の延長のためには１抗体で複数の抗原を中和し，invivoで通常の中和抗体よりも効果を発揮する新規な抗体作製技術が望まれていた。（【０００６】）


本発明者らは，血漿中（血中）でのpHにおける抗原結合活性と比較して早期エンドソーム内でのpHにおける抗原結合活性が弱い抗原結合分子は抗原に複数回結合し，血漿中半減期が長いことを見出した。（【００１０】）本件発明は，１分子の抗原結合分子が複数の抗原に結合することで抗原結合分子の薬物動態を向上させ，invivoにおいて通常の抗原結合分子よりも優れた効果を発揮させることができる。（【００１２】）２取消事由２（無効理由１（実施可能要件違反及びサポート要件違反）についての判断の誤り）について
事案に鑑み，まず，取消事由２について判断する。
(1)実施可能要件について
ア特許法３６条４項１号は，発明の詳細な説明の記載は，発明が解決しようとする課題及びその解決手段その他のその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が発明の技術上の意義を理解するために必要な事項を，その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものでなければならないことを規定するものであり，同号の要件を充足するためには，明細書の発明の詳細な説明に，当業者が，明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願当時の技術常識に基づいて，過度の試行錯誤を要することなく，その発明を実施することができる程度に発明の構成等の記載があることを要する。
イ本件発明１の特許請求の範囲には，元の抗体及びヒスチジン置換又は挿入の位置や数についての限定がないから，本件発明１に係る医薬組成物に含まれる抗体についても，元の抗体及びヒスチジン置換又は挿入の位置や数は限定されないことが理解できる。よって，本件発明１の技術的範囲には，１個又は複数のヒスチジン置換及び／又は挿入がされ，所定のｐＨ依存的結合特性を有し，血漿中半減期が長くなったあらゆる抗体を含む医薬組成物が含まれることになる。
そうすると，本件発明１が実施可能要件に適合するためには，このような本件発明１に含まれる医薬組成物の全体について実施できる程度に本件明細書の発明の詳細な説明の記載がされていなければならないものと解される。
(2)本件明細書の発明の詳細な説明の記載について
ア【発明を実施するための形態】の記載
(ｱ)本件明細書の【００２９】には，抗原結合分子のｐＨ５．８における抗原結合活性をｐＨ７．４における抗原結合活性より弱くする方法（ｐＨ依存的な結合能を付与する方法）について，①ヒスチジン置換又は挿入が行われる位置は特に限定されないこと，②その位置としては，抗原結合分子が抗体の場合には抗体の可変領域などを挙げることができること，③ヒスチジン置換又は挿入が行われる数は当業者が適宜決定することができること，④ヒスチジン変異以外の変異（ヒスチジン以外のアミノ酸への変異）を同時に導入してもよいこと，⑤ヒスチジン置換及び挿入を同時に行ってもよいことなどが記載されている。さらに，ヒスチジン置換又は挿入は当業者に公知のアラニンスキャニングのアラニンをヒスチジンに置き換えたヒスチジンスキャニングなどの方法によりランダムに行ってもよく，ヒスチジン置換又は挿入がランダムに導入された抗原結合分子ライブラリーの中から，置換前と比較してKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が大きくなった抗原結合分子を選択してもよいことが記載されている。
そして，ヒスチジンに置換される箇所に関しては，【００７０】～【００７８】に，抗原結合分子が抗体の場合には，抗体のＣＤＲ配列やＣＤＲの構造を決定する配列が考えられ，例として重鎖について１６箇所，軽鎖について１０箇所が挙げられること，さらに，このうち４箇所は普遍性の高い改変箇所と考えられること，複数の箇所を組み合わせてヒスチジンに置換する場合の好ましい組み合わせの具体例をいくつか挙げることができることなどが記載されている。
(ｲ)しかし，上記のＣＤＲ配列は，あくまでも例にすぎず，これ以外の箇所の改変によって所望の抗体が得られることもあり得るから，本件発明１に含まれる医薬組成物全体に当てはまるものではない。
イ【実施例】の記載
(ｱ)実施例に記載された抗体のうちの，Ｈ３ｐＩ／Ｌ７３に関する【０２８５】の記載，ＣＬＨ５／Ｌ７３に関する【０２８７】～【０２９１】，【０２９４】，【０３０５】，【０３０７】の記載，Ｈ１７０／Ｌ８２に関する【０３０８】の記載，Ｈ１７０／Ｌ８２－ＩｇＧ１に関する【０３０８】，【０３９１】の記載，Ｆｖ４－ＩｇＧ１に関する【０３３５】，【０３３６】，【０３９１】の記載によれば，本件発明１の「少なくとも可変領域の１つのアミノ酸がヒスチジンで置換され又は少なくとも可変領域に１つのヒスチジンが挿入されていることを特徴とする，抗原に対するpH5.8でのKDとpH7.4でのKDの比であるKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が２以上，１００００以下の抗体」，すなわち，ヒスチジン置換又は挿入がされたことを特徴とする，所定のｐＨ依存的結合特性を有する抗体に関し，ヒスチジン置換又は挿入位置の特定方法が示されているのは，実施例２及び実施例３の方法であることがいえる。
(ｲ)実施例２について
実施例２にはホモロジーモデリング及び立体構造モデルを用いる方法が記載されている（【０２８５】）。
しかし，ホモロジーモデリングとは，アミノ酸配列に相同性のある構造既知タンパク質の立体構造をもとに，構造未知タンパク質の立体構造を計算機上で予測する手法であり，構造予測を行うタンパク質とアミノ酸配列に相同性のあるタンパク質の立体構造の情報があることが前提となる技術である（当事者間に争いがない。）。
そうすると，ホモロジーモデリングを用いる実施例２の方法については，構造未知の抗体一般についてヒスチジン置換位置を検討する場合に常に利用できるとは限らないものである。
よって，実施例２の方法は，本件発明１に係る医薬組成物全体に適用できるものではない。
(ｳ)実施例３について
実施例３には，ヒスチジンスキャニングの手法によって，ＣＤＲの残基をヒスチジンに置換しても結合能に大きな変化がない箇所を予め選び出し，当該箇所のいずれか１か所がヒスチジン置換された抗体を作製する方法が記載されている（【０２８８】～【０２９０】）。この方法は，上記(ｲ)の実施例２の方法とは異なり，構造未知の抗体に対しても適用可能であるということができる。


しかし，本件明細書の記載からは，実施例３における「ＣＤＲの残基をヒスチジンに置換しても結合能に大きな変化がない箇所」（【０２８９】）に，本件発明１の抗体のヒスチジン置換箇所が必ず含まれるかは不明である。また，本件発明１の抗体のヒスチジン置換箇所が，本件明細書にいう「ＣＤＲの残基をヒスチジンに置換しても結合能に大きな変化がない箇所」に必ず含まれるとの技術常識を認めるに足りる証拠もない。
したがって，実施例３の方法は，本件発明１に含まれる医薬組成物全体に適用できるものではない。
ウ以上のとおりであるから，本件明細書の発明の詳細な説明に，当業者が，明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願当時の技術常識に基づいて，過度の試行錯誤を要することなく，本件発明１を実施することができる程度に発明の構成等の記載があるということはできない。
(3)被告の主張について
ア被告は，【００２９】及び【０１１６】を含む本件明細書の記載並びに技術常識からすれば，当業者は，①ヒスチジンの置換箇所を特定するために，抗体の可変部位のアミノ酸残基２２０個について１つずつ網羅的にヒスチジン置換した抗体を作製し，そのＫＤ値を測定して置換位置を特定する試験（以下「前半の試験」という。），及び②上記①により所望のｐＨ依存性を示す（有望であることないしｐＨ依存的結合特性がもたらされたことが判明した）場合に血中動態の試験（以下「後半の試験」という。）を行うことにより，本件発明１を実施することができると主張する（被告主張ヒスチジンスキャニング）。
そこで検討するに，本件明細書の【００２９】にはアラニンスキャニングに関する記載があり，本件出願日当時，アミノ酸配列の各残基を１つずつアラニンに置換して各残基の役割を解析する手法としてアラニンスキャニングは技術常識であったと認められる（乙１９～２３）。したがって，本件明細書に接した当業者は技術常識に基づき，抗体の可変部位のアミノ酸残基２２０個について１つずつ網羅的にヒスチジン置換をした抗体を作製することは可能であるということができる。
被告は，抗体を作製した後のヒスチジン置換位置の特定について，「所望のｐＨ依存性を示す（有望であること，ないし，ｐＨ依存的結合特性がもたらされたことが判明した）箇所」という基準により行うことを主張しているが，本件明細書にはこのような記載はないし，本件明細書や証拠上現れた技術常識によってもどのような基準に基づいてヒスチジン置換位置を特定すれば，本件発明１に含まれる医薬組成物全体について実施することができるのかが明らかではない。
このように，本件明細書には，被告主張ヒスチジンスキャニングによって，どのようにヒスチジン置換位置を特定するかの情報が不足しており，本件明細書の発明の詳細な説明に，当業者が，明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願当時の技術常識に基づいて，過度の試行錯誤を要することなく，本件発明１を実施することができる程度に発明の構成等の記載があるということはできない。
イ仮に，被告主張ヒスチジンスキャニングの前半の試験におけるヒスチジン置換位置の特定について，①本件明細書の【００２９】に記載された「変異前と比較してKD(pH5.8)/KD(pH7.4)の値が大きくなった」箇所，あるいは，②特許請求の範囲に記載された「所定のｐＨ依存的結合特性を有する」箇所を意味すると理解するとしても，次のとおり，このような被告主張ヒスチジンスキャニングにより本件発明１に係る医薬組成物全体を実施できるとはいえない。
(ｱ)本件発明１の「少なくとも可変領域の１つのアミノ酸がヒスチジンで置換され又は少なくとも可変領域に１つのヒスチジンが挿入されていることを特徴とする」「抗体」は，複数のヒスチジン置換がされた抗体を含むものであるところ，被告は，複数のヒスチジン置換がされた抗体のヒスチジン置換位置の特定については，前半の試験により特定された単独のヒスチジン置換位置を組み合わせれば足りると主張する。(ｲ)そこで，被告の主張する単独の置換位置を組み合わせる方法により，本件発明１の複数のヒスチジン置換がされた抗体における，ヒスチジン置換位置を常に特定することができるかを検討する。
ａ本件明細書には，本件発明１の，複数のヒスチジン置換がされたことを特徴とする，所定のｐＨ依存的結合特性を有する抗体におけるヒスチジン置換箇所について，必ず被告主張ヒスチジンスキャニングの前半の試験により特定できることを示す記載は見当たらない。また，このことについての本件出願日当時の技術常識を示す的確な証拠もない。
そうすると，本件明細書の発明の詳細な説明に，複数のヒスチジン置換がされた場合について実施することができる程度に発明の構成等の記載があるということはできない。
ｂなお，本件出願日後の文献ではあるが，甲４３の複数のヒスチジン置換がされた抗Ｃ５抗体に関する記載（甲４３［０２７６］，［０２８１］，［０２８２］，Table.3）も上記判断を裏付けるものといえる。(a)すなわち，参照抗体について，重鎖のＥ６２，Ｄ６６，Ｓ１０４，軽鎖のＮ２８，Ｉ２９又はＡ５５のいずれか１か所についてヒスチジンで置換した抗体のKD(pH5.5)/KD(pH7.4)は参照抗体の値（２．６）を下回るが，これらのいずれか１か所に重鎖Ｆ１００及び軽鎖Ｓ２６を加   えた３   か所に   ついて   ヒスチ   ジン置   換した   抗体のKD(pH5.5)/KD(pH7.4)は，６．７３～１９．４であることが記載されている。
また，参照抗体について重鎖Ｎ６３又は軽鎖Ａ５１のヒスチジン置換を単独で行った場合のKD(pH5.5)/KD(pH7.4)はそれぞれ１．８３及び１．８であり，２よりも小さい値である。これに対し，参照抗体について，上記重鎖Ｎ６３に加えて重鎖Ｆ１００及び軽鎖Ｓ２６の３か所をヒスチジンで置換した抗体のKD(pH5.5)/KD(pH7.4)は１０．０３であり，上記軽鎖Ａ５１に加えて重鎖Ｆ１００及び軽鎖Ｓ２６の３か所をヒスチジンで置換した抗体のKD(pH5.5)/KD(pH7.4)は４．０２であることも記載されている。


平成２７年１２月９日判決言渡
平成２６年（行ケ）第１０２５７号審決取消請求事件
口頭弁論終結日平成２７年１０月７日
判               決
原告       Ｘ
被告     特許庁   長官
指定代理人      山崎勝   司
同                          紀本   孝同                          鳥居   稔同                          長馬   望同                          田中敬   規
主                 文
１原告の請求を棄却する。
２訴訟費用は原告の負担とする。
事実    及び    理由
第１請求
特許庁が不服２０１３－２３８６０号事件について平成２６年１０月１４日にした審決を取り消す。
第２前提となる事実
１特許庁における手続の経緯等（争いがない事実又は文中掲記の証拠により容易に認定できる事実）
原告は，発明の名称を「マイクロ波照射による衣類のしわ除去」とする発明について，平成２３年１月２６日を国際特許出願日（国際特許出願番号：ＰＣＴ／ＪＰ２０１１／０５１４５２）とする特許出願（出願番号：特願２０１２－５２７９３３号。以下「本願」といい，上記出願日を「本願出願日」という。）をした。原告は，平成２５年７月２日付け拒絶理由通知書（甲６）に対し，同年８月２０日付けで意見書を提出するとともに，手続補正書（甲４）により，特許請求の範囲の変更を内容とする手続補正をした（以下「本件補正」という。）が，平成２５年９月１１日付けで拒絶査定（以下「本件拒絶査定」という。）を受けた（甲７）。原告は，平成２５年１２月４日，本件拒絶査定に対する不服の審判を請求し，審判手続において，平成２６年７月７日付けで拒絶理由の通知を受けたため，同年９月２日，意見書（甲５）を提出した。
特許庁は，上記請求を不服２０１３－２３８６０号事件として審理した結果，平成２６年１０月１４日，「本件審判の請求は，成り立たない。」との審決をし，その謄本を，同年１１月１日，原告に送達した。
２特許請求の範囲
本願の本件補正後の特許請求の範囲の記載（請求項の数は４）は，以下のとおりである（以下，請求項４に係る発明を「本願発明」という。また，本願の明細書及び図面を併せて「本願明細書」という。）。
「【請求項１】
水で湿り気を帯び，しわがついた衣類に，電子レンジで，水の沸点に到達しない時間，マイクロ波を照射し，湿り気を帯びたまま，当該衣類の温度が上昇することに伴って，しわを除去することを特徴とする，衣類のしわ除去方法。
【請求項２】
湿り気を帯び，しわがついた衣類に，吊るす，引っ張る，プレスする等，しわを伸ばすための力が加えられていない状態で，実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
湿り気を帯び，しわがついた衣類をマイクロ波が透過する密閉容器又は半密閉容器に入れた状態，又はマイクロ波を透過しかつ蒸気を透過しない袋で覆った状態で，実施することを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１に記載の方法を使用するための衣類であって，マイクロ波を透過しかつ通気性のない袋で覆う方が，前記袋で覆わない場合よりも，しわ除去の効果が高くなる，繊維間の水素結合によってしわが形成される衣類。」
３審決の理由
審決の理由は，別紙審決書写しに記載のとおりである。その要旨は，本願発明は，①特許請求の範囲の記載が不明確であり，特許法３６条６項２号に規定する要件（以下「明確性要件」という。）を満たしていないから，特許を受けることができない，また，②本願出願日前に頒布された実願昭４７－１４４７２号（実開昭４８－９１５７１号）のマイクロフィルム（甲１。以下「引用文献１」という。）に記載された発明（以下「引用発明」という。）と同一であるから，特許法２９条１項３号により，特許を受けることができない，③仮に，本願発明と引用発明が相違するとしても，引用発明に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法２９条２項の規定により，特許を受けることができない，というものである。
(1)審決は，本願発明は，特許請求の範囲の記載が不明瞭であるものの，請求人の主張を踏まえた上で，ａアイロンでも復元が極めて困難なダメージを受ける衣類（ウールのセーター，スーツ等，ドライクリーニングのみに適する衣類），ｂしわがつかない，またはしわがついても除去する必要が無い衣類，しわの有無の概念がない衣類（靴下，靴紐，手袋，技術常識でアイロンの必要がない下着），ｃ天然素材を含まない化学繊維であって水素結合によるしわが形成されない衣類（素材がポリエステル１００％のスポーツウエア等）（以下，それぞれ「衣類ａ」ないし「衣類ｃ」という。）を除いた本願出願日前周知の普通の衣類を意味するものであると理解して，本願発明を請求項４のとおり認定した上，次のとおり判断した。
(2)審決が認定した引用発明
「洗浄処理後に，高周波による誘電加熱によって繊維に含まれている水分を蒸発させ，外部から蒸気で加湿を行う事なく繊維に生じたしわを伸ばす衣服。」(3)審決が認定した本願発明と引用発明との一致点及び相違点は以下のとおりである。
ア一致点
「しわを除去する衣類であって，誘電加熱によりしわを除去する衣類」
イ相違点
誘電加熱によりしわを除去する衣類について，本願発明は，「請求項１から３のいずれか１に記載の方法を使用するための衣類であって，マイクロ波を透過しかつ通気性のない袋で覆う方が，前記袋で覆わない場合よりも，しわ除去の効果が高くなる，繊維間の水素結合によってしわが形成される」とされているのに対し，引用発明は，「洗浄処理後に，高周波による誘電加熱によって繊維に含まれている水分を蒸発させ，外部から蒸気で加湿を行うこと事なく繊維に生じたしわを伸ばす」とされ
ている点
(4)引用発明と本願発明との対比・判断
本願発明は，衣類ａないし衣類ｃを除いた本願出願日前周知の普通の衣類であり，同じく本願出願日前周知の普通の衣類を特定する引用発明と相違しているものということはできないのであるから，本願発明は，引用発明と同一である。仮に，本願発明と引用発明とが相違するとしても，本願発明は，本願出願日前周知の普通の衣類であるから，引用発明からそのような本願出願日前周知の普通の衣類を想定することは，当業者が容易になし得たことである。
第３原告主張の取消事由


１取消事由１（本願発明の認定，法令解釈の誤り）について(1)審決は，前記第２の３(1)の衣類ａないし衣類ｃについて，請求項４で特定される衣類でないと直ちに理解しているのに対し，綿１００％のワイシャツ等の具体例について，請求項４が特定しようとしていると直ちに理解している。よって，「請求項４に係る発明の衣類が具体的にどのような構造を有するものであるのかは直ちに理解することができない」として明確性要件を否定した審決の認定は誤りである。
(2)本願の請求項４は，明細書及び特許請求の範囲の記載要件である「ある具体的な物や方法が請求項に係る発明の範囲に入るか否かを理解できるように記載されていること」という基準に完全に適合している。
(3)本願の請求項４は，衣類の素材の違いによる肌触り，着心地等に関する発明でなく，しわ除去が必要な衣類について，電子レンジを使用した場合の，しわ除去効果，適合性に関する発明である。しわが固定されている原因と，そのしわ除去に対する請求項１ないし３による方法の有効性という，作用，性質，特性によって衣類を特定した請求項４の表現は理に適っている。
(4)被告が主張する，電子レンジで安全に使用することを可能とする「衣類」については，そもそも本件と何の関係があるのかわからない。
２取消事由２（本願発明の認定の誤り）について
本願発明の請求項４の記載は，前記第２の３(1)の衣類ａないし衣類ｃを除いた本願出願日前周知の普通の衣類を意味するものではない。「衣類にマイクロ波を照射する場合，乾燥による収縮，発火等の問題が懸念される」（本願明細書【００２６】）という衣類についての技術常識を考慮すると，本願の請求項４に記載された衣類は，マイクロ波加熱の度合い次第で衣類の外観に復元が極めて難しい損傷を受ける可能性がある衣類でもある。
３取消事由３（引用発明の適格性判断の誤り）について(1)引用発明は，繊維に含まれている水分を急速に沸騰させ，それによって発生した蒸気の作用によって繊維に生じたしわを伸ばすものであるから，湿った衣類を誘電加熱する場合であっても，しわ除去は蒸気の作用に依存する必要がある衣類である。一方，本願発明は，マイクロ波照射を行う場合，実質的に蒸気の作用に依存する必要のない，本願出願日以前未知なるしわ除去方法に依存する衣類である。引用文献１には，湿った衣類を誘電加熱する場合であっても，しわ除去は蒸気の作用に依存する必要があるという思想の記載があるから，本願発明の衣類の特性に想到することを妨げるものであるといえる。
よって，引用発明は，本願発明の引用発明としての適格性がない。被告は，本願明細書に記載された，しわ除去に相関関係さえ認められない微量の蒸気について，因果関係を主張しており，科学的，論理的，法的根拠のない主張をしているに過ぎない。
(2)衣類を誘電加熱で急速乾燥すると，普通の衣類は焦げる，収縮する等，衣類を台無しにする可能性が高まる。引用発明の目的は，急速乾燥と過熱の弊害をなくすことを両立することにあるから，「発火等の危険」のある「普通の衣類」が誘電加熱を選択したからといって，過熱することによる問題が解決されるとはいえない。よって，引用発明は，急速乾燥による過熱の弊害をなくすという主要な課題に対して，高周波誘電過熱装置の有効性を示していないから，本願発明の引用発明とすることはできない。
４取消事由４（引用発明の認定の誤り，実質的証拠力）について(1)審決の引用発明の認定は誤りである。引用文献１に記載されたものは，正しくは，「洗浄処理後にハンガーに吊すことによって衣類を広げた状態で，高周波による誘電加熱によって，外部から蒸気で加湿を行う代わりに衣類全体が乾燥するまで，繊維に含まれている水分を極めて短時間に沸騰させることによって発生させた蒸気の作用によって，乾燥としわ伸ばし工程を一体で行う衣服であって，誘電加熱による急速乾燥を行っても，過熱による弊害が発生しない衣類」である。(2)アイロン等のスチームで衣類のしわを伸ばす場合等にも，衣類はハンガーにかけるか，手で引っ張る等力を加える。これら技術常識からも，ハンガーに吊るすことによって衣類を広げた状態は，引用文献１に記載された発明の特定事項として不可欠である。
(3)衣類の乾燥としわ伸ばし工程を一体で行うという特定事項について，引用文献１において，衣類のしわを伸ばすことに作用させる直接的要素は，蒸気にさらすことであって，誘電加熱は単に蒸気を発生させる加熱手段であり，蒸気の源が衣類内部の湿り気である。誘電加熱による急速乾燥を行っても，過熱による弊害が発生する可能性のない衣類でなければ，引用文献１が課題にしている，衣類の急速乾燥と過熱による衣類の損傷をなくすことを両立できなくなる。引用文献１記載の衣類について，綿等からなる普通の衣類を想定し得るわけがない。引用文献１は，急速乾燥による過熱の弊害をなくすという主要な課題に対して，高周波誘電過熱装置の有効性を示していない。
５取消事由５（本願発明の引用発明との一致点の認定の誤り）について審決が，「誘電加熱によりしわを除去する」点を一致点としたのは全くの誤りである。誘電加熱装置を使用する点は共通するが，本願発明の衣類は，電子レンジで湿り気を帯びた衣類の温度が水の沸点に達しない間温度が上昇することに伴ってしわを除去するものである。本願発明は，蒸気に依存せず，誘電加熱による温度の上昇のみによってしわ除去を行い，衣類の乾燥等は切り離すことができる衣類である（構造的に衣類の加熱による損傷を防ぐことができる。）。これに対し，引用発明は，蒸気に依存し，蒸気発生源を衣類に求める以上，衣類の乾燥と同時進行に行うことが不可欠な衣類である。
よって，本願発明と引用発明の一致点は，「洗浄処理後にしわ伸ばしを行う衣服」という点のみである。
６取消事由６（本願発明と引用発明との相違点の認定の誤り）について(1)引用文献１には，乾燥できて，繊維に生じたしわを伸ばすことができる衣服が記載されているという解釈は誤りで，しわを伸ばすためには（衣服の急速乾燥過程で得られる蒸気を必要とするものであるから），急速乾燥と同時に行うことが条件となる衣服が記載されているといえる。
しかも，引用文献１が目的とする急速乾燥による弊害を避ける有効な手段は存在しないから，過熱による弊害のない衣類についての記載もない。しわ除去は，外観の回復が目的であるから，過熱によって外観にダメージを与える問題のある思想が記載された引用発明は，本願発明の引用発明としての適格性もない。


(2)本願発明は，衣類の素材の違いによる肌触り，着心地等に関する発明でなく，しわ除去が必要な衣類について，電子レンジを使用した場合の，しわ除去効果，適合性に関する発明である。その意味で請求項４が特定する，未知なる処理方法に適する性質を有する，特定された素材の衣類に対して，被告は単に着用する等の意味における，素材の衣類に解釈をすり替え，両者の違いをあいまいにすることで，「周知」「普通」などと主張している。
７取消事由７（特許法１３７条２項等違反）について本願について，審判移行後，当初指定された審判官が交代した後，拒絶理由通知が原告に送達された。上記拒絶理由通知に対し原告が意見書にて反論すると，再び審判長含む２名が交代して，拒絶理由通知が原告に送達された。特許法１３７条２項には「・・故障がある者があるときは・・」とあり，その趣旨は「・・ここにいう故障には，病気，除斥原因等が含まれる。」とされる。病気，除斥原因に相当するような重大な故障が本件の審査中に再三起きるとは考え難く，交代した理由の説明もない。また，特許法１３９条ないし１４１条には審判官の除斥，忌避についての取決めがあり，故障に相当する理由以外の交代は審理経済上不合理であり，審決に重大な影響を及ぼす審判官の交代は認められないことは，法及び常識として当然のことである。審理経済上極めて不合理で異常な審判官の交代を繰り返したことについて，被告である特許庁長官には，特許法で例示された止むを得ない事情ではなく，拒絶理由の内容，方向性等に重大な影響を及ぼす，恣意的目的，判断があったという合理的推測が成り立つ。
さらに，２人目の審判長がさらに交代した後である平成２６年７月の拒絶理由通知書において，引用文献，拒絶理由が全て変更された。審判長の相次ぐ交代と同時に行われた拒絶理由の変更，明白な矛盾を呈した拒絶理由の通知等は著しく公正さを欠き，審判官指定の恣意的運用等による混乱が出願人に与えた影響は甚大なものであることは明らかである。仮に，再三の審判長等の交代の原因が，やむを得ない「故障」にあるならば，それを被告が立証しない限り，特許法１３７条２項及び民法１条２項に違反すると認定されるべきである。
審判段階の最初の拒絶理由通知書で主引例にされたインターネットの情報は，審査基準の「インターネット等の情報の先行技術としての取扱い」で定められた調査を経ずに引用された。また，審判に至る原因となった，本件拒絶査定（甲７）の備考においては，本願記載の効果に進歩性がない根拠として本願を引用するなど，極めて不適切で違法なものであった。
８取消事由８（特許法５０条違反及び改ざん）について(1)平成２６年７月７日付け拒絶理由通知書に記載した理由と，同じ内容であるべき審決の理由は，文面を酷似させているが，次のとおり，実質的内容が改ざんされている。
ア〔変更前〕（審決３頁最終行以下）
「そうすると、ことさら「請求項１から３のいずれか１に記載の方法を使用するための」と特定することにより、どのような衣類としているのか理解できない。」
イ〔変更後〕（審決９頁以下）
「そうすると、・・「請求項１から３のいずれか１に記載の方法を使用するための衣類」として特定することで、どのような技術的事項を特定しようとしているのか理解できず、発明が明確でないといわざるを得ない。」発明を特定するための事項の技術的意味とは，発明を特定するための事項が，請求項に係る発明において果たす働きや役割のこととあり，上記変更前は，その意味で理解できないと主張していた。しかし，原告が「水素結合によってしわが形成される衣類」と特定していると反論すると，変更後は，水素結合によってしわが形成される衣類は普通の（ありふれた）衣類だ，普通（水素結合によってしわが形成される）の衣類からさらに請求項４はどのような技術的事項を特定しようとしているのか，と命題がすりかえられた。
(2)また，同拒絶理由通知書の引用文献１に記載された事項についても，次のとおり，実質的内容が改ざんされている。
ア〔変更前〕（審決４頁中段）
「以上より，乾燥過程ではあるが・・当該衣類の温度が上昇することに伴って，
しわを除去すること・・が記載されている」
イ〔変更後〕（審決１２頁）
「洗浄処理後に，高周波による誘電加熱によって繊維に含まれている水分を蒸発させ，外部から蒸気で加湿を行う事なく繊維に生じたしわを伸ばす」原告の意見書の提出を受け，引用文献１について，しわを伸ばす要因を「温度が上昇」から，審決では「水分を蒸発させ」に変更されている。ウ以上によれば，特許法１５９条２項に規定する「査定の理由と異なる拒絶の理由」を発見したにもかかわらず，同法５０条に規定する拒絶理由を改めて通知せずにしたものといえるから，審決は違法である。
９取消事由９（阻害要因）について
(1)引用文献１には，「・・・水分，溶剤を蒸発分離させ乾燥物自体には損失が生じないような波長の電磁波を用い・・・」との記載がある。一般に，水は極性物質で，綿等の繊維によく吸収（結合）され，洗浄過程では繊維を膨潤させ，しわを引き起こす原因にもなる。一方，代表的溶剤の石油系溶剤は，無極性（本願発明で使用する，マイクロ波を減衰しないポリエチレン製の袋と同様）であり，ほとんどの衣類の素材よりもむしろ誘電率が低く，誘電加熱され難い物質である。よって，溶剤のみ選択加熱することは不可能であるケースが多く，引用文献１が主要な課題としていることに対し，その解決手段の核心部分に重大な矛盾がある。
(2)クリーニングに出される衣類は，家庭の水洗いに適さない場合が多く，引用文献１の解釈にあたって，水の場合のみ想定することは許されない。したがって，引用文献１の記載内容は信用できず，引用文献１に実質的証拠力はない。さらに，「・・綿素材の下着を電子レンジで乾燥したところ、焦げ縮み、発火が見られた。」等のとおり，引用文献１に記載された思想は，少なくとも電子レンジに適用できない（甲１１）。
１０取消事由１０（引用発明の認定の誤り    効果の誇張）について(1)引用文献１には，乾燥工程において，水が急激に気化した蒸気の作用でしわが伸びるとされる衣類が記載されている。
しかし，一般に蒸気の作用でしわが伸びる衣類は，ウール，ポリエステルの素材であり，綿や麻などの素材に対しては十分な効果が得られないとされる（甲９）。また，クリーニング工場においては，綿の衣類（綿のシャツ類，ブラウス，ジャケット，コート類）は，ウール素材に比べると仕上げでの手間は，倍から数十倍かかるとされている（甲９）。


したがって，引用文献１に記載された蒸気に依存してしわを伸ばす衣類について，綿等の素材からなる，衣類を想定し得るとする被告の主張は誤りである。(2)ウール，ポリエステル等，蒸気が有効な素材でさえ，さらにハンガーに吊るされた状態であったとしても，効果の度合いは「皺がある程度伸ばされた状態」（甲８）にとどまる。また，蒸気を使用する場合，繊維を引っ張る作業を同時に行う必要がある（甲１０）。
１１取消事由１１（特許法１５８条違反）について審判官は，本件拒絶査定（甲７）の備考において，「電子レンジにて加熱する過程でかえってしわを増やす状態にまで乾燥させることは考えにくい」と認定し，電子レンジでの衣類乾燥を中断し，最終段階はアイロンを使用することを必要とする特開昭５６－０２３６８２号公報（甲２。以下「甲２文献」という。）のみ引用した。この時点で，被告は，高周波誘電加熱装置に「一定時間乾燥物体を電解中にいれるだけで極めて簡単」に安全に乾燥でき，「しわを伸ばす効果がある」とする引用文献１と，甲２文献の矛盾を認め，最も近い文献は甲２文献であると認定した。そして，被告は，上記審査でした手続の効力を審決で覆した。よって，審決は，特許法１５８条に違反しているから，違法である。１２取消事由１２（特許庁の審査基準違反）について(1)特許庁の審査基準「第Ⅸ部審査の進め方    ７．２拒絶査定」の欄には，拒絶査定をする際には，「(1)解消されていない全ての拒絶理由を示す。その際，拒絶理由がどの請求項に対して解消されていないのかがわかるように，簡潔かつ平明な文章で記載する。」と記載されており，原告は，審判請求時，請求項の数に応じた費用も納付した。
(2)また，同審査基準の「６１－０７    拒絶査定不服審判の審決２．審決の記載(2)審決の記載にあたっての基本的考え方」には，以下の記載がある。「審決は，審判事件について行政庁の最終的な判断を示し，当該事件の処分を決するものであることから，仮に審決が取り消されたとしても，審決を取り消す旨の判決で審決時に予想できなかった点が指摘される等の不可避的な場合を除いて，再審理において他の請求項又は他の拒絶理由で拒絶すべき旨の審決をすることがないよう努める。
ただし，以下のような場合は，必ずしも，その拒絶理由について審決することを要しない。
ａ一の請求項についての拒絶の理由が判決により否定された場合に，その他の請求項についての拒絶理由も解消することが予測される場合，当該その他の請求項についての拒絶理由は，審決することを要しない。
ｂ一の請求項について複数の拒絶理由が解消していない場合，あるいは明細書全体にわたる拒絶理由と一の請求項についての拒絶理由がともに解消していない場合において，複数の拒絶理由を審決に併記することにより，審決としての一貫性が失われるおそれがある場合，いずれか一方のみの拒絶理由で審決することを妨げない。
・・一の事件について，審決が取り消されたにも関わらず，数回にわたり原査定を維持する旨の審決を繰り返すことは，結果として，審判事件の処分を遅延させ，請求人に不利益を被らせるおそれがあることに留意すべきである。」しかし，審決は，「・・他の請求項に係る発明について検討するまでもなく・・」としており，前記規則に違反した。本件出願の請求項１ないし３に係る発明についても検討しなければ，上記ａ，ｂに対する判断もできず，審決そのものが違法であることは明白である。
第４被告の主張
１取消事由１（本願発明の認定，法令解釈の誤り）について審決では，本願の請求項４の記載では，どのような「衣類」が特定されているのか不明であって，本願の請求項４に係る発明の適用されるべき物の範囲，すなわち発明の外延が明確でない（どのような「衣類」が本願の請求項４に係る発明の範囲に入るものなのか明確でない）と判断したものである。本願の請求項４の記載からすると，当該「衣類」を，①請求項１から３のいずれか１に記載の方法を使用するためのものであること，②マイクロ波を透過しかつ通気性のない袋で覆う方が，前記袋で覆わない場合よりも，しわ除去の効果が高くなるものであること，③繊維間の水素結合によってしわが形成されるものであること，の三つの条件により特定している。
しかし，三つの条件がいわば実質的に同じ事項を異なる側面から表現したもので，そのうちの一つを満たすことがわかれば発明の範囲に入る衣類といえるのか，それとも，それぞれ異なる条件で，三つの条件のすべてを満たす衣類だけが発明の範囲に入るものなのか，不明である。
そして，条件③が本願明細書の実施例で示されている綿１００％のワイシャツ等の「普通」の，つまり，どこにでも見受けるような衣類を特定するものであるとすると，条件①の電子レンジでマイクロ波を照射する，つまり電子レンジで使用するための衣類であることと整合しないおそれがあるため，条件を満たす「衣類」を明確に把握することができない。
なぜなら，当該電子レンジは，本願明細書に「しわを除去するマイクロ波照射装置として，食品加熱用に普及している電子レンジも利用できる。」（【００２１】）と記載されるように，食品加熱用に普及している一般的な電子レンジが想定されているところ，例えば，衣類の乾燥など調理以外の目的での電子レンジの使用は，極めて危険で，禁止行為であることは，一般の家事従事者にとって技術常識である（乙１ないし３）からである。
このような一般の家事従事者にとっての技術常識を前提にすると，「請求項１から３のいずれか１に記載の方法を使用するための衣類」として，一般的な電子レンジで使用できるように工夫が施された新規な「衣類」が特定されているとも解されるところ，請求項４の記載ではそれが明確ではない。
また，条件②に関し，本願明細書に記載された実施例１及び２の綿１００％のワイシャツ以外に，どのような物が入るのか明細書に定義はなく，その外延は明確でない。
以上のとおり，本願の請求項４の記載は明確でない。したがって，審決が，本願発明の衣類が具体的にどのような事項を有するものであるか直ちに理解することができないとした点に誤りはなく，取消事由１は理由がない。
２取消事由２（本願発明の認定の誤り）について
審決では，本願発明の認定に際しては，本件補正後の特許請求の範囲の請求項４に記載のとおり認定しており，本願発明の認定自体に何ら誤りはない。したがって，取消事由２は理由がない。
３取消事由３（引用発明の適格性判断の誤り）に対して(1)原告は，本願発明はマイクロ波照射を行う場合実質的に蒸気の作用に依存する必要のない，本願出願日以前未知なるしわ除去方法に依存する衣類であると主張する。


しかし，本願明細書（甲４）の記載（【００１１】，【００１３】，【００１９】，【００２０】）からすると，本願発明は，しわ除去に蒸気を作用させることを想定していることは明らかであり，蒸気を利用しているともいえるもので，しわ除去に蒸気の作用に依存する必要がないという上記主張は，本願明細書の記載に基づかない主張であり，失当である。
(2)また，引用文献１に記載されたしわ除去が，綿等からなる普通の衣類に対し有効ではないという根拠はなく，綿等からなる普通の衣類をその対象としていることは明らかである。そして，本願発明は，しわが除去される「衣類」の発明であるところ，引用文献１には，審決で認定したとおり，しわを伸ばす「衣類」の発明が記載されていることから，本願発明の新規性，進歩性を判断する上で適格な先行技術文献といえる。
(3)したがって，取消事由３は理由がない。
４取消事由４（引用発明の認定の誤り）について
引用発明の認定は，本願発明との対比及び判断を誤りなくすることができるように行うことで足りる。本願発明は，「衣類」という物の発明であって，その素材の性状により衣類を特定したものであり，しわを伸ばす際の条件は，本願発明と関係のある事項ではなく，認定する必要があるとはいえない。引用文献１の記載から引用発明を「洗浄処理後に、高周波による誘電加熱によって繊維に含まれている水分を蒸発させ、外部から蒸気で加湿を行う事なく繊維に生じたしわを伸ばす衣服。」と認定した審決の認定に何ら誤りはない。そして，このような引用発明は，代表的な衣服である綿等からなる普通の衣類を含むことは明らかであり，引用文献１には，綿等からなる普通の衣類を対象から除外することや特別な衣類を想定している旨の記載は何らなく，綿等からなる普通の衣類を除外する根拠はない。
したがって，取消事由４は理由がない。
５取消事由５（本願発明と引用発明との一致点の認定の誤り）について本願発明は，「衣類」という物の発明であって，その素材の性状により特定されたものであり，一致点の認定に当たり，本願発明に関係のない衣類の乾燥や蒸気に係る事項を考慮する必要のあるものではない。審決では，誘電加熱装置を使用する点で，本願発明と引用発明とが共通していることに照らして，その限りにおいて一致するとしたもので，その点に誤りはない。
原告は，本願発明は，蒸気に依存しない旨主張する。しかし，本願発明で特定される衣類は，しわの除去に蒸気を作用させているのであるから，原告の上記主張は，本願明細書の記載に基づかないものであり，失当である。したがって，取消事由５は理由がない。
６取消事由６（本願発明と引用発明との相違点の認定の誤り）について本願発明は，「衣類」という物の発明であって，その素材の性状により特定されたものであり，相違点の認定に当たり，本願発明に関係のない衣類の乾燥や蒸気に係る事項を考慮する必要のあるものではない。
本願発明の衣類について，原告は，未知なる処理方法に適する性質を有する，特定された素材の衣類であると主張する。しかし，本願明細書の発明の詳細な説明の実施例等からみて，本願発明には，「綿１００％のワイシャツ」等の，「普通」の，つまり，どこにでも見受けられるような衣類が含まれることは明らかである。そして，そのような本願の特許請求の範囲及び明細書の記載を前提に，審決が本願発明の「衣類」と引用文献１に記載された衣類との相違点の認定及び判断したことに何らの違法もない。
また，引用文献１において，代表的な衣類である綿等からなる普通の衣類が想定されていることは明らかであり，審決は，本願発明は，引用文献１に記載されている普通の衣類をも含む発明であるので，新規性，進歩性を有しないとしたものである。
したがって，取消事由６は理由がない。
７取消事由７（特許法１３７条２項等違反）について(1)本件審判では，特許庁長官による審判官の指定に基づき，平成２５年１２月１９日付け，平成２６年３月２４日付け及び平成２６年７月２日付けの審判官及び審判書記官氏名通知が，特許法施行規則４８条２項の規定に基づいて原告に通知された。
特許法１３７条２項は，故障がある審判官について指定を解いて補充をする規定であり，審判官の故障がある場合のみ他の審判官を新たに指定できるという規定ではない。特許庁長官に審判官の指定権があるので，人事異動等の合理的な理由によって，審判官の指定の撤回や変更が認められることは当然である。さらに，他の審判官の新たな指定にともない，その理由を審判請求人に通知しなければならないとする特許法上の規定もない。
上記審判官及び審判書記官氏名通知が原告に通知された後，審判官の除斥又は忌避の申立ての書面は，何れの通知に対しても原告より特許庁長官に提出されていない。さらに，他の審判官の新たな指定について，原告のいう恣意的目的，判断があったという事実もなければそれを裏付ける証拠もない。以上のとおり，特許庁長官が合議体を構成する審判官を新たに指定すること，及び審判官の指定の理由を原告に通知しなかったことに何らの違法もない。(2)原告は，審査・審判における拒絶理由について縷々主張するが，審判官の指定についていう取消事由７（特許法１３７条２項違反）と何ら関係ない事項である。さらに，各拒絶理由を原告に対し通知した際，相当の期間を指定して意見書を提出する機会を与えており，２回目の拒絶理由で通知した拒絶の理由に基づいて，審決がされているのであるから，その手続に何らの違法はない。(3)原告は，本件拒絶査定について縷々主張する。しかし，審決は，本件拒絶査定と異なる理由によりなされたもので，審判段階で新たに拒絶理由を通知した上で審決したものであるので（特許法１５９条２項），原告の上記主張は，審決の違法をいうものではない。
(4)さらに，審判官の再三の交代については，上記のとおり，特許庁長官が合議体を構成する審判官をその故障に基づかない場合であっても交代することは何ら違法ではなく，審判段階で２回の拒絶理由を通知して，２回目の拒絶理由通知で通知した拒絶の理由に基づいて審決したことにも何ら違法はない。(5)したがって，取消事由７は理由がない。


８取消事由８（特許法５０条違反及び改ざん）について(1)平成２６年７月７日付けの拒絶理由通知書の［理由１について］において，請求項４に関して，「そうすると，ことさら「請求項１から３のいずれか１に記載の方法を使用するための」と特定することにより，どのような衣類としているのか理解できない。」と述べたことも，審決で，「そうすると，請求人の上記主張を考慮しても，上記ａ，ｂ及びｃを除いた本願出願日前周知の普通の衣類について，「請求項１から３のいずれか１に記載の方法を使用するための衣類」として特定することで，どのような技術的事項を特定しようとしているのか理解できず，発明が明確でないといわざるを得ない。」と述べたことも，いずれも，実質的に同じ内容を意味する。(2)平成２６年７月７日付けの拒絶理由通知書の［理由２について］において，引用文献１記載の発明として「水で湿り気を帯び，しわがついた衣類に，二枚の平行板からなる電極により高周波を照射し，誘電加熱により，湿り気を帯びたまま，当該衣類の温度が上昇することに伴って，しわを除去すること」と認定したのは，理由２に関して拒絶の対象とした請求項が，請求項１及び請求項２の方法の発明と，請求項４の衣類の発明であったためである。
一方，審決において，引用発明として「洗浄処理後に，高周波による誘電加熱によって繊維に含まれている水分を蒸発させ，外部から蒸気で加湿を行う事なく繊維に生じたしわを伸ばす衣服。」と認定したのは，拒絶の対象とした発明が，請求項４に係る発明の衣類のみであったためである。物である衣類に対応する発明が明確になるように審決のとおり認定したものであるが，両者は同旨であって異ならず，ともに，綿等からなる普通の衣類を含んだ衣類を特定できる点で，相違するものではない。
(3)したがって，取消事由８は理由がない。
９取消事由９（阻害要因）について
審決が，引用発明としたのは，乾燥装置や乾燥方法ではなく，しわとりの対象となっている「衣類」そのものである。原告が主張する事項は，引用発明と関係ない。したがって，取消事由９は理由がない。
１０取消事由１０（引用発明の認定の誤り    効果の誇張）について審決が，引用発明としたのは，乾燥装置や乾燥方法ではなく，しわとりの対象となっている「衣類」そのものである。原告が主張する「水が急激に気化した蒸気の作用でしわが伸びる」，「アイロンのスチームではなく，霧吹きが使用される」，「繊維を引っ張る作業を同時に行う」ということは，引用発明と関係ない。したがって，取消事由１０は理由がない。
１１取消事由１１（特許法１５８条違反）について原告は，拒絶査定について縷々主張するが，審決は，査定と異なる理由によりなされたもので，審判段階で新たに拒絶理由を通知した上で審決したものであるので（特許法１５９条２項），上記主張は，審決の違法をいうものではない。したがって，取消事由１１は理由がない。
１２取消事由１２（特許庁の審査基準違反）について(1)原告は，審査基準の「第Ⅸ部審査の進め方    ７．２拒絶査定」の欄について縷々主張するが，審決は，査定と異なる理由によりなされたものであるから（特許法１５９条２項），上記主張は，審決の違法をいうものではない。(2)また，原告は，審決が請求項１ないし３の発明について特許要件に関する判断をしていないことは違法である旨主張する。しかし，審決が本願発明について特許法３６条６項２号，２９条１項３号又は２９条２項の規定により特許を受けることができないと判断した以上，これによって本願の出願全体が特許法４９条２号，４号に該当し，拒絶すべきものとなることは明らかである。よって，審決が，本願の請求項１ないし３に言及しなかったことに違法性はない。(3)したがって，取消事由１２は理由がない。
第５当裁判所の判断
１取消事由２（本願発明の認定の誤り）について
原告の主張する取消事由２は，審決の本願発明の認定に誤りがあるというものであり，また，その事実認定の誤りを前提として，審決の判断にも誤りがあるとも主張されているものと解される。審決は，本願発明は，特許請求の範囲の記載が不明瞭であるとしながらも，新規性，進歩性の判断の前提として，本願発明を認定していることが認められる。
そこで，事案に鑑み，以下，審決の本願発明の認定に誤りがあるかについて検討する。
(1)本願発明の概要について
ア本願明細書（甲４）には，次の記載がある（図面については，別紙本願発明図面目録参照。）。
「【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
洗濯，脱水後の衣類のように湿り気を帯び，しわがついた衣類のしわを除去する方法，並びに衣類のしわを除去可能な電子レンジ及び洗濯機，衣類乾燥機，並びに布帛に関する。
【０００２】
衣類のしわ除去には水，熱，力を複合的に加えることが有効とされている。具体的に，アイロン，洗濯乾燥機，クリーニング工場の仕上げ機器等にその原理が応用されている・・・。」
「【０００８】
スチームでしわを伸ばす方法は，タンクの水を沸騰させ，一般に熱伝導率の低い衣類の繊維の外側から，スチームを噴出するので，スチームの一部は空気中に拡散し，熱エネルギーのロスが大きく，しわ除去についても綿の衣類には効果が弱い。エネルギーロスが少なく，短時間で効果的に衣類のしわを除去する方法の開発が待たれている。
【０００９】
本発明の目的は，手間がかからず簡単に衣類のしわを除去することができる衣類のしわ除去方法及び・・・衣類のしわ除去方法の実施に好適な布帛を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】


本発明の衣類のしわ除去方法は，しわの除去にマイクロ波を利用する。洗濯，脱水後の湿り気を帯び，かつ洗濯しわがついた衣類等を・・・マイクロ波照射装置の加熱庫内に入れ・・・当該衣類全体にマイクロ波を照射し，湿り気を帯びたまま，当該衣類のしわを除去する。マイクロ波照射装置には・・・一般的に使用されている食品加熱用電子レンジを使用することができる。この際，当該衣類をポリエチレン製等の袋，またはラップフィルムで全体を覆っておくと，加熱時間の短縮，加熱中の乾燥防止，しわ除去をより促進する効果がある。例えば，乾燥時の質量２５０ｇ，洗濯脱水後の質量３２０ｇである綿１００％のワイシャツを袋に入れて行う場合，高周波出力５５０Ｗのマイクロ波を約９０秒照射する。照射直後の袋内部の温度は約９０℃で，質量は加熱前より，約３ｇ減少している程度で湿ったままである。この時点でほとんどしわが除去されているが，折りしわを防ぐため，すぐ衣類を広げ，襟等衣類の端をつかみ空気中で振り，ハンガーで自然乾燥する。
【００１１】
マイクロ波照射の際に使用する・・・容器は・・・マイクロ波を大きく減衰させることなく透過できる材料からなる袋，箱などを使用することができる。ここで使用する袋，箱などは発生する蒸気により破損，爆発する恐れがなければ完全に密閉してもよいが，一部が少し開放された半密閉容器でも加熱中の乾燥防止，しわ防止効果は高い。・・・要すれば，マイクロ波照射により発生する蒸気，熱を衣類からできるだけ逃がさないようにすることが好ましい。
【００１２】
・・・この電子レンジは食品加熱用として併用可能な形状でも良いし，洗濯機や，衣類乾燥機等にマイクロ波照射手段を装着し，それらのドラムと，衣類を出し入れするふたでマイクロ波を閉じ込め，加熱庫とする構造でもよい。・・・
【発明の効果】
【００１３】
本発明のマイクロ波照射による衣類のしわ除去方法を用いることで，衣類のしわ除去を短時間内にまた少ないエネルギーで効率的に行うことができる。特に，衣類を袋に入れた状態でマイクロ波を照射すれば，マイクロ波照射により発生する蒸気，熱が袋内にこもるので，より短時間内により少ないエネルギーで効率的にしわ除去が行える。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】左が本発明の実施例１を実施後，自然乾燥したワイシャツで，右が脱水後マイクロ波を照射しないで自然乾燥した，同一のワイシャツの写真。」
「【００１８】
しわの除去効果を確認するため，電子レンジを使用して処理した綿１００％のワイシャツを，自然乾燥し，前記ワイシャツの胸の右半分，背中の左半部，右腕部分というふうに，部分的に１８０℃のアイロンを掛け，数時間後衣類を手に取り状態を確認したが，アイロンを掛けた部分と掛けてない部分の滑らかさに，ほとんど差がなかった。そのワイシャツは・・・普通に洗濯脱水し，しわを引っ張り自然乾燥しても，アイロンをかけないと，しわが非常に目立つものである。同様の効果は別々に購入した，厚さ，重さ，風合い，色の違う，いずれも綿１００％の，他の２枚のワイシャツにも顕著な効果があり，再現性については，季節の違いや，１００回以上の実施でも，全く効果の低下は見られなかった。
【００１９】
・・・しわ除去効果が表れる原因については，繊維の種類にもよるが，単に水素結合が切れただけでないと考えられる。例えば綿の繊維の断面は中空構造をしており，その中空内部の水が，マイクロ波照射によって，急速に気化することから，中空部分が膨らみ，繊維の太さ，長さ，ねじれ，繊維間のずれ等も回復する作用があるものと考えられ，結果，布地に張りが生じ，衣類のしわが除去されると推測される。・・・
【００２０】
加熱庫でマイクロ波を照射すると，衣類に含まれる水を直接加熱でき，袋で包むことで蒸気が再び加熱中の湿った衣類に吸収されることにより，蒸発潜熱が無駄にならず，より効率的にしわ除去ができる。
【００２１】
しわを除去するマイクロ波照射装置として，食品加熱用に普及している電子レンジも利用できる。・・・」
「【００２４】
この電子レンジは食品加熱用として併用可能な形状でも良いし，洗濯機や，衣類乾燥機等にマイクロ波照射手段を装着し，それらのドラムと，衣類を出し入れするふたでマイクロ波を閉じ込め，加熱庫とする構造でもよい。
【００２５】
装置は一般的な食品加熱用電子レンジでもよいが，加熱庫の形状は，衣類を小さく折りたたまなくても収容できる形状でも良い。・・・
【００２６】
衣類にマイクロ波を照射する場合，乾燥による収縮，発火等の問題が懸念されるが，例えばワイシャツの場合，９０秒程度のマイクロ波照射では湿った状態を維持しているので，収縮は起きない。・・・温度が１００℃以上のアイロンを掛けることが可能な衣類の中で，乾燥率が５０％程度までのマイクロ波照射時間をタイマーでセットする限り，収縮，発火が起きる可能性は少ないと考えられる。・・・」
「【００３０】
繊維には天然繊維，化学繊維，混合繊維等種類が多く，さらに同じ繊維でも化学的処理がされ性質が変わったものもある。繊維の断面，織り方等も種類が多数あり，例えば綿１００％と表示されたワイシャツであっても，汗で生地が人の肌にはり付かないよう表面が加工された場合，マイクロ波によるしわ除去効果がほとんど，認められないものもある。ただし１度効果が確認できたものは，効果の再現性が極めて高い。
【００３１】
実施例と効果を以下に示す。マイクロ波照射装置として使用したものは，定格高周波出力５５０Ｗの食品加熱用電子レンジである。
【実施例】
【００３２】
（実施例１）
乾燥状態で質量２８５ｇ，洗濯脱水後の湿った状態で，同３６５ｇである，しわがついた綿１００％のワイシャツをおおよそ縦３０ｃｍ，横２５ｃｍ，厚さ８ｃｍの大きさに，押さえないように折りたたみ，通気性のないポリエチレン製の袋に入れ，袋の開口部を軽く閉じ，食品加熱用電子レンジの加熱室内に袋を水平にした状態で置き，タイマーをセットし，９０秒加熱した。加熱時に袋が蒸気で膨らんだ。加熱終了直後，袋内部は約８５℃，質量は約３６２ｇで，湿ったままであった。袋に入った衣類を観察すると，すでに衣類の大部分のしわが消え，滑らかになっていた。袋から出し衣類の襟等を持って空気中で振ると，残ったしわもほぼ完全に除去できた。その後，ハンガーに干して乾燥することでしわがほぼ完全に除去できた乾燥したワイシャツが得られた（図１参照）。
【００３３】
（実施例２）


実施例１と同一のワイシャツを，袋に入れず，同じ時間マイクロ波を照射しても除去効果は確認できた。しかし実施例１のほうが，衣類表面が滑らかに仕上がった。照射後の温度は７０℃，質量は３５５ｇで湿った状態であった。加熱時間が４０秒でも，しわが薄くなることが，確認できた。
【００３４】
（実施例３）
乾燥状態で質量４４０ｇ，洗濯脱水後の湿った状態で，質量５７５ｇである，しわがついた綿６０％，ポリエステル４０％のチノパンツについて，マイクロ波照射時間を１８０秒にした以外は実施例１と同様に実施すると，やはりほとんどしわは消えた。しかし折りたたんだ影響により，折り目部分で折りしわが薄く残り，自然乾燥しても消えなかった。家庭で洗濯できる加工がされた，ウール５０％，ポリエステル５０％のスラックスの場合，しわはほとんど消え，かつ折りしわはできなかった。
【００３５】
（実施例４）
綿１００％のＴシャツ，ポロシャツ，ハンカチにもアイロンを掛けたような効果があった。マイクロ波照射時間は，各衣類の質量に応じて変更することが必要である。
【００３６】
（実施例５）
綿５０％，ポリエステル５０％の半そでのワイシャツは効果が弱いものが多く，綿８０％，ポリエステル２０％の場合効果は確認できたものの，実施例１のワイシャツに比べるとしわ除去効果は弱かった。ポリエステルの混紡率が大きくなると，しわ除去効果が弱くなる傾向がみられた。」
イ上記(1)によれば，本願発明の概要は，次のとおりである。本願発明は，洗濯，脱水後の衣類のように湿り気を帯び，しわがついた衣類のしわを除去する方法を使用するための衣類に関する（【０００１】）。衣類のしわ除去には水，熱，力を複合的に加えることが有効とされている（【０００２】）。
しかし，例えば，スチームでしわを伸ばす方法は，熱伝導率の低い衣類の繊維の外側から，スチームを噴出するので，その一部は空気中に拡散し，熱エネルギーのロスが大きく，しわ除去についても綿の衣類には効果が弱いという問題があるため，エネルギーロスが少なく，短時間で効果的に衣類のしわを除去する方法の開発が待たれていた（【０００８】）。
そこで，本願発明は，手間がかからず簡単に衣類のしわを除去することができる衣類のしわ除去方法及び衣類のしわ除去方法の実施に好適な衣類を提供することを目的とする（【０００９】）。
本願発明は，水で湿り気を帯び，しわがついた衣類に，電子レンジで，水の沸点に到達しない時間，マイクロ波を照射し，湿り気を帯びたまま，当該衣類の温度が上昇することに伴って，しわを除去することを特徴とする，衣類のしわ除去方法（請求項１）を使用するための衣類であって，マイクロ波を透過しかつ通気性のない袋で覆う方が，前記袋で覆わない場合よりも，しわ除去の効果が高くなる（【００１０】，【００３２】，【００３３】），繊維間の水素結合（【００１９】）によってしわが形成される衣類（請求項４）である。
上記したしわ除去効果が表れるのは，単に水素結合が切れただけでなく，中空構造の繊維内部の水が急速に気化することから中空部がふくらみ，繊維の太さ，長さ，ねじれ，繊維間のずれ等も回復し，結果，衣類のしわが除去されると推測されるものであり（【００１９】，このような衣類のしわ除去方法を用いることで，衣類のしわ除去を短時間内に少ないエネルギーで効率的に行うことができ，さらに，衣類を袋に入れた状態でマイクロ波を照射することにより，マイクロ波照射により発生する蒸気，熱が袋内にこもるので，より短時間内により少ないエネルギーで効率的にしわ除去を行うことができる（【００１３】，【００２０】）。(2)本願発明の認定
ア前記(1)認定の事実によれば，本願発明は，請求項４記載のとおり，「請求項１から３のいずれか１に記載の方法を使用するための衣類であって，マイクロ波を透過しかつ通気性のない袋で覆う方が，前記袋で覆わない場合よりも，しわ除去の効果が高くなる，繊維間の水素結合によってしわが形成される衣類。」であることが認められる。新規性，進歩性の判断の前提となる審決の本願発明の認定に誤りはない。
イこれに対し，原告は，「衣類にマイクロ波を照射する場合，乾燥による収縮，発火等の問題が懸念される」（本願明細書【００２６】）という衣類に対する技術常識を考慮すると，本願の請求項４に記載された衣類は，マイクロ波加熱の度合い次第で衣類の外観に復元が極めて難しい損傷を受ける可能性がある衣類でもある旨主張する。
しかし，特許法３６条５項は，「特許請求の範囲には，請求項に区分して，各請求項ごとに特許出願人が特許を受けようとする発明を特定するために必要と認める事項のすべてを記載しなければならない」と規定しており，また，請求項に係る発明の認定に際しては，特段の事情がない限り，請求項に記載されたとおりに当該発明を認定すべきものであるから，請求項４に係る発明である本願発明を請求項４に記載されたとおりに認定した審決に誤りはない。
原告の上記主張は，「マイクロ波加熱の度合い次第で衣類の外観に復元が極めて難しい損傷を受ける可能性がある衣類」という特許出願人である原告が本願発明を特定するために必要と認める事項とは認識していなかった事項をいうものであって，本願の請求項４には，本願発明を特定する事項として，「マイクロ波加熱の度合い次第で衣類の外観に復元が極めて難しい損傷を受ける可能性がある衣類」であることは特定されていない。
したがって，原告の上記主張は採用することができない。原告の主張する取消事由２は理由がない。
２取消事由３（引用発明の適格性判断の誤り）及び４（引用発明の認定の誤り）
について
取消事由３及び４は，いずれも引用発明に関する審決の認定に誤りがあるというものであり，また，その事実認定の誤りを前提として，審決の判断にも誤りがあるとも主張されているものと解される。
そこで，事案に鑑み，以下，引用発明に関する審決の認定に誤りがあるかについて検討する。
(1)引用文献１（甲１）には，次の記載がある（図面については別紙引用文献１図面目録を参照。）。
「１．考案の名称
洗濯衣類の乾燥装置」（１頁２行から同頁３行）
「２．図面の簡単な説明
①図１－１は上方よりみた断面図
②図１－２は前面図」（１頁４行から同頁６行）
「３．考案の詳細な説明


従来衣服等の洗浄処理後に於ける乾燥及び仕上の為の熱源として専ら蒸気あるいは電気，ガス等による加熱すなはち空気を媒体として対流，伝導放射の原則に基づく方法が行なわれてきた。」（１頁７行から同頁１１行）「これらの方法では外部から加えられた熱が繊維の表面から内部へ伝達される為に空気の熱拡散率が悪いうえ乾燥物体の熱拡散率が小さいほどまた厚みが大きくなるほど内部への熱伝導に時間を要し乾燥物体の表面と内部温度差は加熱の始めに著しく大きく時間経過に従ってその差が縮まってゆく。」（１頁１１行から同頁１７行）「それ故に処理能率を向上させる為に短時間に乾燥物体内部迄熱を伝達しようとすると表面の温度を必要以上に上げる結果最近の耐熱性の低い合成繊維には全く適さない欠陥が現れてきている。」（１頁１８行から２頁３行）「本案は高周波による誘電加熱を利用し要求される熱エネルギーを効率良く極めて短時間に乾燥物体すなはち繊維に含まれている水分又は溶剤に直接発生させて内部から蒸発をうながし必要に応じて同時に加圧仕上も行おうとするもので加熱過剰による変質等の欠陥を除き能率向上を目的とするものである。」（２頁４行から同頁１０行）
「高周波を衣服等の乾燥に用いた場合誘電加熱の原理は加熱しようとする物質に誘電損失を発生させるわけでこの場合水分，溶剤を蒸発分離させ乾燥物自体には損失が生じないような波長の電磁波を用いまた乾燥物体が直接受ける影響は水分等の蒸発迄の過程に至るまでの熱伝導が主なもので乾燥物体が熱板等に直接触れる事はなく，むしろ乾燥物体表面では対流，放射等の熱損失がある為に繊維表面の温度は内部に比べて低くなる傾向があり耐熱性の低い繊維の表面が変質したりする事なく効率の点に於いても繊維の場合多孔質と同様蒸気が外部へ発散しやすく安全に乾燥出来る。」（２頁１０行から３頁３行）
「又水分の蒸発に伴う熱及び加湿の作用も本案の利点であり，外部から蒸気で加湿を行う事なく繊維に生じたしわを伸ばす効果がある。」（３頁３行から同頁６行）「図に示した装置は主に厚手の衣服用の乾燥仕上装置で両電極間を衣服が移動する構造で電極は図－１の①のように二枚の平行板とし，電界強度を分散させる場合は格子型等とする事も可能である。」（３頁６行から同頁１０行）「操作は一定時間乾燥物体を電界中に入れるだけで極めて簡単である。電極の間隔を可変とし加圧出来るようにすればプレス仕上も可能である。」（３頁１１行から同頁１３行）
「４．実用新案登録請求の範囲
高周波による洗濯衣類の乾燥装置」
(2)上記(1)によれば，引用発明は，「洗浄処理後に，高周波による誘電加熱によって繊維に含まれている水分を蒸発させ，外部から蒸気で加湿を行う事なく繊維に生じたしわを伸ばす衣服。」であると認められる。また，引用文献１には，技術の解決課題，課題解決手段，実施例及びその効果が記載されており，これを参照すれば，当業者は，当該技術の目的，構成，作用等を理解することができるものと認められるから，引用文献１に記載された事項が，特許法２９条１項各号所定の発明に当たらないということはできない。
審決は，引用文献１の記載に基づき，上記と同旨の引用発明を認定しており，その認定に誤りはない。
(3)原告の主張（取消事由３）について
ア原告は，引用発明は，繊維に含まれている水分を急速に沸騰させ，それによって発生した蒸気の作用によって繊維に生じたしわを伸ばすものであるから，湿った衣類を誘電加熱する場合であっても，しわ除去は蒸気の作用に依存する必要がある衣類であるのに対し，本願発明は，マイクロ波照射を行う場合，実質的に蒸気の作用に依存する必要のない，本願出願日以前未知なるしわ除去方法に依存する衣類であることを前提に，引用文献１には，湿った衣類を誘電加熱する場合であっても，しわ除去は蒸気の作用に依存する必要があるという思想の記載があり，本願発明に記載の衣類の特性に想到することを妨げるものであるといえるから，引用発明は，本願発明の引用発明としての適格性がない旨主張する。しかし，前記１(1)アの本願明細書の記載及び同１(1)イの本願発明の認定によれば，本願発明において，蒸気の作用を利用してしわ除去を行っていることは明らかであると認められるから，本願発明が蒸気の作用に依存する必要のないしわ除去方法を用いていることなどを根拠とする原告の上記主張は，その前提を欠くものである。
また，本願発明で用いているしわ除去方法が，水の沸点（１００℃）に到達しない時間，マイクロ波を照射しているものであっても，本願明細書（甲４）の記載（【００３２】）によれば，蒸気は，湿り気を帯びた衣類から発生しているものと認められるから，湿り気を帯びた衣類の加熱温度が水の沸点に到達しないことを根拠に，本願発明が実質的に蒸気の作用に依存する必要のないしわ除去方法を用いているということもできない。
したがって，原告の上記主張は採用することができない。イ原告は，衣類を誘電加熱で急速乾燥すると，普通の衣類は焦げる，収縮する等，衣類を台無しにする可能性が高まる，引用発明の目的は，急速乾燥と過熱の弊害をなくすことを両立することにあるから，「発火等の危険」のある「普通の衣類」が誘電加熱を選択したからといって，過熱問題が解決されるなどとはいえない，よって，引用発明は，急速乾燥による過熱の弊害をなくすという主要な課題に対して，高周波誘電過熱装置の有効性を示していないから，本願発明の引用発明とすることはできない旨主張する。