外科領   域では   ，昭和５   ０年前   半頃か   らＤＩ   Ｃに対   するフ   ィブリノゲン   製剤投   与が禁   忌と指   摘され   るなど   ，消極的   ないし   限定的   な評価が   され，一   般的に   ＤＩＣ   の治療   として   特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤が静脈   注射に   より用   いられ   ていた   事実は   なかっ   たから   ，フィブリン糊   の投与   を主張   する原   告らを   除いて   ，外科領   域にお   いて，昭和５０   年代以   降の特   定フィ   ブリノ   ゲン製   剤投与   を主張   する原   告らにつ   いては   ，仮に原   告らの   病態が   ＤＩＣ   と診断   される   病態で   あったと   しても   ，原告ら   に対す   る治療   を担当   した医   師が，当   時の一般的な   知見と   は異な   る知見   やこれ   に基づ   く投与   方針を   有して   いたこと   などの   特段の   事情が   ない限   り，特定   フィブ   リノゲ   ン製剤   投与の事   実は認   められ   ないと   いうべ   きであ   る。
ウ   フィブ   リン糊   につい   て
特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤を   用いて   調製さ   れるフ   ィブリ   ン糊は   ，適応外使   用であ   って，医   薬品製   造承認   申請書   や添付   文書に   おいて作成方   法や使   用方法   等が記   載され   ている   もので   はなく   ，また，公的医療   保険に   おける   診療報   酬の支   払対象   とはな   らない   ものであったため   ，特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   納入を   受けて   いた医   療機関の医療   従事者   の中に   は，特定   フィブ   リノゲ   ン製剤   を用い   たフィ   ブリン糊   の調製   方法や   使用方   法等を   知らな   い者や   ，知って   いたと   しても使   用しな   い者が   存在し   たこと   がうか   がわれ   る。また，特   定フィ   ブリノ   ゲン製   剤を用   いて調   製され   るフィ   ブリン糊は，昭   和５６   年６月   １２日   に基礎   的研究   の結果   が発表   され，その後に   フィブ   リン糊   研究会   におい   て研究   が進め   られた   ものの   ，昭和６２～６   ３年に   特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤に   関して   安全性   の問題を指   摘され   ，昭和６   ３年４   月にヘ   キスト   社及び   日本臓   器製薬   株式会社   から特   定フィ   ブリノ   ゲン製   剤を用   いない   フィブ   リン糊   キット製   剤が発   売され   ，同年６   月に発   出され   たフィ   ブリノ   ゲンＨ   Ｔ－ミド   リに係   る緊急   安全性   情報で   は，特定   フィブ   リノゲ   ン製剤   の使用に   ついて   ，「適応   を十分   に考慮   」し，「先   天性低   フィブ   リノゲン血症   などフ   ィブリ   ノゲン   が著し   く低下   してい   る場合   に限っ   て使用す   ること   。」，「やむ   を得ぬ   場合に   のみ予   め患者   側によ   く説明し」て使   用する   ことと   された   。一方，前記   のヘキ   スト社   及び日   本臓器製   薬株式   会社か   ら発売   された   フィブ   リン糊   は，特定   フィブ   リノゲン   製剤を   用いて   調製す   るフィ   ブリン   糊より   も調合   が簡便   であり，利   便性が   高いも   のであ   った上   ，公的医   療保険の   適応の   あるもので   あった   。そうす   ると，前記   緊急安   全性情   報が発   出され   た昭和６３   年６月   以降に   ，医師が   ，特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤を   使用したのは   ，低フィ   ブリノ   ゲン血   症の治   療に限   られ，ヘ   キスト   社及び日本臓   器製薬   株式会   社から   フィブ   リン糊   キット   製剤が   発売さ   れた昭和   ６３年   ４月以   降に，公   的医療   保険の適   応がな   く，利便   性が低く，安   全性の   問題を   指摘さ   れ，適応   外使用   となる   特定フ   ィブリノゲン   製剤を   用いて   調製し   たフィ   ブリン   糊を使   用する   ことは   通常考え   にくい   ことに   照らす   と，特定   フィブ   リノゲ   ン製剤   を用い   て調製さ   れるフ   ィブリ   ン糊が   用いら   れてい   た時期   は，基礎   的研究   の結果が   発表さ   れた昭   和５６   年６月   から昭   和６３   年４月   までの   期間に限   られる   と考え   られる   。(3)特   定血液   凝固第   Ⅸ因子   製剤投   与の事   実の推   認につ   いて特定血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   のうち   クリス   マシン   の適応   症は，「   血液凝固   第Ⅸ因   子欠乏   症」であ   る。特定血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   は，主として   先天的   に第Ⅸ   因子が   欠如し   ている   血友病   Ｂ患者   や，新生   児出血（新生   児メレ   ナ等）な   ど後天   的に凝   固因子   の産生   が低下   する疾   患など，極   めて限   定され   た症例   に対し   てその   投与が   推奨さ   れてい   たのであっ   て，アド   ナやト   ランサ   ミンと   いった   一般的   な止血   剤とは   異なり，全て   の出血   性疾患   に用い   られて   いたわ   けでは   なく，止   血剤と   して一般   的な使   用が推   奨され   てきた   もので   もない   。したが   って，大   量の出   血があ   り，止血   のため   に薬剤   が使用   されたという   事実が   あった   として   も，直ち   にその   薬剤が   特定血   液凝固   第Ⅸ因子製   剤であ   ると推   認され   るとい   う関係   にはな   い。特定   血液凝   固第Ⅸ因子   製剤を   含む第   Ⅸ因子   複合体   製剤に   ついて   は，使用   経験が   全くない医   師もい   るから   ，血友病   等の第   Ⅸ因子   複合体   製剤の   使用疾   患であるか   らとい   って，論   理則及   び医学   的経験   則上，第   Ⅸ因子   複合体   製剤を使   用して   いたと   推認で   きる関   係はな   い。したが   って，特   定血液   凝固第   Ⅸ因子   製剤投   与の事   実が認   められ   るために   は，少な   くとも   ，特定血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   投与を   推奨さ   れた前記   症例で   あると   認めら   れるこ   とが必   要であ   る。
(4)因   果関係   につい   て


Ｃ型肝   炎ウイ   ルスの   感染源   は，具体   的に判   明して   いる感   染経路   に限って   も，輸血   ，血液製   剤，滅菌   が不十   分な医   療器具（   装置）に   よる医療   行為，血   液透析   ，医療従   事者の   針刺事   故，鍼治   療，刺青   ，注射器の   回し打   ち，ボデ   ィピア   スの共   用，母子（   児）感染   ，家族内   感染など   が指摘   されて   おり，医   療行為   に限定   されて   いるわ   けでは   ない。また，Ｃ   型肝炎   ウイル   スの感   染原因   は，不明   な場合   が少な   くとも   ３０％前   後と相   当多い   。また，一   般にＣ   型肝炎   ウイル   スは，人   の全ての年代   に高率   で持続   感染す   るため   ，感染時   期も一   時点で   はなく   ，幅広く考   慮しな   ければ   ならな   い。そうす   ると，Ｃ   型肝炎   ウイル   ス感染   の事実   は，原告   らに対   する特定フィ   ブリノ   ゲン製   剤又は   特定血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   投与の   事実を推認   させる   もので   はない   。
（補助   参加人   の主張   ）
止血機   構には   ，①血管   系の反   応，②血   小板機   能，③血   液凝固（   二次止血栓の形成），④線溶系の調節の四つ   の重要   な局面   がある   。特定フィ   ブリノ   ゲン製   剤の投   与，すな   わちフ   ィブリ   ノゲン   の補充   によって止血機構が改善されるのは，低フィブリノゲン血   症によって，前記③の   血液凝   固反応   に支障   を来し   ている   場合に   限られ   ，その他   の様々な   原因に   より発   生する   産科の   大量出   血に対   して一   般的に止血効果を   有する   もので   はなか   った。このよ   うに，特   定フィ   ブリノ   ゲン製   剤は，低   フィブ   リノゲ   ン血症の治療   に効能・効   果を有   するも   のであ   り，適用   場面が   限定さ   れていたし，そ   もそも   ，原告ら   が特定   フィブ   リノゲ   ン製剤   の投与   を受け   たと主張   する時   期にお   いては   ，特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   納入を   受けていな   かった   医療機   関が圧   倒的多   数であ   った。ま   た，出血   に対す   る止血法   は様々   であり   ，個々の   医師の   裁量に   よって   ，あるい   は時期   によって   ，特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   投与に   関する   方針は   様々で   あった。した   がって   ，出血一   般に対   して特   定フィ   ブリノ   ゲン製   剤が恒   常的に使   用され   ていた   とはい   えない   。なお，医   師の投   与方針   や判断   によっ   て，低フ   ィブリ   ノゲン   血症以外の症   例にお   ける大   量出血   に際し   て，特定   フィブ   リノゲ   ン製剤   を適応外使   用した   可能性   がある   として   も，特定   フィブ   リノゲ   ン製剤   は１本当た   り５０   ００円   を上回   る高価   な薬剤   であっ   たため   ，一般的   な止血方法を前置し，それでも止血ができない場合   に投与   されて   いた。
２   類型別   主張
（原告   らの主   張）
(1)胎   盤用手   剥離術
胎盤娩   出促進   法や胎   盤圧出   法にと   どまら   ず，胎   盤用手   剥離術   を受けた場合，癒着胎盤の第２群（用手的に剥離できる   が困難なもので，癒着部位に線維素様の策を認め，   更に剥   離時に   かなり   の出血を認めるもの）又は第３群（用手的に剥離は不能で   ，癒着部位を用手的に剥離すると必ず胎盤片が残り，出血を多量   に認めるもの）に該当する可能性が高いと考えられ，相当量の出   血があったことが推認される。胎盤用手剥離術それ自体によって   ，止血不能の大出血を来す可能性や，用手剥離に固執した結果引   き起こされる大出   血や弛   緩出血   が生じ   る可能   性も高   い。また，   胎盤用   手剥離   術の前   に通常   なされ   る胎盤   圧出法   を行っ   た際に，その用法を誤り，又は無理をすることにより，   大量出血が生じる   可能性   もある   。
胎盤用   手剥離   術が施   された   原告ら   （原告   ６番，   ７番，   亡原告   ４１番，原告５５番，９０番）については，同様の手術   又は疾患において，特定フィブリノゲン製剤を投与した例が報告   されていることから，施術の際に大量に出血して産科ＤＩＣを引   き起こして特定フィブリノゲン製剤の投与を必要とする病態にあ   った可能性及び医師らが産科ＤＩＣを引き起こすかもしれないと   懸念した可能性が   高い。
(2)前   置胎盤
前置胎   盤を来   した場   合，分   娩時に   出血量   がピー   クに達   し，シ   ョック状   態に陥   ったり   ，ＤＩＣ   を発症   したり   するこ   とがあ   る。また   ，前置胎盤を来した場合，癒着胎盤の頻度が高く，癒着   した胎盤を無理に用手剥離すると大出血を起こすことがある。さ   らに，前置胎盤を来した場合，子宮下部の筋層が少なく，収縮が   弱いため，弛緩出   血を引   き起こ   す原因   となり   得る。前置胎盤を来した原告ら（原告２８番，亡原告３１番   ，亡原告３８番   ，原告５   ７番，８   ９番，９   ０番，９   ３番，１   ０８番   ，１３４番）については，前置胎盤が前記   のとお   り大量   出血に   つなが   り得る要素を多くはらむ病態であり，同様の手術又は疾患   において，特定フィブリノゲン製剤を投与した例が報告されてい   ることから，前置胎盤に伴い大量に出血して産科ＤＩＣを引き起こ   して特定フィブリノゲン製剤の投与を必要とする病態にあった可   能性及び医師らが産科ＤＩＣを引き起こすかもしれないと懸念し   た可能性が高い。
(3)常   位胎盤   早期剥   離


常位胎   盤早期   剥離の   多くは   ，子宮   ，胎盤   循環を   担う血   管にれ   ん縮や血栓形成が生じて血行不良に陥って壊死した脱落   膜がもろくなって子宮壁から剥がれることに始まり，最終的に出   血部における急激な凝固因子の消費によるＤＩＣにつながり得る   病態であり，低フィ   ブリノ   ゲン血   症を併   発する   ことが   ある。前記のと   おり，   常位胎   盤早期   剥離は   ，凝固   異常を   来して   大量出血を生じ得る病態であるところ，出血が大量に及べば   ，貧血からショック状態に陥り，更   にＤＩ   Ｃを合   併すれ   ば著明   な出血   傾向が現れる。なお，常位胎盤早期剥離は，産科ショックの   最大の原因である   。
常位胎盤早期剥離を来した原告ら（原告５９番，８２   番，１５４番）については，同様の手術又は疾患において，特   定フィブリノゲン製剤を投与した例が報告されていることから，   常位胎盤早期剥離を基礎疾患として産科ＤＩＣを引き起こして特   定フィブリノゲン製剤の投与を必要とする病態にあった可能性及   び医師らが産科Ｄ   ＩＣを   引き起   こすか   もしれ   ないと   懸念し   た可能   性が高   い。
(4)弛   緩出血
弛緩出   血を来   した場   合，出   血量が   多くな   るにつ   れてシ   ョック   状態を呈し，また，止血のために凝固因子を消耗するた   めにＤＩＣを発症   するこ   ともあ   る。
出産において弛緩出血（子宮収縮不全，胎盤残留によ   る出血を含む。）を   来す状   況にあ   った原   告ら（原   告１番   ，２番，７   番，８番   ，１１番   ，１５番   ，２４番   ，３５番   ，亡原告   ４０番   ，原告４   ４番，亡原告４   ６番，原   告５３   番，５５   番，７５   番，７８   番，７９   番，８０番，８６   番，９０   番，９５   番，１０   ２番，１   １５番   ，１１８   番，１１９番   ，１２１   番，１２   ６番，１   ２７番   ，１２８   番，１２   ９番，１３１番   ，１３８   番，１３   ９番，１   ４０番   ，１６０   番，１６   １番）については，同様の手術又は疾患において，特定フィブ   リノゲン製剤を投与した例が報告されていることから，大量に出   血して産科ＤＩＣを引き起こして特定フィブリノゲン製剤の投与   を必要とする病態にあった可能性及び医師らが産科ＤＩＣを引き   起こすかもしれな   いと懸   念した   可能性   が高い   。
(5)会陰   裂傷等
裂傷が   深いと   ，出血   量は大   量に及   びショ   ック状   態に近   づくこ   ともある   。
会陰裂   傷によ   り大量   出血を   来す状   況にあ   った原   告ら（   原告９   ７番，１０   ３番，１   ３１番   ，１３２   番，１５   ０番）に   ついて   は，同様の手術又は疾患において，特定フィブリノゲン製剤を   投与した例が報告されていることから，裂傷に伴い大量に出血し   て産科ＤＩＣを引き起こして特定フィブリノゲン製剤の投与を必   要とする病態にあった可能性及び医師らが産科ＤＩＣを引き起こ   すかもしれないと   懸念し   た可能   性が高   い。
(6)婦   人科手   術
婦人科   手術の   際に大   量出血   を来す   状況に   あった   原告ら   （原告   １番，６８   番，６９   番，８７   番，亡原   告９４   番，原告   １０４   番，１２４番，１   ４１番   ，１４９   番，１５   ２番，１   ５６番   ，１６０   番，１６２番）については，同様の手術又は疾患において，特   定フィブリノゲン製剤を投与した例が報告されていることから，   手術の際に大量に出血して産科ＤＩＣを引き起こして特定フィブ   リノゲン製剤の投与を必要とする病態にあった可能性及び医師ら   が産科ＤＩＣを引   き起こ   すかも   しれな   いと懸   念した   可能性   が高い   。
(7)頭   部外傷   及び開   頭術
頭部外傷による出血などによって出血性ショックの状   態となり，これが原因となって低フィブリノゲン血症を来すＤＩ   Ｃの状態となることがある。また，開頭術が行われた場合，閉頭   の際の硬膜縫合のために組織接着剤として特定フィブリノゲン製   剤が使用された可   能性が   高い。
頭部外   傷など   に対す   る処置   ，手術   の際に   大量出   血を来   す状況   にあった   原告ら（   亡原告   ５番，原   告１９   番，３３   番，１１   ４番）に   ついては，同様の手術又は疾患において，特定フィブリ   ノゲン製剤を投与した例が報告されていることから，処置や手術   の際に大量に出血してＤＩＣを引き起こして特定フィブリノゲン   製剤の投与を必要とする病態にあった可能性及び医師らがＤＩＣ   を引き起こすかも   しれな   いと懸   念した   可能性   が高い   。
(8)開   胸術
開胸術   の際に   大量出   血を来   す状況   にあっ   た原告   ら（原告   ５２番   ，１１３番）については，同様の手術において，特定フ   ィブリノゲン製剤を投与した例が報告されていることから，手術   の際に大量に出血してＤＩＣを引き起こして特定フィブリノゲン   製剤の投与を必要とする病態にあった可能性及び医師らがＤＩＣ   を引き起こすかも   しれな   いと懸   念した   可能性   が高い   。
(9)開   心術
人工心   肺を使   用する   開心術   を受け   た原告   らのう   ち，原   告１０   １番については，フィブリノゲンそのものの補充，止血   及び組織接着（血管吻合等）のために，また，人工心肺を使用し   なかった原告１１   ３番に   ついて   は，止血   及び組   織接着（   心膜縫   合）のた   めに，特定フィブリノゲン製剤が注射又は糊として投与・使   用される状況にあった。同様の手術において，特定フィブリノゲ   ン製剤を投与した例が報告されていることからも，手術の際に大   量に出血してＤＩＣを引き起こして特定フィブリノゲン製剤の投   与を必要とする病態にあった可能性及び医   師らが   ＤＩＣ   を引き   起こす   かもしれない   と懸念   した可   能性が   高い。


(10)開   腹術
開腹術   という   手術侵   襲によ   ってフ   ィブリ   ノゲン   は減少   し，また   ，手術侵襲によって損傷組織からの滲出性出血が生じる   ことがある。腹部，   特に内   臓の疾   患によ   り開腹   術を受   け，そ   の際に   大量出   血を来す状況にあった原告ら（原告５２番，亡原告５６   番，原告８０番，８   ４番，１   ０５番   ，１０６   番，１１   ０番，１   １２番   ，１１７番，１２   ３番，１   ４３番   ，１５５   番）につ   いては   ，同様の   手術に   おいて，特定フィブリノゲン製剤を投与した例が報告さ   れていることから，手術の際に大量に出血してＤＩＣを引き起こ   して特定フィブリノゲン製剤の投与を必要とする病態にあった可   能性及び医師らがＤＩＣを引き起こすかもしれないと懸念した可   能性が高い。
(11)骨   折等
骨折等   の傷害   を負っ   て外科   的手術   を受け   た際に   大量出   血など   を来す状況にあった原告ら（原告１２番，２１番，２４   番，亡原告７４番   ，原告７   ６番，１   ００番   ，１０７   番，亡原   告１２   ２番，原   告１４２   番，１４   ８番，１   ５１番   ，１５５   番，１５   ８番，１   ５９番   ）については，同様の手術において，特定フィブリノゲ   ン製剤を投与した例が報告されていることから，手術の際に大量   に出血してＤＩＣを引き起こして特定フィブリノゲン製剤の投与   を必要とする病態にあった可能性及び医師らがＤＩＣを引き起こ   すかもしれないと   懸念し   た可能   性が高   い。
(12)皮   膚移植   等
皮膚移   植等の   外科的   手術を   受けた   原告１   ７番に   ついて   は，同   様の手術において，特定フィブリノゲン製剤を投与した   例が報告されていることから，手術の際に大量に出血してＤＩＣ   を引き起こして特定フィブリノゲン製剤の投与を必要とする病態   にあった可能性及び医師らがＤＩＣを引き起こすかもしれないと   懸念した可能性が   高い。
(13)耳   鼻咽喉   科手術
耳鼻咽   喉科に   おいて   手術を   受けた   原告ら   （亡原   告１４   番，亡   原告８５番）については，同様の手術において，特定フ   ィブリノゲン製剤を投与した例が報告されていることか   ら，手   術の際   に大量に出血してＤＩＣを引き起こして特定フィブリノゲン   製剤の投与を必要とする病態にあった可能性及び医師らがＤＩＣ   を引き起こすかも   しれな   いと懸   念した   可能性   が高い   。
(14)白   血病等
白血病   又は貧   血にり   患した   原告ら   （原告   １３番   ，９６   番）に   ついては，同様の病態について，特定フィブリノゲン製   剤を投与した例が報告されていることから，大量   に出血   してＤ   ＩＣを   引き起こして特定フィブリノゲン製剤の投与を必要とする病   態にあった可能性及び医師らがＤＩＣを引き起こすかもしれない   と懸念した可能性   が高い   。
(15)消   化器出   血
消化器   出血の   疾患に   り患し   た原告３０番に   ついて   は，同   様の病態について，特定フィブリノゲン製剤を投与した例が   報告されていることから，大量に   出血し   てＤＩ   Ｃを引   き起こ   して特   定フィ   ブリノゲン製剤の投与を必要とする病態にあった可能性   及び医師らがＤＩ   Ｃを引   き起こ   すかも   しれな   いと懸   念した   可能性   が高い   。
(16)切   創等
事故や   手術に   よって   切創等   を負っ   た原告   ら（原告   ３番，２   ２番，１６３番）については，同様の病態において，特定フ   ィブリノゲン製剤を投与した例が報告されている   ことか   ら，手   術等の   際に大量に出血してＤＩＣを引き起こして特定フィブリノゲ   ン製剤の投与を必要とする病態にあった可能性及び医師らがＤＩ   Ｃを引き起こすか   もしれ   ないと   懸念し   た可能   性が高   い。３   原告らに   関する   個別の   主張前記類   型別主   張にお   いて記   載のあ   るもの   のほか   は，別   紙原告   １～１６３   番関係   の「第   １   当事者   の主張   」に記   載のと   おり。４   厚生労   働大臣   の違法   な公権   力行使   及び過   失の有   無
（原告   らの主   張）
前提事   実２及   び３の   知見等   に照ら   せば，   厚生労   働大臣   が，①   非加熱フィ   ブリノ   ゲン製   剤及び非   加熱血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   の製造   承認に際し   て，そ   の適応   を先天   性疾患   に限定   しなか   ったこ   と，②   非加熱フィブ   リノゲ   ン製剤   及び非加   熱血液   凝固第   Ⅸ因子   製剤の   製造承   認後，適   応から   先天性   疾患以   外の疾   患を速   やかに   排除し   ，ミド   リ十字におい   て医療   機関等   に対し   その旨   の周知   をさせ   ること   を怠っ   たこと，③   非加熱   フィブ   リノゲ   ン製剤   及び非加   熱血液   凝固第   Ⅸ因子   製剤の製造   承認後   ，適時   に同製   剤を再   評価指   定する   ことを   怠った   こと，④加熱   フィブ   リノゲ   ン製剤   の製造   承認に   際して   ，適応   を先天   性疾患に限定   しなか   ったこ   と，⑤   非加熱   及び加   熱フィ   ブリノ   ゲン製   剤並びに非加   熱血液   凝固第   Ⅸ因子   製剤に   ついて   ，ミド   リ十字   に製剤   による肝炎感   染の危   険性及   び肝炎   の重篤   性を警   告させ   ，ある   いは自   らこれを行わ   なかっ   たこと   は，違   法な職   務執行   あるい   は権限   の不行   使に当たり，   かつ，   厚生労   働大臣   には過   失があ   る。（被告   及び補   助参加   人の主   張）争う。
５   損害
（原告   らの主   張）


(1)原   告ら又   はその   被相続   人であ   るＣ型   肝炎ウ   イルス   感染者   は，致死性   ，難治   性，進   行性の   疾患で   あるＣ   型肝炎   にり患   したこ   とにより，   身体的   障害，   精神的   苦痛を   受ける   だけで   なく，   社会生   活，家庭生   活，経   済生活   及び日   常生活   のあら   ゆる場   面にお   いて，   広範な被害   を受け   続ける   。これ   らの被   害はそ   れぞれ   が別個   独立し   て存在する   のでは   なく，   相互に   影響し   続け，   全人格   的な複   合的被   害となって   いる上   ，感染   時から   現在，   将来に   わたっ   て発生   するも   のである。
このた   め，請   求額を   被害項   目ごと   に算出   し，個   別に立   証する   ことは極   めて困   難であ   るから   ，本件   訴訟に   おける   損害賠   償額の   算定方法と   しては   ，多岐   にわた   る複合   的被害   を総体   として   の被害   として捉え   ること   により   ，損害   の金銭   的評価   の基と   なる被   害グル   ープにより   区分し   た包括   一律請   求によ   ること   が妥当   である   。(2)被   害グル   ープに   よる区   分は，   特措法   ６条所   定の区   分と同   一とするの   が相当   であり   ，以下   のとお   り３類   型の損   害額が   認めら   れるべきで   ある。   ただし   ，Ｃ型   肝炎ウ   イルス   感染者   が死亡   した場   合は，そ   れぞれ   の相続   人につ   き，相   続人の   頭数で   除した   金額（   １万円未満   切捨て   ）を請   求する   。ア   慢性Ｃ   型肝炎   が進行   して，   肝硬変   若しく   は肝が   んに罹   患し，又は死   亡した   者（１   号）    ４００   ０万円イ   慢性Ｃ   型肝炎   に罹患   した者   （２号   ）   ２００   ０万円ウ   上記以   外の者   （３号   ）   １２０   ０万円（被告   及び補   助参加   人の主   張）原告ら   の主張   は争う   。
第３章     当裁判   所の判   断
第１   認定事   実
１   Ｃ型肝   炎に関   する知   見
(1)出   血機構
特定フィブリノゲン製剤及び特定血液凝固第Ⅸ因子製   剤は，いずれも止血作用を有する製剤であり   ，その適応症や臨床的評価，他の止血剤との相違点を理解する前提として，出血及   び止血の仕組みの   理解が   必要で   あるこ   とから   ，以下，本   項及び   後記(2)において，出   血及び   止血に   関する   医学的   知見を   記載す   る。ア   血液の   生理的   役割（   甲ア４   ，５，   乙ア１   ）血液は   ，血管   中で流   動性を   保ちな   がら全   身を循   環して   おり，人は血   液の循   環によ   って生   命を維   持して   いる。血液は   ，赤血   球，白   血球及   び血小   板の３   系統の   血液細   胞（血球）が   ，血漿   たんぱ   く，糖   ，脂質   ，電解   質，老   廃物，   水など   から構成   される   血漿（   血液の   約５５   ％を占   める。）   という   液体成分中に   浮遊し   ている   もので   ある。   血液の   生理的   役割は   ，止血   ・凝固・   線溶（   線維素（   フィブ   リン）   溶解）   系が重   要な部   分を占める。
イ   出血の意   義（甲   ア３９   ，甲ケ   １の１   ，甲ケ   ７，乙   ア１２   １）出血と   は，血   液成分   ，主に   赤血球   が血管   外へ出   ること   をいう。最   も多い   原因は   外傷で   あるが   ，外科   的処置   によっ   ても起きる。
出血は   ，破綻   性出血   と漏出   性出血   に大き   く分け   られる   。破綻性   出血は   ，血管   が破綻   するこ   とで血   液成分   が外に   出るもので   ，破綻   した血   管の種   類によ   り出血   の性状   が異な   る。動脈性の   場合，   鮮紅色   で拍動   性の多   量の出   血とな   る。静   脈性の場合は   ，暗赤   色でじ   わじわ   と出血   し，多   量の出   血とな   ることもある   。毛細   血管性   の場合   は，滲   み出る   ような   出血で   ，出血部位が   分から   ないこ   ともあ   る。漏出性   出血は   ，血管   に破綻   のない   出血で   ，内皮   細胞や   基底膜の障   害によ   る透過   性亢進   が原因   となる   。滲み   出るよ   うな出血で，   毛細血   管や細   静脈で   みられ   ること   が多い   。出血は   ，他に，   大きさ   や臓器   などで   分類さ   れる。   例えば   ，打撲な   どで皮   下（真   皮，皮   下脂肪   など）   に出血   が生じ   た状態を皮下   出血，   胃から   の出血   は胃出   血，消   化管か   らの出   血が口より排   出され   る場合   は吐血   ，肛門   からの   出血は   下血と   いう。また，   出血が   その臓   器に広   範囲に   認めら   れる状   態をび   まん性出血   ，出血   が極め   て小さ   い状態   を点状   出血，   組織内   に多量に血液   が貯留   する状   態を血   腫とい   う。ウ   出血の   原因（   甲ケ１   の１，   甲ケ７   ）粥状動   脈硬化   が高度   になる   と，腹   部大動   脈壁が   脆弱と   なり，膨   脹して   動脈瘤   を形成   し，そ   れが破   裂して   後腹膜   腔に出血が起   こる。   同様に   ，先天   的に脆   弱な脳   動脈に   動脈瘤   （嚢状（桑実   状）動   脈瘤）   が合併   し，くも   膜下出   血を引   き起こ   すことがあ   る。
ある種   の感染   症（肺   結核な   ど）や   腫瘍の   浸潤に   より，   血管が侵食   され出   血する   ことも   ある。出血は   毛細血   管レベ   ルの傷   害によ   っても   起こる   。例え   ば，鈍器に   よる外   傷で起   こる毛   細血管   の破綻   は，明   瞭に，   打撲傷の外見   を呈す   る。


消化性   潰瘍（   動脈性   出血）   や食道   静脈瘤   （静脈   性出血   ）による胃   腸管出   血のよ   うに，   体内腔   へ出血   するこ   ともあ   る。このよう   な場合   ，大量   の新鮮   血が胃   腸管を   満たす   。漿膜   腔（胸膜，心   膜，腹   膜を構   成する   ２葉の   漿膜の   間の空   間のこ   と）への出血   は放血   状態と   なり大   量の血   液が貯   留する   。血小板   の大幅   な減少   （血小   板減少   症）や   凝固因   子の欠   乏（血友   病にお   ける第   Ⅷ因子   の欠乏   ）では   ，明ら   かな外   傷がみられな   くても   出血を   来す。   これは   ，毛細   血管壁   それ自   体だけでは血   管内の   血液を   保持す   るのに   十分で   はなく   ，通常   の活動に伴っ   て生じ   得る小   血管や   毛細血   管の小   さな外   傷から   の出血は，正   常な血   液凝固   系の働   きによ   って予   防され   ている   ところ，こ   の予防   ができ   なくな   ること   による   。ビタミ   ンＣ欠   乏症は   支持組   織の異   常を来   し，毛   細血管   の脆弱化と   出血を   引き起   こす。
分娩中   及び分   娩後２   時間ま   での出   血を分   娩時出   血とい   う。正常分   娩では   ，分娩   第１期   ，第２   期（詳   細は後   記(2)には血   性分泌   程度の   少量の   出血を   認める   のみで   ある。   分娩第１期，   第２期   におけ   る異常   出血の   原因に   は，前   置胎盤   ，常位胎盤早   期剥離   ，辺縁   静脈洞   破裂，   前置血   管など   がある   。分娩第３期   （胎児   娩出か   ら胎盤   娩出ま   で）の   出血は   ，正常   分娩では１０   ０～２   ００ｍ   ｌ程度   認めら   れる。   胎盤娩   出後に   ５００ｍｌ以上   の出血   を認め   る場合   ，後産   期出血   多量と   いう。外科的   侵襲は   出血の   原因と   なり，   外科手   術も外   科的侵   襲に含まれ   る。外   科手術   とは，   身体に   存在す   る何ら   かの病   的変化を取り   除き解   決する   ことを   目的に   ，又は   病的で   はない   が美容的な目   的など   から，   身体に   対して   行われ   る観血   的，す   なわち身体に   何らか   の傷害   を加え   出血を   来す治   療のこ   とをい   う。(2)止   血機構
ア   出血の   場合，   当該箇   所にお   いて，   直ちに   出血を   止めて   血液の損失を   防ごう   とする   機構（   止血機   構）が   働く。   この止   血機構   には，血管   ，血小板   ，血液凝   固因子   の三つの   要素が   関わっ   ており   ，血液凝   固因子   には，第   Ⅰ因子（   フィブ   リノゲ   ン），第Ⅱ   因子（プロトロ   ンビン   ），第Ⅲ   因子（   組織因   子），第   Ⅶ因子   （安定   因子），第Ⅸ因   子（クリ   スマス   因子），第   Ⅹ因子（   ステュ   アート   因子）等がある   （ロー   マ数字   でⅠか   らＸⅢ   までの   １２種   （第Ⅵ   因子は   欠番。）そ   の他３   種の計   １５種   存在す   る。）。止血機構は，①血管収縮，②血小板血栓の形成（一次   止血血栓），③血   液凝固   の結果   起こる   血餅（血   液の凝   固によ   り形成   される暗赤   色の塊   のこと   ）の形成（   二次止   血血栓   ），④血餅   中に出   現する線   維組織   による   永久的   閉鎖あ   るいは   線溶の   ４段階   からな   っている   。
（甲ア   １，２   ，４，   ５，１   ９，乙   ア８５   ～８７   ，１２   １）
血管収   縮
血管が   破れる   と，神   経反射   ，筋の   れん縮   ，血小   板など   からの液性因子により血管収縮が起こり，これにより傷口   を小さくして   出血量   を減ら   そうと   する。
一次止   血血栓   の形成
血液は   通常（生   理的状   態），血管   内を循   環して   いれば   凝固せず，血栓（血管   を詰ま   らせる   血液凝   塊）を作   らない   。これは   ，血管の内面を覆い，血液と接触する血管内皮細胞にお   いて，血栓の   形成を   阻害す   る因子   （プロ   スタグ   ランジ   ンＩ２    ，ヘパリン硫酸，トロンボモジュリン，組織因子経路阻害因   子）が発現しているからである。血管内皮細胞のこのような   性質を「抗血   栓性」   という   。
血管が   破れる   と，その   局所の   血管内   皮細胞   が破壊   され，内皮細胞   直下の   結合組   織（コ   ラーゲ   ン，エ   ラスチ   ンなど   ）が露出し，   血液と   接触す   る。
血液中   の血液   細胞の   うち，こ   の結合   組織に   最初に   粘着し   てこれを   覆おう   とする   のが血   小板で   ある。粘   着した   血小板   は活性化さ   れて，そ   の細胞   内にあ   る顆粒   から血   小板凝   集促進   物質（アデ   ノシン   二リン   酸，セ   ロトニ   ンなど   ）を放   出して   ，他の血小板   を次々   と粘着・凝   集させ   て血小   板血栓（   一次止   血血栓   ）を形成   し，血   管の破   れた傷   口を塞   ぐ。な   お，血   管の傷   が極めて小さ   い場合   や，毎日   のよう   に体中   の血管   のあち   こちに   できる極め   て小さ   い孔は   ，後記エ   の血液   凝固で   はなく   ，血小板   凝集で形   成され   る血小   板血栓   により   修復さ   れる。
二次止   血血栓   の形成
血小板   凝集で   形成さ   れる血   小板血   栓は，   不安定   であり   ，止血機構   として   不十分   なので   ，以下   のよう   な血液   凝固反   応により，フ   ィブリ   ノゲン   からフ   ィブリ   ン網が   形成さ   れ，血   小板血栓が補   強され   る。


血液凝   固とは   ，血漿   中の血   液凝固   因子が   連鎖的   に反応   して，可   溶性の   フィブ   リノゲ   ンが不   溶性の   フィブ   リンに   転換する反応   （血液   凝固因   子の連   鎖的な   反応が   ，あた   かも滝   （カスケード   ）が流   れ落ち   るがご   とく進   行する   ので，   血液凝   固カスケード   又はカ   スケー   ド反応   と名付   けられ   ている   。）をい   うところ，   前記反応   は，血   管内皮   細胞が   破壊さ   れるこ   とを契   機として始   まる。   血液凝   固機構   には，   血液凝   固因子   （前記   (2)ア），リン   脂質及   びカル   シウム   イオン   が関与   し，凝   集した   血小板の   リン脂   質は，   血液凝   固反応   が効率   的に進   行する   のに必要な場   となり   ，血液   凝固を   促進す   る。傷害を   受けた   血管内   皮細胞   やマク   ロファ   ージは   ，組織   因子（第Ⅲ   因子）   を発現   し，そ   れに血   液が触   れると   凝固反   応が始まる。   そして   ，多数   の血液   凝固因   子が次   々と連   鎖的に   反応を起こし   ，活性   化され   たステ   ュアー   ト因子   （第Ｘ   因子）   はプロトロン   ビン（   第Ⅱ因   子）を   トロン   ビンに   変換し   ，トロ   ンビンが血小   板を活   性化し   て更に   凝集を   進める   ととも   に，血   小板血栓の周   囲にあ   るフィ   ブリノ   ゲン（   第Ⅰ因   子）を   フィブ   リン（線維素   ）に変   換して   ，フィ   ブリン   同士が   網の目   状にな   って結合し   てフィ   ブリン   網が形   成され   ，この   フィブ   リン網   が血小板血栓   を覆う   ことに   より止   血血栓   が完成   する。   なお，   血液凝固には   ，血管   外に漏   れた血   液の凝   固であ   る外因   系血液   凝固及び血管   内での   血液の   凝固で   ある内   因系血   液凝固   がある   ところ，両   経路は   ，引き   金とな   る最初   の部分   は互い   に異な   るが，ステュ   アート   因子（   第Ⅹ因   子）の   ところ   で経路   は合流   し，前記のプ   ロトロ   ンビン   （第Ⅱ   因子）   からト   ロンビ   ンが形   成される経路   以降，   すなわ   ち，形   成され   たトロ   ンビン   の働き   によって，フ   ィブリ   ノゲン   （第Ⅰ   因子）   をフィ   ブリン   に変換   して，フィブ   リン網   が形成   される   という   経路へ   と流れ   る点で   は共通である   。
フィブ   リン網   が形成   される   と，そ   の間に   赤血球   が閉じ   込められ，   赤い凝   固血塊   である   血餅（   前記(2)ア）   ができ   る。血餅は，   血管壁   の傷が   大きけ   れば１   ５～２   ０秒で   ，傷が   小さければ１   ～２分   で形成   され始   める。   血管の   傷がそ   れほど   大きくなけれ   ば，破   れた血   管は３   ～６分   のうち   に血餅   で満た   される。更に   ２０分   から１   時間経   過する   と血餅   は退縮   を始め   る。これに   より血   管はよ   り強固   に閉鎖   される   。
線溶
前記及びの   とおり   形成さ   れた強   固な血   栓は，   血管の   傷口を塞   ぐが，   止血が   完成し   た後も   フィブ   リンが   血管内   に残存すると   ，血管   が目詰   まりを   起こし   ，血栓   症を惹   起し，   組織の虚血，   さらに   は細胞   破壊を   引き起   こす。   人の生   体は，   そのようなこ   とが容   易に起   こらな   いよう   に，形   成した   血栓を   セリン酵素で   あるプ   ラスミ   ンが徐   々に分   解して   血管を   再開通   するシステム   を持っ   ており   ，これ   を線溶   という   。
イ   正常分   娩時の   止血機   構
（乙ア   １２２   ，乙カ   １０，   ４８，   ５１，   乙チ１   １）
正常分   娩の臨   床経過
前記(1)分   娩は，   以下の   第１期   から第   ３期からな   ってい   る。分   娩の所   要時間   と胎盤   娩出及   び出血   との関係は以   下のと   おりの   機転を   たどる   とされ   ている   。
ａ   分娩第   １期
分娩開   始（規   則的な   子宮収   縮（陣   痛）開   始）か   ら，子   宮頸管（   子宮の   出口部   分）が   全開大   して，   子宮頸   管と膣   とが
一つの   産道に   なる時   期
ｂ   分娩第   ２期
子宮頸   管の全   開大か   ら胎児   娩出が   完了す   るまで   の時期
ｃ   分娩第   ３期
胎児娩   出から   ，胎盤   （子宮   と胎児   の間の   血管の   通り道   ）が娩出   完了す   るまで   の時期   で，後   産期又   は胎盤   娩出期   ともいう。
子宮壁   から剥   離した   胎盤は   母体外   に娩出さ   れるが   ，その際にみ   られる   胎盤娩   出まで   の出血   を，第   ３期出   血又は   後産期出血   と呼び   ，出血   量は通   常２０   ０～３   ００ｍ   ｌであ   り，５００   ｍｌ以   上は異   常とさ   れる。胎盤剥   離及び   出血の   機転は   ，①子   宮が収   縮して   胎盤と   の間にず   れが生   ずると   ，組織   の最も   薄弱な   部分で   断裂が   起こり，剥   離を開   始し，   ②子宮   胎盤血   管もと   もに断   裂して   出血を来し   ，その   出血は   ，胎盤   後血腫   （胎盤   が子宮   壁から   剥離してそ   の部分   に出血   してで   きた血   腫で，   胎盤娩   出後に   胎盤が自然   に子宮   壁より   剥離す   る過程   にみら   れるも   の）と   なり，あ   るいは   子宮壁   と卵膜   （胎児   と羊水   を包む   膜。脱落膜，絨   毛膜，   羊膜の   ３層か   らなる   。）との   間を伝   わって   子宮外に   流出す   る。


胎盤の   剥離は   早いも   のは胎   児の分   娩前，   すなわ   ち分娩   第２期の   終わり   から起   こるも   のもあ   るが，   胎児娩   出後お   よそ１０分   以内に   完了す   るのが   生理的   とされ   る。剥   離した   胎盤は子宮   収縮に   より子   宮下部   に圧出   され，   腹圧に   より頸   管及び膣を   通って   膣外に   排出さ   れると   いう機   転をた   どると   されている   。
ｄ   分娩第   ３期以   降（分   娩第４   期と呼   ばれる   ことも   ある。   ）分娩終   了後２   時間を   いう。
特に大   きく出   血を来   す時期   であり   ，出血   の管理   が行わ   れる。胎盤の娩出が終わると，子宮は硬く収   縮し，   児頭大   になり，子   宮底は   臍下約   ３横指   径に来   る。子宮   筋収縮   により   ，子宮内面の断裂した血管端は圧迫されるから出血はほ   とんど止ま   るのが   通常で   ある。
分娩時   の止血   機構
ａ   正常な   止血作   用
分娩直   後，子宮   の胎盤   剥離面   には大   小無数   の破綻   血管が露出し   ，出血が   起こる   が，子宮   筋の著   明な収   退縮が   起こる結果，血   管腔は   非常に   狭めら   れ，血管   内圧は   低下し   ，血流は緩徐化ないしは停止するに至る。これはいわゆる生物学的血管結紮（管を縛って内容物が通らないようにすること）とい   われて   いるも   のであ   るが，   これに   は，子宮   筋自体の特殊な走行が関与している。
他方，胎   盤剥離   面の血   管は，露   出され   たこと   により   ，湿った状態に変わり，これと一過性の   血管収縮や，前記生物学的血管結紮とが相まって，血小板栓塞が起こる。さ   らに，血小板からセロトニンやその他の血小板因子が放出さ   れ，これにより血管の収縮はより強固になり，これに引き   続いて血液凝固と血餅収縮とが起こり，血栓が形成されるに至る（血   液凝固   ）。こ   の血栓   の一部   は後で   溶解（   線溶）   するが，一部   は組織   化され   ，ここに   初めて   永久止   血が完   成する   。以上のような，巧緻な各因子の働きが整然と行われることによって，正常分娩時の出血量は多く   てせいぜい３   ００ｍｌ以   下とい   う少量   にとど   まるこ   とがで   きる。ｂ   分娩時   の異常   出血に   ついてこれに   対し，正   常な子   宮収縮   が得ら   れなか   ったり   ，正常な凝固因   子の作   用を期   するこ   とがで   きなく   なった   りする   ことによっ   て，身体   の基礎   状態と   して出   血性素   因が出   現した   場合には，前記   の分娩   時の止   血機構   が十分   に働か   なくな   り，産科異常出   血の事   態を招   来しや   すくな   る。例え   ば，後記   (23)イの弛緩出   血の場   合には   ，子宮収   縮不全   により   生物学   的血管   結紮が作用   せずに   出血が   続く。常   位胎盤   早期剥   離や羊   水塞栓   の場合には   ，母体血   中に組   織トロ   ンボプ   ラスチ   ンなど   の凝固   促進物質が   流入し   て血液   凝固異   常が起   こり，Ｄ   ＩＣ（後   記(3)において詳   述する   。）といっ   た出血   傾向に   至る病   態を招   来し，大   量出血に   至るこ   とがあ   る。
(3)Ｄ   ＩＣ
ア   意義及   び症状
（甲ア   ２，５   ，６，   １９，   ３２，   乙ア１   ２５，   乙ケ２   ）ＤＩＣ   （播種   性血管   内凝固   症候群     disseminatedintravascular   coagulation   syndrome）とは   ，種々   の基礎疾患に   伴って   発現す   る，何   らかの   原因に   より血   管内で   血液凝固が活   性化さ   れて大   量のト   ロンビ   ン（血   漿中の   フィブ   リノゲンをフ   ィブリ   ンに変   換する   酵素）   が生成   され，   全身の   主として細小   血管内   に播種   性（播   種とは   ，作物   が種を   播くこ   とを意味する   言葉で   ，ここ   では，   全身の   血管内   に広く   血栓が   形成される様   子を表   す。）の   微小血   栓形成   が起こ   り，凝   固系の   過度の活性   化に基   づく虚   血性臓   器障害   を来す   ととも   に，線   溶系の活性化   による   二次線   溶亢進   及び血   小板や   凝固因   子の消   費性低下によ   る凝固   障害に   よって   著明な   出血傾   向を生   ずる病   態をいう。Ｄ   ＩＣの   病態の   中心は   ，血管   内での   トロン   ビンの   生成であり，   その結   果，血   小板活   性化，   血液凝   固，血   栓形成   と線溶が引き   起こさ   れる。


前記(2)のと   おり，   止血機   構は，   血管，   血小板   ，血液   凝固因子の   三つの要   素によ   ってい   るとこ   ろ，一   次止血   血栓の   形成に関与   してい   る血管   や血小   板に障   害が起   きると   ，出血   傾向が現れる   ものの   ，凝固   ・線溶   系に異   常がな   ければ   ，一旦出   現した出血   傾向は   拡大せ   ずにす   ぐに止   まるの   が普通   である   。一方，   凝固・   線溶系   の異常   では，   血管・   血小板   系に異   常がなけれ   ば，出   血が始   まる契   機がな   いので   ，易出   血性が   認められない   が，血   管の破綻   などで   一旦出血   が生ず   ると，   これを   阻止する   ことが   できず   ，皮膚   の斑状   出血や   深部出   血，関   節内出血など   広汎な   止血困   難を引   き起こ   す。このよ   うに，   出血傾   向が単   一の病   因で生   じてい   る場合   には，出   血しや   すいが   ，一旦出   てもす   ぐに止   まる形   式の血   管・血小板   系の異   常か，   易出血   性はな   いが，   一旦出た   ら止ま   らない形式   の凝固   ・線溶   系の異   常かの   いずれ   かとい   うこと   になる。と   ころが   ，この   両者が   同時に   生じて   しまい   ，重症   の出血傾向を   示す場   合があ   り，そ   の代表   がＤＩ   Ｃであ   る。Ｄ   ＩＣでは，大量   の組織   因子（   第Ⅲ因   子）が   血中に   流入し   ，ある   いは血液に   接触す   る細胞   上に組   織因子   （第Ⅲ   因子）   が発現   し，大量に形   成され   た第Ⅶ   a因子   －組織   因子複   合体が   ステュ   アート因子（   第Ⅹ因   子）を   直接活   性化す   る機構   ，すな   わち外   因系凝固反応   が優位   に進展   する。   活性化   された   第Ⅹ因   子は，   更に第Ⅹa－第   Ⅴa因   子複合   体によ   りプロ   トロン   ビン（   第Ⅱ因   子）を活性   化し，   大量の   トロン   ビンが   生成さ   れる。   こうし   て，非限局的   に持続   的に大   量のト   ロンビ   ンが形   成され   ，全身   にフィブリノ   ゲン血   栓が形   成され   る。こ   の結果   ，血小   板・凝   固因子の消費   が起こ   り，血   栓を溶   解する   二次線   溶と，   線溶亢   進を抑制する   抗線溶   系の活   性化が   同時に   観察さ   れる。ＤＩＣ   の臨床   症状は   ，皮下   出血，   消化管   出血，   尿路系   の出血など   多岐に   わたる   。臓器   障害は   呼吸障   害，肝   機能障   害，腎障害，   意識障   害とし   て現れ   る。出血症   状が著   明な例   は，血   栓によ   る循環   障害に   基づく   臓器症状が   見られ   ないこと   が多く   ，逆に   このよ   うな臓   器症状   が著明な例   は，出   血の程   度は血   小板の   低下の   程度に   左右さ   れ一般に軽度   である   。前者   では線   溶亢進   が著明   で止血   のため   の血栓までが   溶解さ   れ出血   が重篤   である   のに，   血管内   血栓が   ほとんど溶解   され臓   器症状   は著明   でなく   なるた   めと解   釈され   ，これは「線溶   優位型   ＤＩＣ   」と呼   ばれる   。後者   では，   線溶亢   進は見られ   てもさ   ほど著   明では   ないと   解釈さ   れる。   これは   「凝固優位型   ＤＩＣ   」と呼   ばれる   。ＤＩＣ   は，成   因によ   り，凝   固惹起   物質の   血管内   流入に   よるもの（   Ⅰ型Ｄ   ＩＣ），   炎症性   サイト   カイン   ストー   ムによ   るもの（Ⅱ   型ＤＩ   Ｃ），血   管壁の   抗血栓   性低下   や血流   異常に   よるもの（   Ⅲ型Ｄ   ＩＣ）   に分け   られる。Ⅰ型Ｄ   ＩＣは   ，羊水   塞栓で   は胎盤   からの   逆流に   より，   外傷や外科   手術な   どでは   損傷組   織から   組織因   子が血   中に流   入し，外因系   凝固反   応を病   的に活   性化さ   せるこ   とによ   って生   ずる。Ⅱ型Ｄ   ＩＣは   ，細菌   感染に   よるも   のであ   る。凝   固反応   の著しい活   性化と   線溶反   応の抑   制によ   り，難   治性の   血栓が   全身に多発す   る。
Ⅲ型Ｄ   ＩＣは   ，膠原   病や大   動脈瘤   などが   原因と   なるも   ので，軽   度であ   るが常   に凝固   反応が   亢進す   る病態   を来す   。
イ   産科Ｄ   ＩＣ


産科領   域にお   いて生   じるＤ   ＩＣは   ，特に   産科Ｄ   ＩＣと   呼ばれること   がある   。産科   ＤＩＣ   は基礎   疾患と   密接な   関係が   あると   され，基   礎疾患   の中で   も常位   胎盤早   期剥離   の割合   が最も   多い。   産科領域   におけ   るＤＩ   Ｃの頻   度は，「   一般病   院で０   ．１％   ，大学病院で   ０．２   ～０．   ５％」   である   とされ   ている   。産科で   は，妊   娠に伴   って循   環系が   変化す   るとい   う特性   によって，他   科領域   とは異   なりＤ   ＩＣが   発生し   やすい   素地が   あると   いわれ，   また，   急性で   突発的   なＤＩ   Ｃが発   生する   。妊娠に   伴う循   環系の   変化と   しては   ，まず   ，妊娠   時にお   いては，非   妊娠時   と比べ   て，血   小板粘   着能が   亢進し   ，凝固   因子が   増加し，   線溶も   抑制気   味の状   態にあ   り，止   血機構   上有利   な状態   にあるこ   とが挙   げられ   る。ま   た，妊   娠によ   って循   環血液   量が増   加し，か   つ，子   宮周辺   に血液   のうっ   滞があ   り，静   脈瘤な   ど血流   の停滞し   やすい   場所が   あるこ   とも挙   げられ   る。こ   こに血   栓がで   きやすく   ，また   ，産科   的損傷   によっ   て大出   血を起   こして   出血性   ショック   に陥り   ，やが   てＤＩ   Ｃに発   展する   ことも   ある。   さらに   ，羊水成   分が，   ＤＩＣ   の引き   金とな   る。羊   水はト   ロンボ   プラス   チン（組   織因子   。子宮   の創面   に多く   ある。）   に富み   ，羊水   が血中に入る   と血液   凝固が   過度に   活性化   される   という   点も，   産科Ｄ   ＩＣの特   徴の一   つであ   る。
また，   分娩前   後に起   こる大   出血に   より，   循環血   液量が   異常に低下す   ること   によっ   て産科   ショッ   ク（シ   ョック   とは，   全身的   な末梢の   循環不   全によ   り生活   機能が   極度に   低下し   た状態   をいい   ，ショッ   クのう   ち産科   領域で   発症す   るもの   を産科   ショッ   クという。広   義には   ，偶発   合併症   による   ものを   含めて   妊産婦   がショ   ック状態   に陥っ   た場合   すべて   をいう   が，一   般的に   は，妊娠   又は分娩に伴   って発   生した   病的状   態に起   因する   ショッ   クを産   科ショ   ックという。）   に陥る   ことも   ある。   なお，   ＤＩＣ   は，産   科ショ   ックの重   大な原   因の一   つであ   るとと   もに，   ＤＩＣ   以外の   他原因   で生じた   出血性   ショッ   クなど   が血管   内血液   凝固を   発生さ   せ，こ   れによっ   てショ   ックが   更に悪   化する   と考え   られて   いる。   すなわち，出   血性シ   ョック   を引き   起こす   ほどの   大量出   血があ   った場合，出   血源に   おいて   凝固因   子が大   量に消   費され   ，これ   により   凝固因子   が減少   ないし   欠乏し   て止血   が困難   となり   ，続い   て線溶   活性の亢   進によ   りＤＩ   Ｃが完   成する   。産科Ｄ   ＩＣに   は，子   宮内に   存在す   る血液   凝固物   質が血   管に流入する   ために   ＤＩＣ   とショ   ックが   ほぼ同   時に発   生する   タイプと，多   量出血   による   出血性   ショッ   クに続   発して   ＤＩＣ   が起こ   るタイプ   が存在   する。   前者に   該当す   るのは   ，常位   胎盤早   期剥離   ，羊水塞   栓症で   あり，   後者に   は，前   置胎盤   ，弛緩   出血，   産道裂   傷などの   分娩時   の大量   出血が   ある。産科Ｄ   ＩＣの   特徴の   一つは   ，常位   胎盤早   期剥離   や羊水   塞栓症など，す   なわち   子宮内   に存在   する血   液凝固   物質が   血管に   流入するため   にＤＩ   Ｃとシ   ョック   がほぼ   同時に   発生す   るタイ   プで，   出血量の   少ない   早期よ   りＤＩ   Ｃや消   費性凝   固障害   を伴い   得るこ   とである   。さら   に，産   科ＤＩ   Ｃに陥   ると，   子宮が   弛緩し   生物学   的結紮が   機能し   ないこ   とから   ，急性   で突発的な   制御で   きない   大量出血と   なる。   ただし   ，原因   疾患の   排除が   比較的   容易で   あり，   また，前記の   とおり   産科Ｄ   ＩＣは   基礎疾   患との   関係が   密接で   あるために   ，原因   疾患の   排除を   行えば   以後の   問題が   少ない   という   点も産科   ＤＩＣ   の特徴の   一つで   ある。（甲カ   ４，甲   キ１の   ２，甲   キ４の   ９，乙   カ１５   ，３９   ，５１   ）ウ   ＤＩＣ   の原因   となる   基礎疾   患（乙ア   １２５   ，乙カ   １５，   ３９，   乙ケ２   ，７）のとお   り，Ｄ   ＩＣと   は，種   々の基   礎疾患   に伴っ   て発現す   る病態   である   が，Ｄ   ＩＣに   は，必   ず，そ   の原因   となる基礎疾   患が存   在し，   ＤＩＣ   が単独   で発症   すると   いうこ   とはあり得な   い。


ＤＩＣ   の原因   となり   得る基   礎疾患   として   は，感   染症，   ショック，   悪性腫   瘍（白   血病や   癌），産   科的疾   患（常位   胎盤早   期剥離，   羊水塞   栓，死   胎稽留   症候群   ，胞状   奇胎，   妊娠中   毒症（平成   １７年   ４月か   らは「   妊娠高   血圧症   候群」   という   名称に改めら   れてい   る。）），血   管内溶   血，広   範な組   織損傷   （大手   術後，広   範囲の   外傷，   広範囲   の熱傷   ），血管   病変（   膠原病   ）などがあ   る。
産科領   域にお   けるＤ   ＩＣの   基礎疾   患には   ，常位   胎盤早   期剥離（４   ０．８   ％），Ｄ   ＩＣ型   後期出   血（１   ６．８   ％），重   症感染症（   １１．   ２％），   帝王切   開後Ｄ   ＩＣ（   ４．８   ％），子   癇（４％   ），羊水   塞栓（   ３．２   ％），死   児稽留   症候群   （１．６％）   などが   あると   されて   いる。外科領   域にお   けるＤ   ＩＣの   基礎疾   患は，   大部分   は重症   感染症と悪   性腫瘍   とされ   ており   ，重症   感染症   はその   ７０％   を占めており   ，悪性   腫瘍例   のＤＩ   Ｃは，   多くは   進行癌   である   とされている   。外科   領域の   ＤＩＣ   におい   ては，   熱傷，   感染創   ，腫瘍といっ   た局所   病変が   必ずあ   り，こ   れらの   局所に   おいて   ，プロトロンビ   ン（第   Ⅱ因子   ）をト   ロンビ   ンに転   換させ   る反応   を進行させ   る条件   がある   とされ   る。例   えば，   組織の   崩壊は   ，組織液中の   いわゆ   る組織   トロン   ボプラ   スチン   を血中   へと流   入させ，ま   た，血   管内膜   の損傷   や脱落   は異物   表面を   提供し   ，血小板，凝   血系を   活性化   する。
エ   ＤＩＣ   の診断   基準
（甲ア   ３２，   甲カ８   ，甲キ   １の２   ，甲キ   ４の９   ，１０   ，１３   ，乙カ１   ５，乙   シ１，   ２）
血栓発   現の速   度や程   度を検   出する   適当な   方法が   ないた   め，どの程   度の血   栓の多   発を生   じた場   合にこ   れをＤ   ＩＣと   いって良いかに   ついて   の明確   な基準   はない   。検査   所見上   では血   小板と凝固   因子，   特にフ   ィブリ   ノゲン   の消費   による   低下又   は急激な減少   ，線溶   亢進に   よるフ   ィブリ   ノゲン   ／フィ   ブリン   分解産物及び   安定化   したフ   ィブリ   ノゲン   分解産   物の増   加等が   みられる。
ＤＩＣ   の概念   が広ま   った後   ，昭和   ５２年   には，   厚生省   特定疾患   汎発性   血管内   血液凝   固症調   査研究   班が結   成され   ，国内にお   けるＤ   ＩＣの   研究が   本格的   に始ま   った。   前記研究   班は，内   科，外   科，産   婦人科   ，小児   科，病   理学，   臨床検   査等の多様   な領域   の研究   者によ   り構成   され，   ＤＩＣ   の病態   解明，診   断基準   作成，   治療・   予防法   の確立   を目指   して様   々な視点か   ら研究   が行わ   れ，昭   和５５   年には   ，国内   におけ   る最初のＤ   ＩＣの   診断基   準であ   る厚生   労働省   のＤＩ   Ｃ診断   基準が作成   され，   その後   ，厚生   省特定   疾病血   液凝固   異常症   調査研究班   により   ，昭和   ６３年   に改訂   された   。他方，   産科Ｄ   ＩＣに   ついて   は，突   発的に   発生し   経過が   急性であ   り診断   に時間   的余裕   がない   ため，   厚生労   働省の   ＤＩＣ診断   基準が   なじま   ないと   して，   基礎疾   患の重   篤性と   臨床症状に   重点を   置いて   スコア   化すべ   きとの   考えか   ら，日   本産科婦人   科学会   は，昭   和６０年   １月，   産科Ｄ   ＩＣ診   断基準   を発表し   た。こ   れを受   け，改   訂後の   厚生労   働省のＤ   ＩＣ診断基準は   ，「新生   児，産   科領域   のＤＩ   Ｃ」及   び「劇   症肝炎   のＤＩＣ   」の診   断には   適用し   ないも   のとさ   れてい   る。また，   ＩＳＴ   Ｈ（International   SocietyonThrombosisandHaemostasis   ，血栓   止血に   関する   国際学会）は   ，平成   １３年，   新しい   ＤＩＣ   診断基   準を発   表した   。この診   断基準   はＤＩ   Ｃの臨   床症状   （出血   症状及   び臓器   症状）が   みられ   る顕性   ＤＩＣ   診断基   準とそ   れがみ   られな   い非顕性ＤＩ   Ｃ診断   基準に   分け，   顕性Ｄ   ＩＣ診   断基準   は厚生   労働省の   ＤＩＣ   診断基   準を参   考にし   ，確実   なＤＩ   Ｃを診   断すること   を目的   とする   ものと   し，非   顕性Ｄ   ＩＣ診   断基準   はＤＩＣの早   期診断   を目的   として   いる。さらに   ，日本   救急医   学会は   ，平成   １７年，   全身性   炎症反応症候   群（Ｓ   ＩＲＳ   ）に伴   い発症   するＤ   ＩＣを   早期診   断し治療を   開始す   る目的   で，急   性期Ｄ   ＩＣ診   断基準   を公表   した。
なお，   前記各診   断基準   は，フ   ィブリ   ン糊と   しての   使用の場合に   は当て   はまら   ない。


ｂ   厚生労   働省の   ＤＩＣ   診断基   準（改   訂前の   もの）下記⒜   ～によ   る合計   点が７   点以上   はＤＩ   Ｃ，６   点はＤＩＣの疑   い，５   点以下   はＤＩ   Ｃの可   能性が   少ない   と判定される。   ただし   ，白血   病及び   類縁疾   患，再   生不良   性貧血   などは４点   以上で   ＤＩＣ   ，３点   でＤＩ   Ｃの疑   い，２   点以下   でＤＩＣの可   能性が   少ない   と判定   される   。記⒜   基礎疾   患（あ   り：１   点，な   し：０   点）①   感染症   （グラ   ム陰性   菌感染   症，重   症グラ   ム陽性   菌感染症，   重症ウ   イルス   感染症   ）
②   ショッ   ク
③   悪性腫   瘍（白   血病，   癌・肉   腫の浸   潤及び   播種性   転移）
④   産科的   疾患（   胎盤早   期剥離   ，羊水   塞栓，   死胎稽   留，胞状奇   胎，妊   娠中毒   ）
⑤   血管内   溶血
⑥   組織損   傷（大   手術後   （肺，   前立腺   ，膵，   副腎の   手術，長   時間に   わたる   体外循   環），広   範囲の   外傷，   広範囲の熱   傷）
⑦   血管病   変（Kasabach-Merrit   症候群   ，心臓   瘤・大   動脈瘤，   血栓性   血小板   減少性   紫斑病   ，溶血   性尿毒   症症候群，膠   原病）
⑧   その他   （重症   呼吸窮   迫症候   群，移   植臓器   の拒絶   反応，毒   蛇咬傷   ，電撃   性紫斑   病など   ）
臨床症   状
出血症   状（あ   り：１   点，な   し：０   点）①   紫斑，   注射部   位より   の異常   出血，   下血，   性器出   血②   血尿，   創傷面   よりの   異常出   血，歯   肉出血   ，鼻出
血，頭   蓋内出   血，血   痰
③   その他   の出血
④   基礎疾   患と直   結する   出血は   ０点と   する。臓器症   状（あ   り：１   点，な   し：０   点）①   無尿，   乏尿，   呼吸困   難，シ   ョック   ，黄疸   ，精神   神
経症状   ，下痢
②   静脈血   栓，動   脈血栓   ，４肢   末端壊   死③   その他   ＤＩＣ   に基づ   くと思   われる   症状④   基礎疾   患と直   結する   症例は   ０点と   する。
検査成   績
①   血清Ｆ   ＤＰ値   （μg／   ｍｌ）４０≦：   ３点，   ２０≦～   ＜４０：   ２点，   １０≦～   ＜
２０：１   点，１０   ＞：０   点
（ＦＤ   Ｐとは   ，血液   を凝固   させる   役割を   果たし   たフィブリ   ンがプ   ラスミ   ンとい   う酵素   によっ   て分解   された産物で   ある。   ＦＤＰ   の異常   な増加   は，線   溶作用   が以上に亢進   してい   ること   を示す   。）②   血小板   数（×１０   ３／μl）５０≧：   ３点，   ８０≧～   ＞５０：   ２点，   １２０   ≧～＞８０：   １点，   １２０   ＜：０   点③   血漿フ   ィブリ   ノゲン   濃度（   ｍｇ/   ｄｌ）１００   ≧：２   点，１   ５０≧   ～＞１   ００：   １点，   １５
０＜：   ０点
④   プロト   ロンビ   ン時間   （秒）２０≦：   ２点，   １５≦～   ＜２０：   １点，   １５＞：   ０点
ｃ   産科ＤＩ   Ｃ診断   基準
厚生労   働省の   ＤＩＣ   診断基   準は主   に内科   領域で   使用さ   れるが，   産科Ｄ   ＩＣに   おいて   は，以   下の理   由から   厚生労   働省のＤＩ   Ｃ診断   基準を   そのま   ま使用   するこ   とが不   適当と   され，産   科ＤＩ   Ｃ診断   基準が   作成さ   れた。   すなわ   ち，前   記イのとお   り，産   科ＤＩ   Ｃには   急性・   突発性   のもの   が多く   ，検査成績   の判明   を待つ   前に色   々な処   置を進   めなけ   ればな   らないとい   う例が   少なく   ないこ   とや，   急性腎   不全な   どの臓   器症状を合   併する   ことが   多く，   その予   後は血   液凝固   学的所   見よりも，   むしろ   臨床症   状に左   右され   ること   が多い   ことか   ら，臨床的   な事項   を重要   視し，   その結   果から   ＤＩＣ   を早目   に診断し，   早期治   療を始   められ   るよう   なスコ   アリン   グとさ   れた。
下記の   ⒜～の   合計点   が７点   以下で   はその   時点で   はＤＩＣとは   いえず   ，８～   １２点で   はＤＩ   Ｃに進   展する   可能性   が高い，   １３点以   上はＤ   ＩＣと   してよ   いと判   定され   る。記
⒜   基礎疾   患
①   常位胎   盤早期   剥離（   子宮硬   直・児   死亡：   ５点，   子宮硬直・   児生存   ：４点   ，超音   波断層   所見及   びＣＴ   Ｇ所見による   早剥の   診断：   ４点）


②   羊水塞   栓症（   急性肺   性心：   ４点，   人工換   気：３   点，補助呼   吸：２   点，酸   素放流   のみ：   １点）③   ＤＩＣ   型後産   期出血   （子宮   から出   血した   血液又   は採血血液   が低凝   固性の   場合：   ４点，   ２００   ０ｍｌ   以上の出血（   出血開   始から   ２４時間   以内）：   ３点，   １００   ０ｍｌ以上２   ０００   ｍｌ未   満の出   血（出   血開始   から２４時間以   内）：１   点）
④   子癇（   子癇発   作：４   点）⑤   その他   の基礎   疾患：   １点
臨床症   状
①   急性腎   不全（   無尿（   ≦５ｍｌ   ／hr）：４   点，乏   尿（５＜   ～≦２   ０ｍｌ／   hr）：３点②   急性呼   吸不全   （羊水   塞栓症   を除く   。）（人工   換気又   は時々の   補助呼   吸：４   点，酸   素放流   のみ：   １点）③   心，肝   ，脳，   消化管   などに   重篤な   障害あ   る時は   それぞれ４   点を加   える（   心（ラ   音又は   泡沫性   の喀痰   など）：４   点，肝   （可視   黄疸な   ど）：４   点，脳   （意識   障害及び痙   攣など   ）：４点   ，消化   管（壊   死性腸   炎など   ）：４点）
④   出血傾   向（肉   眼的血   尿及び   メレナ   ，紫斑   ，皮膚   粘膜，歯   肉，注   射部位   などか   らの出   血：４   点）⑤   ショッ   ク症状   （脈拍   （≧１   ００／   分）：１   点，血   圧（≦９０㎜   Hg（収縮   期）又   は４０％   以上の   低下）：   １点），冷   汗：１   点，蒼   白：１   点）⒞   検査項   目
①   血清Ｆ   ＤＰ値   （≧１０μ   g／ｍｌ）：   １点②   血小板   数（≦   １０×１０４   ／㎜３）：   １点③   血漿フィ   ブリノ   ゲン濃度   （≦１５   ０㎎／ｄｌ   ）：１点④   プロト   ロンビ   ン時間   （ＰＴ   ）（≧１５   秒（≦   ５０％）   又はヘ   パプラ   スチン   テスト   ≦５０％   ）：１点⑤   赤沈（   ≦４㎜   ／１５min   又は≦   １５㎜／hr）：   １点⑥   出血時   間（≧   ５分）：   １点⑦   その他   の凝固   ・線溶   ・キニ   ン系因   子（例   ，AT‐Ⅲ   ≦１８㎎／ｄｌ   又は≦   ６０％，   プレカ   リクレ   イン，   α２‐PI，プ   ラスミ   ノゲン   ，その   他の凝   固因子   ≦５０％）：   １点
ｄ   急性期   ＤＩＣ   診断基   準（甲   ア３２）⒜   基礎疾   患（全   ての生   体侵襲   はＤＩ   Ｃを引   き起こ   すことを念頭   に置く   。）（あり   ：１点   ，なし   ：０点   ）①   感染症   （全て   の微生   物によ   る）②   組織損   傷（外   傷，熱   傷，手   術）③   血管性   病変（   大動脈   瘤，巨   大血管   腫，血   管炎）④   トキシ   ン／免   疫学的   反応（   蛇毒，   薬物，   輸血反   応（溶血   性輸血   反応，   大量輸   血），移   植拒絶   反応）⑤   悪性腫   瘍（骨   髄抑制   症例を   除く。）
⑥   産科疾   患
⑦   前記以外   にSIRSを   引き起   こす病   態（急   性膵炎   ，劇症肝炎   （急性   肝不全   ，劇症   肝不全   ），ショ   ック／   低酸素，熱   中症／   悪性症   候群，   脂肪塞   栓，横   紋筋融   解，他）
⑧   その他
鑑別す   べき疾   患及び   病態（   診断に   際して   ＤＩＣ   に似た検査所   見・症   状を呈   する以   下の疾   患及び   病態を   注意深   く鑑別す   る。）
血小板   減少
①   希釈・   分布異   常（大   量出血   ，大量   輸血・   輸液，他）
②   血小板   破壊の   亢進（   ITP，TTP/HUS，薬   剤性（   ヘパリン，   バルプ   ロ酸等   ），感染   （CMV，EBV，   HIV等），自己免   疫によ   る破壊   （輸血   後，移   植後等   ），抗リ   ン脂質   抗体症   候群，   HELLP症候   群，SLE，   体外循環，他   ）
③   骨髄抑   制，ト   ロンボ   ポイエ   チン産   生低下   による   血小板産   生低下   （ウイ   ルス感   染症，   薬物な   ど（ア   ルコール，   化学療   法，放   射線療   法等），   低栄養   （VitB１２，葉   酸），先   天性／   後天性   造血障   害，肝   疾患，   血球貪食   症候群   （HPS），他   ）
④   偽性血   小板減   少（EDTA   による   もの，   検体中   抗凝固剤不   足，他   ）
⑤   その他   （血管   内人工   物，低   体温，   他）ＰＴ延   長（抗   凝固療   法，抗   凝固剤   混入，   VitK欠乏，   肝不全   ，肝硬   変，大   量出血   ，大量   輸血，他）
ＦＤＰ   上昇（   各種血   栓症，   創傷治   癒過程   ，胸水，腹   水，血   腫，抗   凝固剤   混入，   線溶療   法，他）
その他   （異常   フィブ   リノゲ   ン血症   ，他）
ＳＩＲ   Ｓの判   断基準
①   体温       ＞３８℃   あるい   は＜３６   ℃
②   心拍数      ＞９０／分
③   呼吸数      ＞２０回   ／分あ   るいは   PaCO２   ＜３２㎜
Hg


④   白血球   数   ＞１２   ，００   ０／㎜３   あるい   は＜４   ，０００／㎜３   あるい   は幼若   球数＞   １０％
(4)基   本的な   止血方   法
ア   循環血   液量と   ショッ   ク
循環血   液量は   体重に   比例し   ，男性   は７５   ｍｌ／   ｋｇ，女   性は６５ｍ   ｌ／ｋｇ   である   （約１   ３分の   １）。し   たがっ   て，一   般に，男   性の場   合，体   重が７０   ｋｇで５   ２５０   ｍｌ，   ６０ｋｇで４５０   ０ｍｌ   ，女性   の場合   ，体重   が６０ｋｇ   で３９   ００ｍ   ｌ，５０ｋｇで   ３２５   ０ｍｌ   が循環   血液量   の目安   となる   。循環血   液量の   １０％以   上の血   液が急   速に失   われる   と，シ   ョックを呈   すると   いわれ   ている   。循環   血液量   の３０％   以上の   血液が喪失し   た場合   には出   血性シ   ョック   に陥り   ，生命   の危機が   生じるといわ   れてい   る。
（甲ア   ５，３９   ，甲タ   ２２）
イ   出血へ   の対応
（乙ア   ８６，   １０４   ，１１   ９，１   ２１，   １２３   ）前記(2)のとおり，人の生体は精巧な止血機構   を有しているから，   一般に   ，生体   に出血   性素因   （①血   管壁の   異常，   ②血小板の異   常，③   凝固系   の障害   ，④線   溶系の   亢進）   がなけ   れば出血は自   然に止   まる。   また，   細小動   脈，毛   細血管   ，小静   脈からの出血   は，物   理的操   作によ   る止血   が不十   分であ   っても   ，生体の持つ前記の   精巧な   止血機   構によ   り止血   血栓が形成され，数分以内   に止血   は完了   すると   される   。他方，動脈，   小動脈，大   静脈から   の出血   は，内   在性の   止血機構に   よる止   血能力   の限界   を超え   ，これ   のみで   は止血   は困難である   から，   圧迫・   結紮な   どの物   理的操   作によ   り血流   を低下させる   ととも   に，血   管破綻   孔を閉   鎖する   ことが   必要と   なる。この出   血・止   血を外   科的出   血・止   血と呼   ぶ。通   常，外   科的出血は局   所出血   である   。
以上の   とおり   ，外科   的出血   は，例   外的な   出血性   素因（   局所線溶亢   進等）   が引き   起こさ   れる場   合を除   けば，   基本的   に物理的手段   によっ   て直接   止血す   ること   ができ   るから   ，その   止血法として   も，物   理的手   段（手   術手技   ）が基   本とな   る。他方，   出血性   素因な   いし出   血傾向   として   ，①血   管壁の   異常，②   血小板   の異常   （一次   止血異   常），   ③凝固   系の障   害（二次止血   異常）   ，④線   溶系の   亢進と   いった   ，正常   止血機   構に異常が生   じて，   あるい   はこれ   を凌駕   するよ   うな刺   激が加   わり止血困難   となる   場合が   ある（   これら   が複合   するＤ   ＩＣに   おいても同様   である   。）。
このよ   うな場   合には   ，そも   そも人   の生体   が持つ   精巧な   止血機構が   正常に   機能し   ないか   ら，外   科的止   血によ   る対応   のみでは不十   分であ   り，前記   ①～④   の各出   血性素   因の状   態に応   じた薬物療   法によ   り改善   ないし   解消し   ていく   ことが   併せて   必要となる場   合があ   る。
ウ   外科的   止血
（乙ア   １１７   ～１２   ０，１   ２４，   乙チ１   ２～１   ４）
一時的   止血法
ａ   圧迫法
止血法   の最も   基本的   な方法   とされ   る。動   脈性出   血でも   ，実質性   出血（   肝臓，   腎臓，   脾臓な   ど実質   臓器の   損傷面   ，切離面，   臓器剥   離面な   どから   の出血   部位の   特定で   きない   出血）に   対して   も，最   初に行   うべき   手技に   なる。   術者の   手指やガー   ゼ，タ   オル，   スポン   ジなど   を用い   て出血   部を圧   迫する。こ   れによ   り，破   綻した   血管孔   を塞い   で血液   の漏出   を防ぐとと   もに，   血管の   圧迫に   より血   流を低   下させ   て，内   在性の止血   機構に   よる止   血を促   す。
ｂ   タンポ   ン法
出血点   が多数   あり，   創腔が   深く，   じわじ   わ湧出   してきて，圧   迫法の   みでは   止血困   難な場   合，ガ   ーゼを   何枚か   創の中に詰   めこん   で圧迫   止血す   る。初   めに大   きなガ   ーゼを   広げて創の   底部に   入れ，   その中   に何枚   かガー   ゼを押   し込む   のをMikuliczタン   ポン法   という   。タン   ポン法   による   止血の   原理は圧   迫法と   同様で   ある。
ｃ   緊縛法
四肢の   出血や   手術に   用いる   。ゴム   ベルト   の駆血   帯を上腕，大   腿に巻   き付け   て止血   する。   手術に   際して   は空気   圧で締め付   けるtourniquet   bandも用   いられ   る。
永久止   血法
ａ   結紮法
出血血   管の断   端をペ   アン（   止血鉗   子（止   血のた   めのピ   ンセット   ））で把   持し，   その下   に糸を   回して   結紮す   る。血   管断端の   みを把   持でき   ない場   合には   ，周囲   組織も   含めて   結紮する。
ｂ   縫合に   よる止   血


頭皮な   どの硬   い組織   や，筋   肉など   のもろ   い組織   からの   出血に対   する止   血法で   ある。   単なる   結紮だ   けでは   糸が外れ   やすいた   め，止   血部位   に針糸   を通し   てから   結紮し   たり，   Ｚ形に針糸   を通し   て結紮   する方   法をと   る。ｃ   動脈壁   ・静脈   壁から   の出血   に対す   る止血比較的   太い動   脈壁か   らの出   血の場   合，動   脈自体   を結紮   止血する   と，そ   の支配   領域が   壊死に   陥る場   合があ   る。こ   の場合は，   一時的   にペアン（止   血鉗子）で   血流を   遮断し   ，血管用針付   縫合糸   で丁寧   に縫合   する。
その他
ａ   焼灼法
生体組   織を切   開した   り，凝   固止血   したり   するた   めに電   気メスが   用いら   れるこ   とがあ   る。
ｂ   局所止   血薬
実質性   出血が   止血し   にくい   ときは   ，トロ   ンビン   粉末，   オキセシ   ル，フ   ィブリ   ンフォ   ーム，   ゼラチ   ンスポ   ンジな   どを局所に   圧迫し   ながら   貼布す   る。小   出血に   対して   は温か   い食塩水ガ   ーゼに   よる圧   迫，骨   髄から   の出血   に対し   ては滅   菌したワッ   クスを   用いる   方法も   ある。これら   の製剤   は，コ   ラーゲ   ン塩酸   塩や酸   化セル   ロース   等を主成   分とし   たもの   で，局   所止血   薬と呼   ばれ，   出血面   に貼布する   ことな   どによ   り，止   血効果   を得る   もので   ある。   局所止血薬   は，各   製剤に   より作   用機序   が異な   ってお   り，ヘ   モグロビン   と結合   して凝   結塊を   形成し   たり，   出血面   に付着   して血小板   の凝集   を起こ   させる   ととも   に，血   栓を形   成させ   るなどして   止血効   果を得   る。
ｃ   フィブ   リン糊
現在で   は，フ   ィブリ   ンを生   体組織   接着剤   として   応用す   るためフ   ィブリ   ン糊を   キット   化した   製剤が   開発さ   れてい   る。なお，   このキ   ット化   した製   剤は，   後記(9)の   とおり   ，特定フィブ   リノゲ   ン製剤   を調製   してで   きるフ   ィブリ   ン糊と   は異なる。
エ   産科領   域にお   ける止   血
（甲カ   ９，乙   カ９，１   ０，５   ２，５   ５，６   ２，８   ６）産科領   域にお   ける一   般的な   止血法   は，具   体的に   は分娩   第３期及び   分娩終   了直後   におけ   る出血   に対処   するも   のであ   り，その方法   として   は，①   手術療   法と②   薬物療   法があ   る。このう   ち，手   術療法   につい   ては，   基本的   に前記   ウの外   科的止血の   考え方   が当て   はまる   もので   あり，   その術   式は，   胎盤剥離面か   らの出   血に対   する止   血法と   ，分娩   損傷（   軟産道   損傷）からの   出血に   対する   止血法   という   ２種類   がある   。他方，   薬物療   法とは   ，止血   機構の   異常に   対する   対応策   （出血傾向   に対す   る原因   治療）   である   。
薬物療   法につ   いて
ａ   概要
産科領   域にお   ける薬   物療法   として   は，子   宮を収   縮させ   ることに   より止   血を期   する方   法，止   血機構   の機能   を改善   ・増強する   ことに   よる一   般的な   止血剤   （アド   ナ，ト   ランサ   ミン，ビ   タミン   Ｋなど   ）によ   り止血   を期す   る方法   ，消費   性凝固障害   である   ＤＩＣ   が合併   した場   合など   に対し   て，そ   の状態を改   善する   ことに   より止   血を期   する方   法があ   る。薬   物療法にお   いては   ，手術   療法（   外科的   止血法   ）に併   せて，   それぞれの   患者の   症状に   応じた   薬物療   法が選   択され   る。ｂ   止血剤   に関す   る薬理   学的な   機序⒜   子宮を   収縮さ   せるこ   とによ   り止血   を期す   る方法麦角剤   ，オキ   シトシ   ン剤，   プロス   タグラ   ンディ   ン剤が用いら   れる。
止血機   構の機   能を改   善・増   強する   ことに   より止   血を期
する方   法
血管壁   の異常   に対す   るもの   として   ，血管   強化剤   である止血剤   のアド   レノク   ローム   （アド   ナ）が   ある。線溶系   の亢進   に対す   る薬剤   として   ，抗プ   ラスミ   ン剤があるが   ，これ   は，プ   ラスミ   ンの活   性化に   より，   線溶系   が亢進し   ，著明   な凝固   障害，   出血傾   向が生   じた場   合に投   与するも   ので，   イプシ   ロンや   トラン   サミン   がある   。その他   の止血   剤とし   てレプ   チラー   ゼ，ト   ロスチ   ン，ブロッケ   ルがあ   る。
消費性   凝固障   害であ   るＤＩ   Ｃが合   併した   場合に   対してその状   態を改   善する   ことに   より止   血を期   する方   法ＤＩＣ   の治療   の原則   は，そ   の基礎   疾患の   治療を   行うことであ   り，Ｄ   ＩＣの   原因を   除去す   ること   のみで   対応で   きること   も少な   くない   。


しかし   ，病態   が進み   ，微小   血栓に   よる臓   器症状   や出血症状が   明らか   になっ   たとき   は，そ   の病態   に応じ   て抗凝   固療法，   補充療   法が必   要とな   る。ＤＩＣ   に対す   る第一   の治療   は，抗   凝固療   法と考   えられている   。ＤＩ   Ｃによ   る凝固   系の亢   進に使   われる   ものと   して，ア   ンチト   ロンビ   ンⅢ（   ＡＴⅢ   ）は，   ＤＩＣ   で血中   のアンチ   トロン   ビンⅢ   濃度が   低下し   ている   場合に   用いる   凝固阻止   因子で   あり，   ＤＩＣ   によっ   て活性   化され   たステ   ュアート   因子（   第Ⅹ因   子）や   トロン   ビンを   緩やかに   阻害する。ま   た，ヘ   パリン   は，ア   ンチト   ロンビ   ンⅢの   活性を   増強する   作用を   持つが   ，ヘパ   リンの   副作用   は出血   であり   ，消化管   出血，   脳出血   などが   ある場   合は禁   忌とさ   れる。   ＦＯＹ（   メシル   酸カベ   キサー   ト）も   ，抗ト   ロンビ   ン作用   を持ち，   血液凝   固を阻   害する   ほか，   抗線溶   作用も   有する   。もっと   も，抗   凝固療   法は，   本質的   には，   ＤＩＣ   の原因を除去   するま   でのつ   なぎで   あり，   それま   での間   にＤＩ   Ｃが進行   して患   者が死   亡する   のを防   ぐため   のもの   である   。また，   ＤＩＣ   におい   ては，   消費性   凝固障   害によ   り，顕著な出   血症状   を呈し   ，血小   板や凝   固因子   の低下   が著明   な場合が   ある。   このよ   うに，   ＤＩＣ   により   ，フィ   ブリノ   ゲン（第   Ⅰ因子   ）が低   下し，   低フィ   ブリノ   ゲン血   症が生   じた場合   は，補   充目的   として   ，低フ   ィブリ   ノゲン   血症に   対する効   能・効   果を有   するフ   ィブリ   ノゲン   製剤の   投与，   新鮮凍結   血漿，   新鮮血   ，血小   板の輸   血を行   うこと   があり   得る（低   フィブ   リノゲ   ン血症   につい   ては，   後記(5)イ   で詳述する   。）。
(5)フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   概要
ア   血液製   剤
人の血   液を精   製して   製造さ   れる製   剤を血   液製剤   といい   ，血液製剤の   原料で   ある血   液の大   部分は   ，健康   な人か   ら静脈   穿刺に   よって採   取した   血液で   まかな   われて   いる。血液製   剤は，   利用さ   れる血   液の成   分に応   じて，   輸血用   血液製剤と血   漿分画   製剤に   大別さ   れる。輸血用   血液製   剤は，   さらに   ，全血   製剤（   血液中   の全て   の成分を含む   血液製   剤）と   成分製   剤（採   血した   血液中   の特定   の成分   ごとに分   離して   製剤に   したも   ので，   主なも   のとし   て，赤   血球製剤，血   小板製   剤，血   漿製剤   などが   ある。）   に分か   れる。   一般に「輸血   」と呼   ばれる   ものは   ，全血   製剤と   成分製   剤であ   る。血漿分   画製剤   とは，   血液の   血漿成   分から   ，治療   に必要   な特定のたん   ぱく質   を，種   類ごと   に物理   的，化   学的に   分離精   製した   血液製剤   であり   ，主な   ものと   しては   ，血液   凝固因   子製剤   ，アル   ブミン製   剤，免   疫グロ   ブリン   製剤な   どがあ   る。後   記のフ   ィブリ   ノゲン製   剤は血   液凝固   因子製   剤の一   つであ   る。（甲ア   ５，２   ２，乙   ア１，   ３，５   ）
イ   フィブ   リノゲ   ン
血漿成   分の中   には，   血液を   固める   作用を   持つた   んぱく   質である血液   凝固因   子が複   数種類   含まれ   ている   。フィブ   リノゲ   ンは，   血液凝   固因子   の一つ   （第Ⅰ   因子）   であり，出   血の際   ，プロ   トロン   ビン（   第Ⅱ因   子）を   変換し   たトロ   ンビンの   作用に   よって   フィブ   リンと   なり，   それら   が血管   損傷部   に積み重   なり糊   状とな   って止   血する   機能を   有する   。主に   肝臓で   生成され   ，健康   人の血   漿１０   ０ｍｌ   中に２   ００～   ４００   ｍｇ含   まれてい   る。


後記(7)のと   おり，   フィブ   リノゲ   ン製剤   は，出   血性疾   患のうち，血   液中の   フィブ   リノゲ   ンが減   少ない   し欠乏   するこ   とに起   因して，   止血機   構自体   が正常   に機能   しなく   なり，   その結   果とし   て止血困   難を来   す低フ   ィブリ   ノゲン   血症（   凝固系   の障害   の出血   性素因）   が発症   した場   合に，   これに   対して   投与を   推奨さ   れてき   た血液製   剤であ   るが，   血漿中   のフィ   ブリノ   ゲン濃   度が１   ００ｍ   ｌ中１０   ０ｍｇ   以下に   なると   一般に   低フィ   ブリノ   ゲン血   症とい   われ，出   血傾向   が強く   なる。   先天性   フィブ   リノゲ   ン血症と   して，生体内   でフィ   ブリノ   ゲンが   全く作   られな   い無フ   ィブリ   ノゲン   血症，生   体内で   作られ   るフィ   ブリノ   ゲンが   少ない   狭義の   低フィ   ブリノゲ   ン血症   及び作   られる   フィブ   リノゲ   ンの構   造や機   能が通   常と異な   るため   フィブ   リノゲ   ンとし   ての正   常な活   性を示   さない   異常フィ   ブリノ   ゲン血   症があ   る。ま   た，後   天性フ   ィブリ   ノゲン   血症は，常位   胎盤早   期剥離   ，死亡   胎児の   子宮内   残存，   羊水血   栓症などの   産科疾   患，体   外循環   を用い   るよう   な大手   術，敗   血症，   悪性腫瘍   ，白血   病，不   適合輸   血，紫   斑病，   蛇咬症   ，広範   な外傷   等で，Ｄ   ＩＣ及   び産後   の大出   血や重   症外傷   に起因   して血   漿中の   フィブリ   ノゲン   濃度が   低下す   る場合   等に発   症する   。
（甲ア   ２，２   ２）
ウ   フィブリ   ノゲン   製剤の   概要（乙ア   １，３   ．６～   ２０，   ５１，   ７７，   ７９）フィブ   リノゲ   ン製剤   は，血   漿分画   製剤の   うち，   血液凝   固因子製剤   （血液   を凝固   させる   成分の   作用に   よって   出血を   抑える薬剤）   の一つ   であり   ，血液   の血漿   成分か   ら血液   凝固第   Ⅰ因子である   フィブ   リノゲ   ンを分   離精製   したも   のであ   る。フィブ   リノゲ   ン製剤   は，血   漿中の   フィブ   リノゲ   ン低下   による出血   傾向に   対する   補充療   法に用   いられ   る。フィブ   リノゲ   ン製剤   は，昭   和３７   年１０   月１７   日付け   で，株式会   社日本   ブラッ   ドバン   ク（後   のミド   リ十字   ）によ   り製造承認が   申請さ   れ，２   年後の   昭和３   ９年６   月９日   ，日本   における初め   てのフ   ィブリ   ノゲン   製剤で   ある「   フィブ   リノー   ゲン－ＢＢａ   ｎｋ」   の製造   が承認   された   。なお   ，「フィ   ブリノ   ーゲン－Ｂ   Ｂａｎ   ｋ」は   ，同年   １０月   ４日，「   フィブ   リノー   ゲン－ミド   リ」に   名称が   変更さ   れた。   フィブ   リノゲ   ン製剤   のうち，特   措法が   ，製造   ないし   輸入承   認され   た年月   日など   により対象と   して特   定した   ものが   特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤で   ある。日本に   おいて   ，フィ   ブリノ   ゲン製   剤は，   その承   認以降，原   料血漿   を採取   する際   のドナ   ー（供   血者）   又は原   料血漿につい   てスク   リーニ   ング検   査（問   診，ウ   イルス   等の抗   原・抗体検査   等を行   って，   供血者   あるい   は原料   血漿が   ウイル   スなどの病原   体に感   染して   いない   かどう   かを確   認する   検査）   を行い，そ   の製造   工程に   おいて   ，エタ   ノール   法に付   随する   凍結融解処理   の過程   （ただ   し，こ   の過程   は，直   接ウイ   ルスの   不活化を目的   とした   処理で   はない   。）を経   た上，   年代に   応じて   ，紫外線照   射，β   プロピ   オラク   トン添   加，抗   ＨＢｓ   グロブ   リン添加，乾   燥加熱   処理等   の各種   のウイ   ルス不   活化処   理（不   活化とは，ウ   イルス   自体の   持つ様   々な作   用を抑   えるこ   とをい   う。フィブリ   ノゲン   製剤は   ，人の   血液か   ら製造   され，   血液中   に存在する様   々なウ   イルス   が混入   する危   険性が   あるこ   とから   ，その製造工   程にお   いては   ，後記   (8)のとお   り，ウ   イルス   の不活   化を目的   とする   処理が   実施さ   れてい   た。）が   なされ   てきた   。その後   ，平成   ６年８   月１２   日に，   ＳＤ（Solvent/Detergent;有   機溶媒   ・界面   活性剤   ）処理   （ウイ   ルスの脂   質膜（   エンベ   ロープ   ）を有   機溶媒   ・界面   活性剤   で破壊して不   活化さ   せる方   法）が   製造工   程に追   加され   ，現在   に至っている   。
フィブ   リノゲ   ン製剤   は，ウ   イルス   の不活   化を目   的とす   る処理の種   類によ   って，   下記の   とおり   ，大き   く非加   熱製剤   と加熱製剤に   分類さ   れ，特   措法が   定める   特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤は以下の   ４種類   である   。
（非加   熱製剤   （特措   法２条   １項１   号））①   昭和３   ９年６   月９日   製造承   認フィブ   リノー   ゲン－   ＢＢａ   ｎｋ②   昭和３   ９年１   ０月２   ４日製   造承認
フィブ   リノー   ゲン－   ミドリ
③   昭和５   １年４   月３０   日製造   承認
フィブ   リノゲ   ン－ミ   ドリ


（加熱   製剤（   特措法   ２条１   項２号   ）④   昭和６   ２年４   月３０   日製造   承認フィブ   リノゲ   ンＨＴ   －ミド   リ（なお   ，加熱   製剤は   ，ウイ   ルスを   不活化   するた   めに加   熱処理のみが   行われ   たもの   に限ら   れる（   同項２   号括弧   書き）。   したがって，   フィブ   リノゲ   ンＨＴ   －ミド   リにつ   いては   ，平成   ６年８月１２   日，ウ   イルス   不活化   処理と   して，   乾燥加   熱処理   に加えてＳＤ   処理を   施す製   造方法   の一部   変更承   認がさ   れたが   ，この方法に   より製   造され   た製剤   は，特   措法の   対象に   は含ま   れない。）
(6)フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   用法・   用量等ア   フィブ   リノゲ   ン製剤   は，用法   及び用   量を「注   射用蒸   留水（「注射用水   」と表記   されて   いるも   のもあ   る。）に溶   解し静   脈内に   注入する。通常１回３グラム乃至８グラムを用いるが，症   状により受注者の血漿フィブリノーゲン量が正常となるまで反   復する。」として承認されており，１瓶（バイアル）中フィブリ   ノゲン１ｇを含み，日本薬局方注射用蒸留水５０ｍｌが溶解液   として添付されている。なお，フィブリノゲンは，凍結，真空   乾燥の処理がされた上で，粉末の形状で真空状態の   瓶中に   入って   いるものであ   る。（乙   ア５，   ７～１   ４）イ   フィブ   リノゲ   ン製剤   の用法   は，フ   ィブリ   ノゲン   製剤１   瓶（バイアル）を，添付された５０ｍｌ   の蒸留   水によ   り溶解   した上   ，瓶に輸血セットの瓶針を刺し   込み，   適当な   高さに   吊り下   げて患者の静脈に注入   して使   用する   ことに   なるが   ，フィ   ブリノ   ゲンＨＴ－ミドリの添付文書によれば，フィブリノゲン製剤   の具体的な使用   方法，   手順は   ，下記   ①～⑧   のとお   りであ   る。なお，厚生労働大臣により承認された効能又は効果，   用法及び用量   の範囲   外で医   薬品を   使用す   ること   を適応   外使用   という   。「保険   診療に   おける   医薬品   の取扱   いにつ   いて」（   昭和５   ５年９   月３日付   保発第   ５１号   厚生省   保険局   長通知   。いわ   ゆる「   ５５年   通知」）に   おいて   は，保   険診療   におけ   る医薬   品の取   扱いに   ついて   ，厚生労働大   臣が承   認した   効能又   は効果   ，用法   及び用   量によ   ることとさ   れてい   る。有   効性及   び安全   性の確   認され   た医薬   品（副   作用報告   義務期   間又は   再審査   の終了   した医   薬品を   いう。）を   薬理作用に基   づいて   処方し   た場合   には，   診療報   酬明細   書の医   薬品の   審査に当   たり，   学術的   に正し   く，ま   た，全   国統一   的な対   応が求   められて   いると   ころ，   適応外   使用が   された   場合に   は，原   則的に   公的医療保険   は適用   されず   ，個々   の症例   ごとに   個別に   適用の   可否を判断   し，例   外的に   公的医療保険   が適用   される   場合が   ある，   という取   扱いに   なって   いる。   なお，医薬   品の投   与に関   しては   医師の裁量が認められて   おり，   医師が   最善の   治療を   行うた   めに，   適応外の   患者に   対して   も医薬   品を投   与する   ことを   薬務行   政が禁   止するも   のでは   ない。
（乙ア   ２２～   ４８）
記①   フィブ   リノゲ   ン製剤   に添付   の溶剤   瓶を３   ５～３   ７℃の   温湯に５   ～１０   分間浸   して温   める（決   して３   ７℃以   上に加   温してはい   けない   。）。
②   溶剤瓶   を温湯   から取   り出し   フィブ   リノゲ   ン製剤   と溶剤   の両方の   瓶のキ   ャップ   を除去   しゴム   栓の表   面を消   毒する   。③   溶剤移   注針の   ２本針   側を溶   剤瓶の   瓶口に   真っす   ぐ根元   まで刺し込   む。
④   片手で   フィブ   リノゲ   ン製剤   の瓶を   持ち，も   う一方   の手で   溶剤瓶を   逆さに   して，溶   剤移注   針を逆   さにし   て，溶剤   移注針   の１本針   側をフ   ィブリ   ノゲン   製剤の   瓶の瓶   口に真   っすぐ   根元まで刺し込   む。この   とき，フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   瓶内の   真空が溶剤   を引き   込む。
⑤   溶剤が   フィブ   リノゲ   ン製剤   の瓶内   に移り   ，溶剤瓶   が空に   なればフ   ィブリ   ノゲン   製剤の   瓶から   溶剤移   注針と   溶剤瓶   とを一緒に   抜き取   る。
⑥   直ちに   フィブ   リノゲ   ン製剤   の瓶を   約３０   秒間緩   く振っ   てフィブ   リノゲ   ン製剤   の乾燥   部分を   液面下   に沈め   てから   ，フィブリノ   ゲン製   剤の瓶   を泡立   てない   ように   注意し   て緩く   振り完全に   溶解さ   せる。   通常５   分以内   に完全   に溶解   する。⑦   添付のエ   アー針   を使っ   てフィ   ブリノ   ゲン製   剤の瓶   を平圧に戻す   。
⑧   完全に   溶解が   終わっ   てから   フィブ   リノゲ   ン製剤   の瓶に   輸血セッ   トの瓶   針をさ   し込む   。フィブ   リノゲ   ン製剤   の瓶を   適当な高さ   に吊り   下げ，   静注針   を患者   の静脈   へ刺入   する。
ウ   有効期   間及び   保存方   法


フィブ   リノゲ   ン製剤   の保存   方法は   ，１０   ℃以下   で，有   効期間は３年   間であ   る。（乙   ア２２   ～４８   ）(7)フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   効能・   効果ア   フィブ   リノゲ   ン（第   Ⅰ因子   ）は，   出血時   に血液   を凝固   させて止血に   貢献す   る血液   凝固因   子であ   り，健   康人の   血漿成   分の１   ００ｍｌ   中に，   通常２   ００～   ４００   ｍｇ含   まれて   いる。   フィブ   リノゲン   が欠乏   し血漿   中にフ   ィブリ   ノゲン   濃度が   低下し   て発症   する低フ   ィブリ   ノゲン   血症で   は，そ   の症状   として   ，出血   傾向が   現れ（血   液中の   血漿成   分の概   ね１０   ０ｍｌ   中１０   ０ｍｇ   以下と   なると出   血傾向   が強く   なる。），   止血困   難を来   すこと   になる   。フィブ   リノゲ   ン製剤   は，前記   の病態   に対し   て，必   要とさ   れる血液凝   固因子   である   フィブ   リノゲ   ンを補   充する   ことに   よって   ，血液の   凝固作   用を正   常化し   ，止血   困難の   状態か   ら回復   させる   ことを目   的とし   て使用   される   もので   ある。フィブ   リノゲ   ン製剤   は，低   フィブ   リノゲ   ン血症   に対し   て効能・効   果を持   つ製剤   として   製造承   認を受   けた。   すなわ   ち，①   血管壁の   異常，   ②血小   板の異   常，③   凝固系   の障害   ，④線   溶系の   亢進とい   う出血   性素因   があっ   て，生   体の止   血機構   が正常   に機能   せず，外   科的止   血によ   っては   止血が   不十分   である   場合，   これら   の出血性   素因の   状態（   前記①～   ④）に   応じた   薬物療   法が必   要となるとこ   ろ，フ   ィブリ   ノゲン   製剤は   ，凝固   系の障   害（③）の出血性素因   に分類   される   低フィ   ブリノ   ゲン血   症が発   症した   場合に   ，これに   対して   投与を   推奨さ   れてき   たもの   である   。前記(5)イのとおり，低   フィブ   リノゲ   ン血症   は，先   天性と   後天性のも   のに分   かれる   ところ   ，平成１０年に   ，フィブリノゲン製剤の適   応症が   「先天   性低フィブリノゲン血   症」に限定されるまでの間   は，後   天性低   フィブ   リノゲ   ン血症   もフィ   ブリノ   ゲン製   剤の効能   ・効果   に含ま   れてお   り，先   天性低   フィブ   リノゲ   ン血症だけでな   く，主   に産科   や外科   におけ   る大量   出血時   に使用   される   ことがあ   った。
なお，   低フィ   ブリノ   ゲン血   症につ   いては   ，無線   維素原   血症，低線維   素原血   症，線   維素原   欠乏症   出血，   無フィ   ブリノ   ゲン血   症と呼ば   れるこ   ともあ   る。
以下，イ～   エにお   いて，   フィブ   リノゲ   ン製剤   の添付   文書の   記載及び   医学文   献にお   ける記   載から，   当時，   フィブ   リノゲ   ン製剤の効能   ・効果   につい   てどの   ような   認識が   されて   いたの   かを概   観する。   なお，   薬事法   ５２条   は，医   薬品の   製造販   売業者   や製薬   企業に対   し，医   薬品の   「用法   ，用量   その他   使用及   び取扱   い上の   必要な注   意」等   を記載   した文   書を作   成し，   これを   販売包   装単位   ごとに添   付する   ことを   義務付   けてい   る。
（乙ア   ２０，   ６６）
イ   昭和３   ８年２   月２１   日のフ   ィブリ   ノーゲ   ン－Ｂ   Ｂａｎ   ｋの添
付文書
前記添付文   書には   ，「フィ   ブリノ   ーゲン   －ＢＢ   ａｎｋ   は，フィブリ   ノーゲ   ン欠乏   症に用   い特に   早期胎   盤剥離   に伴っ   て起こ   る重症な   出血を   防御す   る。」，「一   般に血   漿フィ   ブリノ   ーゲン   値が５０ｍ   ｇ％以   下の場   合は危   険であ   り，フ   ィブリ   ノーゲ   ン治療   が即刻行   われる   べきで   ある。」，「   産婦人   科領域   におけ   る余病   と関連して   ，線維   素（フ   ィブリ   ン）減   少症が   起こっ   た場合   ，通常   推奨され   るフィ   ブリノ   ーゲン   －ＢＢ   ａｎｋ   の常用   量は２   ～６ｇ   の静注で   ある。   しかし   ，患者   の状態   によっ   ては更   に多量   投与を   必要とす   る場合   もある   。」など   の記載   がある   。（甲ア   ９の１   ）ウ   昭和４   ９年５   月以降   の添付   文書
（甲ア   ９の２   ～１４   ）


昭和４   ９年５   月のフ   ィブリ   ノーゲ   ン－ミ   ドリの   添付文   書の内容は   ，イの   添付文   書とほ   ぼ同じ   である   が，「効   能・効   果」の見出   しのも   とに，「   低フィ   ブリノ   ゲン血   症の治   療」と   いう記載が   新しく   登場し   たほか   ，「使用   上の注   意」の   項に「   本剤の使用   により   ，まれ   に血清   肝炎にり   患する   ことが   ある。」という文   言が付   加され   ている   。昭和５   ０年１   １月の   フィブ   リノー   ゲン－   ミドリ   の添付   文書の内容   は，の   文書と   ほぼ同   じであ   るが，「   広範囲   な外科   的処置」   の項に   おいて   は「フ   ィブリ   ノゲン   値が１   ００ｍ   ｇ％以下のと   きには   フィブ   リノゲ   ンの注   輸が必   要であ   る。」と   いう強い表   現とな   り（の   文書ま   では「   重大な   考慮を   配らね   ばならない   。」とい   う表現   ），「使用   上の注   意」の   項に，「   アメリ   カにおい   て本剤   の使用   により   ，１５   ～２０   ％の急   性肝炎   の発症がある   との報   告があ   り，使   用の決   定に際   しては   患者の   リスク負担と   投与に   よって   受ける   治療上   の利益   とを秤   量すべ   きであるとさ   れてい   る。」と   の記載   が追加   された   。昭和５   ２年９   月のフ   ィブリ   ノゲン   －ミド   リの添   付文書   は，「作用   」の項   におい   て，「フ   ィブリ   ノゲン   （注：   の文書   までは「   フィブ   リノー   ゲン」   という   表記で   あった   がこれ   が変更されて   いる。）   は先天   性ある   いは後   天性の   フィブ   リノゲ   ン欠乏症に   対する   補充療   法剤で   ，血漿   中のフ   ィブリ   ノゲン   濃度を高める   ことに   より重   篤な出   血を阻   止する   。」とい   う記載   がある。
昭和５   ７年１   ２月の   フィブ   リノゲ   ン－ミ   ドリの   添付文   書では，フ   ィブリ   ノゲン   －ミド   リの特   長や薬   理など   につい   て詳細な説明   がなさ   れてお   り，こ   れまで   の添付   文書に   はなか   った「特長   」の項   を設け   ている   。特長   の第１   として   「少量   の注輸で十分   な止血   効果が   得られ   る。」と   あり，「   かりに   循環血   液量４ℓの   患者が   ５０ｍ   ｇ／ｄ   ｌ（注   ：従前   のｍｇ   ％をｍ   ｇ／ｄｌに変   更）の   低フィ   ブリノ   ゲン血   症であ   るとき   ，これ   を１５０ｍｇ   ／ｄｌ   に上げ   るため   には少   なくと   も全血   ２５０   ０ｍｌを輸血   しなけ   ればな   らない   。そし   て，こ   のよう   な大量   の輸血には，   時間が   かかり   ，その   間にも   患者は   出血を   続け，   フィブリノゲ   ンの喪   失が続   く。し   かし，   フィブ   リノゲ   ン－ミ   ドリの注射で   は，こ   のよう   な場合   ，わず   か１０   ０ｍｌ   の量で   血中フィブリ   ノゲン   量を正   常値に   導くこ   とがで   きる。」   との記   載がある。
昭和６   ０年８   月のフ   ィブリ   ノゲン   －ミド   リの添   付文書   では，前   文にお   いて「   広範囲   の外科   的侵襲   時や常   位胎盤   早期剥離，羊   水塞栓   などに   起因す   る大出   血，さ   らにＤ   ＩＣ（   血管内凝固症   候群）   などで   観察さ   れる低   フィブ   リノゲ   ン血症   の是正に使用   される   。」との   記載が   あり，   ＤＩＣ   が明示   されて   いる。
昭和６   ２年５   月のフ   ィブリ   ノゲン   ＨＴ－   ミドリ   の添付   文書では，   加熱処   理をし   たもの   であり   ，「先天   性低フ   ィブリ   ノゲン血症   （機能   異常症   を含む   。）等フ   ィブリ   ノゲン   値が著   しく低下し   ている   患者に   投与す   ること   」とい   う注意   が記載   されている。
なお，   フィブ   リノゲ   ンＨＴ   －ミド   リに関   する昭   和６２   年６月，昭   和６３   年６月   ，平成   ５年１   ０月，   平成６   年１０   月のいずれの   添付文   書も，   前記添付   文書と   同様の   内容で   ある。エ   「今日   の治療   指針」   の記載
（甲ア   １０の   １～２   ９）


「今日   の治療   指針」   は，「私   はこう   して治   療して   いる」   との副題   のもと   に，医   療従事   者に対   し，日   常診療   で遭遇   するほぼ全て   の疾患   に対す   る最新   の治療   法を紹   介する   もので   あり，毎年刊   行され   ている   治療年   鑑であ   る。年度別   に見て   みると   ，昭和   ３６年   版にお   いては   ，子宮   弛緩症（弛   緩性出   血）に   おいて   止血で   きない   ときは   子宮摘除   するほかな   いとさ   れてい   たとこ   ろ，昭   和４１   年版に   おいて   ，「低線維素   原血症   があれ   ばフィ   ブリノ   ーゲン   （ミド   リ十字   ）の注射（４   ｇを３   ７℃蒸   留水２   ００ｍ   ｌに溶   かし徐   々に静   注し，効果が   不十分   のとき   は１０   ｇまで   使用す   る），新   鮮血の   大量輸血を   する。」，「   出血傾   向を克   服する   ために   は，１   ）まず   ＥＡＣＡ   （注：   ε-アミ   ノカプ   ロン酸   ，止血   作用を   示す抗   線溶物質）   又はＡ   ＭＣＨ   Ａ（注   ：トラ   ネキサ   ム酸，   フィブ   リンの分解を   阻害す   ること   により   線溶系   を低下   させ止   血する   物質）を静注   して線   溶の異   常亢進   を抑え   た上で   ，２）   線維素   原（約５ｇ）   の静注   又は新   鮮血の   大量輸   血（２   ０００   ｍｌな   いしそれ以上   ）を行   うのが   最も合   理的で   ある」   などと   ，常位   胎盤早期剥離   に伴う   低線維   素原血   症（低   フィブ   リノゲ   ン血症   ）についてフ   ィブリ   ノゲン   製剤の   使用を   推奨す   る記載   が初め   て見られる。
昭和４   ３年版   以降の   版にお   いては   ，「胎盤   早期剥   離は，   無線維素   原血症   を併発   するこ   ともあ   るから   ，フィ   ブリノ   ーゲンの注射   も行っ   たほう   がよい   。」，「早期   剥離で   はフィ   ブリノ   ーゲン欠   乏症を   見るこ   とがあ   る。本   症特有   な凝固   しない   ジグジグ出血   を認め   たらフ   ィブリ   ノーゲ   ン製剤   （２～   ６ｇ）   を注射し，新   鮮血の   輸血を   行う。」，「   いぜん   ，弛緩   出血と   されて   いたもの   のなか   には，   無（低   ）線維   素原血   症が相   当数含   まれていると   いわれ   ている   。本症   はフィ   ブリノ   ーゲン   障害を   起こしたもの   で，胎   盤早期   剥離，   羊水塞   栓，子   宮胎内   死亡，   分娩時出血，   各種手   術処置   後に起   こる。   本症の   処置と   しては   ，上述の輸血   や子宮   収縮の   みでは   不十分   で，フ   ィブリ   ノーゲ   ン（１～４ｇ   ）が効   果的で   ある。」，「   Ⅱ，Ⅶ   ，Ⅹ欠   乏症は   ＰＰＳＢ，コ   ーナイ   ンが有   効であ   り，無   フィブ   リノゲ   ン症に   はフィブリノ   ゲンが   発売さ   れてい   るので   ，これ   を用い   て補充   療法を行う。」な   どと，   フィブ   リノゲ   ン製剤   及び血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤の   使用を   推奨す   る記載   がある   。昭和６   ０年版   におい   ては，「   最近，   因子製   剤の輸   注によ   る副作用   として   ，肝炎   ，エイ   ズの問   題がと   りあげ   られて   いるが，現   在，加   熱処理   をした   製剤に   ついて   臨床治   験中で   あり，近くこ   れらの   製剤に   変更さ   れる可   能性も   ある。」   と，初   めて，フ   ィブリ   ノゲン   製剤及   び血液   凝固第   Ⅸ因子   製剤の   副作用につい   ての言   及が出   てきて   いる。後記(14)の昭   和６２   年の青   森県三   沢市に   おける   肝炎の   集団発生後   に発刊   された   昭和６   ３年版   以降，   平成２   年版ま   では，常位胎   盤早期   剥離に   ついて   「帝王   切開分   娩にせ   よ，経   膣分娩にせよ，   分娩を   契機に   ＤＩＣ   による   大出血   を来す   ことが   ある。し   たがっ   て，Ｄ   ＩＣの   有無を   チェッ   クし，   必要に   応じて，輸   血，フ   ィブリ   ノゲン   や凍結   血漿の   輸注な   どで，   止血機構を改   善して   おく必   要があ   る。」と   か，常   位胎盤   早期剥   離の重大な   合併症   である   出血に   よる急   性ＤＩ   Ｃに対   する治   療について，   フィブ   リノゲ   ン製剤   の点滴   静注を   挙げる   記載が   あり，産科の   ＤＩＣ   に対す   るフィ   ブリノ   ゲン製   剤の有   用性が   指摘されてい   る。
平成３   年版以   降は，   平成６   年版に   おいて   フィブ   リノゲ   ンの使用を   挙げる   記事が   あるほ   か，Ｄ   ＩＣ，   常位胎   盤早期   剥離，産科シ   ョック   ，分娩   後出血   等につ   いてフ   ィブリ   ノゲン   を挙げる記事   はない   。
(8)フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   製造方   法ア   フィブ   リノゲ   ンは，   主に肝   臓で生   成され   ，健康   人の血   漿１００ｍｌ   中に２   ００～   ４００   ｍｇ含   まれて   いると   ころ，   フィブ   リノゲン   製剤は   ，人か   ら採取   した血   液を原   料とし   ，原料   血漿か   ら血液凝   固第Ⅰ   因子で   あるフ   ィブリ   ノゲン   を高純   度に分   離精製し，そ   の精製   物を凍   結真空乾   燥した   血漿分   画製剤   （血液   凝固因子製剤   ）であ   る。


血漿分   画製剤   は，血   漿中に   存在す   る多く   のたん   ぱく質   から特定のた   んぱく   質を高   純度に   分離精   製する   ため，   複雑な   工程が   必要とな   る。代   表的な   分画法   である   コーン   低温エ   タノー   ル法の   場合は，   ｐＨ，   イオン   強度，   アルコ   ール濃   度，反   応温度   ，たん   ぱく濃度   を適切   に組み   合わせ   ること   によっ   て，血   漿たん   ぱく質   の溶解度   をコン   トロー   ルし，   特定の   たんぱ   くを沈   殿させ   てその   沈殿物と   上清と   を高速   連続遠   心機で   分離し   た後，   必要な   上清又   は沈殿を   用いて   前とは   別の条   件を設   定する   ことに   より別   の沈殿   を作る，   という   工程を   繰り返   すこと   により   目的と   する高   純度の   たんぱく   の分画   を得る   。この   得られ   た分画   に更に   種々の   物理化   学的処理   を加え   ること   により   ，種々   の血漿   分画製   剤が製   造される。
血漿分   画製剤   の一つで   あるフ   ィブリ   ノゲン   製剤は   ，凍結   された極め   て多数   の供血   者の血   漿（５   ００～   ８００   ０ℓ。製   造承認申請書   には，   ５００   ℓ～１０   ００ℓ   の血漿   を材料   とする   と記載されて   いるが   ，実際   の製造   におい   ては１   ロット   ごとに   変動し   ており，   ２００   ０～８   ０００   ℓ（通常   １～２   万人か   ら採血   ）の血漿を用   いてい   た。）を   低温融   解して   プール   した後   （プー   ル血漿。血   漿分画   製剤は   ，血液   中に微   量に含   まれる   たんぱ   く質を   抽出して   ，一定   の品質   ・有効   性を確   保する   ため，   技術的   にも経   済的にも   ，多く   の人の   血液を   集めた   上，大   がかり   な装置   によって，高   度な化   学的，   物理的   な操作   により   ，一度   に処理   するこ   とが不可   欠であ   り，プ   ール血   漿を利   用して   製造さ   れてい   る。），このプー   ル血漿   にエタ   ノール   や酸を   添加す   るなど   して，   物理化   学的条件   を少し   ずつ変   化させ   ，特定   のたん   ぱく質   が沈殿   しやす   い条件を   作るな   どして   ，目的   とする   たんぱ   く質を   取り出   すとい   うエタノ   ール分   画を行   い，得   られた   画分を   １ロッ   トとし   て凍結後，複   数ロッ   トを再   度融解   し，エ   タノー   ル洗浄   を経て   ウイル   ス不活化   処理を   行い，   最終バ   ルク（   一容器   内に調製   され，   直ちに分注で   きる状   態にあ   って，   その内   容のい   ずれの   部分を   とっても，性   状及び   品質に   おいて   均一と   認めら   れるも   の）に   よって   均質化が   なされ   ，バイ   アル（   最終製   品を充   填する   ための   小瓶）   への分注   がなさ   れた後   に凍結   真空乾燥   して製   造され   ていた   。（乙ア   ３，５   ，８，   １０，   １２，   １４，   ５０，   ６６）イ   前記(5)の   とおり   ，日本   におい   て，フ   ィブリ   ノゲン   製剤は，そ   の承認   以降，   原料血   漿を採   取する   際のド   ナー（   供血者   ）又は原   料血漿   につい   てスク   リーニ   ング検   査を行   い，そ   の製造   工程にお   いて，   エタノ   ール法   に付随   する凍   結融解   処理の   過程（   ただし，   この過   程は，   直接ウ   イルス   の不活   化を目   的とし   た処理   ではない   。）を経   た上，   年代に   応じて   ，以下   の～の   各種の   ウイルス   不活化   処理が   なされ   てきた   。（乙ア   ２０，   ５１，   ７７～   ７９，   ８２）紫外線   照射処   理（昭   和４０   年１０   月頃ま   で）製造承   認後，   昭和４   ０年１   ０月頃   までに   製造さ   れたフ   ィブリノゲ   ン製剤   は，ウ   イルス   不活化   処理と   して，   最終バ   ルクを分注す   る前に   紫外線   照射処   理が施   されて   いた（   以下，   前記処理を施   したフ   ィブリ   ノゲン   製剤を   「ＵＶ   製剤」   ともい   う。）。ＵＶ製   剤の販   売開始   は，昭   和３９   年１１   月であ   り，そ   の薬価収載は   ，昭和   ４０年   １１月   １日で   ある。   なお，   薬価収   載とは，厚   生労働   大臣が   保険医   の使用   医薬品   を定め   た医薬   品のリストで   ある「   使用薬   剤の薬   価（薬   価基準   ）」の別   表に収   載されるこ   とをい   い，該   当医薬   品は公   的医療   保険が適   用され   る。したが   って，   フィブ   リノゲ   ン製剤   の使用   につい   ては，   昭和３９年   １１月   から昭   和４０   年１０   月３１   日まで   は公的   医療保険の適   応外で   あった   。
βプロ   ピオラ   クトン   添加処   理（Ｂ   ＰＬ処   理）及   び紫外   線照射処理   （昭和   ４０年   １１月   頃から   昭和６   ０年８   月７日   製造分まで）


昭和４   ０年１   １月頃   から昭   和６０   年８月   ７日ま   で製造   されていた   フィブ   リノゲ   ン製剤   は，ウ   イルス   不活化   処理と   して，エタノ   ール洗   浄後に   βプロ   ピオラ   クトン   （ＢＰ   Ｌ）を   添加し，更   に紫外   線照射   処理が   施され   ていた   （以下   ，前記処   理を施した   フィブ   リノゲ   ン製剤   を「Ｂ   ＰＬ製   剤」と   もいう   。）。ＢＰＬ   製剤の   ウイル   ス不活   化処理   の効果   につい   ては，   前記前提事   実４の   とおり   ，平成   １８年   ６月か   ら平成   １９年   ９月にかけて   ，東京   ，大阪   ，福岡   ，仙台   及び名   古屋の   各地方   裁判所で言い   渡され   た判決   のうち   ，福岡   地裁以   外の判   決にお   いて，ＢＰＬ   製剤の   不活化   処理は   完全で   はなか   ったが   ，相当   程度の不活化   効果を   有して   おり，   輸血と   比較し   てもＨ   ＣＶ感   染リスクの低   い製剤   であっ   たと認   めるこ   とがで   きる旨   判示さ   れるなど一定   の評価   がされ   ており   ，ＢＰ   Ｌ製剤   の不活   化能力   は，後記のＳ   Ｄ処理   が施さ   れた製   剤の不   活化能   力に次   ぎ，加   熱製剤の能   力を上   回るも   のであ   った。抗ＨＢ   ｓグロ   ブリン   添加処   理及び   紫外線   照射処   理（昭   和６０年８   月２１   日製造   分から   昭和６   ２年２   月２０   日製造   分まで）
昭和６   ０年８   月２１   日から   昭和６   ２年２   月２０   日まで   製造されて   いたフ   ィブリ   ノゲン   製剤は   ，ウイ   ルス不   活化処   理として，エ   タノー   ル洗浄   後に抗   ＨＢｓ   グロブ   リンを   添加し   ，更に紫外線   照射処   理が施   されて   いた（   以下，   前記処理   を施し   たフィブリ   ノゲン   製剤を   「ＨＢ   ＩＧ製   剤」と   いう。   なお，   ＵＶ製剤，Ｂ   ＰＬ製   剤及び   ＨＢＩ   Ｇ製剤   は，非   加熱の   処理が   行われたフィ   ブリノ   ゲン製   剤であ   る。）。ＨＢＩ   Ｇ製剤   の出荷   開始日   は，昭   和６１   年１月   ２７日   である。
乾燥加   熱処理   （昭和   ６２年   ３月３   １日製   造分か   ら平成   ６年６月１   ６日製   造分ま   で）
昭和６   ２年３   月３１   日から   平成６   年６月   １６日   までに   製造された   フィブ   リノゲ   ン製剤   は，ウ   イルス   不活化   処理と   して，最終バ   ルクの   分注，   凍結乾   燥後に   ，乾燥   加熱処   理が行   われていた。
ＳＤ処   理（平   成６年   ９月１   ４日か   ら）その後   ，平成   ６年９   月１４   日から   現在ま   で，乾   燥加熱   処理に加え   ，有機   溶媒（   Solvent）と界   面活性   剤（Detergent   ）によりウ   イルス   の表面   の脂質   を溶解   し不活   化する   方法（   ＳＤ処理）が   施され   ている   。なお   ，ＳＤ   処理が   施された   この製   剤は特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤に   は含ま   れない   。
(9)フ   ィブリ   ン糊


ア   フィブ   リン糊   とは，   フィブ   リノゲ   ンがト   ロンビ   ンと混   ぜ合わさると   フィブ   リンに   転化し   て固ま   るとい   う性質   を利用   して，   フィブリ   ノゲン   製剤に   トロン   ビン製   剤など   の複数   の薬剤   を配合   して糊状   にした   もので   ，組織   ，臓器   を接着   する目   的で，   塗布し   て使用さ   れる生   体接着   剤であ   る。出   血箇所   の閉鎖   ，骨折   片の固定，末   梢神経   や微小   血管の   吻合，   腱接着   や腱縫   合の補   強，臓   器創傷部   の接着   ，遊離   植皮術   などに   臨床使   用され   る。イ   薬事法   上承認   を受け   たフィ   ブリノ   ゲン製   剤の効   能，効   果は「低フ   ィブリ   ノゲン   血症」   の治療   であり   ，その   承認を   受けた   用法・用   量は「   注射用   蒸留水   に溶解   し静脈   内に注   入する   」もの   であるか   ら，フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   フィブ   リン糊   として   の使用は，薬   事法に   おいて   承認さ   れた使   用法で   はなく   ，適応   外使用   に該当し   ，原則   的に公   的医療   保険の   適用は   されな   い。中間報   告書に   よれば   ，昭和   ５５年   頃はフ   ィブリ   ン糊と   しての使用は   一般的   ではな   かった   。この点   ，厚生   労働省   医薬食   品局監   視指導   ・麻薬   対策係   長の平成２２   年１０   月８日   付け通   知によ   れば，   フィブ   リン糊   は，薬事法で承   認され   た使用   法では   ないに   もかか   わらず   ，ミド   リ十字   では，昭   和５６   年９月   ，「組織   ・臓器   接着法   」等の   小冊子   を作成し，こ   れをプ   ロパー   （営業   担当者   ）が営   業用の   資料と   して用い，販   売促進   活動を   行って   いた。   また，   ミドリ   十字で   は，昭   和５６年   １１月   からは   フィブ   リン糊   研究会   を開催   してい   た。さ   らに，ウ   ェルフ   ァイド   株式会   社の報   告によ   れば，   糊とし   ての使   用量は，   昭和５   ６年に   ２８０   ０本で   あった   が，昭   和６１   年には   ２万０４   ００本   に増加   してい   る（た   だし，   ウェル   ファイ   ド株式   会社は承   認申請   等の必   要な手   続を行   ってい   ない。）。前記の   とおり   ，フィ   ブリノ   ゲン製   剤のフ   ィブリ   ン糊と   しての使用は   ，昭和   ５６年   頃から   徐々に   増加し   ，また   ，公的   医療保険の適用   がされ   ない取   扱いで   あった   。なお   ，後記   (9)のとお   り，現在で   は，フ   ィブリ   ンを生   体組織   接着剤   として   応用す   るため   フィブリ   ン糊を   キット   化した   製剤が   開発さ   れてい   るが，   このキ   ット化し   た製剤   は，特   定フィ   ブリノ   ゲン製   剤を調   製して   できる   フィブリ   ン糊と   は異な   る。
（甲ア   １７，   ３５）
ウ   ミドリ   十字が   昭和５   ６年９   月に発   行した   「フィ   ブリノ   ゲン‐ミドリ   ，トロ   ンビン   ‐ミド   リをも   ってす   る組織   ・臓器   接着法   」では，フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   フィブ   リン糊   として   の使用   （ただし，適   応外使   用に該   当する   。）は，   以下の   とおり   の手順   で調製した上   で，重   層法と   混合法   のいず   れかに   よって   接着す   るとい   うものが   紹介され   ていた   。（甲ア   ２０の   １）
フィブ   リノゲ   ン溶液   の調製
フィブ   リノゲ   ン製剤   に，注   射用蒸   留水を   加え，   以下の   事項を遵守   して溶   解する   。
ａ   注射用   蒸留水   の瓶を   ３２～   ３５℃   （決し   て３７   ℃以上   に加温し   てはな   らない   。）に温   める。ｂ   エアー   針を注   射用蒸   留水の   瓶のゴ   ム栓に   刺し込   み，瓶   を逆さに   して，   注射器   をゴム   栓に刺   して注   射用蒸   留水１   ２ｍｌを注   射器内   に移す   。
ｃ   フィブ   リノゲ   ン製剤   の瓶を   垂直に   立て，   注射器   をゴム   栓に斜め   に刺し   込む。瓶   内の真   空が注   射用蒸   留水を   引き込む。こ   の時，   注入速   度が速   すぎる   と瓶内   で液が   泡立つ   ことがある   ため，   注射器   の内筒   が外筒   に引き   込まれ   る速度   を手で遅く   して，   液が泡   立たな   いよう   に，注   射用蒸   留水の   注入速度を   調整す   る。
ｄ   注射器   内の注   射用蒸   留水全   量（１   ２ｍｌ   ）がフ   ィブリ   ノゲン製   剤の瓶   に移っ   た後，   直ちに   ，瓶か   ら針も   ろとも   注射器を取   り外し   ，注射   器を介   して瓶   内に空   気が入   らない   ようにする   。注射   用蒸留   水でフ   ィブリ   ノゲン   粉末が   まんべ   んなく潤う   ように   瓶を斜   めにし   て手で   緩く回   転させ   る。ｅ   フィブ   リノゲ   ン製剤   の瓶を   ３２～   ３６℃   （決し   て３７   ℃を超え   ないこ   と）に   加温し   ，泡立   てない   ように   注意し   ながら手又は   振とう   器で振   とうし   てフィ   ブリノ   ゲン粉   末を溶   解する。   通常２   ０分後   に液は   粘調で   透明と   なる。   不透明   なゲル又は   不溶物   を認め   るとき   は，先   と同様   に振と   うを続   ける。
ｆ   溶解の   終わっ   たフィ   ブリノ   ゲン製   剤の瓶   に，先   に使用   したエア   ー針を   刺し替   えて真   空を破   り，瓶   を逆さ   にして   フィブリノ   ゲン溶   液を注   射器内   に移す   。トロン   ビン，   アプロ   チニン   ，塩化   カルシ   ウム混   合液の   調製使用す   るアプ   ロチニ   ン注射   液の種   類によ   って用   量は異   なるが，コ   ンクラ   イトＣ   ａ（塩   化カル   シウム   の０．   ５Ｍ液   ）を注射用蒸   留水で   希釈し   ，この   液にア   プロチ   ニン注   射液を   加えてトロン   ビン溶   解液と   する。


接着法
ａ   重層法
フィブ   リノゲ   ン溶液   を注射   器で両   方の組   織接着   面にく   まなく塗   布する   。約３   ０秒間   放置後   ，等量   の重層   法用ト   ロンビン溶   解液を   注射器   でフィ   ブリノ   ゲン溶   液の上   に塗布   し，すばや   く組織   を接着   させた   後，接   着面を   上から   約１分   間軽く手で   押さえ   る。
ｂ   混合法
接着直   前に，   フィブ   リノゲ   ン溶液   とトロ   ンビン   溶解液   を等量混   合し，   この混   合液を   注射器   で両方   の組織   接着面   に塗布する   （混合   から塗   布まで   の操作   は１分   ～１分   ３０秒   の間に完了   するこ   とが望   ましい   。）。混合   から塗   布まで   の操作   が１分３   ０秒以   内に完   了して   いるな   ら，塗   布後組   織を接   着させるま   で３０   秒間放   置する   。他方   ，前記操   作に１   分３０   秒以上要   してい   る場合   は，塗   布後，   直ちに   組織の   接着操   作に移り，   接着面   を上か   ら約１   分間軽   く手で   押さえ   る。前記(9)イの   とおり   ，ミド   リ十字   におい   ては，   昭和５   ６年１１月   から「   フィブ   リン糊   研究会   」を組   織し，   フィブ   リン糊キット   の開発   を進め   ていた   ところ   ，昭和   ５９年   より，   ヘキスト社及   び日本   臓器製   薬株式   会社に   おいて   ，いわ   ゆるフ   ィブリン糊キ   ット製   剤の全   国的・   大規模   な臨床   研究（   治験）   が開始され，   フィブ   リン糊   に対す   る臨床   家の関   心が更   に高ま   り，臨床医の   裁量に   よって   ，フィ   ブリノ   ゲン製   剤をフ   ィブリ   ン糊として調   製の上   使用す   るケー   スも次   第に現   れるよ   うにな   り，これを報   告する   論文も   いくつ   か発表   された   。ヘキス   ト社及   び日本   臓器製   薬株式   会社は   ，昭和   ６３年   ４月より，   フィブ   リン糊   キット   製剤（   ベリプ   ラスト   Ｐ，テ   ィシール）を   発売す   るに至   ったと   ころ，   このフ   ィブリ   ン糊キ   ット製剤は，   効能，   効果が   「組織   の接着   ・閉鎖   」とさ   れ，フ   ィブリノゲン   製剤を   調製し   て作る   フィブ   リン糊   とは異   なり，   公的医療保険   制度に   おける   診療報   酬の支   払対象   （保険   適応）   となる適応使   用に該   当する   上，フ   ィブリ   ノゲン   製剤を   調製し   て作るフィブ   リン糊   の使用   よりも   調合が   簡便で   あり，   利便性   が高いこと，   ミドリ   十字の   フィブ   リノゲ   ン製剤   につい   て昭和   ６２年，６   ３年当   時に安   全性の   問題が   指摘さ   れてい   たこと   から，当該フィ   ブリン   糊キッ   ト製剤   が広く   使用さ   れるよ   うにな   った。な   お，ミ   ドリ十   字は，   各種製   剤の組   み合わ   せキッ   トによる製造   承認取   得等が   困難視   されて   いたな   どの事   情によ   り，前記の糊   キット   開発は   断念し   ている   。
（乙ア   １０５   ～１０   ７）
(10)血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   の概要ア   血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤は，   血漿分   画製剤   のうち   ，血液   凝固因子製剤   の一つであ   り，血   液の血   漿成分   から血   液凝固   第Ⅸ因   子を分離精   製した   もので   ある。
血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤の承   認当時   におけ   る一般   名は，   血液凝固第Ⅸ   因子複   合体製   剤であ   り，後   記イの   とおり   の特定   血液凝   固第Ⅸ因   子製剤   （ＰＰ   ＳＢ－   ニチヤ   ク（昭   和４７   年４月   ２２日   製造承認   ），コー   ナイン   （昭和   ４７年   ４月２   ２日輸   入販売   承認），クリス   マシン   （昭和   ５１年   １２月   ２７日   製造承   認），ク   リスマシン‐   ＨＴ（   昭和６   ０年１   ２月１   ７日輸   入販売   承認））   は，血液凝固   第Ⅸ因   子だけ   ではな   く，血   液凝固   第Ⅱ，   Ⅶ，Ⅹ   因子も   含有する   血液凝   固第Ⅸ   因子複   合体製   剤であ   る。血   液凝固   第Ⅸ因   子複合体   製剤は   ，その   含有す   る血液   凝固因   子であ   る血液   凝固第   Ⅱ因子（   プロト   ロンビ   ン），血   液凝固   第Ⅶ因   子（プ   ロコン   ベルチン），血   液凝固   第Ⅹ因   子（ス   テュア   ート），   血液凝   固第Ⅸ   因子（血友   病Ｂ患   者欠乏   因子）   の英字   名の頭   文字を   とって   ＰＰＳ   Ｂと呼ば   れるこ   とがあ   る。こ   のよう   に複数   の凝固   因子が   含まれ   るのは，   これら   の凝固   因子は   ，硫酸   バリウ   ム，リ   ン酸カ   ルシウム，水   酸化ア   ルミニ   ウムな   どの吸   着剤を   用いて   ，血漿   から分   離精製さ   れるが   ，特定   血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤の製   造当時   ，これ   らを更に   分離精   製する   ことは   ，技術   的に容   易でな   いばか   りでなく，強   行する   と凝固   因子そ   のもの   の化学   的性状   及び活   性にも   変化を招   くおそ   れがあ   ったこ   とから   ，これ   らが共   存した   ままで   製剤化さ   れてい   たこと   による   もので   ある。血液凝   固第Ⅱ   ，Ⅶ，   Ⅸ及び   Ⅹ因子   は，フ   ィブリ   ノゲン   と同様に肝実   質細胞   で産生   され，   血中に   分泌さ   れると   ころ，   これら   の凝固因   子を肝   で産生   するた   めには   ビタミ   ンＫが   不可欠   とされ   ているこ   とから   ，これ   らの凝   固因子   は，ビ   タミン   Ｋ依存   因子と   も呼ばれ   ている   。
（乙ア   ６）


イ   血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤は，   ウイル   スの不   活化を   目的と   する処理の種   類によ   って，   下記の   とおり   ，大き   く非加   熱製剤   と加熱   製剤に分   類され   ，特措   法で定   められ   た特定   血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤は以下   の４種   類であ   る。
（乙ア   １５～   １９）
（非加   熱処理   を行っ   た特定   血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤（特   措法２条２項   １号）
①   昭和４   ７年４   月２２   日製造   承認ＰＰＳ   Ｂ－ニ   チヤク   （日本   製薬株   式会社   （当時   ）が製   造）②   昭和４   ７年４   月２２   日輸入   承認
コーナ   イン
③   昭和５   １年１   ２月２   ７日製   造承認
クリス   マシン
（加熱   処理を   行った   特定血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   （特措   法２条２項２   号）
④   昭和６   ０年１   ２月１   ７日輸   入承認クリス   マシン   －ＨＴ   （なお   ，加熱   製剤は   ，ウイ   ルスを   不活化する   ために   加熱処   理のみ   が行わ   れたも   のに限   られる   （同号かっこ   書き）。   したが   って，   クリス   マシン   －ＨＴ   の承認   後の平成５年   ３月に   は，ウ   イルス   不活化   処理と   して，   ＳＤ処   理を施した「   クリス   マシン   －Ｍ」   が製造   承認さ   れたが   ，この   方法により製   造され   た製剤   は，特   措法の   対象に   は含ま   れない   。）(11)血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   の用法   ・用量   等（乙ア   ６，１   ５～１   ９，５   ８，６   １，６   ３，６   ７）ア   ＰＰＳ   Ｂ－ニ   チヤク   につい   てＰＰＳ   Ｂ－ニ   チヤク   は，用   法・用   量を「   １瓶の   内容を   添付溶剤で１   ０ｍｌ   に溶解   し静脈   内に注   射する   。使用   量は通   常１回   １～６瓶   とし，   手術等   必要に   応じ適   宜増量   する。」   として   承認され，昭   和５８   年８月   ２６日   の追加   承認時   に「本   剤を添   付の溶   解液で，   血液凝   固第Ⅸ   因子量   が正常   人血清   １ｍｌ   の２０   ０倍あ   たり１０   ｍｌの   割合で   溶解し   ，静脈   内に注   射する   。用量   は，通   常１回１   ０～６   ０ｍｌ   とし，   手術等   必要に   応じ適   宜増量   する。」に変更   された   。（乙ア   １５，   １６，   ５８，   ６７）
イ   コーナ   インに   ついて
コーナ   インは   ，用法   ・用量   を「１   容器を   添付溶   剤に溶   解し，静脈内   に注射   。用量   は通常   １回１   ～３瓶   とし，   手術な   ど必要   に応じ適   宜増減   する。」   とされ   た。（乙   ア１７   ，６１   ）
ウ   クリス   マシン   につい   て
クリス   マシン   もコー   ナイン   と同様   の内容   であっ   た。ク   リスマシン－   ＨＴは   ，従来   の「４   ００倍   包装」   の製剤   に加え   ，「１０００倍   包装」   の製剤   が追加   され，   用法・   用量を   「１容   器を添   付溶剤に   溶解し   ，静脈   内に注   射。用   量は通   常１回   ４００   ～１２   ００倍と   し，手   術など   必要に   応じ適   宜増減   する。」   とされ   た。（乙ア１９   ，６３   ）
エ   有効期   間及び   保存方   法
血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤の保   存方法   は１０   度以下   で，有   効期間は，各   承認当   初は１   年間と   された   が，後   に２年   間とさ   れた。(12)血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   の効能   ・効果血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤の有   効成分   は血液   凝固第   Ⅸ因子   であり   ，各製造   又は輸   入承認   時にお   ける効   能・効果は   ，「血液   凝固第   Ⅸ因子欠乏症」であって，ＰＰＳＢ－ニチヤクにつき，昭和   ５０年５月２日に「   凝血因   子（第Ⅱ   ，Ⅶ，Ⅹ）欠   乏に基   づく出   血」が追   加されたほか   変更は   ない。
血液凝   固第Ⅸ   因子欠   乏症と   は，血   液凝固   第Ⅸ因   子の血   液中の   濃度が低下する病態をいい，先   天性と   後天性   に分か   れる。   先天性   の血液凝固第Ⅸ因子欠乏症としては血友病Ｂがあり，後   天性の血液凝固第Ⅸ因子欠乏症としては，肝疾患による凝固障害   ，ビタミンＫ欠乏   症など   が挙げ   られる   。（甲ア   １２～   １４，   乙ア５   ２～６   ７）(13)血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   の製造   方法血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤も，   フィブ   リノゲ   ン製剤   と同様   にプー   ル血漿を利用し（ただし，血液凝固第Ⅸ因子製剤の製造   工程において集められプール血漿とされた血漿は，フィブリノゲ   ン製剤の製造工程よりも少ない人数分だった。），コーン低温エタノール法により分画されるが，昭和４７   年のコ   ーナイ   ンの輸   入承認   あるい   は昭和５１年のクリスマシンの製造開始から，昭和６０   年１２月に加熱処理された第Ⅸ因子製剤の輸入が承認されるまで   ，血液凝固第Ⅸ因子製剤について，加熱処理，紫外線照射処理そ   の他の不活化処理は施されていない。血液凝固第Ⅸ因子製剤の加   熱や物理化学的処理は，物性として極めて不安定で，十分な不活   化効果を得るため必要な条件下では容易にたんぱくが失活・変性   することなどのために，昭和４７年から昭和６０年１２月までの   当時，技術的に困   難であ   るとさ   れてい   たもの   である   。(14)   特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤及   び特定   血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤の危
険性


Ｃ型肝   炎ウイ   ルス感   染リス   クの原   因に関   する各   知見を   総合す   ると，次の   ように   いうこ   とがで   きる。（   甲ア１   ４，１７   ，１８，乙   ア１３，   １４，   乙タ３   ，１３   ，３１   ）ア   Ｃ型肝   炎ウイ   ルス感   染リス   クの原   因フィブ   リノゲ   ン製剤   及び血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   は，人の血液を用いて製品化する   ことか   ら，本   来的に   肝炎ウ   イルス   等の感染因子含有のリスクがあり，加えて，製剤としての   機能を維持するために，感染因子の不活化処理にも一定の限   界があることから，その投与により，肝炎ウイルスに感染す   る危険性を内   包して   いた。
特定フィブリノゲン製剤及び特定血液凝固第Ⅸ因子製   剤の危険性（Ｃ型肝炎ウイルス感染のリスク）については   ，各製剤の製造方法と不活化処理（フィブリノゲン製剤につ   いて前記(8)。血液   凝固第   Ⅸ因子   製剤に   ついて   は，前記(13)の   とおり   ，不活化   処理が   行われ   ていな   かった   時期が   ある。）と   を併せ   考慮する必   要があ   る。
中間報告書においては，特定フィブリノゲン製剤及び   特定血液凝   固第Ⅸ   因子製   剤のＣ   型肝炎   ウイル   ス感染   に対す   る開発・製造における問題点として，原材料，製剤の手技   とロットの大   きさ，   ウイル   ス不活   化処理   などが   挙げら   れてい   る。日本に   おける   Ｃ型肝   炎ウイ   ルス感染のまん延は，   昭和２５年代から昭和３５年代を中心に，社会全体を巻き込ん   だ複合要因による感染の悪循環が起こった結果であると考え   られている。すなわち，戦後の混乱期に，まず覚せい剤濫用   者の間での注   射器や   注射針   の共用・回   し打ち   等によ   り感染   が拡大   し，次いで   ，これら   の濫用   者が当   時の売   血を職   業的に   行う集団（貧困に苦しむことが多かった戦後の混乱期に，血液銀行   である日本ブラッド・バンクに血液を提供して金を得ること   は「売血」と呼   ばれ，多   くの者   が行っ   ていた   。）の一部   に加わ   り，売血者集団が頻回の売血（有償採血）による貧血の治療   のために鉄剤等の静脈注射を行い，その集団内にも感染が拡   大するとともに，これらの集団から供血された血液の輸血を   受けた者にも感染が拡大した。さらに，鍼，入れ墨や現在で   は必ずしも適切といえないような当時の医療行為等もＣ型肝   炎ウイルス感染拡大の原因となったと考えられている。なお   ，昭和３９年以降，売血は禁止され，平成元年からは献血者   に対するＣ型肝炎ウイルス抗体のスクリーニングが開始され   た結果，以後の   新しい   感染は   ほとん   どなく   なった   。売血は   ，国内   におい   ては，   そのか   なりの   部分を   職業的   供血者から採取していたが，職業的供血者は経済的，環境   的に恵まれない者が比較的多く，麻薬・覚せい剤や増血剤な   どを，消毒の不十分な注射器を使って自分で注射している者   が相当数含まれていたため，血清肝炎ウイルスが蔓延しやす   い環境にあった。これら職業   的供血   者に対   して肝   炎の既   往に関   する問診を   行って   も肝炎   の既往   の申告   は期待   できな   かった   。血漿分   画製剤   の最大   の依存   先であ   る米国   （特定   フィブ   リノゲン製剤の製造に用いられた血漿の大部分は，米国か   ら輸入してい   た。）にお   いても   ，個人経   営の売   血所に   おいて   は，日本と同様の状況にあり，また，ミドリ十字の子会社であ   る米国のアルファ社などが米国の貧困層が集まる地区などの   採血所で集めたものや，そのような地区で他の採血業者が採   血したものが混合されていた。このような状況にあったこと   から，売血による血   液には   血清肝   炎ウイ   ルスが   含まれ   ている   危険性が高く   ，ほとん   ど全て   のロッ   トの原   料血漿   に肝炎   ウイル   ス（Ｂ型又はＣ   型）が   混入し   ていた   。なお   ，フィ   ブリノ   ゲン製   剤を製造するために行った有償採血（   売血）   の際に   実施さ   れたドナースクリーニング法は，効果がないか不十分であり   ，Ｃ型肝炎ウイルス感染者由来の血漿がフィブリノゲン製剤   の原料プール   血漿へ   混入す   ること   を防ぐ   ことは   できな   かった   。そして   ，プール   血漿で   は，きわ   めて多   くの供   血者（前   記(8)のとお   り，最大   で２万   人程度   となる   。）からの   血漿を   プール   するため，供血者中にＣ型肝炎ウイルスのキャリアが存   在する可能性が高く，供血   者数が   増えれ   ば増え   るほど   供血者   中にＣ型肝炎ウイルスのキャリアが存在する可能性が高くな   る。ま
ｂのと   おり，   １


人でも肝炎ウイルス感染者が存在した場合，そのプー   ル血漿を用いて製造された血液製剤は肝炎の発症のリスクが   高いことから，Ｃ型肝炎ウイルスの混入が少量であったとし   ても，大きなプールを汚染し得る。したがって，プール血漿   のプールの規模が大きくなるのに従い，プール血漿へのＣ型   肝炎ウイルス混入の危険性は増大していく。なお，プール血   漿においては，通   常，Ｃ   型肝炎   ウイル   スのみ   ならず   Ｃ型肝   炎ウイ   ルスに対する中和抗体及び免疫複合体もプールされ，免   疫複合体は感染性を阻止し，中和抗体は感染性を有するＣ型   肝炎ウイルスを中和するため，プール血漿に混入したＣ型肝   炎ウイルスがすべて感染を引き起こすわけではないが，感染   性を有するＣ   型肝炎   ウイル   スは相   当量含   まれて   いた。以上の   とおり   ，特定   フィブ   リノゲ   ン製剤   及び特   定血液   凝固第Ⅸ因子製剤の原料血漿には，Ｃ型肝炎ウイルスがほ   ぼ１００％の確率で多量に混入し，そして，原料血漿中に混   入したＣ型肝   炎ウイ   ルスの   うちに   は，死滅   したＣ   型肝炎   ウイル   ス（の断片）や中和抗体と免疫複合体を形成して感染性を阻   止されたＣ型肝炎ウイルスも含まれていたものの，同時に，   感染性を有するＣ型肝炎ウイルスも相当量含まれていた。具   体的には，特定フィブリノゲン製剤については，国内献血の   みを原料血漿とし始めた平成５年９月以前は，主として米国   から輸入した売血と一部国内売血を原   料血漿   として   おり，   特定血   液凝固第Ⅸ因子製剤のうち，クリスマシンについては，   米国から輸入   した売   血と一   部国内   売血を   ，ＰＰＳ   Ｂ-ニチ   ヤクに   ついては，国内売血を原料血漿としており，各製剤の原料   に，感染性を   有する   Ｃ型肝   炎ウイ   ルスは   相当量   含まれ   ていた   。イ   肝炎の   病態及   び肝炎   の発症   リスク   に関す   る知見   の進展血清肝   炎，非   Ａ非Ｂ   型肝炎   ，Ｃ型   肝炎の   予後に   関する   知見
ａ   昭和３   ９年以   前
血清肝   炎（輸   血後肝   炎）は   慢性化   するこ   とが多   く，肝   硬変に移   行する   場合も   あり，   従来考   えられ   ていた   よりも   予後が不良   である   とする   文献が   多かっ   た。た   だし，   慢性肝   炎の診断基   準や分   類は定   められ   ておら   ず，肝   炎ウイ   ルスも   同定されて   いなか   ったこ   とから   ，慢性   肝炎の   予後に   ついて   十分に解明   されて   いなか   った。
ｂ   昭和４   ０年代
Ａ型肝   炎ウイ   ルス及   びＢ型   肝炎ウ   イルス   の同定   がなされ，昭   和４９   年には   ，非Ａ   非Ｂ型   肝炎ウ   イルス   の存在   が示唆され   るとと   もに，   この未   知の肝   炎ウイ   ルスが   原因の   輸血後肝炎   が少な   からず   存在す   ること   が示唆   された   。慢性肝   炎の予   後につ   いては   ，一見   治癒し   たよう   に見え   ても再燃   するこ   とがあ   るとい   うこと   が新た   な知見   として   みられた。   一方で   ，慢性   肝炎の   経過観   察期間   が短い   ことも   あり，長   期予後   につい   ては十   分に解   明され   ておら   ず，ほ   とんどが治   癒に向   かうと   いう報   告もあ   った。
ｃ   昭和５   ０年代
Ａ型肝   炎ウイ   ルス，   Ｂ型肝   炎ウイ   ルスの   発見に   より，   非Ａ非Ｂ   型肝炎   の除外   診断が   可能と   なり，   非Ａ非   Ｂ型肝   炎の研究が   進めら   れた。   非Ａ非   Ｂ型肝   炎から   慢性肝   炎，肝   硬変，肝   がん等   への進   展に関   する論   文等が   多く報   告され   ，非Ａ非Ｂ   型肝炎   が高率   に慢性   化する   ことは   認識さ   れてい   たが，慢   性肝炎   の予後   につい   ては，   更に長   期の観   察が必   要と考えら   れてい   た。
ｄ   昭和６   ０年代   以降
昭和５   ０年代   に引き   続き，   非Ａ非   Ｂ型肝   炎の研   究が進   められた   。そし   て，昭   和６３   年のＣ   型肝炎   ウイル   スゲノ   ムのクロー   ニング   をきっ   かけに   ，Ｃ型   肝炎の   診断が   可能と   なり，こ   れによ   り従前   は非Ａ   非Ｂ型   肝炎と   して研   究され   ていた慢性   肝炎の   多くが   Ｃ型肝   炎であ   ること   が判明   した。   その後，Ｃ   型肝炎   が，慢   性化率   や肝硬   変への   進展率   が高い   疾患である   との報   告や，   Ｃ型肝   炎から   肝硬変   ，肝が   んへ進   展するまで   の期間   につい   ての報   告がさ   れた。血液製   剤によ   る肝炎   ウイル   スの感   染リス   クに関   する知   見ａ   売血由来原   料の危   険性に   ついて売血由   来原料   の危険   性につ   いての   報告は   ，昭和   ３０年   代後半か   ら多く   見られ   る。そ   の後，   売血を   介した   肝炎発   症が社会問   題とし   て認識   される   ように   なり，   昭和３   ９年８   月には，保   存血（   全血製   剤）に   ついて   ，売血   制度か   ら献血   制度に切り   替える   ことが   閣議決   定され   るに至   ってお   り，売   血の危険性   が広く   認識さ   れた。
ｂ   プール   血漿の   危険性   につい   てプール   血漿の   危険性   につい   ての報   告は，   昭和３   ０年以   前からみ   られる   。昭和   ３８年   には，   株式会   社日本   ブラッ   ド・バンク   の当時   の専務   取締役   により   ，プー   ル血漿   につい   ては，プ   ールに   入れら   れた血   漿のう   ち，１   人でも   肝炎ウ   イルス感染   者が存   在した   場合，   そのプ   ール血   漿を用   いて製   造された血   液製剤   は肝炎   の発症   のリス   クが高   いこと   が報告   された。


ｃ   ウイル   ス不活   化処理   につい   て特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤は   ，年代   によっ   て異な   るウイ   ルス不活   化方法   によっ   て製造   されて   いると   ころ，   紫外線   処理の危険   性，Ｂ   ＰＬ処   理（β   プロピ   オラク   トン添   加処理   ）及び紫外   線処理   併用の   危険性   ，抗Ｈ   Ｂｓグ   ロブリ   ン添加   処理及び紫   外線処   理併用   の危険   性につ   いての   報告や   文献が   見られる。   なお，   特定血   液凝固   第Ⅸ因   子製剤   のうち   ，クリ   スマシンに   ついて   は，製   造承認   時であ   る昭和   ５１年   １２月   から昭和６   ０年１   １月ま   で，Ｐ   ＰＳＢ   －ニチ   ヤクに   ついて   は，製造承   認時で   ある昭   和４７   年４月   から昭   和６１   年１０   月までの期   間は，   ウイル   ス不活   化処理   が行わ   れてい   ない。   なお，コ   ーナイ   ンにつ   いては   輸入に   よるも   のであ   り，同   様にウイル   ス不活   化処理   は行わ   れてい   ない。
ウ   行政，   企業の   対応
昭和６   １年９   月，静   岡県清   水市の   産婦人   科から   ミドリ   十字静岡支店   に対し   ，常位   胎盤早   期剥離   ３例に   非加熱   フィブ   リノゲ   ン製剤を   使用後   ，３例   とも血   清肝炎   が発生   し，同   製剤が   原因と   思われる   との報   告がされ   た。
同月以   降，青   森県三   沢市の   産婦人   科医院か   らミド   リ十字   青森支店に   対し，   前記製剤   投与８   例中７   例に非   Ａ非Ｂ   型肝炎   が発症したと   の報告   がされた。
同年１   １月，   広島県   の産婦   人科か   らミド   リ十字   広島支   店に同様の報   告があ   った。
厚生労働省   は，昭   和６２   年１～   ３月ま   でに，   青森で   の肝炎   ウイルス   集団感   染事件   につい   て，青   森県三   沢市の   産婦人   科医院   より，フ   ィブリ   ノゲン   製剤投   与によ   り肝炎   が発生   した旨   の報告   を受け，   血液製   剤によ   る肝炎   の発症   に関し   て初め   て情報   を得た   。同報告   を受け   て，厚   生労働省   は，ミ   ドリ十   字に対   し，同   年３月２６日   ，全国   調査の   実施を   指示し   ，同年   ４月８   日，ミ   ドリ十   字に対し   て事情   説明を   求める   などし   た後，   同月１   ５日に   は，非   加熱フィ   ブリノ   ゲン製   剤を自   主回収   させる   旨の指   示をす   ること   及び早期   に加熱   製剤へ   切り替   えさせ   る指示   をする   ことで   被害の   拡大を防   ぐ方針   を策定   した。   実際に   ，厚生   労働省は   ，ミド   リ十字に対し   ，非加   熱フィ   ブリノ   ゲン製   剤の自   主回収   の迅速   化を指   示してい   る。
加熱製   剤の承   認申請   は同月   ２０日   に行わ   れ，承   認が同   月３０日にさ   れ，厚   生労働省   は，昭   和６２   年７月   ２日付   け文書   をもって，ミ   ドリ十   字に対   し，「乾   燥人フ   ィブリ   ノーゲ   ン」に   ついては，「効   能・効   果」を   「先天   性低フ   ィブリ   ノゲン   血症の   出血傾向」に   改める   ことな   どによ   り，薬   事法１   ４条２   項各号   （承認   を与えな   い事由   ）のい   ずれに   も該当   しない   と判定   した旨   を通知   した。他   方，「先   天性低   フィブ   リノゲ   ン血症   の出血   」につ   いては，「現時   点」に   おける   適切な   試験を   追加し   ，有効   性の確   認をしてお   くこと   を指示   した。   ミドリ   十字は   ，加熱   製剤の   承認申   請を行う   一方で   ，同日   から，   過去３   年間の   非加熱   フィブ   リノゲ   ン製剤納   入先の   全てを   対象と   して，   同製剤   の回収   を開始   した。厚生労働省   による   前記指   示を受   け，ミ   ドリ十   字は，   同年５   月８日か   ら同年７   月１４   日にか   け，４   回にわ   たり，   非加熱   フィブリノゲ   ン製剤   投与後   の肝炎   発症報   告を実   施し，   これら   報告を   受け，厚   生労働省   は，同   年５月   ２６日   の血液   製剤評   価委員   会での，肝   炎発症   へのフ   ィブリ   ノゲン   －ミド   リ（非   加熱フ   ィブリ   ノゲン製   剤）の   関与が   否定で   きない   との審   議結果   を経て   ，ミド   リ十字に   対し，   加熱製   剤発売   後の肝   炎発生   につい   て継続   的に追   跡調査（   月１回   以上医   療機関   を訪問   し，使   用患者   に当た   っては   継続６か   月間）   を実施   して報   告する   よう指   示した   。ミドリ   十字は   ，同年   ６月１   １日，   加熱フ   ィブリ   ノゲン   製剤の市販を   開始し   た。同   製剤の   添付文   書の前   文には   ，「他の   加熱処理凝固   因子製   剤で非   Ａ非Ｂ   肝炎の   発症が   報告さ   れてい   るので   本剤の使   用に際   しては   後記「使   用上の   注意」   に十分   留意し   ，治療上必要   不可欠   の患者   に使用   すべき   である   。」と記   載され   るとともに，「   使用上   の注意   」欄の   「(1)一般   的注意   」に，   赤字で「(1)   肝炎等   の血液   を介し   て伝播   するウ   イルス   疾患が   知られている   ので，   使用に   際して   は必要   最少限   の投与   とし十   分な観   察を行う   こと。   使用に   際して   は，患   者のリ   スク負   担と投   与によ   って受け   る治療   上の利   益を考   慮する   こと。   (2)本剤の   使用は   ，先天性低   フィブ   リノゲ   ン血症   （機能   異常症   を含む   。）等フ   ィブリノゲン   値が著   しく低   下して   いる患   者に投   与する   こと。」   との記載がさ   れた。


ミドリ   十字は   ，厚生   労働省の   前記指   示に基   づき，   同年６   月１１日の   加熱フ   ィブリ   ノゲン   製剤販   売開始   以後，   患者に   対する   追跡調査   を実施   し，厚   生労働省   に対し   ，同年   １１月   ５日に   ３例，昭和６   ３年４   月５日   に８例   （前報   告にお   ける３   例を含   む。），同年５月   ６日に   １７例   （前報   告にお   ける８   例を含   む。）の   肝炎発症の報   告を行   った。
前記報告   を受け   ，同年   ５月１   ２日に   行われ   た血液   製剤評   価調査会は   ，フィ   ブリノ   ゲンＨ   Ｔ-ミド   リ（加   熱フィ   ブリノ   ゲン製剤）に   ついて   審議を   行い，   同月１   ３日，   厚生労働   省は，   ミドリ十字に   対し，   肝炎発   症例の   数例は   フィブ   リノゲ   ンＨＴ   －ミド   リが考え   られる   こと，   使用例   全例の   追跡調   査が必   要等の   審議結   果を伝達   した。   ミドリ   十字は   ，伝達   を受け   ，厚生   労働省に   対し，フィブ   リノゲ   ンＨＴ   -ミドリ   の製造   中止を   正式に   伝達し   た。厚生労働省   は，同   年６月   ２日，   ミドリ   十字に   対し，   加熱フ   ィブリノ   ゲン製   剤の添   付文書   改訂（   冒頭に   赤字赤   枠で「   非Ａ非   Ｂ型肝炎   が報告   されて   いるの   で，本   剤の使   用にあ   たって   は，適   応を十分   に考慮   すると   共に，   投与は   必要最   小限と   し，十   分な観   察を行う   こと。」   と追記   するこ   とを内   容とす   る改訂   ）と緊   急安全性情報   配布を   指示し   た。ミ   ドリ十   字は，   同月６   日，加   熱フィ   ブリノゲ   ン製剤   の全納   入先医   療機関   に対し   ，緊急   安全性   情報の   配布を開   始し，   同月２   ３日に   それを   完了し   た。ミ   ドリ十   字は，   厚生労働省   に対し   ，同年   ７月７   日，緊   急安全   性情報   配布完   了と，在庫６   １９９   本中２   ５５７   本を回   収した   旨等を   報告し   た。(15)特   定フィ   ブリノ   ゲン製   剤の納   入実績   及び使   用実態
（甲ア   １７，   乙ア１   ００）
ア   製造本   数及び   推定使   用量特定フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   製造本   数は，   前記前   提事実   ３(2)のとお   りであ   る。特   定フィ   ブリノ   ゲン製   剤のう   ち，非   加熱製   剤の製造   は，昭   和３９   年から   昭和６   ２年ま   で，加   熱製剤   の製造は，昭   和６２   年から   平成５   年まで   行われ   ，同年   に製造   中止と   なった。   推定使   用量は   製造本   数と同   様の推   移をた   どるが   ，Ｃ型   肝炎ウイ   ルスを   含まな   いフィ   ブリノ   ゲン製   剤の製   造が始   まった   平成５年   以後（   ＳＤ処   理がさ   れたの   は平成   ６年か   ら），製   造本数に比べ   て推定   使用量   が下回   る状態   が続い   ていた   。（甲ア   １７）
イ   納入実   績
（甲ア   １７，   乙ア１   ００）


大阪で   の薬害   エイズ   訴訟の   原告団   が，厚   生労働   省に対   し，平成１   ４年１   ２月２   ６日，   フィブ   リノゲ   ン製剤   納入先   医療機関名（   ここに   いうフ   ィブリ   ノゲン   製剤と   は，後   に特措   法によって特   定フィ   ブリノ   ゲン製   剤と指   定され   るもの   である   。）の開示を   求める   請求を   行った   が，厚生   労働省   は，平   成１５   年１月２４   日，「開   示・不   開示の   審査に   時間を   要する   ため」   として，開   示決定   の延期   を通知   し，同   年２月   ２４日   ，行政   文書開示決定   通知書   により，「   医療機   関名の   公表に   ついて   は不開   示とする   。」と通   知し，   医療機   関名を   黒塗り   にして   開示（   一部開示）   した。   これに   対して   ，大阪   での薬   害エイ   ズ訴訟   の原告団によ   り，同   年４月   １８日   ，行政   不服審   査法に   基づく   不服申立てが   され，   同年７   月２８   日，同   不服申   立てに   ついて   ，厚生労働省   より内   閣府の   情報公   開審査   会に諮   問がさ   れた。   平成１６年２   月２０   日，異   議（不   服）申   立てを   受け，   内閣府   の情報公開審   査会か   ら厚生   労働省   に対し   ，医療   機関名   を開示   するよう答申   がされ   た。同   年６月   ２９日   ，三菱   ウェル   ファー   マ株式会社（平   成１３   年９月   以前は   ウェル   ファイ   ド株式   会社）   が，厚生労   働省に   対し，   フィブ   リノゲ   ン製剤   納入先   医療機   関リストを提   出し，   これを   受けて   ，厚生   労働省   は，平   成１６   年１２月９日   付けで   ，フィ   ブリノ   ゲン製   剤納入   医療機   関名の   一覧（販売   数も含   む。）を   公表し   た。公表対   象とな   った医   療機関   の総数   は６９   ３３件   （うち   ，特定でき   た医療   機関数   は６６   １１件   ）であ   る。こ   の公表   内容は，三   菱ウェ   ルファ   ーマ株   式会社   が保有   する販   売実績   データ（昭和   ５５年   から平   成１３   年２月   までの   分）に   基づく   ものであり，   昭和５   ５年よ   り前の   状況は   不明と   されて   いる。前記で公   表され   た昭和   ５５年   から平   成元年   までの   間の各年の販   売数（   昭和５   ５年に   ５万６   １５０   本，昭   和５６   年に５万８８   ７０本   ，昭和   ５７年   に６万   ５３０   ０本，   昭和５   ８年に６万７   ８００   本，昭   和５９   年に６   万８９   ５０本   ，昭和   ６０年に７万   ３０７   ０本，   昭和６   １年に   ７万６   ５００   本，昭   和６２年に４   万３１   ４０本   ，昭和   ６３年   に１万   １０３   ０本，   平成元年に１   ９００   本）を   各年の   納入医   療機関   数で除   し，一   納入医療機関   当たり   の年間   平均納   入数量   を計算   すると   ，下記   括弧内のとお   りとな   る（小   数点以   下四捨   五入）。   なお，   フィブ   リノゲン製   剤は，   １本当   たり１   ｇのフ   ィブリ   ノゲン   を含有   する製剤であ   り，フ   ィブリ   ノゲン   製剤の   承認さ   れた用   量は「   通常１回３グラ   ムない   し８グ   ラムを   用いる   が，症   状によ   り受注   者の血漿フ   ィブリ   ノーゲ   ン量が   正常と   なるま   で反復   する。」   とされてい   るため   （前記   (6)ア），一つ   の症例   に対し   １ｇ（   本）のみを使   用する   のでは   なく，   数量を   加減し   つつ，   複数の   本数を使用す   ること   が予定   されて   いる。昭和５   ５年    ２７７   ５機関   （２０   本）昭和５   ６年    ２６８   ２機関   （２２   本）昭和５   ７年    ２６８   ４機関   （２４   本）昭和５   ８年    ２７２   １機関   （２５   本）昭和５   ９年    ２７１   ８機関   （２５   本）昭和６   ０年    ２５７   ７機関   （２８   本）昭和６   １年    ２５７   ９機関   （３０   本）昭和６   ２年    ３１２   ２機関   （非加   熱製剤   に係る   ９５５   機関と，乾   燥加熱   製剤に   係る２   １６７   機関の   合計。   平均納   入数量は，   １４本   ）
昭和６   ３年    １２０   ９機関   （９本   ）平成元   年       ２９５   機関（   ６本）平成２   年       ２２８   機関（   販売数   が不明   なため   ，年間   平均納入   数量も   不明で   ある。）
平成３   年       １５４   機関（   同）平成４   年       １４３   機関（   同）平成５   年         ６９機   関（う   ち２機   関は，   献血を   原料血漿とす   る製剤   の納入   先であ   る。年   間平均   納入数   量が不   明な点は平成   ２年と   同じ。）
平成６   年         ８２機   関（乾   燥加熱   製剤に   係る７   ７機関と，Ｓ   Ｄ処理   を行っ   た製剤   に係る   ５機関   の合計   。年間   平均納入数   量が不   明な点   は平成   ２年と   同じ。）
ウ   使用実   態
（甲ア   １７）
使用方   法


ａ   厚生労   働省は   ，ウェ   ルファ   イド株   式会社   に対し   ，平成   １３年３   月１９   日付け   命令書   （厚生   労働省   発医薬   第１６   ６号）に   よって   ，使用   方法別   使用量   や使用   診療科   別使用   量について   提出命   令を出   し，こ   れを受   けてウ   ェルフ   ァイド   株式会社が   平成１   ３年５   月１８   日に提   出した   資料に   よると   ，非加熱製   剤では   ，静脈   注射と   しての   使用が   約８４   ％，糊   としての使   用が約   １６％   と推測   されて   いる。   一方，   加熱製   剤では，静   脈注射   として   の使用   が約７   ７％，   糊とし   ての使   用が約２３   ％と推   測され   ている   。ｂ   中間報   告書に   よれば   ，非加   熱フィ   ブリノ   ゲン製   剤と加   熱フィブ   リノゲ   ン製剤   を合計   した使   用量は   ，累計   １１９   万７０２４   本で，   このう   ち９２   ．３％   が静脈   注射，   ７．７   ％が糊とし   ての使   用であ   ったと   推測さ   れてい   る。ｃ   フィブ   リノゲ   ン製剤   投与後   の４１   ８例の   肝炎等   発症患   者の症状   等に関   する調   査検討   会調査   報告書   によれ   ば，ア   ンケートの   有効回   答全１   １１人   （無回   答が２   ５人，   割合に   して２２．   ５％）   に対し   ，約６   割がフ   ィブリ   ノゲン   製剤を   静脈注射で使   用され   ており   ，また   ，約１   割がフ   ィブリ   ノゲン   製剤をフ   ィブリ   ン糊と   して使   用され   ている   。
診療科   の別
ａ   フィブ   リノゲ   ン製剤   の診療   科別使   用量に   ついて   は，ウ   ェルファ   イド株   式会社   が厚生   労働省   に対し   て平成   １３年   ５月１８日   に提出   した資   料によ   ると，   静脈注   射とし   て最も   多く使用し   ていた   のは産   婦人科   ・産科   ・婦人   科（約   ６３％   ）であり，   最も多   かった   使用疾   患は，   常位胎   盤早期   剥離，   膣壁裂傷等   の産中   ・産後   の出血   であっ   た。他方，   糊とし   て最も   多く使   用して   いたの   は外科   系のう   ち外科，   心臓（   血管）   外科，   脳（神   経）外   科，胸   部外科   であり（６   ０％以   上），最   も多か   った使   用疾患   は，肝   臓がん   等の肝切   除面の   止血で   あった   。ｂ   中間報   告書に   よれば   ，フィ   ブリノ   ゲン製   剤を静   脈注射   で使用し   た診療   科は，   多い順   に，産   婦人科   ・産科   ・婦人   科，外科，   内科，   小児科   ，消化   器科・   胃腸科   ，血液   （内）   科，心臓（   血管）   外科，   泌尿器   科，脳   （神経   ）外科   ，胸部   外科，救   急部，   麻酔科   ，呼吸   器外科   であっ   た。また，   フィブ   リン糊   を使用   した診   療科は   ，多い   順に，   外科，心   臓（血   管）外   科，脳   （神経   ）外科   ，整形   外科，   産婦人科・   産科・   婦人科   ，泌尿   器科，   内科，   胸部外   科，救   急部，呼   吸器（   内）科   ，呼吸   器外科   ，消化   器科・   胃腸科   ，口腔外科   ，消化   器外科   であっ   た。
適応外   使用の   実態
ａ   フィブ   リノゲ   ン製剤   の投与   患者数中間報   告書に   よれば   ，フィ   ブリノ   ゲン製   剤の年   間製造   本数と，三   菱ウェ   ルファ   ーマ株   式会社   の報告   にあっ   た推定   使用量及び   １症例当   たりの   平均使   用本数   （静脈   注射２   ．１６本，糊   １．１   ７本）と   を基に   試算す   ると，   フィブ   リノゲ   ン製剤の   投与患   者数は   昭和４   ５年代   前半に   ２万１   ０００   人，昭和４   ５年代   後半に   ２万８   ０００   人，昭和   ５５年   代前半   に３万２   ０００   人，昭   和６２   年には   非加熱   フィブ   リノゲ   ン製剤及び   加熱フ   ィブリ   ノゲン   製剤併   せて３   万３０   ００人   であったと   推測され   ている   。
ｂ   厚生労働省   による   適応外   使用に   対する   施策フィブ   リノゲ   ン製剤   の適応   外使用   に関し   ては，   昭和６   ２年６月   ２５日の   第５０回   血液用   剤再評   価調査   会で了   承された調査   報告書   内に，「   本来の   適応以   外に用   いられ   ている   ことがう   かがわ   れ，こ   の点に   ついて   の指導   も必要   」との   記載が存在   してい   る。


そして   ，厚生労働   省薬務   安全課   長は，   ミドリ   十字に   対し，昭和   ６３年   ６月２   日，フ   ィブリ   ノゲン   ＨＴ-ミド   リの添付文   書改訂   と緊急   安全性   情報配   布の指   示に当   たり，   添付文書冒   頭に「   非Ａ非   Ｂ型肝   炎が報   告され   ている   ので，本剤の使用   に当た   っては   ，適応   を十分   に考慮   すると   共に，   投与は必要   最小限   とし，   十分な   観察を   行うこ   と。」と   の内容を赤字赤   枠で追   記する   よう指   示を行   った。また，   厚生労   働省の   指示に   基づき   フィブ   リノゲ   ンＨＴ-ミドリ   の全納   入施設   に配付   ・伝達   された   緊急安   全性情   報において   も，適   応疾患   に限っ   た利用   を促す   ために   ，「先天性低フィ   ブリノ   ゲン血   症など   フィブ   リノゲ   ンが著   しく低   下している   場合に   限って   使用す   ること   。本剤   の承認   された   効能・効   果は「   低フィ   ブリノ   ゲン血   症の治   療」で   あり，   先天性低フ   ィブリ   ノゲン   血症な   どフィ   ブリノ   ゲンが   著しく   低下してい   る場合   にのみ   その是   正を目   的とし   て投与   される   薬剤であり   ます。   本剤の   使用決   定に際   しては   添付文   書の記   載にご留意   いただ   き，患   者治療   上本剤   の使用   が有益   か否か   を十分考慮   の上，   やむを   得ぬ場   合にの   み予め   患者側   によく   説明し，必要   最小限   量をご   使用い   ただく   ようお   願いい   たします。」との   内容が   記述さ   れた。ｃ   中間報   告書に   よれば   ，フィ   ブリノ   ゲン製   剤は製   造承認   以降，適   応疾患   である   低フィ   ブリノ   ゲン血   症の推   定患者   数を大幅に   上回る   人数に   投与可   能な量   が製造   され，   昭和４   ５年から昭   和５０   年にか   けて，   適応疾   患の患   者数の   １０～   ２０倍程度   の患者   に対し   て使用   されて   おり，   その後   も製造   本数の増加   に伴っ   て適応   外使用   も増加   してい   たもの   と推測   されている   。
なお，   前記(6)イの   とおり   ，医薬   品の投   与に関   しては   医師の裁   量が認   められ   ており   ，医師   が最善   の治療   を行う   ために，適   応外の   患者に   対して   も医薬   品を投   与する   ことを   薬務行政が   禁止す   るもの   ではな   い。
(16)輸血   用血液   製剤の   概要
（乙ア   １，３   ，５，   ６８，   ６９，   ７１）ア   輸血用   血液製   剤の種   類，意   義輸血用   血液製   剤は，   以下の   とおり   複数の   種類が   存在す   る。輸血用血   液製剤   は，当   初は採   血瓶を   用いて   供給さ   れてい   たが，   昭和４６   年頃か   ら順次   プラス   チック   製（塩   化ビニ   ール樹   脂製）   の採血バ   ッグが   導入さ   れるよ   うにな   り，昭   和５５   年４月   に全面   的に採血   バッグ   の使用   に切り   替えら   れた。   採血バ   ッグは   ，その   まま吊り   下げて   静脈に   注射す   る。（乙   ア３，   ６８，   ６９，   ７１）
全血製   剤
全血製   剤とは   ，血液   中の全   ての成   分を含   む血液   製剤を   いい，新   鮮血液   と保存   血液に   分かれ   る。手術時   の大量   出血で   ショッ   クに陥   り，赤   血球の   補給に   より酸素運   搬能を   増加さ   せると   ともに   ，血漿   量の増   加を図   るために赤血   球及び   血漿成   分を同   時に補   給しな   ければ   ならな   い場合などに   ，全血   製剤を   用いた   全血輸   血がさ   れるこ   とがあ   る。かつては   ，輸血   療法の   主流で   あった   が，成   分輸血   療法の   普及により，   使用量   は著し   く減少   してい   る。
ａ   新鮮血   液
新鮮血   液とは   ，採取   後３日   以内の   液状保   存全血   のこと   をいい，   有効期   間も採   血後３   日間で   ある。保存血   液と異   なり，   新鮮な   赤血球   に加え   て，血   液凝固   因子，血   小板を   含んで   いるた   め，従   前は，   最も質   の良い   製剤と考え   る臨床   家が多   かった   が，そ   の後，   ４～６   ℃の保   存では凝固   因子は   失活し   ，血小   板は低   温障害   を受け   て機能   を失うこと   が明ら   かとな   った上   ，血液   の効率   的な活   用の観   点から，現   在では   ほとん   ど使用   されて   いない   。
ｂ   保存血   液
保存血   液とは   ，存液   ＣＰＤ   液（ク   エン酸   ・リン   酸塩ブ   ドウ糖液   ）を入   れたバ   ッグに   採血し   たもの   であり   ，有効   期間は２１   日間と   されて   いる。
保存血   液は，   主な成   分が酸   素の運   搬を生   理機能   とする   赤血球成   分であ   ること   から，   その適   応症と   しては   ，手術   や事故等大   量出血   時の輸   血とさ   れてい   たが，   現在で   は，赤   血球成分製   剤の使   用が主   流とな   ったた   め，ほ   とんど   使われ   ていない。
ｃ   枕元輸   血，生   血輸血
全血製   剤に代   わって   ，血液   の提供   者（供   血者）   から注   射器で採   取した   血液を   直ちに   患者に   輸血す   るとい   う枕元   輸血，生   血輸血   といっ   た院内   血（院   内で採   血され   た血液   ）や，あ   らかじ   め採血   し，又   は手術   中の出   血から   回収し   た患者自身   の血液   を用い   る自己   血輸血   という   方法が   用いら   れることも   あるが   ，前二   者は現   在では   特別な   事情が   ない限   り行うべき   でない   とされ   ，これ   により   採血さ   れた血   液は，   いずれも医   薬品と   して扱   われて   いない   。
成分製   剤


成分製   剤とは   ，採血   した血   液中の   特定の   成分ご   とに分   離して製剤   にした   ものを   いい，   成分製   剤を用   いた成   分輸血   療法は，患   者が必   要とす   る血液   成分の   みを輸   血する   方法で   ある。成分製   剤とし   ては，   赤血球   製剤，   血小板   製剤，   血漿製   剤がある。
ａ   赤血球   製剤
赤血球   製剤に   よる成   分輸血   の目的   につい   ては，   赤血球   の働きが   酸素の   運搬で   あるこ   とから   ，第一   次的に   は，末   梢循環系へ   十分な   酸素を   供給す   ること   にある   とされ   るが，   循環血液量   を維持   すると   いう目   的もあ   る。赤血球   製剤の   適応症   として   は，慢   性貧血   ，急性   出血な   どが挙げ   られて   いる。
ｂ   血小板   製剤
血小板   製剤に   よる成   分輸血   の目的   につい   ては，   血小板   の働きが   止血で   あるこ   とから   ，血小   板成分   を補充   するこ   とにより止   血を図   り，又   は出血   を予防   するこ   とにあ   るとさ   れる。
血小板   製剤の   適応症   として   は，血   小板数   が減少   したり   ，血小板   産生の   低下に   よる減   少をみ   た場合   ，ある   いは血   小板の機能   に異常   がある   場合な   どで，   出血し   ていた   りある   いは出血の   危険性   の高い   場合な   どが挙   げられ   ている   。
ｃ   血漿製   剤
血漿製   剤は，   凝固因   子の補   充を目   的とす   るもの   である   。血漿製   剤の適   応症と   して，   凝固因   子の欠   乏によ   る出血   傾向，Ｄ   ＩＣ，   低フィ   ブリノ   ゲン血   症など   が挙げ   られて   いる。
血漿製   剤の多   くを占   める新   鮮凍結   血漿（   ＦＦＰ   ）の有   効期間は   ，採血   後１年   間であ   る。
イ   輸血用   血液製   剤の用   法
輸血用   血液製   剤は，   当初，   採血瓶   を用い   て供給   されて   いたが，昭   和４６   年頃か   ら順次   プラス   チック   製（塩   化ビニ   ール樹   脂製）の   採血バ   ッグが   導入さ   れるよ   うにな   り，昭   和５５   年４月   に全面的   に採血   バッグ   の使用   に切り   替えら   れた。   採血バ   ッグは   ，そのま   ま吊り   下げて   静脈に   注射す   る。(17)輸   血用血   液製剤   の製造   方法全血製   剤は，採   取され   た血液   に抗凝   固剤を   加え，白   血球の   大部分を除去したもの   である   。これに   対し，成   分製剤   は，主と   して遠心分離法な   どの方   法によ   り製造   する。全血製   剤，成分   製剤は   ，２００   ｍｌ献   血ない   し４０   ０ｍｌ   献血から，それ   ぞれ１   単位な   いし２   単位の   製剤が   作られ   ，２００   ｍｌ献   血から作   られた   製剤を   １単位   という   。そのた   め，血漿   成分製   剤や血   小板成分製剤については，１単位が２００ｍｌよりも少   ない。なお，昭和６   １年に   ４００   ｍｌ献   血が導   入され   るまで   は，２０   ０ｍｌ   献血のみが   行われ   ていた   。
（乙ア   ３，７   ０，７   ２，７   ４）(18)輸   血用血   液製剤   の供給   状況日本で   は，昭和   ３９年   ８月に「   献血の   推進に   ついて   」の閣議   決定が行わ   れ，昭和   ４４年   には民   間血液   銀行で   行って   いた売   血が姿   を消し，昭和   ４８年   には，民   間血液   銀行で   血液を   預って   運用し   ていた   預血制度   も廃止   され，昭   和４９   年には   輸血用   血液製   剤を全   て国内   献血血液でまかなう   国内自   給が日   本赤十   字社に   よって   達成さ   れた。日   本赤十字   社によ   る供給   システ   ムは，血   液セン   ターに   おいて   採血，製   造された   製剤に   つき，医   療機関   からの   注文を   受けた   後，血液   センタ   ーからの直配又は   委託を   受けた   卸業者   を通し   て医療   機関へ   供給さ   れるとい   うもの   である   。
輸血用   血液製   剤は，有   効期間   が短い   上，血液   型の制   約があ   り，都道府県   単位と   いう需   給圏に   とらわ   れるこ   とは有   効利用   を損な   うおそれが   あるた   め，全   国的規   模での   需給調   整が行   われて   いる。
（乙ア   ７５，   ７６）
(19)輸   血用血   液製剤   の危険   性ア   血液製   剤は，   人体に   由来す   るもの   であり   ，特に   輸血用   血液製剤につ   いては   ，加熱   等によ   る不活   化が困   難であ   ること   から，   供血者が   有して   いた病   原体な   どによ   る感染   の可能   性があ   る。か   ねてドナ   ースク   リーニ   ング（   問診，   ウイル   ス等の   抗原・   抗体検   査等を行   って，   供血者   がウイ   ルスな   どの病   原体に   感染し   ていな   いかどう   かを確   認する   検査）   等の安   全対策   が重ね   られ，   現在ま   でにその   安全性   は飛躍   的に向   上して   いるが   ，ＨＣ   Ｖ抗体   検査が   開始され   た平成   元年以   前まで   は，輸   血を感   染源と   する肝   炎（輸   血後肝炎   。ただし   ，Ｃ型肝   炎に限   らない   。）が相当   の率で   発生し   ていた。
輸血用血液製剤については，ウイルスの不活化処理を   行うことがで   きない   ことか   ら，その   感染リ   スクは   ，輸血量（   供血者   数）の増加   に伴い   増加す   ること   になる   。これ   を年代   ごとに   整理す   ると，以   下のと   おりで   ある。
（乙ア   ３，６   ９）
イ   昭和３   ０年代
売血廃   止から   献血へ   の切替   途上に   あり，   売血時   代の輸   血後肝炎発症   率は５   ０．９   ％，そ   の後の   移行期   におい   ても３   １．１   ％であっ   た。（乙   ア７４   ）
ウ   昭和４   ０年代


昭和３   ９年に   献血推   進が閣   議決定   された   が，そ   の移行   期である昭和   ４２年   までの   輸血後   肝炎発   症率は   ３１．   １％で   あり，   献血に一   本化さ   れた昭   和４７   年まで   には１   ６．２   ％に減   少し，   さらに，   日本赤   十字社   血液セ   ンター   でＨＢ   ｓ抗原   検査に   よるド   ナースク   リーニ   ングが   開始さ   れた昭   和４８   年以降   は１４   ．３％   に減少し   た。（乙   ア７４   ）
エ   昭和５   ０年代   から昭   和６３   年昭和５   ０年代   の輸血   後肝炎   発症率   は，引   き続き   １４．   ３％，４００   ｍｌ献   血が開   始され   た昭和   ６１年   以降は   ８．７   ％であ   った。（乙ア   ７４）
オ   平成元   年以降
日本で   は，平   成元年   １１月   に世界   で初め   てＨＣ   Ｖ抗体   検査（Ｃ１   ００－   ３）を   導入し   たが，   その結   果，輸   血後肝   炎発症   率は２．   １％に   減少し   ，更に   平成４   年にＨ   ＣＶ抗   体検査   試薬を   第２世代   の試薬   に変更   してか   ら，輸   血後Ｃ   型肝炎   はほと   んどみ   られない   状態に   なった   。（乙ア   ７４）(20)Ｃ   型肝炎   ウイル   スの代   表的検   査方法
ア   肝炎ウ   イルス   マーカ   ー
（甲タ   ７，１   ０，乙   タ２，   ３，１   ３，２   ５）ウイル   スに感   染する   と，感   染の証   拠とな   るたん   ぱく質   など，ウ   イルス   粒子や   その遺   伝子産   物と特   異抗体   が血液   中に出現する   。これ   をウイ   ルスマ   ーカー   と呼ぶ   。ウイル   スマー   カーと   なる物   質には   ，ウイ   ルス粒   子，核   酸（ＤＮ   Ａ又は   ＲＮＡ   ），抗原   （たん   ぱく），   抗体，   ウイル   ス型，核   酸（ア   ミノ酸   ）など   があり   ，非感   染，現   在の感   染，既往の感   染の鑑   別のほ   か，ウ   イルス   の増殖   能，感   染性，   病態や予後の   把握，   治療法   の選択   効果の   判定な   どにも   使用さ   れている。以   下，基   本的な   知見を   記載し   た上で   ，抗体   検査（   生体の反応で   作り出   される   ＨＣＶ   抗体の   有無を   調べる   検査），   抗原検査（   ウイル   スを構   成する   ＨＣＶ   コア抗   原の有   無を調   べる検査），Ｒ   ＮＡ検   査（ウ   イルス   遺伝子   である   ＨＣＶ   -ＲＮＡ   の有無を調   べる検   査）を   取り上   げる。ＨＣＶ   粒子，   ＨＣＶ   抗体，   ＨＣＶ   抗原の   関係ウイル   スとは   ，核酸   （ＤＮ   Ａ又は   ＲＮＡ   ）がた   んぱく   質の衣を着   て粒子   状の形   態をと   った微   小な構   造体で   ある。Ｃ型肝   炎ウイ   ルスは   ，直径   ５５～５７   ナノメ   ートル   （１ナノメー   トル＝   １０億分   の１ｍ   ）のＲ   ＮＡを   核酸と   して持   つウイルス   である   。
Ｃ型肝   炎ウイ   ルス粒   子（Ｈ   ＣＶ粒   子）は   ，内部   にＣ型   肝炎ウイル   スの遺   伝子を   持つ直   径約３０   ～３２ナ   ノメー   トルの   内部粒子   （コア   粒子）   と，こ   れを覆   う外殻   （エン   ベロー   プ）からなる   二重構   造の球   形をし   ている   。ウイ   ルス等   の異物   が生体に侵入   すると   生体の   免疫反   応によ   って免   疫グロ   ブリン   が生ずる。こ   の免疫   グロブ   リンが   抗体，   すなわ   ち当該   異物に   特異的に結合   するた   んぱく   の構造   体であ   り，生   体に侵   入した   異物のことを   抗原と   いう。
生体に   とって   異物で   あるＣ   型肝炎   ウイル   スが生   体に侵   入すると，   ＨＣＶ   コアに   対して   はＨＣ   Ｖコア   抗体，   Ｃ型肝   炎ウイルスの   エンベ   ロープ   に対し   てはＥ   ２ＮＳ   １抗体   ，非構   造たんぱくに   対して   はＮＳ   抗体な   どのＨ   ＣＶ抗   体が生   ずる。   ＨＣＶ抗体を   生ずる   異物が   ＨＣＶ   抗原で   ある。
ＨＣＶ   抗体検   査
抗体検   査とは   ，血液   中の抗   体を検   出する   検査で   ある。   ＨＣＶ抗体   検査は   抗体価   （抗体   の有無   及びそ   の量の   程度）   を高力価，中   力価，   低力価   群に分   類でき   る方法   ，例え   ばＣＬ   ＥＩＡ法（化   学発光   酵素免   疫測定   法）を   用いて   行われ   る。過   去・現在のＣ   型肝炎   ウイル   ス感染   につい   て検査   ができ   るとい   う臨床的意義   がある   。