値の平均値〔≦３０〕）×Ls（くい周地盤中の砂質土
部分のくいの長さｍ）×φ（くいの周長ｍ）
ⓒ周面摩擦力（粘性土層Ｒｆｃ）
＝１／２×qu
――（くい周地盤中の粘性土部分の一軸圧縮
強度の平均値〔≦２００kN／㎡〕）×Lc（くい周地盤
中の粘性土部分のくいの長さｍ）×φ（くいの周長
ｍ）
②ボーリング調査の結果，ボーリング柱状図１につき平均Ｎ値（くい先端より上４Ｄ下１Ｄ間）として２６．３～３２．３が，ボーリング柱状図２につき平均Ｎ値として３０．５～３５が，ボーリング柱状図３につき平均Ｎ値として２５～３２．２が，それぞれ得られたことから，Ｎ値として，２５を採用した（乙１４）。③上記計算式に基づき，各ボーリング結果に基づいて計算された各くいの支持力計算は別紙５（長期許容鉛直支持力表）記載のとおりであって，これに基づいて別紙６（支持力計算一覧表）を作成した（乙１４）。
ｄ支持力が応力を上回ったことの確認
そして，別紙４（鉛直荷重軸力表）と別紙６（支持力計算一覧表）を対比すると，いずれのくいをみても，支持力（設計支持力・設計）が応力を上回ったことが確認された（乙１４）。
検討過程
本件構造計算書における基礎設計の検討過程は，本件敷地の地質を地質調査業者による本件地質調査報告書によって把握し，本件建築ぐいの工法・内容をくい基礎施工業者による本件基礎ぐい検討書によって把握した上で，本件建築物の概要を設計して，基礎設計に関する構造上の安全性を検討したというものである（乙１４，１７，１８）。本件建築物の基礎・地盤の設計内容は，本件構造計算書記載のとおりである。
ウ本件敷地付近の地盤等
本件敷地は，大阪南部湾岸地域に位置する。大阪南部湾岸地域を含めて現在の大阪湾を含む盆地状構造の一帯（大阪堆積盆地）は，ユーラシアプレートの下にフィリピン海プレートが沈み込むテクトニクスにより，有馬－高槻構造線，生駒断層帯，中央構造線，大阪湾岸層，六甲－淡路断層帯の各断層・構造線の地殻変動を生み出す力が発生し，その地殻変動で形成された。大阪湾岸域のうち堺市域～泉佐野市域では，洪積層の卓越した地盤となっているものの，薄層を成す砂質土と比較的厚い粘性土との複雑な多層地盤となっている。本件敷地付近の地層は，地表面から順に，盛土層（数ｍ），上部の洪積層（Ｄ：diluvium。約２５ｍまで），大阪層群（大阪府域の地盤を形成する古い堆積層で洪積層の一種。約２５ｍ以深）から成る。（前記前提事実⑶イ，甲１１，２４，乙３の１～４，８，１１，１２，１７）
本件敷地付近の洪積層の土質は，粘性土（clay：０．０７５㎜よりも小さな粒子が主体となる土）（Ｄｃ），砂質土（sand：０．０７５～２㎜の粒子が主体となる土）（Ｄｓ），礫質土（gravel：２～７５㎜の粒子が主体となる土）（Ｄｇ），砂質土・粘性土互層（Ｄｓｃ）から成る（乙３の１～４，１１，１２，１７）。
エ建築物の基礎・地盤に関する一般的知見
地盤の液状化
地盤の液状化（liquefaction）とは，地盤内に繰り返しせん断応力が働くことによって生ずる過剰間隙水圧が，土粒子を拘束していた初期有効上載圧と等しくなる結果，有効応力がゼロになる現象をいう。地盤の液状化については，敷地地盤の安全性に関する一要素として，日本建築学会『建築基礎構造設計指針』において，その設計指針が定められている。
くい基礎におけるくいの鉛直支持力
くい基礎とは，基礎スラブからの荷重を，くいを介して地盤に伝える形式の基礎をいう。
くい基礎におけるくいの鉛直支持力の決定要因には，地盤から定まる支持力（くいと地盤との相互作用で決まるもので，先端支持力と周面抵抗力から成り立つ。）と，くい体の耐力から定まる支持力（くい体の圧縮抵抗が各限界状態に至るかどうかで決まる。）とがある。地盤から定まる設計用の支持力は，鉛直載荷試験によって求める方法と，支持力算定式から求める方法とがある。後者について，現在，主に用いられているのは，くいの先端支持力や周面抵抗力をＮ値等サウンディングによる測定値と関連付けた経験式である。
場所打ちコンクリートぐいの支持力（支持力算定式による単くいの鉛直支持力）は，極限先端支持力度と極限周面抵抗力度から成り，それぞれ砂質土・粘性土によって異なる。例えば，粘性土の極限周面抵抗力度に関して，粘性土層の非排水せん断強さ（Cu）の上限値としては１００kN／㎡が採用されているが，それ以上の数値が採用できる可能性はある。上記極限先端支持力度は，くい下方の支持層厚が先端径に対して十分に厚い場合と，支持層厚が薄い場合（薄層支持）とで異なる。くいの先端支持力は，支持層厚比がある限界値よりも小さくなるとくい下方の支持層の土塊が下部層に貫入する破壊を伴って低下する。したがって，薄層支持層の先端支持力は，鉛直載荷試験を行って求めるか，支持層の強度と支持層厚比及び下層の強度等を適切に考慮して算定する必要がある。もっとも，中間的な支持層に根入れされた先端支持主体のくい基礎も選択肢の１つとされている。
（以上につき，甲３９，４８，５６，５７，乙１７，２１～２３，弁論の全趣旨）
⑵事実認定の補足説明
ア本件地質調査報告書の記載内容（特に，本件敷地が非液状化地盤であること）の信用性（上記⑴ア関係）


本件地質調査報告書は，ボーリング調査，プレッシャーメータ試験，室内土質試験等に基づき作成されたものであり，地盤調査の方法は告示１１１３号第１の内容（別紙２〔関係法令等の定め〕の４⑴）にも沿うものであって，その内容が本件敷地付近の地盤等の状況（上記⑴ウ）にも符合すること等に照らしても，その記載内容の信用性を肯定することができる。このうち，液状化の判定については，本件敷地の調査結果を前提に，日本建築学会『建築基礎構造設計指針』（乙２１）の設計指針に基づき，具体的に検討されており（上記⑴アｂ），地盤の液状化に関する一般的知見（上記⑴エ）に照らしても，その内容は十分に信用することができる。イ本件構造計算書の記載内容の信用性（上記⑴イ関係）本件構造計算書は，本件地質調査報告書（その信用性については上記アで説示したとおりである。），本件基礎ぐい検討書（前記前提事実⑶ウ）等に基づき，構造計算ソフトを用いて，本件建築物の構造計算を行ったものであり（前記前提事実⑶エ），関係法令等の定めにも沿うものであって，その内容に照らしても，その記載内容の一般的な信用性を肯定することができる。その上で，個別的な信用性については，後記⑶，⑷で検討することとする。
⑶検討
アボーリング調査の本数（建築基準法施行令９３条関係）
ボーリング調査の本数について
ａ関係法令等の定め
建築基準法２０条は，建築物の構造耐力に関し，建築物は，自重，積載荷重，土圧等に対して安全な構造のものとして政令で定める技術的基準等に適合するものでなければならない旨を定める。建築基準法施行令は，建築基準法２０条を受けて，「第３章構造強度」（建築基準法施行令３６条～１０６条）において，技術的基準を定める。具体的には，同施行令３８条３項は，一定以上の高さ，面積及び下層階の床面積に作用する荷重を有する建築物については，基礎の底部（基礎ぐいを使用する場合にあっては，当該基礎ぐいの先端）を良好な地盤に達することとしなければならない旨を定める。また，同施行令は，高さが３１ｍを超える建築物にあっては，所定の基準に従った構造計算によることが必要であり（８１条２項１号，８２条），地盤の許容応力度及び基礎ぐいの許容支持力は，国土交通大臣が定める方法によって，地盤調査を行い，その結果に基づいて定めなければならない（９３条本文）旨を定める。
建築基準法施行令９３条の規定に基づき，国土交通大臣は，告示１１１３号を定めているところ（告示１１１３号が規範性を有することについては，当事者間に争いがない。），告示１１１３号は，第１において，地盤の許容応力度を求めるための地盤調査の方法について，ボーリング調査等を挙げ，第５において，基礎ぐいの許容支持力を定める方法を挙げている。
ｂ趣旨
上記ａで述べたような関係法令等の規定の趣旨は，建築物は基礎によって地盤に定着されて安全性が確保されるところ，高さ３１ｍを超える建築物においては，地盤を調査した上で，その結果に基づいて地盤の許容応力度（地盤が構造物を支持し得る最大の鉛直方向抵抗力〔極限支持力〕を安全率で除した値）及び基礎ぐいの許容支持力を計算して，それが基準に適合することを要求することによって，建築物の安全性を確保しようとするものである。
ｃ検討
上記ａのとおり，高さが３１ｍを超える建築物では所定の基準に従った構造計算によることが必要であること，地盤の許容応力度及び基礎ぐいの許容支持力は地盤調査を行ってその結果に基づいて計算する必要があること，地盤調査の方法の１つとしてボーリング調査があることが定められているものの，上記ａの関係法令等の定めによっても，ボーリング調査の本数は定められていない。そうすると，上記ｂの趣旨をも考え合わせると，ボーリング調査等による地盤調査については，建築計画の対象となる建築物の敷地の状況等に応じ，合理的な方法で行えば足りるものと解される。
なお，国土交通省住宅局建築指導課長は，各建築設計関係団体の長に宛てて，平成２８年３月４日付け「基礎ぐいの適正な設計について」と題する通知（国住指第４２４０号）を発出し，日本建築学会『建築基礎設計のための地盤調査計画指針』を引用して，建築面積が１万㎡の規模の建築物のボーリング調査の数量は，地層構成に変化がない場合に５～１０本，地層が変化していると想定される場合に１０～２０本が目安とされている旨を通知しているところ（乙９），これも，上記と同じ趣旨をいうものであると解される。
本件について
前記前提事実⑵，⑶イ，⑹アのとおり，被告は，本件構造計算書に基づいて本件変更確認申請の審査をしているところ，本件構造計算書中の本件地質調査報告書によれば，本件敷地において実施されたボーリング調査の数量は３本であるのに対し，本件建築物の建築面積は９０２．４２㎡であるから（前記前提事実⑵），本件建築物について実施されたボーリング調査の敷地面積に占める数量の割合（約３３０㎡に１本）は，上記通知（国住指第４２４０号）に定める目安とされる敷地面積に占める数量の割合（最大でも約５００㎡に１本）を上回っている。そして，前記前提事実⑶イ，上記⑴ウ，証拠（甲４５，乙１４）及び弁論の全趣旨によれば，本件敷地の地層が変化しているとはいい難いから，ボーリング調査の本数も合理的な方法の範囲内であったということができる。イ地盤の応力度，設計支持力（建築基準法施行令９３条関係）
地盤の応力度，設計支持力について
ａ関係法令等の定め
上記アａのとおり，建築基準法２０条，建築基準法施行令９３条等に基づき国土交通大臣が定める告示１１１３号第５は，基礎ぐいの許容支持力を定める方法を挙げている。
ｂ趣旨
その趣旨は，上記アｂで述べたとおりである。
本件について


上記⑴ア，イ，上記⑵アのとおり，本件敷地は，非液状化地盤であるものの，粘土質地盤であるＤｃ５層（本件下部粘性土層）の上部に本件中間支持層があること，本件建築物の設計において場所打ちぐいが予定されていることから，本件敷地における本件建築物の基礎ぐいの許容支持力を定めるに当たっては，告示式（告示１１１３号第５の１号の表㈡の定める数式及びこれに付随する数式）を適用すべきこととなる。そして，上記⑴イのとおり，本件変更確認申請において添付資料とされた本件構造計算書には，本件基礎ぐい検討書を含み，「地盤応力度についての検討」として，①支持地盤下面における地盤の許容応力度が，支持層下部粘性土（Ｄｃ５層〔本件下部粘性土層〕から得られた試料）の圧密降伏応力から推定有効土被り圧を控除した値を下回っていること，②基礎ぐいの設計支持力が基礎ぐいの周面摩擦力を考慮した上で支持地盤下面における地盤応力度を下回っていること等を審査し，建築物又は建築物の一部に有害な損傷，変形及び沈下が生じないことが確認されている。そして，その審査・確認に当たり，このような手法によることができない事情は見いだせない。
さらに，上記⑴イのとおり，本件構造計算書は，長期許容鉛直支持力を計算式に基づいて算出し（別紙５参照），これに基づいて支持力計算一覧表（別紙６）を作成した上で，地盤の許容支持力（設計Ra）と実際にかかる応力（くい１本当たりの軸力）（別紙４）とを対比して，前者が後者を上回るとしているところ，地盤の許容支持力（設計Ra）を算定するに当たって使用された計算式は，くいの自重（Wp）を控除している点で告示１１１３号に定める告示式とは異なるものの，実際にかかる応力（くい１本当たりの軸力）についても，告示１１１３号に定める告示式とは異なってくいの自重を含まないものとしているから，本件構造計算書の計算式は，告示１１１３号に定める告示式と実質的には同じ意味内容であったということができる。そして，地盤の許容支持力（設計Ra）と実際にかかる応力（くい１本当たりの軸力）との対比の結果，いずれのくいについても，地盤の許容支持力（設計Ra）が実際にかかる応力（くい１本当たりの軸力）を上回っていることが確認されている（なお，以上は，長期に生ずる力に対する地盤の許容支持力に関するものであるが，長期に生ずる力に対する地盤の許容支持力を２倍にしたものが短期に生ずる力に対する地盤の許容支持力であるとされるから〔告示１１１３号第５の１号参照〕，短期に生ずる力に対する地盤の許容支持力についてみても，同様に，地盤の許容支持力〔設計Ra〕が実際にかかる応力〔くい１本当たりの軸力〕を上回っているということができる。）。そうすると，本件構造計算書に記載された地盤の許容応力度並びに基礎及び基礎ぐいの許容支持力の数値及び算出方法は，告示式に適合するものであり，建築基準法令にかなうものといえる。
ウ基礎・地盤説明書の審査等
基礎・地盤説明書の審査等について
ａ関係法令等の定め
上記３⑴のとおり，建築確認は，確認申請書及び添付図書を対象として，建築物の建築計画の建築基準関係規定の適合性を審査するものであり，構造計算の確認審査は，適合判定通知書等の提出を受けた後においては，基礎・地盤説明書に基づき，指針告示別表に定める審査すべき事項について審査するものとされる（指針告示第１の４項３号ロ）。
また，建築基準法６条の３第１項本文は，建築主は，同法６条１項の場合において，申請に係る建築物の計画が同法２０条１項２号又は３号に定める基準に適合するかどうかの確認審査を要するものであるときは，構造計算適合性判定の申請書を提出して都道府県知事（又は同法１８条の２第１項の規定に基づき都道府県知事が指定する者）の構造計算適合性判定を受けなければならない旨を定める。
ｂ趣旨
建築確認の制度が設けられた趣旨は，上記１⑵でも述べたとおり，建築物には建築基準法を始め多くの法令により公共の福祉等の観点から種々の規制が課されているところ，建築物の施工に先立って建築主事又は指定確認検査機関に対して確認申請書を提出することを建築主に義務付け，建築主事又は指定確認検査機関が建築物の建築計画に係る建築基準関係規定の適合性を審査することによって，違反建築物の出現を未然に防止し，建築物に対する規制の実現を図ろうとしたものである。
また，構造計算適合性判定審査制度が設けられた趣旨は，平成１７年に発覚した構造計算書偽装事件を契機として，このような偽装を発見するためには，構造計算の過程等の詳細な審査や再計算を行う必要があるところ，建築主事又は指定確認検査機関が単独でこれを行うことは困難であることから，建築主事又は指定確認検査機関による審査とは別に第三者で一定の技術力を有する者が構造計算の過程等の審査や再計算を実施することにより，構造計算の法規適合性のチェックを複層的に行おうとしたものである。
本件について


前記前提事実⑷，⑹アのとおり，本件会社は，被告に対し，構造計算基準に適合している旨の記載がある本件構造計算適合判定通知書及び本件構造計算書等を提出して，本件変更確認申請について審査を受けた。そして，前記前提事実⑶，上記⑴ア，イ，上記イにおいて説示したところに加え，原告らは基礎・地盤説明書に不足があるなどと主張していたもののその不足する部分を具体的に指摘していなかったこと（甲４４，乙１５の１～８）等の事情を総合すれば，本件会社から被告に提出された本件構造計算書（本件地質調査報告書及び本件基礎ぐい検討書を含む。）には，基礎・地盤説明書（建築基準法施行規則１条の３表３，指針告示参照）に相当する事項（具体的には，①地盤調査方法及びその結果，②地層構成，支持地盤及び建築物の位置，③地下水位，④基礎の工法の種別，位置，形状，寸法及び材料の種別，⑤構造計算において用いた支持層の位置，層の構成及び地盤調査の結果により設定した地盤の特性値，⑥地盤の許容応力度並びに基礎及び基礎ぐいの許容支持力の数値及びそれらの算出方法）が記載されていたと推認することができる。そして，上記各事情を総合すれば，本件構造計算書には，上記①～⑥のうち，上記④，⑥についてはそれらが建築基準法令の規定に適合し，上記⑤についてその内容が適切であることについても記載され，被告においてこれらの点を確認したものと推認することができる（なお，上記によれば，本件構造計算書には，⑦基礎ぐい等の構造耐力上主要な部分である部材に関する構造計算が建築基準法令の規定に適合していること，⑧基礎ぐい等の構造耐力上主要な部分である部材に生ずる力が応力計算書において適切に反映されていることについても記載があり，被告は，これらの点についても審査・確認したものと推認することができる。）。さらに，上記各事情を総合すれば，被告は，申請書等（建築基準法施行規則１条の３に規定する申請書並びに添えられた図書及び書類）と本件構造計算適合判定通知書等の記載事項が相互に整合していることについても，審査・確認したものと推認することができる。したがって，被告が本件変更確認処分をするに際し，基礎・地盤説明書は不足なく提出され，その記載内容にも特段の不備があったとはいえないから，被告がした本件変更確認処分について，資料等の不足を看過したなどといった事情は認められない。
エ以上によれば，本件建築物の基礎地盤の安全性は，法令に適合するというべきである。
⑷原告らの主張について
これに対し，原告らは，①上記⑶アの関係で，本件敷地は地層が変化しているからボーリング調査の本数が３本では不足している，②上記⑶イの関係で，本件敷地に告示１１１３号に定める計算式（告示式）を適用することはできない（「地盤工学の知見等，適切な評価方法を用いて低減した先端支持力」〔甲４８・５７３頁〕を適用しなければならない。）（その理由は３つあり，㋐基礎ぐいの支持層〔本件中間支持層〕が「薄層」で有効層厚比が３以下であること，㋑基礎ぐい先端より下方に基礎ぐいの支持層と同等の地盤が続いていないこと，㋒基礎ぐいの下層の粘性土層に働く応力度qbについて，被告は，一次元ではなく二次元のモデルを採用する一方で，面としての土質の均一性の検討を欠いていること，である。），③上記⑶イの関係で，本件に告示式を適用し得るとしても，基礎ぐい先端下部の地盤のＮ値は，Ｎ値算定区間と同等とみなすことができないため（砂質土層を中間支持層とし，その直下でＮ値が小さい粘性土の地層を下部粘性土層とする薄層支持層・薄層支持ぐいが包含される。），告示式の薄層支持層の極限応力度qp＝１５０
／３・Ｎ
―の部分を修正し，qp＜１５０／３・Ｎ
―を用いなければ適切な計算が
できない，④上記⑶ウの関係で，被告は，本件変更確認処分をするに当たり，本件会社から「基礎・地盤説明書」として十分な内容が記載された図書の提出を受けず，これらを審査しないまま本件変更確認処分をした旨主張する。そこで，以下，これらの点について検討する。
ア上記①（ボーリング調査の本数）について（上記⑶アの関係）原告らは，上記主張に沿う原告Ｆの陳述書（甲２４，３５）を提出する。上記陳述書は，ボーリング柱状図によれば，各ボーリング調査が実施された３か所のみをみても，支持層厚が大きく変動しているとして，ボーリング調査の実施数の不足を指摘するものである。
しかし，上記⑶アにおいて説示したとおり，建築面積が１０００㎡に満たない本件建築物について３本のボーリング調査が実施されていることに照らせば，本件建築物に係るボーリング調査の本数が不足しているとは解し難いところであるし，本件において，ボーリング柱状図及び本件敷地の推定断面図等（前記前提事実⑶イ，乙１１，１２，１４，１７）によっても，深さ約５８ｍ付近に「粘土質砂」又は「砂」等の層があり，深さ約６２ｍの位置から下方に「粘土」の層があり，両層の間に「粘土質砂」，「砂混り粘土」等の層がみられるものの，これらの層に特段の傾斜や起伏があるとまではいえないから，上記３本のボーリング調査では調査本数に不足があるとまではいえないというべきである（なお，原告Ｆは，敷地全体の信頼できる地層構成断面図の作成が必須である旨も陳述するが〔甲６４〕，上記に説示したところに照らせば，地層構成断面図の作成が必須であるとまではいえない。）。
したがって，原告Ｆの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は，理由がない。
イ上記②（告示式が適用されないこと，パンチング破壊のおそれがあること）について（上記⑶イの関係）
上記②㋐（有効層厚比が３以下であって，支持層が「薄層」であること）について
ａ支持層が「薄層」であることについて
原告らは，上記主張に沿う原告Ｆの陳述書（甲１１，３５，６４）を提出する。上記陳述書は，ボーリング柱状図によれば，基礎ぐいの底端部下方の支持層（本件中間支持層）はＮ値が低く，有効層厚比は１かこれを下回るのであって，有効層厚比が３以下であるから，告示式を適用することはできないとし，支持層（本件中間支持層）が「薄層」であるから支持層突き抜け等を生ずるおそれがある，あるいは，ボーリング柱状図３によれば，支持層（本件中間支持層）が「薄層」であることから，くい先端が砂層に根入れされた状態にない一方で，Ｄｃ５層（本件下部粘性土層）を支持層とする設計もされていないというものである。


しかし，告示１１１３号第５は，その適用に当たり，原告らが指摘するような有効層厚比の数値要件を設けていない。そして，上記有効層厚比の値が小さい場合に支持層突き抜け等のおそれを指摘する「大阪府構造計算適合性判定指摘事例集－よくある指摘事例とその解説－２０１６年版」（甲５７〔大阪府，一般財団法人大阪建築防災センター，一般財団法人日本建築総合試験所，一般財団法人日本建築センター作成，大阪府内建築行政連絡協議会，一般社団法人日本建築構造技術者協会関西支部協力〕）においても，この点について，「５．６杭先端の地盤と支持力」の解説の中で，「３．２層地盤の支持力の算定について」として，「Ｎ値は大きいが薄い砂質土層を中間支持層とし，その直下でＮ値が小さい粘性土の地層を下部粘性土層とする場合…には支持力と圧密沈下の両方の確認が必要となる。既往の研究ではＨ／Ｄ…が２以下ではパンチング破壊の可能性が高く，３以上になると下部粘性土層の影響は小さくなっていくとの研究があるが，中間支持層と下部粘性土層の剛性によりその影響は異なる。学会基礎指針や２０１５技術基準においても明確な設計法は定められてはいない。」とされており（なお，既往の研究として，甲３６～３８，乙８参照），この項目のランクは「Ｂ」であり（ランクは「Ａ－１」，「Ａ－２」，「Ｂ」，「無」に分けられ，上から順に設計図書での遵守要求度が高い。），設計者の対応としては「本書と別の方法で設計しても可。その内容を判定図書に反映。」とされている（前記前提事実⑷参照）。むしろ，一般に，場所打ちコンクリートぐいの支持力（支持力算定式による単くいの鉛直支持力）は，極限先端支持力度と極限周面抵抗力度から成るところ，極限先端支持力度は，くい下方の支持層厚が先端径に対して十分に厚い場合と，支持層厚が薄い場合（薄層支持）とで異なり，くいの先端支持力は，支持層厚比がある限界値よりも小さくなるとくい下方の支持層の土塊が下部層に貫入する破壊を伴って低下するために，薄層支持層の先端支持力は，鉛直載荷試験を行って求めるか，支持層の強度と支持層厚比及び下層の強度等を適切に考慮して算定する必要があるものの，中間的な支持層に根入れされた先端支持主体のくい基礎も選択肢の１つとされている（上記⑴エ）。そして，本件中間支持層の内容（前記前提事実⑶イ），Ｄｃ５層（本件下部粘性土層）の内容（前記前提事実⑶イ），本件中間支持層に至るまでの複数の砂質土層・「礫混り砂」の層の内容（前記前提事実⑶イ，）等を前提に，本件の場所打ちコンクリートぐいの支持力（支持力算定式による単くいの鉛直支持力）に関する極限先端支持力度と極限周面抵抗力度を検討すると，本件計画においては，上記⑶イのとおり，地盤応力度について，Ｄｃ５層（本件下部粘性土層）の圧密降伏応力の観点から，推定有効土被り圧と支持地盤下面における地盤の応力度の和が上記圧密降伏応力を下回っていることが確認され，また，支持層下部粘性土地盤の許容支持力度の観点から，支持地盤下面における地盤の応力度が上記許容支持力度を下回っていることが確認されたというのである（なお，ボーリング柱状図３によればくい先端が砂層に根入れされていないとする陳述部分〔甲６４〕もあるが，同柱状図によれば，基礎ぐいの先端付近の層は，「砂」，「砂質粘土」及び「砂混り粘土」であって，粘土層に留め置かれているとはいえない上，標準貫入試験の結果によればＮ値は９０～１２０程度であるから〔乙１１，１２，１４〕，同陳述部分が指摘する点を考慮しても，本件中間支持層を支持層として位置付けることができるというべきである。）。
したがって，原告Ｆの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は理由がない。
ｂ本件構造計算書中の地盤応力度について
⒜くいの長さ，tanθの数値
原告らは，上記主張に沿う原告Ｆの陳述書（甲６３〔５頁〕）を提出する。上記陳述書は，本件構造計算書中の「地盤応力度についての検討」（乙１４・４－８１～８２）について，㋐その記載中の支持層下部粘性土層の天端がＧＬ－６１．３０ｍ，くい先端がＧＬ－５９．８７ｍとされ，これによりＬ（基礎ぐい先端から支持層下部粘性土層の天端までの距離）＝１．４３ｍが導かれているが，これはくいの長さが６０ｍとされる点と整合しない（原告らがＬ＝１．１であるべきである旨主張している点を措くとしても，くいの長さから「Ｌ＝１．３」とすべきであるところ，上記「Ｌ=１．４３ｍ」という，根拠のない，申請者に有利な数値としている。），㋑その記載中の数式において，「tanθ＝０．５」とされている点は，安全側ではなく危険側の数値であるから，「tanθ＝０．３」が用いられるべきであるとするものである。
しかし，上記指摘に係る数値の具体的適用は，「地盤応力度についての検討（概算）」（乙１４・４－８２）においてされるところ，上記㋐・㋑について，「Ｌ＝１．３」，「tanθ＝０．３」の数値を用いたとしても，支持層下部粘性土地盤の許容支持力度を下回るから，結論に影響するものではない。
また，本件構造計算書中の「地盤応力度についての検討」（乙１４・４－８１～８２）において，Ｌ＝１．４３とされたのは「ＧＬ」を基準として，くい長５７．９００ｍを考慮したことによるものと解されるし，「tanθ＝０．５」とされたのは，一般に「tanθ」が０．３～０．５とされ（甲３４，５７），専門的見地から数値が選択された結果であって，この点に一般的な基準を逸脱したような格別の不合理があるとは解されない。この点に関し，原告らは，「tanθ＝０．５」が危険側の評価となり得る数値であるとの指摘（甲３７～３９）を引用するが，同指摘自体が少ない実験数に基づくものである上に（甲３７，３９），原告らにおいても，一般に許容される範囲内の数値から専門的見地に基づいて選択された当該数値（「tanθ＝０．５」）を本件に適用することができない具体的事情を十分に主張・立証しているとはいえないから，「tanθ＝０．５」を採用したこと自体に不備があるということはできない。したがって，原告Ｆの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は，理由がない。
⒝乙１４号証・４－８１


原告らは，上記主張に沿う原告Ｆの陳述書（甲６３〔１～２頁〕）を提出する。上記陳述書は，乙１４号証・４－８１を根拠として下部粘性土層に作用する有効上載圧と下部粘性土層の圧密降伏応力との比較によって「下部粘性土層の支持力」の検討を行っているとする被告の主張は，乙１４号証・４－８１は「圧密沈下」の検討を示すものであって，見当違いであるとするものである。
しかし，支持力の検討手法として，くい先端を層厚の薄い支持層（本件中間支持層がこれに相当する。）にとどめ，下部に粘性土層（Ｄｃ５層〔本件下部粘性土層〕がこれに相当する。）がある場合に，いわゆる２層地盤の先端支持力の算定について圧密沈下の検討をすることも提唱されているところであって（上記⑴エ），このような手法も，支持力の１つの検討方法として十分に考えられるところである。
したがって，原告Ｆの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は，理由がない。
⒞乙１４号証・４－８２
原告らは，上記主張に沿う原告Ｆの陳述書（甲６３〔４頁〕）を提出する。上記陳述書は，㋐乙１４号証・４－８２の表・計算式は，βqu＝８７９．２kN／㎡，β＝１／３とするものであるから，qu＝８７９．２×３＝２６３７．６kN／㎡となるところ，同計算式中にある粘着力Ｃ＝１８１．０kN／㎡の数値を前提として，日本建築学会『建築基礎構造設計指針』に紹介されている計算式により極限先端支持力度（極限先端支持力度qu＝６・Cu〔Cu：非排水せん断強さ。粘着力Ｃ〕）を求めると，qu＝６・Cu＝６×１８１．０＝１０８６kN／㎡となるから，上記表・計算式によるβquの値がそもそも高すぎ，上記βquの数値は安全率（β＝１／３）と耐力係数を混同している，㋑根拠が定かでない設計支持力（Ra＝１万２６００kN）を基に設定した数値をくい先端の許容支持力Rp＝５０００kNとしており，更にこれを基に算定した支持層底面が下部粘性土層に作用する応力度（計算表中のｐ’’，ｐ’’＝Rp／Ab）と下部粘性土層の極限支持力度を検討式（ｐ’≦β・qu〔qb≦β・qu〕）で検討する点で誤っている，とするものである。
しかし，上記㋐についてみると，仮に，原告Ｆの指摘に基づき，乙１４号証・４－８２の表中において，同指摘が誤っているとする「βqu＝８７９．２kN／㎡」の数値を同指摘が適正とする「βqu＝７２４kN／㎡」に置き換えたとしても，これにより導かれる同表の「判定」欄に示される結論に影響を及ぼすものではない。そして，証拠（甲３９，５７）中には「qu」と「６・Cu」と「５．１αCu＋γDf／β」をおおむね同旨とする記述もみられるから（なお，甲３９号証の「qp」と甲５７号証の「qu」が同義であると解される。），「５．１αCu＋γDf／β」の数式によって得られる数値が，くい先端が粘性土の場合に，「qu」，「６・Cu」によって得られる数値より大きくなるとしても（甲６３〔原告Ｆの陳述書〕），同数式を用いることが相当でない旨の一般的知見が確立しているとはいえない（上記⑴エ）。
また，上記㋑についてみると，上記⑴イ，上記⑶イのとおり，設計支持力は，別紙５（長期許容鉛直支持力表）等の計算に基づいて整理された別紙６（支持力計算一覧表）に基づくものであって，これに別紙５（長期許容鉛直支持力表）中の周面摩擦力（ただし，摩擦を考慮する範囲に該当する部分に限る。）を導いて摩擦部分を検討し，設計支持力から周面摩擦力を控除した残部をもって先端部分の地盤応力度を検討するものであって，このような検討手法に格別不適切な点があるとはいえない。
したがって，原告Ｆの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は，理由がない。
⒟乙１４号証・４－８２と乙１４号証・４－２０との関係原告らは，上記主張に沿う原告Ｆの陳述書（甲６３〔４頁〕）を提出する。上記陳述書は，申請者が乙１４号証・４－８２において粘着力（非排水せん断強さ）Ｃ（Cu）＝１８１．０kN／㎡とする一
方で乙１４号証・４－２０において極限支持力度qu
――＝１４５～２０
０kN／㎡としているが，一般にCu＝qu×１／２で説明されることから，食い違いが生じているとするものである。
しかし，上記のように「Cu＝qu×１／２」の一般式が成立するとしても，粘性土層の非排水せん断強さ（Cu）の上限値は１００kN／㎡以上となることが想定される一方で（上記⑴エ），qu
――の上限は
２００kN／㎡とされていること（告示１１１３号第５，乙１４・４－２０）に照らせば，原告Ｆが食い違いであると指摘する点もqu
――の
値に上限値が設定されたことによるものと理解することができる（このことは，乙１４号証・４－２０だけでなく，乙１４号証・４－４０，乙１４号証・４－６０についても同様であると考えられる。）。
したがって，原告Ｆの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は，理由がない。
⒠薄層支持の先端支持力
原告らは，上記主張に沿う原告Ｆの陳述書（甲６４）を提出する。上記陳述書は，次のような内容である。すなわち，本件中間支持層は薄層であるから，くいの根入れをしただけで，くいが突き抜け，地盤の許容支持力（Ra＝qp・Ap＋１／３・RF）につき，告示式の基礎ぐいの先端の先端（本件中間支持層）の許容応力度（qp〔kN／㎡〕＝１５０／３・Ｎ


―）を適用することはできない。支持層の下にあるＤｃ５層（本件下部粘性土層）の極限支持力度を適用しなければならない。一軸圧縮強度を求め（平均Ｎ値－標準偏差／２），非排水せん断強さ（Cu＝１／２・qu）により，支持層下方粘性土の極限支持力度を算出し，これを長期に生ずる地盤の許容支持力Raは基礎ぐいの極限支持力Ruの１／３，極限支持力   Ruは極限先端支持力Rp   とくい周面の摩擦力RFの和，そして，極限先端支持力   Rpが極限先端支持力度qpcとくい先端の有効面積   Apの積で示すとして，これらを長期に生ずる地盤の許容支持力Raを求める下記の式にまとめるべきである。そして，これに，Ｘ２Ｙ１の位置のＰ１ｃのくい，ボーリング柱状図１を前提として，Ｈ＝１．１（ｍ），Ｄ＝２．８（ｍ），tanθ＝０．３を当てはめると，Ra＝９５００．８(kN)となり，これとＰ１ｃのくいの総軸力（軸重１万０５１１．４kNとくいの自重２１９７．９kNの合計１万２７０９．３kN）を比較すると，総軸力が許容支持力Raを上回り，危険であることが確認される。記一軸圧縮強度：qu＝１２．５・Ｎｃ＝１５０（kN／㎡）非排水せん断強さ：Cu＝１／２・qu＝７５（kN／㎡）支持層下方粘性土の極限支持力度：qc＝６・Cu＝４５０（kN／㎡）Ra＝１／３・Ru＝１／３・（Rp＋RF）＝１／３・（qpc・Ap＋RF）＝１／３・（｛１＋２（Ｈ／Ｄ）tanθ｝２・qc・Ap＋RF）しかし，原告Ｆの上記陳述部分が採用できないことは上記イａ，ｂ⒜で説示したとおりである。
したがって，原告Ｆの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は，理由がない。
⒡以上のとおりであるから，原告らの上記⒜～⒠の主張は，いずれも理由がない。
上記②㋑（同等の地盤が続いていないこと）について
原告らは，上記主張に沿う原告Ｆの陳述書（甲５２）を提出する。上記陳述書は，告示式（支持力算定式）の適用に当たり，くい先端以深にＮ値算定区間と同等の地盤が続くことが前提とされ，くい先端下部地盤のＮ値がＮ値算定区間と同等以上とみなすことができない以上，地盤工学の見地等，適切な評価方法を用いて低減した先端支持力を適用すべきところ，被告（申請者）が採用したＮ値算定区間（ボーリング柱状図１参照。くい先端の上４Ｄ’，下１Ｄ’）の平均Ｎ値は２６．３であるのに対し，くい先端下部地盤（くい先端より下方に５Ｄ’＝１４ｍ）のＮ値の平均は１８であるから，くい先端下部地盤のＮ値をＮ値算定区間と同等以上とみなすことができない以上，低減した先端支持力の数値を適用しなければならないにもかかわらずこれをしていないとするものである。
しかし，『２０１５年版建築物の構造関係技術基準解説書』（甲４８）５７３頁に上記と同旨の記載が存するものの，その記載は，告示１１１３号第６に関し，直接的には告示１１１３号第５に定める工法（打込みぐい，セメントミルク工法による埋込みぐい及びアースドリル工法等による場所打ちぐい）によらない工法を採用した場合における基礎ぐいの許容支持力等について言及したものであるから，当該記載をもって告示１１１３号第５（本件について，上記⑶イ）に定める告示式の適用範囲を直ちに画するものと解することはできない。
むしろ，『２０１５年版建築物の構造関係技術基準解説書』（甲４８）５６９頁には，告示１１１３号第５に関し，「支持力算定式の適用に際しては，先端地盤が支持層と判断される層厚であることを確認する。層厚の考え方に関しては本告示第６に示す性能評価を取得した場合における扱い…も参考とできる。十分な層厚と判断されない場合は，地盤条件を適切に評価し，有害な沈下が生じないことを確認することが必要である。」と記述されるにとどまる上，上記⑴イ，上記⑶イのとおり，本件構造計算書の「基礎の設計」には，「杭先端下方の粘性土への影響に対する検討」がされており，くいによる増加応力と粘性土の地盤の許容支持力及び圧密降伏応力との比較が行われており，くいの荷重を含めても圧密降伏応力を下回ることが確認されているというのである（上記⑴イ）。
したがって，原告Ｆの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は，理由がない。
上記②㋒（qbについての被告主張の問題点）について原告らは，基礎ぐいの下層の粘性土層に働く応力度qbについて，被告は，一次元ではなく二次元のモデルを採用する一方で，面としての土質の均一性の検討を欠いている旨主張する。
しかし，上記⑴ア，⑵アのとおり，本件地質調査報告書の記載内容の信用性を肯定することができるところ，上記⑶アのとおり，本件敷地の地層が変化しているとはいい難い。そうすると，本件地質調査報告書に基づいてされた基礎ぐいの下層の粘性土層に働く応力度qbの検討が，面としての土質の均一性の考慮を欠いているということはできない。したがって，原告らの上記主張は，理由がない。
ウ上記③（告示式の修正の必要性）について（上記⑶イの関係）原告らは，上記主張に沿う原告Ｆの陳述書（甲６３）を提出する。上記陳述書は，『２０１５年版建築物の構造関係技術基準解説書』（甲４８）５６９頁の「支持力の算定式の適用に際しては，先端地盤が支持層と判断される層厚であることを確認する。層厚の考え方に関しては本告示第６に示す性能評価を取得したくいにおける扱い…も参考とできる。十分な層厚と判断されない場合は，地盤条件を適切に評価し，有害な沈下が生じないことを確認することが必要である。」との記載に照らせば，下部粘性土層の支持力の検討に必要となる基礎ぐい先端における地盤の極限応力度qpについて，告示１１１３号第５のqp＝１５０／３・Ｎ
―〔kN／㎡〕の方法によ
ることはできず，qp＜１５０／３・Ｎ
―の設定値を適用すべきであり，本件
の薄層支持層・薄層支持ぐいに関する乙１４号証の「基礎杭の検討書（乙１４・４－１３～１０８）」において，くい先端の極限支持力をRp＝１５
０・Ｎ
―・Apとして告示式   qp＝１５０／３・Ｎ


―を適用している点は，建築基
準関係規定に適合していないこととなるとするものである。しかし，告示式を適用し得ること，本件中間支持層を支持層として位置付けることができることは，上記イのとおりである。したがって，原告Ｆの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は，理由がない。
エ上記④（基礎・地盤説明書）について（上記⑶ウの関係）原告らは，上記主張に沿う原告Ｄの陳述書（甲５９，６２）を提出する。上記陳述書は，被告による本件変更確認処分における審査が本件構造計算適合判定通知書の存在にのみ依拠するものであり，本件変更確認処分の際に被告が審査の対象とした「面積求積図⑵」について不自然な記載（図中の②とされる部分の記載が求積表には欠落している。）があるなど，ずさんな申請であったことを指摘するものである。
しかし，構造計算適合性判定制度の内容は別紙２（関係法令等の定め）の１⑶，３⑵，５⑶のとおりであり，その趣旨は上記⑶ウｂのとおりであるところ，本件においては，前記前提事実⑷のとおり構造計算適合性判定がされていること，一般に構造計算適合性判定については事前相談も認められていること（別紙２〔関係法令等の定め〕の５⑶）等に照らせば，本件建築物の構造計算適合性判定は，適正に行われたものと優に肯認することができる。
したがって，原告Ｄの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は，理由がない。
オ以上のとおり，原告らの上記各主張は，いずれも理由がない。
⑸小括
以上のとおり，本件建築物の基礎地盤の安全性は，法令に適合するというべきである。
５争点４（本件建築物の容積率が法令に適合するか否か）について
⑴ベランダについて
ア検討
ａ建築物についての容積率の上限の定め
建築基準法５２条１項，２項は，建築物について容積率の上限を定めるところ，「容積率」とは，建築物の延べ面積の敷地面積に対する割合とされ（同条１項），「延べ面積」とは，建築物の各階の床面積の合計によるとされ（建築基準法施行令２条１項４号），「床面積」とは，建築物の各階又はその一部で「壁その他の区画の中心線で囲まれた部分」の水平投影面積によるとされる（同項３号）。その上で，建築基準法５２条３項～１５項，建築基準法施行令１３５条の１４～１３５条の１９において，容積率を算定するための具体的な方法が定められている。建築物についての容積率の制限は，市街地の環境を維持するとともに，建築物と道路等の公共施設とのバランスを取ること等を目的としたものである。
ｂ趣旨
このように，床面積を算定するに当たって「壁その他の区画の中心線で囲まれた部分」の水平投影面積によるものとされたのは，「壁その他の区画の中心線で囲まれた部分」が，一般には建築物の屋内的用途に供されていることに基づくものと解される。
ａところで，本件において，本件建築物のベランダ等について，幅２ｍまでの部分を床面積に算入しないとする点については，当事者間に争いがない。このことは，昭和６１年４月３０日建設省住指第１１５号住宅局建築指導課長通知（甲３３）が，ベランダ等については，外気に有効に開放されている部分の高さが１．１ｍ以上であり，かつ，天井の高さの２分の１以上であるものについては，幅２ｍまでの部分を床面積に算入しないものとする旨を定めていることとも整合する。もっとも，ベランダ等について幅２ｍまでの部分を床面積に算入しないとする当該部分の特定方法については，法令等に具体的な言及がない（上記通知は上記建築基準法施行令２条１項３号の趣旨を踏まえたものと解されるが，上記床面積に算入しない扱いとなる幅２ｍまでの部分をどのようにして特定するかという点について具体的な言及はない〔甲３３参照〕。）。
ｂそこで検討すると，上記   のとおり，床面積は，「建築物の各階又はその一部」として特定の階又は特定の部分に限定された概念であって，一般に屋内的用途に供されているか否かという観点からその範囲が画されることに加え，上記のような容積率制限の目的に照らせば，建築基準法，建築基準法施行令は，ベランダ等について幅２ｍまでの部分を床面積に算入しないとする当該部分の特定方法として，これを当該限定の内容に応じた合理的な方法により決することで足りるとする趣旨であると解される。
そうすると，２階以上の階のベランダ等について，床面積に算入しない扱いとなる幅２ｍまでの部分の特定方法（測定方法）として，ベランダ等の手すり部分の延長線を想定し，その延長線を基準に幅２ｍの範囲を特定（測定）する方法（別紙７参照）は，平たんなベランダ等の用途が一般に屋内的用地に供されているか否かを直線的に画するものとして有用であり，合理性を有する一方法として許容されているということができる。
したがって，被告が，本件変更確認処分において，別紙８の「容積未算入エリア」の部分について，これを延べ面積に加算することなく本件建築物の容積率を算出したことは，適法である。
イ原告らの主張について
これに対し，原告らは，居住バルコニーの隅部分（別紙８の「容積未算入エリア」の部分）の合計面積（１．８４６㎡）を本件建築物の床面積に加算すると，その合計は７６８４．８８６㎡となるから，これを前提として，敷地面積２５６１．１２㎡との関係での本件建築物の容積率を求めると３００．０６％となる旨主張し，これに沿う原告Ｄの陳述書（甲６０）を提出する。
しかし，原告らの主張する床面積の特定方法が法令の解釈として一義的に導かれ被告の床面積の特定方法が法令の解釈として一義的に誤っているなどといえないことは，上記アで説示したとおりである（甲５８号証は，上記アａと同旨のことを述べたものである。また，甲６１号証は，原告らの主張に沿う方法のみを挙げているのではなく，別の方法が基本であるが原告らの主張に沿う方法とすることもできる旨述べたものである。）。したがって，原告Ｄの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は理由がない。
⑵手洗い場について
ア検討


上記３⑴において説示したとおり，建築確認申請に対する審査は，確認申請書及び添付図書を対象として，建築物の建築計画の建築基準関係規定の適合性を審査するものであるところ，証拠（甲１，４６，４７，５９，弁論の全趣旨）によれば，被告は，本件変更確認処分をするに当たり「床面積求積図」を含む必要となる資料等の提出を受け，これらを審査したこと，ベランダに設置される手洗い場には格別囲い等が設けられていないこと，審査の結果，本件建築物の容積率が２９９．９９％であって，容積率の制限の範囲内であるとして本件変更確認処分をしたことが認められる。本件建築物のベランダの幅はおおむね１．８ｍであり（甲５９，６０，弁論の全趣旨），上記⑴アのとおり，このようなベランダは容積率の算定に当たって床面積として考慮しない扱いが可能であるところ，このように容積率の算定に当たって床面積として考慮しない扱いがされる理由は，当該部分が一般に建築物の屋内的用途に供されているとはいえないことによるものである。
そうすると，ベランダに設置される手洗い場は，それだけで一般に建築物の屋内的用途に供されているということにはならず，ベランダに設置される手洗い場の水平投影面積を本件建築物の床面積に加算しない扱いは，合理性を有する一方法として許容されているということができる。したがって，被告が，本件変更確認処分において，ベランダに設置される手洗い場の部分について，これを延べ面積に加算することなく本件建築物の容積率を算出したことは，適法である。
イ原告らの主張について
これに対し，原告らは，ベランダに設置される手洗い場の水平投影面積は，当該手洗い場が本件建築物の共用廊下・共用階段ではなく，これらが存在する専有部分の居住者の独占的利用に供されることを理由として，本件建築物の容積率を算定する際の延べ面積に加算されるべきであり，これを加算しないで算出された容積率に基づく本件変更確認処分には容積率制限に違反している，ベランダに設置される手洗い場の水平投影面積は，当該手洗い場が本件建築物の共用廊下・共用階段ではなく，これらが存在する専有部分の居住者の独占的利用に供されることを理由として，本件建築物の容積率を算定する際の延べ面積に加算されるべきである旨主張する。また，原告Ｆは，これと同旨の陳述をする（甲４７）。しかし，床面積を算定するに当たって「壁その他の区画の中心線で囲まれた部分」の水平投影面積によるものとされた趣旨は上記⑴アで説示したとおりである。また，建築基準法５２条６項は，共同住宅の共用の廊下又は階段の用に供する部分は建築物の容積率の算定の基礎となる延べ面積に算入しない旨規定するものの，その趣旨は，共同住宅の廊下又は階段が屋外に設けられるか内部に設けられるかによって容積率算定の取扱いを異にすることの不合理性を解消するというものであるから，同項の規定が共同住宅の廊下又は階段以外の共用部分である，ベランダに設置される手洗い場に当然に適用又は準用されるものではない。これらの事情に照らせば，共同住宅のベランダに設置される手洗い場に関する延べ面積の加算の有無が居住者の独占的利用に供されるか否かによって決せられるものではないというべきである。
さらに，上記アで説示したとおり，本件建築物のベランダの幅はおおむね１．８ｍであり（甲５９，６０，弁論の全趣旨），容積率の算定に当たって床面積として考慮しない扱いが可能である。そして，このように容積率の算定に当たって床面積として考慮しない扱いは，当該部分が一般に建築物の屋内的用途に供されているといえるか否かによるものと考えられるところ，囲い等を設置することなく単に手洗い場を設けただけで建築物の屋内的用途に供されているということにはならない。
したがって，原告Ｆの上記陳述部分は採用することができず，原告らの上記主張は，理由がない（この点に関し，原告Ｄは，本件建築物の住戸のタイプの１つであるＤ２タイプの居室前の空間が本件建築物の容積率を算定するに当たって延べ面積に加算されるべきである旨陳述するが〔甲５９〕，当該指摘は，販売会社のウェブサイト上に表示された図を根拠とするものであって，本件変更確認処分がされた時点の資料ではないから，同陳述部分は採用することができない。）。
⑶小括
したがって，被告が，本件変更確認処分において，別紙８の「容積未算入エリア」の部分について，これを延べ面積に加算することなく本件建築物の容積率を算出したことは，適法である。
６争点５（本件各処分は開発許可を経た上でされたものであるか否か）について
⑴認定事実
前記前提事実並びに掲記の証拠及び弁論の全趣旨によれば，次の事実が認められる。
ア開発許可処分
Ｇ市長は，令和元年７月２６日付けで，本件会社に対し，開発許可処分（令和元年７月２６日Ｇ市指令建第１－９６１号）をし，同年８月２日付けで，都市計画法３７条に定める建築物を建築することに支障がない旨を承認した（令和２年８月２日Ｇ市指令第２－１２５号）。上記開発許可処分は，開発区域に含まれる地域の名称及び面積を「α市（住所省略）並びに水路敷」，「面積３２７９．７０㎡」とし，予定建築物を「共同住宅（分譲１１７戸）」とするものであった。なお，上記開発許可は，令和２年４月１５日付けで，許可を受けた者の商号が「Ｌ株式会社」に変更されるとともに，その工事施行者が「Ｍ株式会社」に決定された。（以上につき，乙５）
イ本件変更確認申請に当たっての開発許可に係る証明書の提出本件会社は，本件変更確認申請をするに当たり，被告に対し，上記アの開発許可に係る証明書を提出した。なお，本件変更確申請に係る建築計画概要書には，「許可・認定等」として「都市計画法２９条：Ｇ市指令建第１－９６１号令和元年７月２６日」との記載がある。（甲４６，乙５，弁論の全趣旨）
⑵検討
前記前提事実⑵，⑹ア，上記⑴ア，イによれば，上記⑴アの開発許可処分は，その開発区域に含まれる地域の名称及び面積が「α市（住所省略）並びに水路敷」，面積が「３２７９．７０㎡」とされ，予定建築物を「共同住宅（分譲１１７戸）」とするものであって，対象となる地域及び名称並びに予定建築物について，本件変更確認処分に係る建築計画（本件敷地の地名地番を「大阪府α市β町（住所省略），水路敷」，敷地面積を２５６１．１２㎡〔建築面積９０２．４２㎡〕，主要用途を「共同住宅」とするものである。）に沿うものとなっている。そして，本件変更確申請に係る建築計画概要書には，上記開発許可処分を経た旨の記載（「都市計画法２９条：Ｇ市指令建第１－９６１号令和元年７月２６日」）がある。


主            文
１原判決を取り消す。
２被控訴人の請求をいずれも棄却する。
３訴訟費用は，第１，２審とも被控訴人の負担とする。
事実及   び理由
第１控訴の趣旨
主文同旨
第２事案の概要等
（本判決で新たに定めるほかは，略語は原判決の例による。）
１   事案の概要
本件は，有限会社Ｂ（本件会社）の従業員であったＡ（亡Ａ。昭和５５年１０月１２日生，平成２６年６月２日死亡）の配偶者である被控訴人が，亡Ａが発症した疾病（急性心筋炎（劇症型）《以下「劇症型心筋炎」と表記する。》，急性心不全）及び死亡は，本件会社における長時間労働等の過重業務が原因であって業務上の事由があるとして，労災保険法に基づき，大阪中央労働基準監督署長（処分行政庁）に対し，療養補償給付及び休業補償給付並びに遺族補償年金及び葬祭料の各支給を請求したところ，処分行政庁が，平成２６年１２月５日に療養補償給付，遺族補償年金及び葬祭料を，同月８日に休業補償給付を，それぞれ不支給とする本件各処分を行ったので，被控訴人が控訴人に対し，本件各処分の取消しを求めた事案である。
原判決は，亡Ａの劇症型心筋炎の業務起因性がないことを前提とする本件各処分は違法であるとして，これらを取り消したので，控訴人が原判決を不服として控訴した。
２前提事実（当事者間に争いがないか，後掲各証拠及び弁論の全趣旨により容易に認めることができる事実）
前提事実は，次のとおり補正するほか，原判決の「事実及び理由」の第２の２（３頁１行目～４頁２１行目）に記載のとおりであるから，これを引用する。原判決３頁７行目の末尾を改行の上，次のとおり加える。「ウ被控訴人は，亡Ａの死亡当時の配偶者である。」原判決３頁１５行目から同頁１６行目にかけての「「急性（劇症型）心筋炎，急性心不全」と診断され，亡Ａは，同日，同病院に入院した」を「心筋炎の疑いで同病院に緊急入院して治療が開始された。しかし，同日夜から心臓の状態が急激に悪化して，劇症型心筋炎，急性心不全となった（なお，急性心不全は，劇症型心筋炎によりなったものである」に改める。原判決３頁１７行目の「亡Ａは，」の後に「その後，循環状態が急激に悪化し，」を加え，同頁１８行目の「転院された」の後に「（なお，転院時の診断名は「劇症型心筋炎，急性心不全」である。）」を加える。原判決４頁１行目の末尾に「なお，脳出血を含む出血は，補助人工心臓による治療時に見られる合併症である。」を加える。
原判決４頁２行目の「４４頁」の後に「乙２２」を加える。原判決４頁４行目の「死亡」を「疾病（劇症型心筋炎，急性心不全）の発症及び死亡」に改める。
原判決４頁６行目の「処分行政庁は，」の後に「平成２６年１２月５日及び同月８日，」を加える。
原判決４頁９行目の「亡Ａの」から同頁１１行目の「決定をした」までを「亡Ａの死因である疾病（劇症型心筋炎，急性心不全）と長時間労働との因果関係は医学的に是認されているとまではいえないと判断して，上記審査請求を棄却する旨の決定をした」に改める。
原判決４頁１５行目から１６行目にかけての「過重労働による免疫力の低下が本件疾病の発症をもたらしたとの推認を肯定するに足りる医学的な論拠が示されたとはいえず」を「当審査会としては，過重労働や過大なストレスが免疫力の低下をもたらし，病気にり患しやすくなるとの一般論を否定するものではないが，本件被災者は，急激に増悪の症状を示す劇症型心筋炎にり患したものであったことからみて，過重労働による免疫低下が疾病（劇症型心筋炎，急性心不全）の発症をもたらしたとの推認を肯定するに足りる医学的な論拠が示されたとはいえず」に改める。
原判決４頁１８行目の「本件疾病」を「疾病（劇症型心筋炎，急性心不全）の発症」に改める。
原判決４頁１９行目の「（甲３）」を「（以下「本件裁決」という。甲３）」に改める。
３本件の争点及びこれに対する当事者の主張
本件の争点及びこれに対する当事者の主張は，以下のとおり補正し，後記４のとおり当審において被控訴人が追加した主張を付加するほか，原判決の「事実及び理由」の第３（４頁２３行目～１３頁１６行目）に記載のとおりであるから，これを引用する。
原判決４頁２３行目の冒頭から同頁２６行目の末尾までを次のとおり改める。
「１争点１（免疫力の低下を理由とする本件疾病の発症及び死亡の業務起因性の有無）
⑵原判決８頁４行目の「考えられる。」の後に「つまり，宿主が過労状態ではなく，最も重要で早期の感染後４，５日の段階で自然免疫機構が正常に機能すれば，獲得免疫機構が働くまでもなく心筋炎にならないか，心筋炎になったとしても急性期にまで至らず自然治癒し劇症化することはあり得ない。」を加える。
⑶原判決８頁６行目の末尾を改行の上，次のとおり加える。「すなわち，訴訟上の因果関係の立証は，一点の疑義も許されない自然科学的証明ではなく，経験則に照らして全証拠を総合検討し，特定の事実が特定の結果発生を招来した関係を是認しうる高度の蓋然性を証明することであり，その判定は，通常人が疑いを差し挟まない程度に真実性の確信を持ちうるものであることを必要とし，かつ，それで足りるものであるから（最高裁判所昭和５０年１０月２４日第２小法廷判決(民集２９巻９号１４１７頁。以下「最高裁昭和５０年１０月２４日判決」という。），亡Ａが発症した本件疾病について同人の長時間労働との間に業務起因性は十分認められる。」⑷原判決９頁１７行目の末尾を改行の上，次のとおり加える。「ウウイルス性心筋炎は，心筋にウイルスが侵入し，自然免疫，獲得免疫によってウイルスが排除できないという問題であるから，ウイルス感染の問題と切り離して長時間労働と心筋炎発症の問題とする論理は誤りである。過労などによって身体が弱っていると風邪を引かない人でも引きやすくなる上，ウイルスなどが肺に入って炎症（肺炎）にまで至り重篤化し，死亡に至ることは医学的な常識であるから，業務とウイルス感染とその悪化との間に因果関係が認められれば，本件について業務起因性を肯定するに必要にして十分である。


亡Ａは，月間２５０時間というあり得ない長時間の時間外労働を継続して疲労状態にあったもので，旧認定基準についての旧労働省労働基準局補償課編の解説書である「労災保険脳・心臓疾患の認定と事例」（甲２６の９）においても，心筋炎についても「ウイルス感染の直前あるいは感染初期の疲労状態にあると，病状の発現や重症化することがあり得る」と記載されているところであり，これと異なる控訴人の主張は昭和６２年当時から自ら長年示してきた医学的知見・経験則に反するものである。」
⑸原判決９頁２４行目の「本件疾病」を「本件疾病の発症及び死亡」に改める。
⑹原判決１０頁２０行目の冒頭に「最新の医学的知見が集約された」を加える。
⑺原判決１１頁８行目の末尾を改行の上，次のとおり加える。「そもそもウイルス性心筋炎は，免疫力の低下により発症するものではなく，心筋にウイルスが感染した場合に何らかの機序で過剰な免疫応答が発動された結果，重篤な心筋炎が発症すると考えられているものであるから，被控訴人が依拠するこれと異なる医学的意見は独自のものであって採用できない。」⑻原判決１２頁１行目の末尾を改行の上，次のとおり加える。「また，亡Ａは，平成２１年１１月から本件疾病発症時まで，感冒等の感染症に罹患した事実はないから，亡Ａが免疫力低下による易感染症の状態になかったことは明らかである。」
⑼原判決１３頁１６行目の「本件疾病発症」を「本件疾病の発症及び死亡」に改める。
４争点２（治療機会の喪失を理由とする本件疾病の発症及び死亡の業務起因性の有無）
（被控訴人の主張）
亡Ａは本件レストランのオーナーシェフを除けば筆頭のシェフであって，亡Ａがいなくては本件レストランで料理を出すことは事実上不可能な状況であった。そして，そもそも本件レストランにおいては，従業員が体調不良などの理由で欠勤することは予定されておらず，実際に欠勤することができなかった。
そのような中，亡Ａは，平成２４年１１月１９日頃には発熱，頭痛や関節痛などのウイルス感染（ウイルス性心筋炎）の前駆症状が出ていたのに，休暇はもとより，病院を受診し治療を受けることができないままに勤務を継続していた。そして，同月２２日に帰宅した際には３８度５分の発熱になっており，翌日の同月２３日に休日診療所に赴くも，回復にとって最も重要な休養は取れないまま出勤して，帰宅後に病状は更に悪化して３８度８分の発熱となっていた。
亡Ａが同日にかように悪化するまでの間に本件レストランを欠勤して安静にして治療を受けていたら，ウイルス性心筋炎を発症していたとしても，ここまで悪化することはなく，さらには劇症化にまで至らなかったはずであるし，仮に劇症化していたとしても予後がここまで悪くなることはあり得なかった。
このことは，「劇症型心筋炎を早期に診断した時に，患者を積極的に治療すると，９０％以上の患者では後遺症の期間が最短となり，完全な回復が得られることになる」，「劇症型心筋炎を迅速に診断し，適切な支持療法を早期に開始すると，劇症型心筋炎患者の良好な予後が長期にわたって得られることが期待できる」（乙２７の１・２）との医学的知見に裏付けられており，現に亡Ａを直接診療したＥ医師は，被控訴人に対し，関節痛などの症状が出た時点で病院を受診していれば，亡Ａが酷い状態（劇症型心筋炎・意識不明・瀕死の状態）にはならなかったと説明していた。
以上の経緯からすると，仮に亡Ａの過重労働と本件疾病の発症及び死亡との間に因果関係が認められないとしても，亡Ａは客観的にみて安静を要するような状況にあるにもかかわらず，休暇の取得その他安静を保つための方法を講じることができず引き続き業務に従事しなければならなかったため治療機会を喪失し，その結果，ウイルス性心筋炎が増悪，劇症化し，死亡するに至ったといえるから，そのこと自体が業務に内在する危険であって，この点で本件疾病の発症及び死亡について業務起因性が認められるべきである。なお，治療機会喪失による因果関係を判断するに当たり，まずもって，仮に，当該労働者が業務への従事を軽減ないし免除された場合には，同労働者において安静又は医療機関の受診等の当該疾病の悪化を防止するに足りる対応をとり，その結果，疾病の増悪による死亡という結果を回避することができたとの条件関係が認められることを要するというべきであるとの控訴人の主張は，同法理を明らかにした最高裁判決（最高裁判所平成８年１月２３日第３小法廷判決・裁判集民事１７８号８３頁，最高裁判所平成８年３月５日第３小法廷判決・裁判集民事１７８号６２１頁参照）に反するものであり失当である。
（控訴人の主張）
被控訴人主張に係る治療機会の喪失に係る法理は，死亡等の重大な結果が生じる危険のある疾病が発症したり，その前駆症状が発症したりすると，当該労働者は，何らかの具体的症状を自覚して直ちに安静を保った上で，できるだけ速やかに医師の診断を受けて，その指示により入院も含めた安静治療に専念するのが通常であるにもかかわらず，業務の繁忙や代替要員の欠如等の業務上の事情から，安静の保持や適切な治療を受ける機会を喪失した点に，業務に内在ないし随伴する危険を見いだすものであるから，同法理を適用するには，まずもって，仮に，当該労働者が業務への従事を軽減ないし免除された場合には，同労働者において安静又は医療機関の受診等の当該疾病の悪化を防止するに足りる対応をとり，その結果，疾病の増悪による死亡という結果を回避することができたとの条件関係が認められることを要するというべきである。


そして，この条件関係の有無については，事後的にみてその当時客観的に存在した全事情を基礎として判断するのではなく，①問題となる時点に現れていた客観的状況が，当該労働者又は周辺の者において，直ちに安静を保ち又は医療機関の受診を要すると判断するに至るようなものであったか否か，②安静を保持し又は医療機関を受診した場合には，通常死亡等の重大な結果を生ずる疾病が発見されるなどして，これに起因する最悪の結果を回避することができたといえるか否かといった観点から考察する必要がある。亡Ａは，平成２４年１１月１９日は元気であり，同月２０日に頭痛及び関節痛を訴えたが，風邪を疑った程度で，市販の頭痛薬を飲んで寝たとされており，少なくとも同日時点までに現れていた客観的状況は，亡Ａ又は周辺の者において，直ちに安静を保ち又は医療機関の受診を要すると判断するに至るようなものであったとは認められない。そして，その後，状態が変わらず，同月２２日の深夜に帰宅後（亡Ａの勤務時間に照らせば，日付は２３日に変わっていたと認められる。），３８度５分の発熱を認め，翌２３日にはＴ診療所を受診していることに照らせば，亡Ａは，同月２２日の時点では，未だ「直ちに安静を保ち又は医療機関の受診を要する」とは考えていなかったと認められ，その時点までに現れていた客観的状況も，亡Ａ又は周辺の者において，直ちに安静を保ち又は医療機関の受診を要すると判断するに至るようなものであったとは認められない。
ところで，ウイルス性心筋炎（急性心筋炎）の臨床徴候は多彩で，非特異的な所見が多いことから，早期かつ軽症であるほど診断が困難であるとされ，そのため，一般には，症状と身体所見のみからの診断は容易ではない。心臓に特異的な徴候である胸痛や動悸を認めた際には，心電図検査や血液生化学検査，心エコー所見等が行われる確率が高まり，異常所見が認められた場合には，ウイルス性心筋炎の診断に至るものとされている。亡Ａにみられた前駆症状は，発熱，関節痛という非特異的なものであったこと，亡Ａが初めて胸痛を訴えたのは平成２４年１１月２４日の朝であることに照らせば，仮に，亡Ａにおいて，同月２２日までに医療機関を受診したとしても，心電図検査，血液生化学検査等が実施された可能性は低く，亡Ａをウイルス性心筋炎と診断することは困難であったと考えられる。実際，Ｔ診療所を受診した同月２３日の時点においてすら，亡Ａを直接診察した医師は，「感冒としてＮＳＡＩＤ投与にて経過フォロー」，「解熱薬処方」としたにとどまり，ウイルス性心筋炎であるとの診断をしていない。アなお，   仮に，亡Ａが，平成２４年１１月２２日までに医療機関を受診し，ウイルス性心筋炎と診断されていたとしても，そもそも，過重労働と心筋炎の発症・劇症化との関連性を認める医学的知見は存在しないから，業務からの離脱ないし軽減によって，心筋炎の劇症化を防ぐことはできない。その上，その時点での亡Ａの心筋炎は軽症であったと認められるところ，軽症の急性心筋炎では，安静・臥床，保温，場合によって輸液等を行いながらの注意深い経過観察となるとされている。そうすると，亡Ａに対して治療を実施されたとしても，上記治療が実施されたものにすぎず，「安静・臥床」によってウイルス性心筋炎の劇症化を防ぐことができるものではないから，仮に亡Ａがウイルス性心筋炎であると診断されていたとしても，早期の治療によってその劇症化を回避することができたとは認められない。
イさらに，亡Ａのウイルス感染症発症から心筋炎による緊急入院までの期間，入院からＰＣＰＳを導入するまでの期間は，劇症型心筋炎患者の治療経過における平均日数と同じであるから，仮に同月１９日から２２日までの間，亡Ａに安静又は治療の機会がなかったとしても，そのことによって，亡Ａのウイルス性心筋炎が自然的経過を超えて著しく増悪したとは認められない。
ウ加えて，亡ＡがＤ病院に入院した時点では，亡Ａのウイルス性心筋炎は劇症化に至っていないから，亡Ａは，劇症化前に入院治療を受ける機会があったといえる。それにもかかわらず，亡Ａは，入院中にウイルス性心筋炎が劇症化するに至り，その後，Ｆ病院に転院して迅速かつ適切な治療を受けたものの，それでもなお死亡という結果を回避できなかったのである。エ以上によれば，仮に亡Ａがウイルス性心筋炎と診断されていたとしても，早期の安静や治療によってウイルス性心筋炎の劇症化及びその後の死亡という結果を回避できたとは認められない。
したがって，本件において，亡Ａに治療機会が与えられていれば，亡Ａのウイルス性心筋炎の増悪による死亡という結果を回避することができたという条件関係は認められない。
なお，仮に上記条件関係が認められるとしても，亡Ａの就業が不可避であったとは認められない。
被控訴人は，亡Ａが医療機関に受診することは事実上不可能であったと主張するが，本件レストランにおいては，ランチ営業の終了からディナー営業の開始までの間に１時間程度の休憩時間があり，現に，被控訴人は，平成２４年１１月２３日にこの時間帯を利用してＴ診療所を受診した事実があるから，亡Ａが休憩時間を利用して医療機関を受診することは可能であったと認められる。
したがって，亡Ａは，平成２４年１１月２２日まで治療機会がなかったとする被控訴人の主張は認められない。
第３当裁判所の判断
１原判決の理由説示中，次のとおり補正するほか，同判決１３頁１８行目から２７頁２行目までを引用する。
原判決１３頁２１行目から１５頁１３行目の末尾までを，次のとおり改める。
心筋炎についての医学的知見等
ア心筋炎の分類
心筋炎は，心筋を主座とした炎症性疾患である。
心筋炎の多くは，ウイルスや細菌などの病原体に感染することで発症し，ウイルス，特にコクサッキーＢ群ウイルスへの感染によって発症する例が最も多いとされているが，近年では，分子生物学的検査法の進歩により，アデノウイルス，パルボウイルス及びヒトヘルペスウイルスも高頻度に検出されるようになっている。
心筋炎を発症すると，心筋壊死や炎症による心筋細胞の機能障害により，息切れ，呼吸困難，動悸，浮腫などの心不全症状や，右脚ブロックや房室ブロック等の刺激伝達障害を来す。
心筋炎は，発症様式により急性心筋炎と慢性心筋炎とに分類され，急性心筋炎の中で，発症初期に急激な経過で血行動態が悪化して心原性ショックに至り，体外循環補助を必要とする重症度を有するに至る心筋炎は劇症型心筋炎と呼ばれる。また，慢性心筋炎には遷延性と不顕性の二型がある。                      （甲２０，乙３，７２）
イ心筋炎の発症経過等


コクサッキーＢ群ウイルスに感染すると，上気道感染（発熱，咳嗽，咽頭痛，頭痛）や消化器症状（悪心，嘔吐，腹痛）といった前駆症状が生じるが，ウイルス感染による症状が軽微かあるいは不顕性に終わった症例では，心症状が初発症状となる。
ウイルスは，ＣＡＲなどのウイルス特異的受容体と結合して，心筋細胞内へ侵入し，心筋細胞内で複製を行って増殖しつつ，ウイルス蛋白（プロアテーゼ）を産生して，直接，心筋傷害や心筋細胞壊死を引き起こすなどし，心筋炎を惹起する。ウイルスの心筋細胞内での複製（増殖）は１０日から１４日までで，その後は中和抗体によるウイルスの排除，感染細胞融解，細胞障害性の抗体産生及び細胞免疫の働きにより心臓に炎症が生じることになる。すなわち，ウイルス性心筋炎はウイルス感染による心筋細胞への直接傷害と，それに引き続くウイルスに感染した心筋細胞を除去しようとする生体の免疫反応によって，心筋細胞に重大な損傷が生じた結果として発症する。                  （乙１０の１・２，１９，４２，７２）ウイルス性心筋炎の病態は，経時的に次のように認められる。すなわち，ウイルス感染による心筋細胞の直接的な傷害が生じた場合，これに反応して，樹状細胞（ＤＣ），ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及びマクロファージ等の自然免疫細胞が心臓に移動して，特異的な適応免疫（獲得免疫）が反応することができるまでウイルスの増殖を制限することになる。ウイルス感染後４，５日までは，獲得免疫が十分に発動されておらず，自然免疫がウイルスの増殖を抑える重要な役割を果たしている。なお，ウイルス感染に対する自然免疫の最も重要な役割は，サイトカインの産生誘導である。サイトカインは，免疫担当細胞の成熟化や活性化を誘導し，自然免疫に続く獲得免疫の成立を促してウイルス除去に働くが，その一方で，炎症性サイトカインが有する陰性変力作用や細胞傷害作用は心機能を低下させ，結果として心筋炎を重症化させることがある。
自然免疫による排除から逃れたウイルスは増殖し，プロテアーゼ等を産生して直接心筋傷害や心筋細胞壊死を引き起こし，心筋ミオシン等の細胞内蛋白の放出，ＮＫ細胞，マクロファージの浸潤に引き続き，Ｔ細胞が浸潤する。このような炎症性細胞が心筋組織内に浸潤することによって，心筋傷害が起き，心筋炎が惹起されることになる。
自然免疫の活性化は，ウイルス抗原特異的なＴ細胞やＢ細胞の活性化と増殖を引き起こし，数週間から数か月の間，これらによる獲得免疫が中心的な役割を果たすことになる。感染細胞や抗原提示細胞の主要組織適合抗原（ＭＨＣ）クラスⅠ分子上に，ウイルス抗原ペプチドが抗原提示され，細胞障害性Ｔ細胞（ＣＤ８陽性Ｔ細胞）から産生されたパーフォリンによる感染細胞の傷害が惹起され，また，ウイルス抗原特異的ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４陽性Ｔ細胞）が活性化し，ＣＤ８陽性Ｔ細胞やＢ細胞の活性化を促す。活性化したＢ細胞はウイルス抗原への中和抗体を産生し，ウイルス排除を促す。これらの反応は，心筋の亜急性ないし慢性炎症を引き起こし，心筋壊死，線維化，リモデリングが生じ，最終的に拡張型心筋症に特徴的とされる瘢痕形成を伴う心室拡張を呈する。
他方，ウイルス性心筋炎の経過中に自己免疫異常をきたし，これによって自己免疫性心筋炎が誘発されることがある。すなわち，ウイルスを認識するＣＤ４陽性Ｔ細胞が心筋自己蛋白を抗原として認識し，心筋細胞を攻撃する可能性や，ウイルス感染による心筋組織の破壊により心筋細胞内蛋白抗原が露出し，それらの自己蛋白に反応する自己反応性Ｔ細胞が活性化されて自己免疫を誘導する反応も示唆されている。
ウイルス性心筋炎においては，ウイルスの持つ生物活性，ウイルスに対する宿主の防御機構，過剰な防御機構による自己傷害の三つの因子が複雑に絡み合い，病勢が刻々変化しているものと考えられている。
（乙１９，２１，２２，４２，４３の１・２，４４の１・２，４９の１・２，７２）
ウ心筋炎の診断及び治療
ウイルス性心筋炎（急性心筋炎）の臨床徴候は多彩で，主徴候は，感冒様症状（発熱，咽頭痛，関節痛等）や消化器病症状（嘔吐，腹痛，下痢等）であることが多く，軽症例を含めると，心筋炎は発生頻度の少ない疾患ではないと考えられる。しかし，症状や徴候が非特異的であるため，臨床上，症状や徴候が明白な心筋炎はまれであるとされ，非特異的な所見が多いことから，早期かつ軽症であるほど診断が困難であるとされている。そのため，一般には，症状と身体所見のみからの診断は容易ではなく，心臓に特異的な徴候である胸痛や動悸を認めた際には，心電図検査や血液生化学検査，心エコー所見等が行われる確率が高まり，異常所見が認められた場合には，ウイルス性心筋炎の診断に至るものとされている。
ウイルス性心筋炎の初発症状としては通常の急性心筋炎と同様に，発熱を伴う風邪様症状や，嘔吐・下痢などの消化器症状を併発する。主症状としては，ショックを含む心不全症状と不整脈による動悸や失神，長時間続く胸痛が多くみられる。劇症型心筋炎の中には，発症初期から血行動態の破綻を来す例もあるが，一方で軽微な初期症状でも急速に劇症化へ向かう症例が存在し，その病状変化は，日単位から，ときに時間単位で進行する。なお，平成５年の全国の大学病院等での剖検記録中，心筋炎は８２例であり，うち劇症型心筋炎は３０例あるが，劇症型心筋炎と正しく臨床診断されたのは１例にとどまり，劇症型心筋炎の症例の大部分は診断のつかないままに急性の経過で死亡していることが示唆されている。
（甲２０，乙３，７２，７３）
急性心筋炎と診断された場合でも，心徴候のみで心症状が顕著でない場合には，入院した上での安静臥床と，バイタルサイン，心電図，心エコー図，心筋トロポニン値等の注意深い経過観察のみで対処できるが，急変時の心肺危機管理に迅速対応が可能な状況を構築しておく必要がある。また，不整脈に対する治療や心不全に対する管理も必要である。
また，活動性ウイルス感染時に運動をすることでウイルス複製が亢進し，生存期間が短縮する可能性があるため，急性心筋炎患者は身体活動を制限する必要があるとされ，軽症の急性心筋炎では，安静・臥床，保温，場合によって輸液等を行いながらの注意深い経過観察となる。しかし，心筋炎において早期の安静が劇症化を回避するとの医学的な裏付けはない。
（甲２０，乙３，１２，４９の１・２，７３）


一般的な急性心筋炎は，炎症期が１，２週間持続した後に回復期に入る。心筋炎では，心筋壊死とともに炎症性物質による心筋細胞機能障害が起こり，両者が相まって心ポンプ失調を形成するが，多くの場合は炎症に伴う可逆的な心筋機能低下であり，急性期に全く収縮しなかった左室壁が回復期には機能的にはほぼ正常化することもまれではない。したがって，心筋炎に対する介入は，原因に対する介入，自然軽快までの血行動態維持（循環及び呼吸動態に基づく心肺危機管理），炎症性物質による心筋機能抑制からの解放の三つに集約される。もっとも，ウイルス性心筋炎に対して一般的に臨床使用可能な抗ウイルス薬はまだ開発されていないし，炎症性物質（炎症性サイトカイン等）による心筋機能抑制に対する介入法として評価の定まったものがあるわけではない。
劇症型心筋炎の急性期管理方針は，心筋炎による血行動態の破綻を回避し，自然回復の時期までいかに橋渡しするかにかかっている。循環動態の補助としては，ＰＣＰＳが推奨されている。
（甲２０，乙３，７２，７５）
エ心筋炎，劇症型心筋炎の発症頻度及び予後等
昭和３３年から２０年間の日本病理剖検報告によれば，３７万７８４１剖検例中４３４例の症候性心筋炎が報告されている。また海外の報告で非心臓死の剖検例の０．６％に無症候性心筋炎が見られたとの指摘もあり，これから軽症の心筋炎はもっと多く，心筋炎のほとんどは無症候性であると考えられている（乙３）。昭和５７年度及び昭和６０年度に行われた心筋炎に関する全国アンケート調査によると，回答があった２７４例の急性心筋炎につき，予後は，約５０％が後遺症を全く残さずに治癒し，約４０％は何らかの後遺症を残すが，一般に心異常の程度は軽く良好であり（ただし，一部の症例において拡張型心筋症様の病像を呈すること   がある。），約１０％が死亡に至っていた。また，このアンケート調査中，死亡症例は３８例であるが，その内訳は未成年が７名であり，６０歳以上は６名である（乙５３）。
愛知県内の大学病院と総合病院が昭和６１年１月から平成１１年４月までに受け入れた４７名の急性リンパ球性心筋炎の患者のうち，入院時に心原性ショックを起こしていなかった３９例を対象とする研究では，うち１２名が劇症型心筋炎となったが，ショックは入院後１．８±１．２日で発現した。劇症型となった１２名の年齢は５７．８±１１．６歳でそうでない２７名の４０．７±１７．３歳より高かった（乙７７の１・２）。
平成５年の全国の大学病院等での剖検記録中に心筋炎は８２例あり，うち劇症型心筋炎は３０例あるが，その内訳は未成年が７名（０歳児を２名含む。）であり，６０歳以上は１０名である（乙７２）。平成１０年頃の新潟県内で発症した劇症型心筋炎についての集計によると，１８例のうち６例は最初の医療機関受診時に入院観察の方針となり，全員生存退院できたが，最初の医療機関受診時に感冒の疑いで自宅療養を指示された１２例は，帰宅後に病態が悪化し，１～２日後に入院となり，そのうち９例は急性期に死亡した（乙７０）。
平成１１年に発表された日本国内のある医科大学の集中治療室の臨床統計では，急性心筋炎２８例の死亡率は２５％で，うち１０例の劇症型心筋炎についての死亡例は５０％とされている（乙７２）。平成１４年発行にかかる「劇症型心筋炎の臨床」に掲載されている論文（「劇症型心筋炎の病理」。乙７１）で検討対象とされている死亡した劇症型心筋炎の臨床例は，①３０歳の女性，②１９歳の女性，③５８歳の男性，④６５歳の女性，⑤６０歳の男性，⑥１４歳の男性，⑦１４歳の男性の７例である（乙６８，７１）。日本循環器学会学術委員会が平成１４年に公表した調査では，劇症型心筋炎５２症例を調査した結果，ウイルス感染症発症から心筋炎による緊急入院まで平均５日間，入院からＰＣＰＳを導入するまでは平均１日間であったとされている。そして，ＰＣＰＳ施行例５２例のうち３０例は社会復帰が可能な生存退院であるが，１名は社会復帰不能例であり，２１例は死亡している（乙７５）。東京都立のある三次救急医療施設において平成１５年４月から平成２５年１１月までの間に受け入れた急性心筋炎患者は１８例あり，そのうち６例が劇症型心筋炎であったが，６例のうち３例は来院後６時間以内に，１例は来院６日後に心原性ショックを呈した。なお，６例の年齢は２４歳から７０歳であり，中央値は４８歳であった（乙５５）。
平成２１年のインフルエンザＡ型流行についての国立感染症研究所からの報告では，推計患者数は２１００万人であるところ，報告のあった急性インフルエンザ心筋炎・劇症型心筋炎症例は１５例であり，うち１０例が劇症型心筋炎で，そのうち２例が死亡した。１５例の内訳は，小児と６５歳以上が５例であり，その余の１０名の平均年齢は３６歳であった（乙５０，５７の１・２）。日本循環器学会が平成２４年５月から平成２６年６月までの間に心原性ショックが認められた患者９７９例について分析した研究報告によると，うち２２例が心筋炎であり，そのうち１２例が３０日以内に死亡した（乙５６の１・２）。
フィンランドにおける１９７０年から１９８８年の間に心筋炎を死因とする６３９件についてされた調査では，致死性心筋炎の発生率は，１０万人当たり０．４６人であり，男性の発症率が女性の発症率よりも高いとされ，また，心筋炎に対する死亡の割合は，小児及び４５歳未満の成人が５５歳以上の集団よりも高かった（乙４７の１・２，５１の１・２）。


フィンランドにおいて，１９７７年から１９９６年までの２０年間に陸軍に徴集された平均年齢約２０歳のフィンランド人男性６７万２６７２名について行われた急性心筋炎の発症例の調査によると，心筋炎の発症率は０．１７％であり，同じ年齢の民間人と比較すると高い可能性があった。これについては，市民生活よりも軍事的状況下では呼吸器病原体による感染が促進されることと，徴集兵は，激しい訓練を受けていたことから，これが心筋炎の増悪因子となった可能性が高いとの考察が明らかにされている（乙３９）。イタリアのある病院において２００１年５月から２０１６年１１月までの間に急性心筋炎と診断された１８７例（劇症型心筋炎が５５例，非劇症型心筋炎が１３２例）を調査対象として行われた劇症型心筋炎と非劇症型心筋炎の生存率等の調査結果によると，母集団全体のうち，院内死亡又は心移植術を行った劇症型急性心筋炎は２５．５％であったのに対して，非劇症型心筋炎は０％であり，９年目の長期心移植未実施生存率は，劇症型心筋炎の患者は６４．５％であったのに対し，非劇症型心筋炎の患者が１００％であったとされており，劇症型心筋炎の短期・長期予後は，非劇症型心筋炎よりも悪いとされている（乙３０の１・２）。
日本循環器学会を初めとする関連学会による合同研究会によって報告された「急性および慢性心筋炎の診断・治療に関するガイドライン」（２００９年改訂版）」（甲２０，乙３）には，海外の論文を引用して急性心筋炎の多くはウイルス感染に起因し，風邪類似の一相性経過をとることから，心筋炎極期を乗り切ることができれば，劇症型であっても自然軽快し，その予後は良好であるとされている旨の記載があるが，２０１７年（平成２９年）に発表された上記のイタリアにおける研究結果はこれを否定している。また，日本国内の複数の医学論文にも，劇症型心筋炎の予後が良好であるとする上記海外の論文にいう劇症型心筋炎が一般に定義されている劇症型心筋炎とは異なるものであることを指摘するなどして，劇症型心筋炎は予後が良好であるとする見解に反対する意見を明記するものがある（乙３０の１・２，７１，７２，７５）。
劇症型心筋炎はかつて健康であった患者において多く発生するともいわれ，若年者の突然死例の５～１０％は心筋炎が原因となっているともされている。アメリカ心臓協会及びアメリカ心臓学会による研究では，心筋炎が競技選手の心突然死の第３の主因とランクづけられている（乙１０の１・２，２７の１・２，４２，７０）。
オ心筋炎の発生機序ないし因子等について
心筋炎の原因となる心臓作用性ウイルスには，咳嗽の原因である一般的なウイルスが含まれており，約９０％の健常者が生涯にわたってこれらのウイルスのうち１種類以上に罹患するといわれているが，必ずしも心臓疾患を伴うわけではなく，特定のごく少数のみが臨床学的症状を示すことになる（ただし，既存の研究に用いられた診断ツールの感受性の低さが一因となって，実際の発症率が低く評価されている可能性があり，心筋炎の正確な発生率は未だ明らかになっていない。）。ウイルス感染後に心筋炎の臨床症状を発症しやすい人もいれば，後に「自然に」改善する人，あるいは後に「特発性」ＤＣＭ（非虚血性拡張型心筋症）へ進行する人もいることからすると，何らかの遺伝子的背景が，臨床的心筋炎症状の進行や心臓のウイルス感染後のＤＣＭの進行に必須であると考えられている。
（乙１２の１・２，４６の１・２，４９の１・２）
ウイルス性心筋炎は心臓向性ウイルスの全身感染の合併症である。ウイルス感染者のほとんどが重大な心臓疾患を発症しないが，重度のウイルス性心疾患へと進行する感染者もいるところ，後者が前者よりも感染性疾患に対する感受性が高いという裏付けは一般にはない（乙４３の１・２）。
心筋炎が劇症化する機序は，ウイルス感染の量，免疫反応等からの研究がおこなわれているが，解明されていない。ウイルス量の増大，自己抗体による心筋傷害の持続，自己免疫性の亢進（過剰な防御機構）などが複雑に関係しているとの考え，あるいは免疫応答の異常によるウイルスの持続感染，自己抗体による心筋細胞への持続的傷害，Ｔｈ１／Ｔｈ２のバランスが崩れることによる自己免疫機序の遷延や再燃等が，機序の一部であるとの考えが示されている。心筋炎が劇症化する予測因子も，現時点では不明である。発症個体側の因子として，罹患時の心筋病変の範囲・重症度や完全房室ブロック・重篤な心室性不整脈の有無，腎機能等の諸因子が関与していることが推定される。また，心筋炎の発症要因と同様に，患者個体の遺伝的・自己免疫的素因等の関与によって劇症化しやすいとも考えられる。
（乙６，１９，２１，２２，４２，４３の１・２，４４の１・２，４９の１・２，７２）
平成１２年，日本循環器学会が発表した劇症型心筋炎の診療ガイドラインの解説では，急性心筋炎のうちどのような患者が劇症化するかは現時点では全く分かっていないとされ，心筋炎を惹起する因子と個体の炎症に対する防御因子，すなわち免疫応答のバランスが大きく負にシフトすることにより劇症化するのであろうと想定されている（乙７５）。」
⑵原判決２３頁２６行目の冒頭から２４頁２４行目の末尾までを，次のとおり改める。
亡Ａの本件疾病発症の経過
ア本件レストランが休店日である平成２４年１１月１８日（日曜日），亡Ａは，被控訴人の提案で家具屋に出かけ，レストランで夕食をするなど外出して過ごした。亡Ａは，同日及び翌１９日（月曜日）は，特段，身体の不調を訴えることはなかった。亡Ａは，同月２０日（火曜日）に帰宅した際に，頭痛や関節痛を訴え，市販の頭痛薬を服用して就寝したが，翌２１日（水曜日）の朝の時点でも症状は変わらなかった。亡Ａは，体調不良を感じながら働き続け，同月２２日（木曜日）に帰宅して初めて体温を測定したところ，体温が３８度５分になっていた。
（甲３３，３４，被控訴人）
イ亡Ａは，祝日である翌２３日（金曜日），そのまま本件レストランに出勤し，ランチ営業の終了後のディナー営業までの間の休憩時間に，被控訴人も同行してＴ診療所を受診した。同診療所では，亡Ａは，インフルエンザの疑いで簡易検査を受けたが陰性であり，血液検査等は実施できないことから，翌日，病院に行って精密検査を受けるよう指示され，痛み止め薬が処方された。


亡Ａは，高熱状態であったが，その後，本件レストランに戻って稼働していたところ，体調不良の様子を見かねた客が店長に対して帰宅させるよう意見してくれたことで，同日午後１２時近くになって帰宅することができた。                  （甲３３，３４，被控訴人）ウ亡Ａは，その後も熱が下がらず，平成２４年１１月２４日（土曜日）朝，胸痛を訴え始め，体温も３９度を超えていたことから，同日早朝にＤ病院を受診した。
亡Ａを診察したＥ医師は，急性心筋炎の疑いで亡Ａを緊急入院させた。同病院が実施した胸部Ｘ線，心エコーでは左室収縮機能が保たれていることが認められ心機能には異常はなかったが，心電図によれば，亡Ａには，全体の心機能は保たれていたものの，局在性の左室壁運動消失が認められ，心筋逸脱酵素の軽度上昇も認められた。なお，Ｅ医師は，その時点では，亡Ａの治療の見通しについて，炎症が治まったら１週間程度で退院ができるとの見通しを被控訴人に対して説明していた。          （甲３３，３４，乙１７，被控訴人）エそうしたところ，亡Ａには，同日の夜，完全房室ブロック（心臓の刺激伝達系障害による徐脈性不整脈）が出現し，急速に壁運動低下が進行した。そして，翌２５日（日曜日）には，側壁及び後壁を除く広範囲に左室壁運動低下が拡大し，ＥＦ（左室駆出率）は前日の７１％から，２０ないし２５％にまで低下して，血行動態が悪化した。そのため，同日午後１０時にはＰＣＰＳの挿入を行ったものの，ＰＣＰＳ挿入後も，心筋逸脱酵素値の上昇といった心筋の異常徴候がみられ，壁運動の低下も進行した。
そこで，Ｅ医師らは，現状の治療によっては亡Ａの血行動態を維持することは困難であると判断し，亡ＡをＦ病院へ転院させることとなった。なお，転院時の診断名は「劇症型心筋炎，急性心不全」であり，転院に当たり，亡Ａの家族らに対しては，珍しい症例であり特効薬はないこと，現状の救命率は１０％程度で転院して手術すれば３０％くらいまで救命率が上がる可能性があるなどの説明がされた。（甲３３，３４，乙１，１７，２１，被控訴人）
オ亡Ａは，Ｆ病院に転院した後も，本件疾病の発症から血行動態が悪化する経過が早く，心筋炎による心筋傷害の程度も非常に強度であり，心臓機能が全く改善しなかった。そのため，亡Ａは，同病院において平成２５年１月７日までに左右心ともに植込型補助人工心臓を装着する手術を受け，これにより，その後，同年９月２日には独歩で退院することができるまでになった（乙１）。
カ亡Ａは，平成２６年１月３日，心不全を理由にＦ病院に再入院し，その後，同年２月１日に脳出血が起こりカテーテル検査をし，同月２日，「感染性脳動脈瘤」として脳動脈瘤塞栓術（血管内手術）を実施するなどしたが，同年５月２７日に再び脳出血を起こし，同年６月２日に脳出血を直接死因として死亡した（乙１）。」
⑶原判決２６頁４行目の冒頭から同頁８行目の末尾までを以下のとおり改める。
「ア   Ｄ病院の主治医であったＥ医師は，本件各処分前に大阪中央労働基準監督署宛に提出した意見書において，亡Ａの確定診断名を「急性心筋炎（劇症型），心原性ショック，急性心不全」とし，その診断根拠を「来院時の心電図ＳＴ上昇から始まり心室性期外収縮出現，伝導障害出現と経時呼吸，心電図変化，心エコー上こちらも経時的に悪化する左室壁運動低下。入院日平成２４年１１月２４日の心臓カテーテル検査にて冠動脈異常を認めなかった所見」と記載した。また，上記確定診断疾病の一般的な機序としては「先行する感冒様のウイルス感染症状に続きウイルスが心筋へと感染し心筋の障害をきたす」，そして，亡Ａについては「先行するウイルス感染が労働者の過労状態により自身の免疫力が低下していたことも影響し，心筋へと感染が拡大，極度の疲労と免疫力低下が手伝って劇症化したと考えられ」ると説明した。        （乙１）さらに同医師は，本件各処分前に大阪中央労働基準監督署宛に追加して提出した意見書において，亡Ａが過労によって劇症型心筋炎を発症したと判断する根拠について「ウイルス性心筋炎はあくまでも通常の我々生活の中で遭遇する種々の感染症，わかりやすいところで例えるなら感冒やインフルエンザのようなウイルス性感染症や，細菌性肺炎や膀胱炎など，また結核などの細菌感染症といった外的な感染源により生じる疾患の一種ということである。・・・したがって，・・・過労による疲弊・ストレス過剰状態がもたらす免疫力の低下による感染症全般に対する易感染性と感染症重篤化傾向につき検討することが重要で，必要にして十分である。・・・過労によって免疫力が低下しているとウイルスを含めてあらゆる感染症を発症しやすくなることや発症後に治りにくい，重症化する，病状の進展が早くなるなどは医学的にみても矛盾のない事実と判断できる・・・過労状態になく免疫力に問題がなければウイルス感染そのものをきたしにくく，また劇症型急性心筋炎であっても予後は良好であることが多いとされるところが，免疫力が低下している場合にはウイルス性の劇症型心筋炎に罹患しやすく，病状の急激な悪化，予後の不良（重篤化）に結びつくと考えられる。」，亡Ａが「過労状態で免疫力が大幅に低下していたため，劇症型心筋炎に罹患したうえ，軽快することなく一気に劇症化（重篤化）したと考えることに矛盾はないと言える。」と説明した（甲２１）。」
⑷原判決２６頁９行目の「Ｇ医師」を「Ｆ病院の主治医であったＧ医師」に改める。
２争点１(免疫力の低下を理由とする本件疾病の発症及び死亡の業務起因性の
有無)についての検討
労災保険法及び労働基準法に基づく保険給付は，労働者の業務上の疾病等に関して行われる（労災保険法７条１項１号）ところ，労働者災害補償保険制度（以下「労災保険制度」という。）は，使用者が労働者を自己の支配下に置いて労務を提供させるという労働関係の特質を考慮し，業務に内在する各種の危険が現実化して労働者が疾病にかかった場合には，使用者の過失の有無を問わずに労働者の損失を填補する，いわゆる危険責任の法理に基づく制度であることを踏まえると，労働者が「業務上」の疾病にかかった場合とは，労働者が業務に起因して疾病にかかった場合をいい，そのような場合に当たるというためには，業務と疾病との間に相当因果関係が認められなければならないと解すべきである（最高裁判所昭和５１年１１月１２日第２小法廷判決・裁判集民事１１９号１８９頁参照）。


ところで，労災保険法１２条の８第２項により労災保険の支給事由についても適用される労働基準法７５条２項を受けた労働基準法施行規則３５条，同別表第１の２第２号から第１０号は，業務上の疾病の多くが災害によらないものであり，業務起因性の判断が容易でないことから，当該業務に従事することによって，その業務が含んでいる特定の有害因子により当該労働者に当該疾病が発病し得ることが医学経験則上一般的に認められている類型を，第２号ないし第９号については具体的に疾病を列挙することで，第１０号については厚生労働大臣の指定に委ねることで業務上の疾病の範囲を定めている。そして，上記類型は以上のように定められたものであるから，上記類型に掲げられた業務に従事した労働者が当該疾病を発症した場合には，業務起因性の存在が事実上推定されるといえる。他方，本件疾病は，当該別表に示されていない疾病であるから，同別表第１１号の「その他業務に起因することの明らかな疾病」に該当するか否かの問題となるのであって，個別に業務と当該疾病との間に相当因果関係が認められるかという観点から判断され，その立証責任は被災を主張する側が負うものと解される。なお，この相当因果関係を判断するためには，まず当該労働者は当該業務に従事しなければ当該結果が生じなかったという事実的因果関係（条件関係）が前提として認められる必要があるが，この因果関係の立証は，一点の疑義も許されない自然科学的証明ではなく，経験則に照らして全証拠を総合検討し，特定の事実が特定の結果発生を招来した関係を是認しうる高度の蓋然性を証明することであり，その判定は，通常人が疑いを差し挟まない程度に真実性の確信を持ちうるものであることを必要とし，かつ，それで足りるものである（最高裁昭和５０年１０月２４日判決）。
被控訴人は，亡Ａが，本件疾病発症前，常軌を逸した長時間労働に由来する過労状態，睡眠不足状態であったため，免疫力の低下，異常が生じており，その結果，ウイルス感染によって心筋炎を発症し，更に劇症化したとして，亡Ａが発症した本件疾病（劇症型心筋炎）及び死亡は，いずれも業務に起因することが認められると主張する。
ところで，被控訴人が本件各処分の前提となる各保険の給付請求において，亡Ａの長時間労働と業務起因性があると主張している疾病は，劇症型心筋炎及び急性心不全であるが，急性心不全は，劇症型心筋炎の転帰にすぎない。また，亡Ａの死亡の直接死因は，脳出血であるが，これは劇症型心筋炎の治療のために装着した人工補助心臓の合併症として起きたものであるから，亡Ａは劇症型心筋炎に起因して死亡したということができる（この点は控訴人においても積極的に争っていない。）。
したがって，本件においては，亡Ａの劇症型心筋炎及び急性心不全の発症並びに死亡の業務起因性は，本件で定義した本件疾病（劇症型心筋炎）の発症についての業務起因性について判断をすれば足りるということになる。そこで，以上を踏まえて検討するに，確かに，亡Ａは，引用した原判決
の「事実及び理由」の第４の１
平均して１か月当たり約２５０時間の時間外労働に従事し，その間の睡眠不足もあったと認められるところ，脳血管疾患又は虚血性心疾患等の発症につき過重負荷による業務起因性を認めた認定基準によれば，仮に亡Ａが脳血管疾患又は虚血性心疾患を発症していたならば，同疾患について本件業務との業務起因性を十分認められるだけの労働量であって，一般常識に照らしても，亡Ａは疲労が相当蓄積していたことが認められるというべきである（ただし，対象疾病を脳血管疾患（脳内出血〔脳出血〕，くも膜下出血，脳梗塞，高血圧性脳症）と虚血性心疾患（心筋梗塞，狭心症，心停止〔心臓性突然死を含む。〕，解離性大動脈瘤）と定めている同基準は，長時間労働等業務による負荷が長期間にわたって生体に加わることによって疲労の蓄積が生じ，脳・心臓疾患の発症の基礎となる血管病変等をその自然経過を超えて著しく増悪させるという医学経験則に基づくものであるから，本件疾病のような免疫動態や感染症の発症，増悪の場合に当てはめて論じることが直ちにできるわけではない。）。
イそして，一般的に疲労や睡眠不足の免疫力への影響については，その具体的機序は明らかではないものの，過重労働により身体に過度の負担がかかった場合，風邪（風邪症候群，以下「風邪」という。）を頻繁にひく，風邪がなかなか治らないなどの経験を多くの人がしているところであるから（引用した原判決の「事実及び理由」の第４の１，甲１９），長時間労働や睡眠不足が免疫力の低下をもたらす可能性は否定できないところであって，この点は，大阪中央労働基準監督署の職業病相談員であるＲ医師
（同Ｓ医師（同エ）も否定しているわ
けではないし，さらに本件裁決をした労働保険審査会も，本件裁決の理由中において「過重労働や過大なストレスが免疫力の低下をもたらし，病気にり患しやすくなるとの一般論を否定するものではない」と述べているところであるから（補正の上引用した原判決の「事実及び理由」の第２の２間労働と睡眠不足が長期間続いたという事実は，亡Ａの免疫力が本件疾病発症当時低下していたことを推認させる事実であるということができる。
ウそこで，本件において，亡Ａの免疫力の低下を推認させると考えられるその他の事実の有無についても検討するに，Ｄ病院に入院直後の亡Ａの血液検査の結果によれば，亡Ａは，ヘモグロビン濃度，総蛋白，アルブミンについて，いずれも参考基準値内であったことが認められ（引用した原判決の「事実及び理由」の第４の１同
にはないということが客観的に裏付けられており，これらに特段の身体不調を示す所見はないから，血液検査の結果は，免疫力の低下を推認させるものとはいえず，かえって免疫力が低下していなかったことを推認させる事実であるということができる。


また，亡Ａと日常生活を共にしていた妻である被控訴人は，亡Ａが毎日の勤務に疲労を訴えていた旨を供述し，その作成に係るメモ（甲３３）及び陳述書（甲３４）においても同旨の陳述をしているが，他方で，亡Ａが平成２５年３月に本件会社を退職して独立することを計画して業務外でランチやディナーに出かけたり，シェフの集まりに参加したりするほか，休日には被控訴人とも積極的に外出していた事実を供述及び陳述している。その上，同供述及び各陳述には，亡Ａが，この間，免疫力の低下を示唆する典型的なエピソードである風邪にかかりやすくなっていたであるとか，発熱を繰り返していたなどの事実に触れる部分が全くなく，これをうかがわせる証拠もないから，これらの事実も，亡Ａは，長期間，長時間労働と睡眠不足を継続してきていたが，必ずしも免疫力が低下していなかったことを推認させる事実であるといえる（乙１（３８，３９頁）によれば，亡Ａが平成２１年１１月以降本件疾病発症時まで医療機関を受診した事実がないことも認められる。なお，繁忙な亡Ａが，医療機関を受診するだけの十分な時間的余裕がなかったであろうことは否定できないが，風邪等にかかった事実が被控訴人の供述にも，その作成に係るメモ（甲３３）ないし陳述書(甲３４)にも触れられておらず，現に受診歴も全くない以上，風邪等にかかったり発熱を繰り返したりしていた事実はなかったものと認定するのが相当である。）。
さらに，免疫力の低下によりヘルペスが出やすくなることが知られており，この事実は厚生労働省の研究班による報告書（甲２６の６）においても示されているが，被控訴人の供述及び被控訴人作成に係るメモ（甲３３）及び陳述書（甲３４）中には，亡Ａにヘルペス由来の症状が出たなどの事実について触れる部分はない。そして，本件レストランの同僚作成に係る陳述書（乙１の１５３頁から１５９頁）にも，本件レストランにおける仕事の過酷さや本件レストランで稼働していた従業員全般の睡眠不足を訴える部分があるものの，亡Ａが風邪等を繰り返しひいていたとか，ヘルペスが出ていたなどの免疫力の低下を端的に示す事実に触れるところもないから，これらの事実も亡Ａの免疫力が低下していなかったことを推認させる事実であるといえる。
なお，被控訴人の供述によれば，亡Ａの先輩女性従業員が平成２４年４月に本件レストランを退職し，代わりに経験技量のない新人が入社したため，亡Ａの業務上の負担がそれ以降増しており，亡Ａが本件疾病発症の1月以上前に発症した口内炎は，治癒しない状態が続いていたという事実が認められるが，上記のとおり，亡Ａが風邪にかかっていた，ないしはかかりやすくなっていた事実は認められないし，他に免疫力の低下を示すヘルペス（口唇ヘルペス，帯状疱疹など）が出た事実が認められているわけではないから，その口内炎は，ヘルペス性のものではなく，アフタ性口内炎であったと推認するのが相当である。そして，証拠（甲３５）によれば，アフタ性口内炎は，原因不明とされ，複数の想定原因のうちの一つが免疫力の低下にすぎないというのであるから，他に免疫力の低下を示唆する身体症状がうかがえない亡Ａについては，この口内炎の発症をもって免疫力の低下を推認させる事実とは言い難いというべきである。エそうすると，確かに亡Ａは，本件疾病発症前，常軌を逸した長時間労働に由来する過労状態にあり，また，慢性的な睡眠不足状態であったことが認められ，これによる免疫力の低下が心筋炎を発症させるウイルス感染を生じさせた事情の一つとなっていた可能性を否定することはできないといえるが，考えられ得るその他の免疫力の低下を推認させる事実については，いずれも免疫力の低下を示しておらず，かえって免疫力が低下していなかったことを推認させているというべきである。
したがって，上記諸事実を総合すると，亡Ａについては，被控訴人が主張する免疫力が低下していたものとまでは認め難いから，さらにこれが原因となって本件疾病を発症し，その結果死亡するに至ったことを理由に業務起因性をいう被控訴人の主張は採用できない。
その上，亡Ａにつき過重業務と本件疾病（劇症型心筋炎）の発症との間に因果関係があると認められるためには，過重業務によりウイルス感染をしたことが認められるだけでは足りず，端的に本件疾病である劇症型心筋炎の発症に至ったことについての因果関係が認められなければならないが，そもそも本件疾病（劇症型心筋炎）の発症については，その発症の機序はもとより，これを発症させる因子は医学的に不明であって，少なくとも過重業務によってウイルス性心筋炎を発症し劇症化するという経験則が存在することが認められるわけではない。
そうすると，亡Ａが従事した過重業務が同人の免疫力の低下をもたらすものであったとしても，長時間労働が本件疾病の発症を招来した関係を是認し得る高度の蓋然性を認めることはできないから，長時間労働と本件疾病の発症との間に因果関係を認めることはできず，ひいては長時間労働と亡Ａが死亡するに至ったことについて因果関係を認めることもできないというほかない。
イこれに対し，被控訴人は，最高裁昭和５０年１０月２４日判決を前提に，ウイルス性心筋炎である本件疾病も，心筋にウイルスが侵入し，自然免疫，獲得免疫によってウイルスが排除できないというウイルス感染症の問題であるとし，ウイルス感染症である風邪が長時間労働や睡眠不足である場合にひきやすくなるだけでなく重篤化し，死亡に至ることが医学的な常識になっているから，これにより亡Ａが同じウイルス感染症である本件疾病を発症したことについて業務起因性を肯定するに必要にして十分であると主張し，また，これを否定する控訴人の主張は，昭和６２年の旧認定基準につ   いての   旧労働   省労働   基準局   補償課   編の解   説書で   ある「   労災保   険脳・心臓疾患の認定と事例」（甲２６の９・甲２５の引用文献９）にある記載，すなわち「ウイルス性心筋炎では発熱，かぜ症候，消化器症状などに引き続いて不整脈，心不全，ショックなどを呈して発症し，急死することがある。慢性型では心筋症に似た病態をとることがある。ウイルス感染の直前あるいは感染初期の疲労状態にあると，病状の発現や重症化することがあり得る。」との控訴人が長年示してきた医学的知見・経験則に反するものであるとする。


この被控訴人の主張は，要するに風邪は長時間労働や睡眠不足がある場合にひきやすくなるだけでなく重篤化するという医学的常識が，同じウイルス感染症である劇症型心筋炎にも当てはまる経験則であるから，最高裁昭和５０年１０月２４日判決に従えば，この経験則を参照することにより，過重業務と劇症型心筋炎の発症との因果関係は当然に肯定されるというものと解される。そして，亡Ａが本件疾病を発症したことについて業務起因性が認められるとするＥ医師及びＩ医師作成に係る各意見書（甲３，２１，２２，２４，２５）も，この趣旨をいうものと理解できる。確かに，本件において認定されるべき長時間労働及び睡眠不足という特定の事実と本件疾病の発症という特定の結果発生との間の因果関係は，機序の解明までは求められないところの不法行為法上の法的評価としての因果関係と同様であり，その判定は通常人を基準とするものであるけれども，そうであるからといって，法的判断として医学的知見と相容れない因果関係を認める判断が許されるわけではないから，ここで参照すべき経験則とは，医学的知見に照らしても首肯し得る経験則であることが必要というべきである。そして，仮に当該疾病に直接当てはまる経験則の存在が認められない場合において，これと類似する疾病についての経験則を参照するにしても，少なくともその経験則を参照することが医学的知見に照らして首肯し得るものであることが必要である。
したがって，風邪は過重労働や睡眠不足によってかかり易く重篤化しやすくなるという経験則が医学的常識として認められ，医学的知見に照らしても首肯し得るとしても，それが劇症型心筋炎について直接当てはまる経験則であるか否かがまず問われ，さらにそうでない場合においても，これを参照することが医学的知見に照らして首肯し得るかが問われるのであり，そうでない限り，風邪についての経験則の存在をもって，過重業務と劇症型心筋炎の発症との間の因果関係を認めるに足りる立証がされたとはいえないというべきである。
そこで，そのような観点から検討すると，後に詳述するとおり，被控訴人主張に係る風邪についての医学的常識にもなっている経験則は，そもそも劇症型心筋炎が風邪とは明らかに異なる疾病であるのみならず，その発症態様が風邪のそれとは相当異なることから，劇症型心筋炎に直接当てはまるとすることに疑問があるし，同じウイルス感染症であることを手掛かりに参照するにしても，風邪についての経験則を劇症型心筋炎の発症について参照することは医学的知見に照らして首肯し得ないことから，これを本件において参照すべき経験則であるということはできない。すなわち，風邪は多くの人がかなりの頻度で罹患するウイルス感染症であるのに対し，ウイルス性の急性心筋炎はもとより，劇症型心筋炎は，さらに稀な疾患である。そして，そもそも全身性ウイルス感染の際に心筋細胞へのウイルスの侵入は稀ではないとされているが，必ずしも心臓疾患を伴うわけではなく，特定のごく少数のみが臨床学的症状を示し，そのうち一部が急性心筋炎を発症し，さらにその一部の者が劇症化して重篤な心筋傷害を来すのであるが，どのような誘因により劇症型心筋炎が発症するか，どのような患者が劇症化するかについては，現在もなお医学的に不明とされている。
そして，補正の上引用した原判決の「事実及び理由」の第４のとおり，急性心筋炎を発症し劇症化する機序は，未だ解明されていないものの，その機序としては，免疫力の低下ではなく，自己免疫性の亢進(過剰な防御機構)，自己免疫機序の遷延や再燃等などの免疫の過剰反応が複雑に関係しているとの考えが示されているところ，過重労働や過大なストレスの免疫力の影響について検討した各種医学的文献には，過重労働や過大なストレスが免疫力を低下させるという意味で免疫の異常を生じさせるという記載はあるものの，それらに免疫が過剰に反応する意味で免疫力の異常を生じさせることをいうものは認められず，過重労働や過大なストレスが免疫の過剰反応を生じさせるとの一般論が存するとも認められない。そうすると，過重労働や過大なストレスから劇症型心筋炎が発症するという推認は，劇症型心筋炎の発症が免疫の過剰反応などが複雑に関係しているとする上記認定に係る医学的知見とは相容れないものといわなければならない（引用した原判決の「事実及び理由」の第４の１の論文(乙３８の１・２)は，睡眠不足が風邪の感受性を増すこと，すなわち免疫力の低下を示しているが，免疫の過剰反応が生じる可能性を示唆しているＲ医師の意見書(乙１の４６頁)
及び同エで引用されたＳ医師の意見書(乙１の１７１頁)も，疲労がウイルス感染に関わった可能性をいって疲労による免疫力の低下を示唆しているものの，免疫の過剰反応の意味で免疫力の異常をもたらすことは示唆すらしていない。なお，Ｍ医師の意見書（乙２２）において，「睡眠不足による免疫担当細胞や免疫応答の異常」について述べている部分があるが，同医師は，免疫の異常を３類型で説明しており，ここでいう「異常」は免疫力の低下の意味で述べていると解されるから，同医師が睡眠不足で免疫の過剰反応が生じると述べているとは解されない。なお，前掲のＥ医師及びＩ医師の各意見書は，免疫力の低下を問題にしていて，免疫の過剰反応について触れるところはない。）。
そのほか，心筋炎の劇症化の予測因子として，種々の因子が検討され，遺伝的要因も検討されているが，いずれにせよ，免疫力の低下が心筋炎の発症及びその劇症化の要因である旨を端的に述べた医学的文献等は見当たらず，心筋炎ないし劇症型心筋炎患者の分析検討をした研究においても，免疫力低下に着目して分析検討した研究があるわけでもない。そうすると，同じウイルス感染症とはいえ，劇症型心筋炎と風邪とは相当異なった疾病であって，その発症原因等を同様に論じることは医学的に相当とは考え難く，現に同様に論じることが承認されていることを裏付ける医学的見解は，前掲のＥ医師及びＩ医師の各意見書（甲３，２１，２２，２４，２５）のほかは認められないから，亡Ａの業務と本件疾病の発症との間の因果関係を検討するに当たり，風邪についていわれる上記医学的常識ともいえる経験則が同じウイルス感染症である劇症型心筋炎にも当てはまることを肯定するＥ医師及びＩ医師の各意見書で示された見解は，その可能性が全くないとはいえないものの，一般に承認された医学的見解とは認められず採用し難いといわなければならない。
そのほか，


のフィンランドの陸軍における急性心筋炎の発症例の調査は，職場環境と心筋炎の発症の関連性を具体的に調査した資料といえるが，これによれば軍隊における心筋炎の発症率が，同じ年齢の民間人と比較すると高い可能性があったことがうかがえるから，これから激しい運動による免疫低下が急性心筋炎の発症と関連する可能性が示唆されているといえるものの，これだけでは劇症型心筋炎にまで及んで業務と急性心筋炎との間に医学的知見に照らしても首肯し得る経験則といえるほどの因果関係が肯定されるに十分であるとはいえないから，この調査結果を参照しても過重業務と劇症型心筋炎との間に因果関係を肯定するに足りる経験則の存在が裏付けられているとはいえない。
また，被控訴人指摘に係る文献（甲２６の９・甲２５の引用文献９）にある記載についても，これが「脳血管疾患及び虚血性心疾患等の医学的解説」として，心筋炎の「症候と診断，予後」の一般論について述べた箇所である上，「ウイルス感染の直前あるいは感染初期の疲労状態にあると，病状の発現や重症化することがあり得る。」として，飽くまでも可能性があることを述べるにとどまるものと解され，これによって，直ちに疲労状態とウイルス性心筋炎，さらには劇症型心筋炎との間の因果関係の存在が医学的根拠のあるものと示されているとは理解できない。その上，平成１３年１２月当時の最新の医学的知見が集約された専門検討会報告書（乙４）によれば，この専門検討会では，外因であるウイルスによる感染症の急性心筋炎は，従来から，業務（過重負荷）との関連を評価する脳・心臓疾患の認定基準の対象疾病としては想定しておらず，専門検討会でも想定すべきとする根拠のある医学的な新知見はないと判断されている（乙１９・４枚目）というのであるから，上記文献の一部記載をもって，疲労状態と急性心筋炎の重症化との因果関係が肯定できるに足りる経験則が医学的に裏付けられていると解することも相当ではないから，控訴人が，被控訴人の主張する医学的知見・経験則を示してきたとする被控訴人の主張は当たらない。
そうすると，上記最高裁判決に従って判断すべきとする被控訴人主張は正当であるが，被控訴人主張に係る風邪についての経験則が過重業務と劇症型心筋炎の発症との間の因果関係を判断するに当たって直接当てはまる経験則とは認められず，また，同じウイルス感染症であることを理由にこれを参照することも医学的知見に照らして首肯し得るものとは認められないから，被控訴人主張に従って長時間労働及び睡眠不足の事実と本件疾病の発症との間に因果関係を認めることができず，ひいてはその死亡との因果関係も認めることはできないと判断するのが相当である（なお，被控訴人は，控訴人が亡Ａの発症原因として主張する遺伝的素因や自己免疫的素因の関与について具体的に主張立証されていない点を指摘するが，そもそも長時間労働と本件疾病の発症との間の因果関係について主張立証責任を負うのは被控訴人であり，その立証が十分なものではないと判断される以上，控訴人が主張する他原因の主張立証が不十分であるとしても，そのことから翻って，被控訴人主張に係る因果関係が認められるわけではない。）。
以上のとおりであるから，亡Ａは，本件疾病発症前，常軌を逸した長時間労働に由来する過労状態，睡眠不足状態であったために免疫力の低下，異常が生じており，その結果，ウイルス感染によって心筋炎を発症し，更に劇症化したとして，亡Ａの本件疾病（劇症型心筋炎）の発症及び死亡について業務起因性が認められるとする被控訴人の主張は採用できない。３争点２（治療機会の喪失を理由とする本件疾病発症及び死亡の業務起因性の有無）についての検討
上記２で判示したとおり，亡Ａの長時間労働及び睡眠不足と本件疾病の発症及び死亡との間に因果関係を認められないから，業務起因性があるとはいえないが，被控訴人は，そうであるとしても，亡Ａは，客観的にみて安静を要するような状況にあるにもかかわらず，休暇の取得その他安静を保つための方法を講じることができずに引き続き業務に従事しなければならなかったため治療機会を喪失し，その結果，心筋炎が増悪，劇症化し死亡するに至ったといえるから，治療機会喪失と本件疾病の発症及び死亡との間に因果関係が認められ，この点で業務起因性が認められると主張する。疾病の発症が業務に起因しないものであったとしても，労働者の疾病が客観的にみて安静を要するような状況にあるにもかかわらず，労働者において休暇の取得その他安静を保つための方法を講じることができずに引き続き業務に従事しなければならないような事情が認められるときは，そのこと自体が業務に内在する危険であるということができるから，右事情の下に業務に従事した結果労働者の疾病が自然経過を超えて著しく増悪したときは，これは業務に起因するものというべきである。
そして，この治療機会の喪失と疾病が自然経過を超えて著しく増悪したこととの間の因果関係の存否の判断も，最高裁昭和５０年１０月２４日判決に従って判断されるべきものであり，したがって，経験則に照らして統計資料その他の医学的知見に関するものを含む全証拠を総合的に検討し，治療機会の喪失，すなわち治療を受けられなかった結果，疾病が増悪したこと，換言すると，治療機会があれば治療を受けることによって疾病の増悪が回避できたことを是認し得る高度の蓋然性が証明されれば，治療機会の喪失と疾病の増悪との間の因果関係は肯定されるものと解するのが相当である（最高裁判所平成１１年２月２５日第１小法廷判決・民集５３巻２号２３５頁参照）。そこで検討するに，補正の上引用した原判決の「事実及び理由」の第４ア記載のとおり，亡Ａは，平成２４年１１月２０日から，頭痛や関節痛を訴えていたというのであって，本件疾病の前駆症状を認識していたというのであるが，その後も医療機関を受診することなく，それより前から続く異常な長時間労働を継続して睡眠時間も十分とっていなかったというのである。
しかし，亡Ａは，同月２３日には，ランチ営業が終わってからディナー営業までの間の休憩時間を利用して，本件レストランから必ずしも近隣とはいえないＴ診療所を受診しているというのであるから，それより前であっても，同じ時間帯を使って近隣の内科医を受診することが可能であったはずである。そして，これを否定する事情が認められない以上，この間も本件レストランでの稼働がいかに繁忙であったとはいえ，亡Ａにとって治療機会が客観的に全くなかったとまでは認められない（被控訴人作成に係る陳述書（甲３４）には，この時間帯であってさえ休憩をとることが困難な様子が記載され，また，被控訴人は，同月２２日は忙しすぎて行けなかったと聞いたと供述しているが，この時点では，亡Ａは体温測定さえしていなかったのであるし，亡Ａが同月２３日にＴ診療所を受診するため本件レストランから出かけることを拒否されたような事実をうかがわせる証拠もないから，それより前であっても近隣の医院で受診することを妨げる事情はなかったと認められる。）。


また，前駆症状が生じて身体の不調を感じ始めた同月２０日以降につき，被控訴人作成に係るメモ（甲３３）及び陳述書（甲３４）並びに被控訴人の供述中には，亡Ａの身体状況が悪化し，被控訴人が亡Ａに医療機関での受診を求める様子が繰り返し出てくるが，亡Ａが一番簡易に身体の不調を客観的に把握する手段である体温測定をしたのが同月２２日の帰宅後であるというのであるから，その行動からすると，被控訴人の求めにかかわらず，亡Ａが感じていた身体の不調の程度は医療機関受診の必要性を亡Ａに感じさせるものであったとまでは認められない。そうすると，亡Ａが同月２３日まで医療機関を受診しなかったのは，自ら，その必要性を認めていなかったからと推認せざるを得ないから，治療機会が与えられていなかったからとも認めることができない。
したがって，亡Ａが従事していた業務が，客観的にも主観的にも，亡Ａが必要な治療機会を得る機会を喪失させたとはいえず，本件においては，被控訴人主張に係る治療機会の喪失の法理を検討する前提条件が欠けているというほかない。
イ加えて，亡Ａは，平成２４年１１月２３日にはＴ診療所を受診したというのであるから，この時点で医師による治療を受ける機会があったといえるところ，同診療所での検査体制が平日の医療機関に比較して十分なものでなかったとしても，同診療所において亡Ａを直接診察した医師は，血液検査等の必要性を考えたが，翌日の受診を勧めたにとどまったというのであるから，その時点であってさえ，亡Ａについて，その症状から心筋炎の疑いを考えた治療が開始された可能性はほとんど考えられないということになる。
そうすると，亡Ａが，それより前の日に医療機関を受診していたとしても同様であったものと推認するのが相当であるから，仮に亡Ａが治療機会を喪失したといえるとしても，亡Ａが直ちに急性心筋炎を前提とした治療を受けられたとは考えられず，結局，同月２３日前に治療機会が得られなかったことと，その後の本件疾病の発症との間に因果関係があるとは認められないことになる（翌日に受診したＤ病院では，心筋炎の疑いで治療がすみやかに開始されているが，その時点では，亡Ａは高熱のみならず胸痛を訴えていたのであるから，それより前の治療機会における診断と異なって当然ともいえる。）。
ウまた，亡Ａが，同月２３日前に急性心筋炎ないしその疑いの診断を受けて治療が開始されていたとしても，亡Ａの状態は，その段階では，明らかに軽症の急性心筋炎であるから，治療内容は，安静・臥床，保温，場合によって輸液等を行いながらの注意深い経過観察というものにすぎないことになる（乙７３の４頁）。しかし，上記２に検討したとおり，過重な労働や疲労が心筋炎を劇症化させるとの医学的な根拠はないだけでなく，安静・臥床等を中心とした治療で心筋炎の劇症化を防ぎ得るという医学的な根拠があるわけではない。
現に，同月２４日の入院当初，主治医のＥ医師は，亡Ａの病状について，炎症が治まれば１週間程度で退院できるとの見込みさえ被控訴人に説明していたというのに，その後，設備の整った病院において入院治療を受けている状態の中で劇症化が急激に進んだというのであるから，亡Ａについて同月２３日ないしそれより前に治療が開始されたとしても，本件疾病の発症を防ぎ得たと認めることはできないというほかない。エそして，亡Ａの一連の治療経過についてみても，前駆症状の発現（同月２０日）から５日目(同月２４日)で入院し，翌日にＰＣＰＳの導入となったというものであるが，この経過は，日本循環器学会の研究報告の対象となった劇症型心筋炎５２例の平均値（補正の上引用した原判決の「事実及び理由」の第４の１）とほぼ一致する平均的なものであるというのであるから，この点からも，亡Ａが，過重労働ゆえに治療機会が奪われ，そのため重篤化がより加速されたような関係にあるとはいえないことが裏付けられているといえる。
したがって，亡Ａは，客観的にみて安静を要するような状況にあるにもかかわらず，休暇の取得その他安静を保つための方法を講じることができずに引き続き業務に従事しなければならなかったため治療機会を喪失し，その結果，心筋炎が増悪，劇症化し死亡するに至ったとは認められないから，そのことを前提に，亡Ａの本件疾病の発症及び死亡について業務起因性が認められるとする被控訴人の主張は採用できない。
４以上によれば，本件疾病はいずれの観点からも，前記労働基準法施行規則３５条，同別表第１の２第１１号にいう「その他業務に起因することの明らかな疾病」とは認められないから，亡Ａの本件疾病発症のみならず，これに起因する急性心不全の発症及び死亡は労災保険の支給事由には該当しないというべきであって，その該当を理由とする被控訴人の各保険の給付請求を却下した本件各処分は違法であるとはいえない。
したがって，本件各処分の取消しを求める被控訴人の請求はいずれも理由がないところ，これと異なり被控訴人の請求に理由があるものとして本件各処分を取り消した原判決は失当であるから，これを取り消し，被控訴人の請求をいずれも棄却することとして主文のとおり判決する。
大阪高等裁判所第１３民事部
裁判長裁判官
木    納      敏    和
裁判官
木    上      寛    子
裁判官森崎英二は，転補のため署名押印することができない。
裁判長裁判官
木    納      敏    和


令和４年７月７日判決言渡
令和４年（ネ）第１００２１号特許権侵害差止請求控訴事件（原審・東京地方裁判所令和２年（ワ）第１９９２５号、第２２２８８号）
口頭弁論終結日令和４年５月１７日
判        決
控訴人      ワーナー－ランバートカンパニー
リミテッドライアビリティー    カン
パニー
同訴訟代理人弁護士      飯村敏明
同        磯田直也
同      永島太郎
同        森下   梓
同訴訟代理人弁理士      泉谷玲子
同補佐   人弁理   士     小   野   新次郎被控訴   人     ニプロ   株式会   社（以下「被控訴人ニプロ」という。）
被控訴人       全星薬   品工業   株式会   社（以下「被控訴人全星薬品工業」という。）
被控訴   人     全星薬   品株式   会社（以下「被控訴人全星薬品」という。）
上記３名訴訟代理人弁護士      岡田春夫
同        中西   淳
同        熊谷仁孝
同補佐   人弁理士       田中康子
主        文
１本件控訴を棄却する。
２控訴費用は控訴人の負担とする。
３この判決に対する上告及び上告受理申立てのための付加期間を３０日と定める。
事実及び理由
第１控訴の趣旨
１原判決を取り消す。
２被控訴人ニプロは、別紙物件目録１記載の医薬品を製造し、販売し、販売の申出をしてはならない。
３被控訴人ニプロは、別紙物件目録１記載の医薬品を廃棄せよ。４被控訴人全星薬品工業は、別紙物件目録２記載の医薬品を製造し、販売し、販売の申出をしてはならない。
５被控訴人全星薬品は、別紙物件目録２記載の医薬品を販売し、販売の申出をしてはならない。
６被控訴人全星薬品工業及び被控訴人全星薬品は、別紙物件目録２記載の医薬品を廃棄せよ。
第２事案の概要（略称は、特に断りのない限り、原判決に従う。）
１事案の要旨
本件は、発明の名称を「イソブチルＧＡＢＡまたはその誘導体を含有する鎮痛剤」とする特許第３６９３２５８号の特許（以下「本件特許」といい、本件特許に係る特許権を「本件特許権」という。請求項の数４）の特許権者である控訴人が、被控訴人らによる別紙物件目録１又は２記載の各医薬品（以下、これらを併せて「被告ら医薬品」という。）の製造、販売等が本件特許権の侵害に当たる旨主張して、特許法１００条１項及び２項に基づき、被控訴人らに対し、被告ら医薬品の製造、販売等の差止め及び廃棄を求める事案である。原審は、①特許法３６条６項１号所定のサポート要件違反を無効理由とする無効の抗弁（同法１０４条の３第１項）が成立する、②被告ら医薬品は、請求項３及び４に係る各発明の構成要件の一部を充足するものとは認められず、また、上記各発明の構成と均等なものとは認められないから、その技術的範囲に属するものとは認められないとして、控訴人の請求をいずれも棄却した。控訴人は、原判決を不服として、本件控訴を提起した。
２前提事実
以下のとおり原判決を訂正するほか、原判決の「事実及び理由」の第２の２記載のとおりであるから、これを引用する。
(1)原判決３頁１２行目の「原告は」から１４行目の「有している。」までを「控訴人は、次のとおりの本件特許権を有している。」と改める。(2)原判決４頁１７行目の「本件発明１」の後に「（請求項１）」を、５頁６行目の「本件発明２」の後に「（請求項２）」を、同頁１５行目の「本件訂正発明１」の後に「（本件訂正後の請求項１）」を加え、６頁５行目の「本件訂正発明２は次のとおりである。」を「本件訂正発明２（本件訂正後の請求項２）」と改め、同頁１９行目の「本件発明３」の後に「（請求項３）」を、７頁４行目の「本件発明４」の後に「（請求項４）」を加える。
(3)原判決７頁末行の「（以下、」から８頁１行目の「という。）」までを削り、同頁３行目の「また」から１４行目末尾までを次のとおり改める。「(6)ア被告ら医薬品は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（一般名：プレガバリン）を有効成分とし、効能又は効果を神経障害性疼痛及び線維筋痛症に伴う疼痛とする疼痛治療剤である。イ被告ら医薬品は、本件発明１及び２の構成要件をすべて充足し、その技術的範囲に属する。
また、被告ら医薬品は、本件発明３の構成要件３Ａ及び３Ｃを、本件発明４の構成要件４Ａ及び４Ｃをそれぞれ充足する。」
３争点
以下のとおり訂正するほか、原判決「事実及び理由」の第２の３記載のとおりであるから、これを引用する。
(1)原判決８頁１８行目及び２０行目の各「という。」を「という場合がある。」と、同頁２１行目を「(2)訂正の再抗弁の成否（争点２）」と改める。(2)原判決９頁９行目を「(5)    被告ら医薬品の本件発明３及び４の構成要件充足性（争点５）」と改める。
第３争点に関する当事者の主張
次のとおり原判決を訂正し、当審における当事者の補充主張（争点１－２関係）を付加するほか、原判決の「事実及び理由」の第２の４記載のとおりであるから、これを引用する（用語の意義等は、原判決別紙「痛み等の用語についての当事者の主張」のとおりである。）。
１原判決の訂正
⑴原判決１０頁５行目の「無効理由」の後に「（無効理由１）」）を加え、同頁９行目の「本件明細書」を「本件特許に係る特許出願（以下「本件出願」という。）の願書に添付した明細書（以下、図面を含めて「本件明細書」という。甲２）」と改める。
⑵原判決１６頁１６行目の「無効理由」の後に「（無効理由２）」）を加え、１７頁１２行目を「(2)訂正の再抗弁の成否（争点２）」と改める。⑶原判決３３頁５行目を「(5)    被告ら医薬品の本件発明３及び４の構成要件充足性（争点５）」と改める。
２当審における当事者の補充主張（争点１－２関係）
（控訴人の主張）
(1)本件出願当時の技術常識


原審で述べたとおり、①慢性疼痛に含まれる神経障害性疼痛又は線維筋痛症による痛覚過敏又は接触異痛の痛みは、炎症、組織の損傷又は神経損傷の後に、神経細胞の感作（末梢性感作、ＮＭＤＡ受容体作動性の中枢性感作）により生じ、その原因（端緒の原因）にかかわらず、機序が同一であること、②ホルマリン試験の後期相は、痛覚過敏や接触異痛の直接の原因である神経細胞の感作（中枢性感作）を反映したものであること、③本件明細書記載のホルマリン試験、カラゲニン試験及び術後疼痛試験は、いずれも神経細胞の感作を確認する試験として広く用いられていたこと、④神経細胞の感作を抑制する薬剤により、痛覚過敏や接触異痛を抑制できることが知られていたことは、本件出願当時、技術常識であった。
しかし、原判決は、これを否定し、本件出願当時の技術常識の認定を誤った結果、本件発明１及び２には、サポート要件違反の無効理由があるとの誤った判断をした。以下において、①ないし④について補足する。
ア①について
本件出願当時、痛覚過敏や接触異痛は、炎症や組織損傷によるものであっても、神経損傷その他神経の機能障害によるものであっても、心因性の要因によるものであっても、その原因にかかわらず、等しく神経細胞の感作という神経の機能異常によって生じ、機序が同一であることは、ホルマリン試験（甲４２、１６１）、カラゲニン試験（甲１４６）、術後疼痛試験（甲１５）の研究等により、知られていた。
また、本件出願当時、線維筋痛症についても、痛覚過敏や接触異痛は、神経細胞の感作（中枢性感作）によるものと理解されていた（甲２６、１６２、１６３）。
イ②について
本件出願時までに、ホルマリン試験は、慢性疼痛の試験として誕生し、ホルマリン試験の後期相は、ホルマリン損傷に誘発された組織損傷後の神経細胞の感作（中枢性感作）を反映したものであると理解されていた（甲４６、４９、１６８等）。
ウ③について
②のほか、カラゲニン試験は、痛覚過敏の試験として適合されており、神経細胞の感作（中枢性感作）を反映したものであることが知られており、また、術後疼痛試験も、神経細胞の感作（中枢性感作）を反映したものであることが知られていた。
そして、本件出願当時、ホルマリン試験（甲４２）、カラゲニン試験（甲１４６）、術後疼痛試験（甲５２）は、神経細胞の感作（中枢性感作）を確認する試験として広く用いられていた。
エ④について
本件出願当時、中枢神経に作用する薬剤（例えば、ケタミン、アミトリプチリン、ギャバペンチン）により、神経細胞の感作（中枢性感作）を抑制することで、原因にかかわらず、痛覚過敏や接触異痛を抑制できることが知られていた（甲２６、４２、１３６、１４６、１６３、１６６等）。
(2)小括
前記⑴の本件出願当時の技術常識を踏まえると、当業者は、本件明細書記載のホルマリン試験、カラゲニン試験及び術後疼痛試験の各試験結果から、本件発明１及び２の化合物が、慢性疼痛に共通する痛覚過敏や接触異痛の痛みに対して効果を奏することを理解できる。
そうすると、当業者は、本件明細書の上記記載及び上記技術常識に基づいて、本件発明２の化合物が、「神経障害又は線維筋痛症による、痛覚過敏又は接触異痛の痛み」に対して効果を奏することを認識できるから、本件発明１及び２は、サポート要件に適合する。
（被控訴人らの主張）
⑴本件出願当時の技術常識の主張に対し
本件出願当時の技術常識に関する控訴人の主張は、いずれも理由がない。原因にかかわらず、痛覚過敏が神経細胞の感作で生ずることは、本件出願当時、技術常識であったとはいえない。本件出願当時の技術常識は、痛みには、種々の種類のものがあり、その原因や病態生理（機序）もさまざまであり、痛みの種類や原因によって治療法が異なり、鎮痛剤であればあらゆる種類の痛みに有効であるというわけではないこと、各種の痛みは基礎となる病態生理（機序）や治療法に応じて、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛及び心因性疼痛の３つに大別されることを内容とするものである。
また、ホルマリン試験、カラゲニン試験及び術後疼痛試験は、侵害受容性疼痛の試験であって、神経細胞の感作による痛覚過敏や接触異痛の効果を確認する試験ではない。
(2)小括
以上によれば、本件発明１及び２には、サポート要件違反の無効理由があり、この無効理由は、控訴人主張の本件訂正により解消されるものではない。したがって、請求項１及び２に係る本件特許は、特許無効審判により無効にされるべきものであるから、控訴人は、特許法１０４条の３第１項の規定により、被控訴人らに対し、請求項１及び２に係る本件特許権を行使することはできない。
第４当裁判所の判断
１本件明細書の記載事項
本件明細書（甲２）の「発明の詳細な説明」には、次のような記載がある（下記記載中に引用する図面については、別紙図面目録を参照）。
⑴「発明の背景
本発明は、痛みの治療において鎮痛／抗痛覚過敏作用を発揮する化合物としてのグルタミン酸およびγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の類縁体の使用である。これらの化合物の使用の利点には、反復使用により耐性を生じないことまたはモルヒネとこれらの化合物の間に交叉耐性がないことの発見が包含される。本発明の化合物は、てんかん、ハンチントン舞踏病、大脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジアおよび痙性のような中枢神経系疾患に対する抗発作療法に有用な既知の薬物である。また、これらの化合物は抗うつ剤、抗不安剤および抗精神病剤としても使用できることが示唆されている。WO92/09560(米国特許出願第618,692号、1990   年11月   27日出願)およびWO93/23383(米国特許出願第886,080号、1992   年5月   20日出願)参照。」（２頁３行～１２行）
⑵「発明の概要
本発明は、以下の式Ⅰの化合物の、痛みの処置とくに慢性の疼痛性障害の処置における使用方法である。このような障害にはそれらに限定されるものではないが炎症性疼痛、術後疼痛、転移癌に伴う骨関節炎の痛み、三叉神経痛、急性疱疹性および治療後神経痛、糖尿病性神経障害、カウザルギー、上腕神経叢捻除、後頭部神経痛、反射交感神経ジストロフィー、線維筋痛症、痛風、幻想肢痛、火傷痛ならびに他の形態の神経痛、神経障害および特発性疼痛症候群が包含される。


化合物は式Ⅰ
（式中、R1は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキル、フェニルまたは炭素原子３〜６個のシクロアルキルであり、R2は水素またはメチルであり、R3は水素、メチルまたはカルボキシルである）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
式Ⅰの化合物のジアステレオマーおよびエナンチオマーも本発明に包含される。本発明の好ましい化合物は式Ⅰにおいて、R3およびR2   は水素であり、R1は-(CH2)0-2-iC4H9の化合物の(R)，(S)，または(R,S)異性体である。本発明のさらに好ましい化合物は（Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－メチルヘキサン酸および３－アミノメチル－５－メチルヘキサン酸である。」（２頁１２行～３３行）
⑶「【図面の簡単な説明】
図１．ギャバペンチン［１－(アミノメチル)－シクロヘキサン酢酸］、CI-1008［(Ｓ)－３－(アミノメチル)－５－メチルヘキサン酸］、および３－アミノメチル－５－メチル－ヘキサン酸のラット足蹠ホルマリン試験における効果。試験化合物は50μlのホルマリンの足蹠内注射の１時間前に皮下投与した。初期および後期相に注射された足蹠のリッキング(舐める行動)／バイティング(咬む行動)に費やされる時間を記録した。結果は各群６～８匹の平均±SEMとして示す。
＊Ｐ＜0.05および＊＊Ｐ＜0.01はビヒクル(Veh.)処置対照から有意に異なることを示す(ANOVA,Dunnett'st－検定による)。図２．ギャンバペンチンおよびCI-1008のカラゲニン誘発機械的痛覚過敏に対する効果。
侵害受容圧閾値を、足蹠加圧試験を用いてラットで測定した。足蹠内注射により動物に100μlの２％カラゲニンを投与する前に、ベースライン(BL)の測定を行った。結果は各群について８匹の動物の平均(±SEM)として示す。ギャバペンチン(GP)、CI-1008またはモルヒネ(MOR；３mg／kg)をカラゲニン後3.5   時間に皮下投与した。
＊Ｐ＜0.05および＊＊Ｐ＜0.01は同時点でのビヒクル対照群と有意に異なる(ANOVA,Dunnett'st－検定による)。図３．ギャバペンチンおよびCI-1008のカラゲニン誘発熱痛覚過敏に対する効果。
侵害受容熱閾値をHargreavesの装置を用いてラットで測定した。足蹠内注射により動物に100μlの２％カラゲニンを投与する前にベースライン(BL)の測定を行った。結果は各群８匹の動物の平均(±SEM)として示す。ギャバペンチン(GP)またはCI-1008はカラゲニン投与後   2.5時間に皮下に投与した。＊Ｐ＜0.05および＊＊Ｐ＜0.01は同時点でのビヒクル対照群から有意に異なる(ANOVA,   Dunnett'st－検定による)。
図４．ラット術後疼痛モデルにおける熱痛覚過敏に対する(ａ)モルヒネ、(ｂ)ギャバペンチン、および(ｃ)Ｓ－(＋)－３－イソブチルギャバの効果。ギャバペンチンまたはＳ-(＋)－３－イソブチルギャバは術前１時間に投与した。モルヒネは術前0.5時間に投与した。ラット足蹠試験を用いて同側および対側足蹠の両者について熱足蹠回避潜時(PWL)を測定した。明瞭にするため薬物処置動物の対側足蹠のデータは示していない。術前にベースライン(BL)の測定を行い、術後２、24、48および72   時間にPWLを再評価した。結果は各群につき８～10匹の動物の平均PWL(秒、縦線は±SEM   を示す)として表す。＊Ｐ＜0.
05、
＊＊Ｐ＜0.01は各時点で薬物処置群の同側足蹠をビヒクル処置群の同側足蹠と比較して有意に異なる(ANOVA.Dunnett'st－検定による)。図中、図４ａでは、－●－はビヒクル対側、－〇－はビヒクル同側、－△－、－□－および－◇－はそれぞれモルヒネ１、３および６mg／kgである。図４ｂでは、－△－は３、－□－は10および－◇－は   30mg／kgのギャバペンチンである。図４ｃでは－△－は３、－□－は10および－◇－は   30mg／kgのＳ－(＋)－３－イソブチルギャバである。
図５．ラット術後疼痛モデルにおける接触異痛に対する(ａ)モルヒネ、(ｂ)ギャバペンチン、および(ｃ)Ｓ－(＋)－３－イソブチルギャバの効果。ギャバペンチンまたはＳ－(＋)－３－イソブチルギャバは術前１時間に投与した。モルヒネは術前0.5時間に投与した。フライ毛フィラメントに対する足蹠回避閾値を同側および対側足蹠の両者について測定した。明瞭にするため、薬物処置動物の対側足蹠のデータは示していない。術前にベースライン(BL)の測定を行い、術後３、25、49および73   時間に回避閾値を再評価した。結果は、各群について８～10匹の動物の足蹠回避を誘発するのに要した中間力(ｇ)として表す(縦線は第１および第３四分位を示す)。＊Ｐ＜0.05は各時点において薬物処置群の同側足蹠をビヒクル処置群の同側足蹠と比べた有意差である(MannWhitneyt－検定)。図５中、－●－はビヒクル対側、－○－はビヒクル同側である。モルヒネ(図５ａ)については－△－は１、－□－は３および－◇－は16mg／kgである。


図５ｂ中、ギャバペンチンおよびＳ－(＋)－３－イソブチルギャバについては、－△－は３、－□－は10および－◇－は   30mg／kgである。図６．ラット術後疼痛モデルにおける(ａ)熱痛覚過敏および(ｂ)接触異痛の維持に対するＳ－(＋)－３－イソブチルギャバの効果。Ｓ－(＋)－３－イソブチルギャバ[Ｓ－(＋)－IBG]は術後１時間に投与した。熱足蹠回避潜時はラット足蹠試験を用いて測定し、フライ毛フィラメントに対する足蹠回避閾値は同側および対側足蹠の両者について別個の群で測定した。明瞭にするために、同側足蹠のデータのみを示す。術前にベースライン(BL)の測定を行い、術後６時間まで回避閾値を再評価した。熱痛覚過敏については、結果は各群について６匹の動物の平均PWL(秒)として表す(縦線は±SEMを示す)。＊Ｐ＜0.05、＊＊Ｐ＜0.01は各時点で薬物処置群の同側足蹠をビヒクル(Veh－〇－)処置群の同側足蹠と比較した有意差を示す(対のないt－検定)。接触異痛については、結果は各群について６匹の動物の足蹠回避を誘発するのに要した中間力(ｇ)として表す(縦線は、第１および第３四分位を示す)。＊Ｐ＜0.05は各時点において薬物処置群の同側足蹠をビヒクル処置群の同側足蹠と比較した場合の有意差である(MannWhitney    t－検定)。－●－はＳ－(＋)－IBG30mg／kg。」（２頁３４行～３頁４３行）
⑷「発明の詳述
本発明は、上記式Ⅰの化合物の上に掲げた痛みの処置における鎮痛剤としての使用方法である。痛みにはとくに炎症性疼痛、神経障害の痛み、癌の痛み、術後疼痛、および原因不明の痛みである特発性疼痛たとえば幻想肢痛が包含される。神経障害性の痛みは末梢知覚神経の傷害または感染によって起こる。これには以下に限定されるものではないが、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢捻除、神経腫、四肢切断、および血管炎からの痛みが包含される。神経障害性の痛みはまた、慢性アルコール症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠乏からの神経障害によっても起こる。神経障害性の痛みには、神経傷害によって起こる痛みに限らず、たとえば糖尿病による痛みも包含される。上に掲げた状態が、現在市場にある鎮痛剤たとえば麻薬性鎮痛剤または非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)では、不十分な効果または副作用からの限界により不完全な処置しか行われていないことは周知である。
式Ｉにおいて用いられる語、たとえばアルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、イソペンチルおよびネオペンチル、ならびに当業者に想起されるアルキルを意味する。「シクロアルキル」なる語はたとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
本発明の化合物は、有機および無機酸の両者または塩基と医薬的に許容される塩を形成することができる。たとえば、塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含有する水溶液もしくは含水アルコール溶液または他の適当な溶媒に溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することによって調製される。医薬的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩等、ならびにナトリウム、カリウムおよびマグネシウム等の塩がある。本発明の化合物は１個または２個以上の不斉炭素原子を含む場合がある。本発明には個々のジアステレオマーまたはエナンチオマー、およびそれらの混合物が包含される。個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーは本技術分野において既によく知られた方法で調製または単離することができる。」（３頁４４行～４頁２１行）
⑸「これらの合成方法によって製造された化合物は、痛みの処置用薬剤として医薬組成物中に使用することが可能であり、この場合、式Ｉの化合物の有効量が医薬的に許容される担体とともに使用される。医薬組成物は上述のような障害に冒されているヒトを含めた哺乳動物に上述の化合物の有効量を単位剤形として投与することによる上述の障害の処置方法に使用することができる。本発明によって製造される医薬化合物は、広範の様々な剤形に調製し、経口的または非経口的経路のいずれかによって投与することができる。たとえば、これらの医薬組成物は固体または液体の不活性な医薬的に許容される担体中に製造することができる。固体の形態の製剤には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が包含される。他の固体および液体の形態の製剤も、本技術分野において既知の方法に従って製造され、適当な製剤として経口的経路で、または液体製剤として非経口的経路、たとえば静脈内、筋肉内、または皮下注射により投与することができる。
単位用量製剤中の活性化合物の量は、平均体重70kgの患者に基づいて１日１mg～約300mg／kgで変動または調整することができる。１日用量の範囲は約１mg～約50mg／kgとすることが好ましい。しかしながら、投与量は、患者の要求、処置される状態の重症度、および使用される化合物に依存する。特定の状況における適正な投与量の決定は当業者の技術の範囲内にある。」（５頁３０行～５頁４６行）
⑹「ラットホルマリン足蹠試験におけるギャバペンチン、CI-1008、および３－
アミノメチル－５－メチル－ヘキサン酸の効果
雄性Sprague-Dawleyラット(70〜90g)を試験前に少なくとも   15分間パースペックスの観察チャンバー(24cm×24cm×24cm)に馴化させた。ホルマリン誘発後肢リッキングおよびバイティングを５％ホルマリン溶液（等張性食塩溶液中５％ホルムアルデヒド）50μlの左後肢の足蹠表面への皮下注射によって開始させた。ホルマリンの注射直後から、注射した後肢のリッキング／バイティングを60分間   5分毎に評価した。結果はリッキング／バイティングを合わせた平均時間として初期相(0〜10分)および後期相(10〜45分)について示す。ギャバペンチン(10〜300mg/kg)またはCI-1008(1〜100mg/kg)のホルマリン投与１時間前の皮下投与は、ホルマリン応答の後期相におけるリッキング／バイティング行動を、それぞれ最小有効用量(MED)30および10mg/kg   で用量依存性にブロックした(図１)。しかしながら、いずれの化合物も試験した用量では初期相には影響しなかった。３－アミノメチル－５－メチル－ヘキサン酸の同様の投与は100mg/kgで後期相の中等度のブロックを生じたのみであった。」（５頁４７行～６頁１０行）


⑺「ギャバペンチンおよび   CI-1008のカラゲニン誘発痛覚過敏に対する効果試験日にラット(雄性Sprague-Dawley70〜90g)に２〜３のベースライン測定を行ったのち、２％カラゲニン100μlを右後肢の足蹠表面に皮下注射した。痛覚過敏のピークの発症後、動物に試験薬物を投与した。機械的および熱的痛覚過敏に対する試験には別個の動物群を使用した。
Ａ．機械的痛覚過敏
侵害受容圧閾値を、ラット足蹠加圧試験により鎮痛計(UgoBasile)を用いて測定した。足蹠への傷害を防止するため、250gのカットオフ点を使用した。カラゲニンの足蹠内注射は注射後３〜５時間の間侵害受容圧閾値を低下させ、痛覚過敏の誘発を示した。モルヒネ(3mg/kg、皮下)は痛覚過敏の完全なブロックを生じた（図２）。ギャバペンチン(3〜300mg/kg、皮下)およびCI-1008(1〜100mg/kg、皮下)は用量依存性に痛覚過敏に拮抗し、MEDはそれぞれ10   および3mg/kgであった(図２)。
Ｂ．熱痛覚過敏
ベースライン足蹠回避潜時(PWL)を各ラットについてHargreavesモデルを用いて測定した。上述のようにカラゲニンを注射した。カラゲニン投与２時間後に、動物を熱痛覚過敏について試験した。ギャバペンチン(10〜100mg/kg)またはCI-1008(1〜30mg/kg)は、カラゲニン投与後2.5   時間に皮下に投与し、PWLをカラゲニン投与３および４時間後に再評価した。カラゲニンは注射後２、３および４時間に足蹠回避潜時の有意な低下を誘発し、熱痛覚過敏の誘発を示した(図3)。ギャバペンチンおよびCI-1008   は用量依存性に痛覚過敏に拮抗し、MEDは30   および3mg/kgを示した(図   3)。これらのデータはギャバペンチンおよびCI-1008が炎症性疼痛の処置に有効であることを示す。」（６頁１１行～３２行）
⑻「Bennett    G.J.のアッセイはヒトに認められるのと類似の疼痛感覚の障害を生じるラットにおける末梢性単発神経障害の動物モデルを提供する(Pain,1988;33:    87-107)。
KimS.H.らのアッセイは、ラットにおける分節脊椎神経の結紮によって生じる末梢神経障害の一つの実験モデルを提供する(Pain,1990;    50:355-363)。」
（６頁３３行～３６行）
⑼「術後疼痛のラットモデルも報告されている(Brennan   ら、1996)。それには、後肢足蹠面の皮膚、筋膜および筋肉の切開が包含される。これは数日間続く再現可能かつ定量可能な機械的痛覚過敏の誘発を招く。このモデルはヒトの術後疼痛状態にある種の類似性を示す。
本研究においては、本発明者らは術後疼痛のこのモデルでギャバペンチンおよびＳ－（＋）－３－イソブチルギャバの活性を調べ、モルヒネの場合と比較した。
方法
Bantinand    Kingmen(Hull,U.K.)から入手した雄性   Sprague-Dawleyラット(250〜300g)をすべての実験に使用した。手術の前に動物は６匹の群として飼育ケージに入れ、12時間明暗サイクル（07時   00分に点灯）下に置いて飼料および水は自由に与えた。動物は手術後、同じ条件下に、空気を含んだセルロースから構成される”Aqua-sorb”床(BetaMedical    andScientific,    Sale,U.K.)上に対で収容した。すべての実験は薬物処置に盲検とした観察者により行われた。
手術
動物は２％イソフルオランおよび1.4   O2/NO2混合物で麻酔し、鼻円錐により手術中を通じて麻酔下に維持した。右後肢足蹠表面を50%エタノールで準備して踵の端から0.5cmに開始し足指の方向に皮膚および筋膜を通して   1-cm縦に切開した。足蹠の筋肉は鉗子によって持ち上げ縦に切開した。傷口を編んだ絹の縫合糸によりFST-02の針を用いて２個所で閉じた。傷口の部位はテラマイシンスプレーおよびオーロマイシン末で被覆した。手術後、すべての動物において感染の徴候は認められず、創傷は24時間後には良好に治癒した。縫合糸は48時間後に抜糸した。
熱痛覚過敏の評価
熱痛覚過敏はラット足蹠試験(UgoBasile,    Italy)を用い、Hargreavesらの方法(1988)の改良法に従い評価した。ラットは上方に傾斜したガラステーブル上３個の個々のパースペックスの箱からなる装置に順化させた。テーブルの下に可動性放射熱源を置き、後肢足蹠に焦点を合わせ足蹠回避潜時(PWL)を記録した。組織の傷害を回避するため、自動カットオフ点を22.5秒に設定した。各動物の両後肢について２〜３回PWLを測定し、その平均を左右後肢のベースラインとした。装置は約10秒の   PWLが得られるように検量した。PWL(秒)は上述のプロトコールに従い術後２、24、48および72   時間に再評価した。
接触異痛の評価
接触異痛はシーメンス・ワインシュタイン・フォン・フライの毛(StoeltingIllinois,USA)を用いて測定した。動物は、針金の網の底のケージに収容して、足蹠に接触できるようにした。動物は実験の開始前に、この環境に順化させた。接触異痛試験は動物の後肢の足蹠表面に、順次力を増大させて(0.7，1.2，1.5，2，3.6，5.5，8.5，11.8，15.1，および29g)フライの毛で触れ、後肢の回避が誘発されるまで試験した。フライの毛はそれぞれ６秒間または反応が起こるまで後肢に適用した。回避反応が確立されたならば、後肢を次に下降するフライの毛で試験を始めて反応が起こらなくなるまで再試験した。したがって、後肢を上げて反応が誘発される最高の力29ｇがカットオフ点となった。各動物を、この様式で両後肢について試験した。反応が誘発されるのに必要な最低の力量を回避閾値としてグラムで記録した。化合物を手術前に投与する場合には、接触痛覚過敏、接触異痛および熱痛覚過敏に対する薬物効果の試験に同一の動物を使用し、各動物について熱痛覚過敏試験の１時間後に接触異痛の試験を行った。術後にＳ－（＋）－３－イソブチルギャバを投与する場合には、接触異痛および熱痛覚過敏の検査に別個の群の動物を使用した。
統計
熱痛覚過敏試験で得られたデータは一元(分散分析)ANOVAに付し、ついでDunnett’st-検定を実施した。フライの毛で得られた接触異痛の結果は個別の   MannWhitney    t-検定に付した。
結果


ラット足蹠筋肉の切開は熱痛覚過敏および接触異痛を生じた。いずれの侵害受容反応も手術後１時間以内にピークに達し、３日間維持された。実験期間中、動物はすべて良好な健康状態を維持した。
手術前に投与したギャバペンチン、Ｓ－（＋）－３－イソブチルギャバおよび
モルヒネの熱痛覚過敏に対する効果
手術１時間前におけるギャバペンチンの単回用量投与(3〜30mg/kg，皮下)は、用量依存性に熱痛覚過敏の発生を遮断し、MEDは30mg/kg   であった(図４ｂ)。最大用量のギャバペンチン30mg/kgは痛覚過敏の反応を   24時間防止した(図４ｂ)。Ｓ－（＋）－３－イソブチルギャバを同様に投与した場合も用量依存性(3〜30mg/kg，皮下)に熱痛覚過敏の発生が遮断され、MEDは30mg/kg   であった(図４ｃ)。30mg/kg用量のＳ－（＋）－３－イソブチルギャバは３日まで有効であった(図４ｃ)。手術0.5時間前のモルヒネの投与は、用量依存性(1〜6mg/kg，皮下)は熱痛覚過敏の発生に拮抗し、MEDは1mg/kg   であった(図４ａ)。この作用は24時間維持された(図４ａ)。
手術前に投与したギャバペンチン、Ｓ－（＋）－３－イソブチルギャバおよび
モルヒネの接触異痛に対する効果
接触異痛の発生に対する薬物の効果は上述の熱痛覚過敏に用いたのと同じ動物で測定した。熱痛覚過敏試験と接触異痛試験の間には１時間の間隔を置いた。ギャバペンチンは、用量依存性に接触異痛の発生を防止し、MEDは10mg/kgであった。ギャバペンチン10および   30mg/kgの用量はそれぞれ25   および49時間有効であった(図５ｂ)。Ｓ－（＋）－３－イソブチルギャバも同様に用量依存性(3〜30mg/kg)に接触異痛の発生を遮断し、MEDは10mg/kg   であった(図５ｃ)。この侵害受容応答の遮断は30mg/kg用量のＳ－（＋）－３－イソブチルギャバにより３日間維持された(図５ｃ)。これに反して、モルヒネ(1〜6mg/kg)は、6mg/kgの最大用量で術後３時間、接触異痛の発生を防止したのみであった(図５ａ)。
手術１時間後に投与したＳ－（＋）－３－イソブチルギャバの接触異痛および
熱痛覚過敏に対する効果
接触異痛および熱痛覚過敏はすべての動物で1時間以内にピークに達し、以後５〜６時間維持された。30mg/kgのＳ－（＋）－３－イソブチルギャバの手術１時間後における皮下投与は接触異痛および熱痛覚過敏の維持を３〜４時間ブロックした。この時間後に、侵害受容の両応答はいずれも対照レベルに復し、これは抗熱痛覚過敏および抗接触異痛作用の消失を示す(図６)。ギャバペンチンおよびＳ－（＋）－３－イソブチルギャバは、すべての実験で試験された最大用量まで、対側後肢の熱痛覚過敏試験または接触異痛評点におけるPWLに影響しなかった。これに反して、モルヒネ(6mg/kg，皮下)は熱痛覚過敏試験おける対側後肢のPWLを増大させた(データは示していない)。ここに掲げた結果はラット足蹠筋肉の切開は少なくとも３時間続く熱痛覚過敏および接触異痛を誘発することを示している。本試験の主要な所見は、ギャバペンチンおよびＳ－（＋）－３－イソブチルギャバがいずれの侵害受容反応の遮断に対しても等しく有効なことである。これに反し、モルヒネは接触異痛よりも熱痛覚過敏に有効であることが見出された。さらに、Ｓ－（＋）－３－イソブチルギャバは接触異痛および熱痛覚過敏の誘発および維持を完全に遮断した。」（６頁３７行～８頁２３行）
２本件特許１、２関係
本件特許１、２について、サポート要件違反（争点１－２）を無効理由とする無効の抗弁が成立するかどうか判断する。
被控訴人らは、本件発明１及び２の特許請求の範囲（請求項１及び２）記載の「痛みの処置における鎮痛剤」にいう「痛み」には、本件明細書の「発明の概要」に記載された各痛み（前記１(2)）が含まれるが、当業者において、本件出願当時の技術常識を踏まえても、本件明細書の記載から、本件発明１及び２の化合物が炎症性疼痛及び術後疼痛以外の本件明細書記載の各痛みに対する鎮痛効果を有することを認識ですることができないから、少なくとも、上記各痛みの処置をすることができる鎮痛剤を提供するという本件発明１及び２の課題を解決できるものと認識することはできないとして、本件発明１及び２は、サポート要件に適合しない旨主張するので、以下において判断する。
(1)本件出願当時の技術常識について
ア痛み及びその機序に関する文献の記載事項
(ア)内野治人編著、「病態生理よりみた内科学    改訂３版」、金芳堂（平成８年）（甲７９、乙２８の４）
「ほとんどの痛みは、病的ではない。組織損傷またはその可能性がある場合に経験される急性疼痛は、個体の生存、日常生活を円滑に行うために必要な警告信号であり、生理的な痛みともいえる。この種の痛みは、神経経路が急性侵害刺激に対して正常に機能していることを示すものである。」
（６５１頁）
「このような病的な痛みは、しばしば慢性疼痛となる。これらの慢性疼痛は極めて多彩な特徴を持ち、その基礎となる病態生理に著しい差異があることを示す。これらを大別すると、侵害受容性（nociceptive）、神経障害性（neuropathic）、心因性（psycogenic）の3つの異なった疼痛機序が考えられる（図6-27）。
侵害受容性疼痛は、侵害受容神経路に進行しつつある侵害刺激による痛みであり、その程度はその神経経路における活動の程度に比例すると考えられる。これには体性と内臓性の痛みがあり、これまで経験した痛みの質（通常は患者がよく知っている痛みで、体性であればチクチクする、脈打つような、あるいは差し込むような痛みであり、内臓性なら鈍いあるいは絞るような痛み）によって、あるいはこれらの疼痛が生じる状況によって識別される。一般的な例として、癌の痛みや関節炎の痛みなどがある。鎮痛薬としてのモルヒネは有効である。」（６５２頁）
「神経障害性（神経因性）疼痛は、３つの亜型に分けられる。中枢性ニューロンの活動に一次的に関連するもの、交感神経系の遠心性機能に依存するもの（いわゆる交感神経依存性疼痛sympathetic-maintainedpain）、および末梢性機能に関連したものである。これらの痛みはすべて、神経損傷により急激に現れ、臨床的には、異常感覚（dysesthesia）、感覚異常（paresthesia）、あるいは神経学的障害または局在性自立神経障害のような特徴を合併する。」（６５２頁）


「第３の機序による疼痛は心因性のもので、特発性疼痛ともよばれる。この痛みは、器質性病変を伴うものと伴わないものとがある。この種の痛みを特徴付けるのは困難で、診断には器質的要因と心理的要因とがどの程度疼痛経験に寄与しているかを識別する必要があり、問題はしばしば複雑となる。」（６５３頁）
(イ)坪川孝志ら編、「最新脳神経外科学」、朝倉書店（平成８年）（甲８０、乙２８の５）
「生理的な感覚としての痛みは、生体にとって有害刺激（noxiousstimuli）により痛覚求心系が興奮し、痛みとして認知される原始的で、かつ生体にとって警告的な感覚である。感覚としての痛みと比較して、病的な痛みは現象的にみて、不快、不安、苦悩、恐怖などの情動変動が激しい点で異なっている。しかし、病的な痛みのうちには、感覚としての痛みの認知と同様の機序によって発生するものがある。痛覚レセプターへの病的刺激量の増大による侵害受容性疼痛（noxiouspain）と痛覚求心神経を病変によって刺激する神経性疼痛（neurogenicpain）とがある。これらを一括して病変による刺激過剰による病的痛みで、過剰刺激性疼痛（excesspain）と言われるものである。そのほかに、病的痛みとして重要なものは、末梢神経から大脳知覚領野までの生理的痛覚認知経路を遮断した後で発生するもので、痛覚障害を認める部位に対応して激しい痛みが発生することがある。除神経性疼痛（deafferentationpain）といわれ、脳神経外科領域で対処すべき痛みのなかで最も一般的なものである。」（１９７頁）
「ａ．痛覚求心路とその機能
生理的痛覚の適刺激は針で刺したり、焦点的に高熱を加えたり、化学物質を接触させたりする侵害的な刺激である。痛み刺激のレセプターは自由終末である。しかしいかなる感覚でも、その刺激が激しいもので、生体に有害な場合は、これを痛みとして認知している。
自由終末のレセプターが興奮すると、それにつながる末梢神経のＡδ線維、Ｃ線維が興奮されて、インパルスを脊髄後角へ伝達する。」（１９７頁）「脊髄後角内では侵害受容ニューロン（nociceptiveneuron）が第１層、第２層に分布し、広作動域ニューロン（widedynamicrange   neuron）はこれらの層に加えて、第４層・５層を中心に分布する。第２層は主として介在ニューロンであるが、そのほかの層では、脊髄視床路となるニューロンにシナプス結合している（図５．４１）。
脊髄視床路は脊髄中心管の前方を横断し、対側へ交叉し、脊髄前側索を上行して視床の皮膚感覚中継核とされる視床後腹側核（nucleusventralisposterolateralis,VPL;nucleus   ventralisposteromedialis,VPM）に終わる。」（１９７頁～１９８頁）
「この痛覚求心系を新脊髄視床路（neospinothalamictract）という。この系以外に脊髄内を上行するものに脊髄中心灰白質を多シナプス性に上行して、脳幹網様体にいたり、延髄視床路や中脳視床路となって、視床髄板内核群へ上行する経路がある。これを旧脊髄視床路（paleospinothalamictract）という（図５．４２）。」（１９８頁）
「視床中継核の有害刺激反応性ニューロンは大脳皮質感覚領の１次体性感覚領に投射している。」（１９８頁～１９９頁）
「知覚としての痛覚は、侵害刺激により、レセプターを興奮させ、Ａδ・Ｃ線維を介して、脊髄後角第１・２層、４・５層内に入り、主として新脊髄視床路を介して、視床後腹側核を経て大脳皮質知覚領にいたり、どの部位に、その程度の痛みを感じたかを認知する。その際、侵害刺激の刺激量の多寡によって、旧脊髄視床路系が活動されるかが決定され、激しい刺激の場合は、この系の活動増加とともに、視床下部、辺縁系の入力が増加して、不快感、苦悶感などを誘発することになる。
痛みによる求心性衝撃を末梢神経より脊髄視床路ニューロンへ伝達する際に、その入力を制御する痛覚の抑制系が存在している。つまり、痛みの衝撃が末梢神経より後角内の第１・２、４・５層において脊髄視床路へのシナプスの部位で侵害性入力を抑制する機構が存在する。」（１９９頁）「いずれの抑制系も後角内で、第１ニューロンから第２ニューロンとしての新・旧の脊髄視床路とのシナプス部位で抑制する作用がある（図５．４４、図５．４２）。」（１９９頁）
「ｂ．病的痛みの発症機序
病的な痛みを発症機序よりみると、炎症や組織損傷による痛覚レセプターを異常に刺激することにより、痛覚求心系を激しく興奮させる侵害受容性疼痛（nociceptivepain）、神経痛などに認められる痛覚求心系、とくに末梢神経での圧迫や絞扼によって発生する神経性疼痛（neurogenicpain）がある。さらにそのほかに痛覚求心系が末梢神経で遮断された後に発生する末梢神経除神経性疼痛（peripheraldeafferentationpain）と痛覚求心系が中枢神経内で遮断される中枢神経除神経性疼痛（centraldeafferentationpain）に分類される。
⑴侵害受容性疼痛
組織損傷による機械的な侵害レセプターへの過剰刺激や炎症による内因性発痛物質や発痛増強物質がレセプターを刺激することにより発生する痛みが侵害受容性疼痛である。この侵害レセプターの過剰な興奮が、痛覚求心系を興奮させて、情動反応を伴う痛みとなる。したがって、刺激となる組織障害に対処し、抗炎症療法を施行し、それらが効果をみる前には、モルフィンなどの鎮痛薬で対処することが可能である。
⑵神経性疼痛
神経性疼痛は、末梢神経に対する圧迫や絞扼によって発生するもので、脱髄や虚血のために異常知覚が発生したり、細系線維と太系線維との間でエファプス伝達（ephatictransmission）が発生したり、細経線維に過剰興奮を惹起させたりして、脊髄後角へ有害刺激の信号を大量に送り込み、脊髄視床路を介して、激しい痛みとして認識されるわけである。その代表的な疾患は特発性三叉神経痛（ticdouloureux）、椎間板ヘルニアによる疼痛などがあげられる。三叉神経や脊髄後根が中枢神経系へ入る部分では、髄鞘がミエリン鞘から、グリア細胞性の鞘に移行する部分にあたり、この部分での絞扼や圧迫は簡単に脱髄に陥り、線維間の短絡伝達（ephaticconduction）を誘発し、触刺激などの非侵害性刺激によっても、Aδ・C線維が興奮し、中枢神経内での生理的痛覚系を異常興奮させて、激しい痛みとして感じられることになる。
⑶除神経性疼痛


末梢神経から大脳皮質知覚野までの新脊髄視床路－視床皮質路が病変や障害によって遮断されると、その遮断された神経経路に一致する末梢部での痛覚障害が発生する。遮断発生後一定の期間を経ると、その痛覚障害部を中心に激しい痛みが発生する。それを除神経性疼痛といい、その遮断部が末梢神経にあるとき、末梢性除神経性疼痛といい、中枢神経内で遮断されている場合、中枢性除神経性疼痛という。重要なことは、痛覚求心系が遮断されて痛覚障害が発生したすべての例に除神経性疼痛が発生するわけではなく、脊髄損傷の場合の除神経性疼痛の発生率は２０％、前側索切截術後の発生率は５％、腕神経叢の神経節より近位の引き抜き損傷では９２％、遠位の損傷では２０～６７％、視床梗塞では視床後腹側核が傷害された症例に限って出現し、その出現率は１４％である。除神経性疼痛では生理的痛覚求心路が遮断されたのち、数か月、年余の経過を経て、痛覚障害が発生している部位を中心に激しい自発痛を訴え、非侵害性刺激である軽い触刺激を加えるとその自発痛が誘発され、激化するもので、モルフィン系薬物にはまったく反応しない特徴がある。この疼痛の発生機序に関して、視床痛を中心に、①障害された視床後腹外・内側核の細胞、線維の２次的な病変に求める説、②主痛覚路が障害されることで、側副性の痛覚路が興奮するとする説、③大脳皮質からの抑制系が障害されるとする説に大別されるが（表5.26）、今日なお実証されていない点が多い。」（１９９頁～２００頁）
「ａ）末梢性除神経性疼痛
末梢神経傷害後の変性・再生の過程で、外傷性神経腫（traumaticneuroma)が発生したり、また、末梢神経の変性が脊髄後角内に発生し、ついで再生過程がはじまり、脊髄後角内の第1層、第   4・5層での後角ニューロンが激しい過興奮に陥り、この第5層の過興奮は除神経性疼痛の発生源となっている。」「この過興奮が痛覚抑制系の入力を凌駕し、加えて脊髄視床路を過剰に活動させ、大脳知覚領に投射されて頑痛として認知されることになる。」（２０１頁）
「ｂ）中枢性除神経性疼痛
脊髄損傷で脊髄視床路が障害されたり、脊髄前側索切截術後に脊髄の病変による中枢性除神経性疼痛が発生することがあり、頭蓋内の病変では視床後腹側核の梗塞や小出血などで視床痛と言われている除神経性疼痛が発生する。その障害部位はＣＴやＭＲＩで検討すると、新脊髄視床路系と後索内側絨帯が、解剖学的・生理学的な立場からみて、近接していたり、混在している部位に、病巣が認められるのが特徴である。末梢性除神経性疼痛の場合のように、障害部位を含め、脊髄視床路－視床皮質路で障害部位より上位のシナプスで、激しい過興奮状態にあるニューロンを認める。」（２０１頁）
「最近、過興奮の認められる痛覚求心路では、興奮性アミノ酸を伝達物質とするNMDAレセプターが著しく増加し（図   5.46）、その拮抗薬であるMK-801の投与で、過興奮を60％以上、容量依存性に抑制できることが判明した。しかも障害部位は後索－内側絨帯などからの入力が存在している部位に限られているので、新しいシナプスの形成や神経伝達物質の変化などは、後索－内側絨帯系に関連して正常の再生様式が歪められているに違いない。これらの事実より、痛覚求心路が障害されるとその障害部で、変性、グリアの増生、ついで障害神経細胞よりの発芽、シナプスの形成、NMDAレセプターを有する新しいシナプスの増加など、maladaptiveneuroplastisityが発現し、そのために、障害部位での過放電とそれより上位の痛覚求心系を異常興奮させて除神経性疼痛を発生せしめるものと考えられる。」（２０２頁）
(ウ)後藤稠ら編、「最新医学大辞典    第２版」、医歯薬出版（平成９年）（甲７８、乙２８の３）
「カウザルギー     causalgia《灼熱痛   、疼痛性熱   感；burning   pain，thermalgia》主として外傷性の末梢神経の損傷後にみられる、自律神経症状を伴った灼熱性の疼痛を訴える疾患である。損傷を受けた神経の支配領域を中心に焼けつくような痛みと同部の血管拡張または血管収縮を示し、発汗過多や減少を呈することもある。また同部の皮膚は痛覚過敏や鈍麻などの知覚異常もみられる。原因としては、損傷部位において遠心性の交感神経線維と求心性の知覚線維の間に“artifitialSynaps”が形成され、血管運動神経と知覚神経が正のフィードバックをもつためと考えられている。治療は交感神経節切除または交感神経節のブロックが有効である。」（２３１頁）
「癌性疼痛cancer   pain癌に伴う激烈な痛みをいう。発症の原因は、癌の進展による神経の圧迫や直接浸潤、骨膜への浸潤、骨転移による骨折、脈管への浸潤と閉塞、組織の壊死、感染などによる。」（３１１頁）「三叉神経痛trigeminal   neuralgia《顔面痛、疼痛〔性〕チック、フォ
ザーギル神経痛；prosopalgia，
Fticdouloureux，Fothergill*neuralgia》JohnF.(1712-1780，医師，英）。顔面に激痛を起こす神経痛。特発性（真性）のものと症候性のものがある。特発性三叉神経痛は、神経痛の代表であり、発作的な激痛が数～数十秒続き、緩解時は無症状である。痛みの性質は電気が走るような激痛である。」（６４５頁）
「術後疼痛postoperative    pain切開創の痛み、あるいは内臓痛や術中体位の影響による関節・筋・腰痛などが総合されてその原因となる。術後1～2日まで特に痛みが激しいが、抜糸まで続くものである。術後疼痛は、創部の乏血により治癒を遅らせ、痛みによる呼吸の抑制で肺合併症をきたしやすい。治療は、一般に麻薬性鎮痛薬、ペンタゾシンやブプレノルフィンなど非麻薬性鎮痛薬、解熱性鎮痛薬が投与される。トランキライザーの併用も有効である。硬膜外ブロックや硬膜外モルヒネ投与は極めて有効な疼痛処置である。」（７６６頁）


「心因性疼痛psychogenic   pain精密検査を行っても、原因となるような器質的病変ないし病態生理的機序が見出されないにもかかわらず訴えられる疼痛、またある程度関連する器質的病変が存在する場合でも、その身体的所見から期待されるものを上回る強さで訴えられる疼痛などで、背景に心理的要因が関与していると考えられるものをいう。」（８２５頁）「ヘルペス後神経痛postherpetic   neuralgia帯状疱疹を起こす水痘・帯状疱疹ウイルスが脊髄後根神経節やそれに対応する神経節を侵し、疱疹が治癒した後も数ヵ月また何年にもわたって起こる疼痛。好発部位は三叉神経第1枝の領域で、そのほか肋間神経にも起こる。疼痛は痒いような、刺すような、焼けつくようななどと表現される。比較的年齢の高い人に多く、種々の治療も奏効しないことが多い。」（１５６９頁）(エ)矢田賢三ら編「標準脳神経外科学    第７版」医学書院（平成８年）（甲８２、乙２８の７）
「有痛性神経損傷
末梢神経の完全損傷では、支配領域の疼痛を伴うことは少ない。不全損傷では、異常感覚としての疼痛が時に見られる。特殊なものとして、以下に述べるカウザルギーがある。」（３５１頁）
「カウザルギー（causalgia，灼熱痛）：正中神経、坐骨神経の中枢側、腕神経叢の下神経幹が不完全損傷を受けたときに起こる。疼痛は、障害神経支配領域の灼熱感を伴う発作性のもので、交感神経節後線維と、感覚神経線維の電気的短絡が原因と考えられている。疼痛は、受傷後数週以内に始まる。精神的興奮や、驚愕で誘発され、睡眠中は軽減する。ふつう、数か月で自然緩解する。」（３５１頁）
(オ)柏崎禎夫編「運動器の痛み－診かた・治しかた－」医薬ジャーナル社
（平成７年）（甲８３、乙２８の８）
「ＩＶ．幻肢痛
これは一般には特別な疼痛として扱われるが、運動器の心因性疼痛に入れられるもので、心因性という面から見れば最も純粋なものである。診断は切断されて目に見えない四肢が痛むので、特別な診断法を要しない。人は、吐き気、痛みはその人の訴えによってあることを確認する。幻肢は感覚的に存在する（絵まで描ける）が、見ることもさわることもできない。ここに感覚の中で、ある、ない、の混乱が生じ、疼痛のもととなるばかりでなく、治療が困難になると考えている。この治療は幻肢を消す努力は無駄のように思われ、幻肢をはっきりして、それから治療に入るのがよいようであり、筆者らは幻肢を自由に動かせるようにする方法（自動訓練法）を考案したが他にも色々な方法があるので文献を挙げておく。ただまだ完成されたものはない。」（１３６頁）
(カ)水野美邦編、「神経内科   QuickReference    第２版」、文光堂（平成７年）（甲８４、乙２８の９）
「４．三叉神経痛
三叉神経支配領域に起こる発作性の激痛で、神経痛の中では最もよくみられるものである。通常４０歳以降に生じ、男性より女性に多く、第２、第３枝がよくおかされる。痛みは刺すような焼けるような鋭い耐え難い電撃様疼痛で、持続時間は数秒から数分である。誘発点triggerpoint   があり、頬部、口唇、鼻部などに何らかの刺激が加わると痛みが誘発される。病歴上多いものは、ものをかむ、洗顔、髭剃り、会話、歯ブラシを使うなどの動作である。ひどい場合には痛みを避けるため、会話もできない、食事もできない状態となり、そのため抑うつ状態に陥ることもある。従来多くの三叉神経痛の原因は不明といわれてきたが、近年動脈硬化により蛇行した脳底動脈やその枝が三叉神経根を圧迫しているためという説が有力となってきた。
治療はcarbamazepine（テグレトール）、diphenylhydantoin（アレビアチン）、三環系抗うつ薬などの内服薬が有効であり、それでも効果が得られない場合には三叉神経ブロックや三叉神経から硬化した動脈を遊離させる手術が行われる。」（１９８頁）
「５．帯状疱疹後神経痛post-herpetic   neuralgia帯状疱疹は後根神経節や脳神経節に潜在的に存在している帯状疱疹活動的になることが原因である。胸部の皮膚がおかされやすいが、腰仙部や頸部および顔面もおかされる。しばしば水疱出現に先だって疼痛や異常感覚がみられ、水疱出現時には痛みを伴い、水疱消失とともに痛みは消退するのが普通である。しかし、時に疼痛が水疱消失後も長く続くことがあり、帯状疱疹後神経痛と呼ばれる。痛みは灼熱感を伴い、自発的で、皮膚の感覚過敏や痛覚過敏を伴うことが多い。疼痛は徐々に減弱し、数ヵ月以内には消失することが多いが、時には年余にわたって長く続くこともある。老齢者にこの帯状疱疹後神経痛が起こりやすい傾向がある。治療として、三環系抗うつ薬やcarbamazepineなどの薬物療法がまず行われ、薬物療法が無効な場合には経皮的電気刺激や神経ブロックが施行される。」（１９８頁）
「６．神経根痛radicular   pain
神経根や脊髄内で後角が障害された際にみられるもので、痛みは障害された神経根の皮膚支配領域すなわちdermatomeに一致し、体動、咳、くしゃみ、いきみなどで増悪する傾向がある。痛みのほかに、その髄節レベルに感覚低下や筋萎縮、筋力低下、線維束性収縮fasciculationなどを伴うことがある。時に痛みが両側に起こって帯状痛の形をとったり、障害部以下の錐体路徴候を伴うこともある。多くの原因疾患があるが、椎間板ヘルニア、変形性脊椎症が最も多い。椎間板ヘルニア、変形性脊椎症とも頸椎や腰椎に起こりやすいため、神経根痛は頸部、上肢、腰部、下肢によくみられる。頸椎部や腰椎部に比較すると頻度ははるかに少ないが胸椎部に起こることもあり、その際は肋間神経痛の形をとることがある。変形性脊椎症の際には複数の神経根が同時に侵されることが少なくない。神経根痛は慢性の疼痛を主訴に医師を訪れるものの中で最も多い原因であろう。神経根の局所診断についてはdermatome   についての解剖学的知識が必須である。椎間板ヘルニア、変形性脊椎症に対する治療は、まず鎮痛薬投与、安静、牽引などを行い、無効な場合に外科的治療を考える。」（１９８頁～１９９頁）
「７．視床痛thalamic   pain


視床が障害された後、しばらくたってから対側の半身に起こる不快な痛みをいう。視床の梗塞や出血などの血管障害の後に起こることが多いが、腫瘍や術後に起こることもある。痛みは視床の障害直後ではなく、通常、数週から数ヵ月後から起こり始め、その後年余にわたって続く。痛みの内容は、ナイフで切られるような、刺されるような、焼けつくような、締めつけられるような、はぎとられるような、などに表現され、個人差が大きく、同時に不快なしびれ感を伴う。自発的な痛みはあることもないこともあるが、特徴的なことは障害部位に対する外部からの刺激で誘発されることで、時には爆発的な情動反応を伴う。刺激の強さと痛みの程度とは一定の関係がなく、軽く触るといった軽い刺激でも強い痛みが誘発される。視床痛の発現機序としては視床内の神経線維や細胞の閾値が低下し、わずかな刺激で発火するためと考えられている。治療は三環系抗うつ薬やphenothiazineが有効であるが、完全には治りにくい。モルフィンは無効である。
なお、視床以外の中枢神経の病変でも痛みが起こることがあり、中枢性疼痛centralpain   と呼ばれる。脊髄から脳幹、大脳白質、大脳皮質のどの部位の病変でも起こるが、視床痛に比べるとまれである。」（１９９頁）
「８．カウザルジアcausalgia
末梢神経の外傷後にみられる痛みをいう。痛みは通常焼けるような性質で、持続的であり、限局性に乏しく、しばしば損傷された神経の支配領域よりも広い範囲に起こる。さらに痛みは情動によって増悪し、また障害部の皮膚を触るといったささいな刺激でも悪化することがあり、患者は検査されることを嫌がる。罹患部の皮膚は平滑、淡紅色で、硬く、発汗が著しい。カウザルジアは不完全な神経損傷後に起こりやすく、特に正中神経と坐骨神経の損傷で起こりやすい。通常外傷後の数日以内に始まることが多いが、数週間たってから起こることもある。
カウザルジアは交感神経ブロックで症状がおさまることから、その発現機序に交感神経が関与していることが考えられており、反射性交感神経性ジストロフィーreflexsympathetic   dystrophyとも呼ばれる。末梢神経の不完全な切断端において、感覚線維と交感神経とがシナプスを形成するためという説が有力である。治療は交感神経ブロックを行う。cordotomyやthalamotomyは通常無効である。」（１９９頁）「９．心因性疼痛psychogenic   pain中枢神経系に器質的病変がなく、直接末梢からの侵害刺激がないにもかかわらず存在する痛みで、通常慢性疼痛の形をとるものをいう。痛む部位は通常限局性であるが解剖学的な神経支配領域に一致せず、精神的な影響を受けやすい。痛みのほかに心因性と思われる筋力低下、痛覚過敏、自律神経症状を伴うことがある。心因性疼痛は通常限局性であるとはいえ、痛みが常に１個所に固定しているのでなく、他の部位に移動しやすく、しばしば同時に２個所以上に痛みが存在し、しかもそれぞれが互いに関連のない部位であることも特徴的といえる。痛みの強さは一般にあまり強くなく、痛みの内容も漠然としており、“しめつけられるような”とか、“引っ張られるような”という比喩的表現が多い。心因性疼痛の多くは転換ヒステリーであり、その他は心気症、うつ病、分裂病、性格異常の部分症状と考えられている。治療は精神安定薬、抗うつ薬の投与や精神療法が行われるが、一般になかなか治りにくい。」（１９９頁～２００頁）
「１０．治療
上述の各項目毎に治療についても簡単に触れたが、以下疼痛の対症療法についてまとめる。
Ａ．末梢において痛みを減らすもの
ａ．プロスタグランジンなどの化学物質の抑制
アスピリン、インドメサシン、ステロイド剤、その他の非ステロイド性
抗炎症薬
ｂ．侵害受容器を活性化する伝達物質に拮抗するもの
セロトニン拮抗薬：ergotamine，methysergide
βアドレナリン遮断薬、抗ヒスタミン薬
Ｂ．侵害刺激の伝達を末梢にて抑制するもの
ａ．神経ブロック（プロカイン、アルコール、フェノール）、ｂ．経皮的電気刺激、ｃ．針治療、ｄ．抗てんかん薬、ｅ．神経切断
Ｃ．エンドルフィン受容器を直接刺激するもの
モルフィン、meperidine
Ｄ．中枢における痛覚路の遮断
cordotomy，commissural，myelotomy，thalamotomy
Ｅ．その他
精神安定薬、抗うつ薬、下垂体破壊、frontallobotomy，cingulotomy」（２００頁）
(キ)David   Borsookら編,「TheMassachusetts   GeneralHospitalHandbookofPainManagement」,Little,Brown   andCompany(1996)（甲８１、乙２８の６）
「痛みのタイプ（定義）
侵害受容性－侵害受容器の活性化によって発生する痛み。侵害受容器は、中枢神経系を除くすべての組織に存在する。痛みは、皮膚や内臓の求心性神経線維の化学的、熱的又は機械的な活性化の程度と臨床的に比例し、急性又は慢性である（体性痛、癌性疼痛、術後疼痛）。」（３２頁）「神経障害性－末梢又は中枢の痛みの経路に対する損傷に起因する痛み。進行中の疾病がなくても痛みが持続する（例えば、糖尿病性神経障害）。」
（３４頁）
「カウザルギー、反射交感神経ジストロフィー、又は交感神経依存性疼痛―末梢神経損傷に起因し、アロディニア、痛覚過敏、灼熱感及び血管運動性変化、そして発汗を含む交感神経系の機能亢進の証拠をしばしば伴う。」
（３４頁）
「求心路遮断性―中枢神経系の痛みの経路（末梢又は中枢の）に対する求心性入力が喪失する結果生じる慢性疼痛（例えば、神経捻除や脊髄損傷）。
（３４頁）」
「神経痛―神経分布における神経障害や刺激に伴う電撃痛（例えば、三叉神経痛）。」（３４頁）
「神経根障害―神経根の圧迫や分断により生じる痛み（例えば、椎間板疾患）。」（３４頁）
「中枢性―通常、脊髄視床皮質経路を含む中枢神経系での障害により生じる痛み（例えば、視床梗塞）。」（３４頁）
「心因性－神経系の解剖学的分布と一致しない痛み。しばしば、十分な検索を行っても、痛みを説明する器質的障害を認めない。」（３４頁）
「中枢由来の痛み


中枢性疼痛は、痛みの伝導経路やその近傍における、外傷性又は血管性の障害に起因することが多い。痛みは通常一定で、灼熱的、電撃的な性質を有し、行動や天気の変化により悪化する。知覚過敏や痛覚過敏、及び／又はアロディニアが常に存在する。治療は困難である。」（３４頁）「神経障害性疼痛は、数多くの病因、提案されている病態生理、そして臨床症状を伴う、最も治療困難で複雑な疼痛症候群の１つである。それは、形態の変化を伴うことなく日常生活に支障を生じる可能性があり、患者と医師の双方に我慢と忍耐を要求する。神経障害性疼痛とは、疼痛伝達系の一部に対する、末梢又は中枢、あるいはこの両者の神経損傷により生じる症状である。」（２１９頁）
「神経障害性疼痛の生物学的基礎
なぜ切断されたり引き抜かれた知覚神経が疼痛を生むのか？何がわずかな侵害刺激に対する大きな疼痛反応を引き起こし、あるいは中枢の脊髄疼痛伝達路に対する外科的処置が患者に無痛を生じ得ない理由は何か？これらや他の当惑させる臨床観察は、疼痛に携わる開業医にとって大きな問題となっている。過去数年の間に神経障害性疼痛の動物モデルが開発され、本症候群に対する神経生理学的理解の進歩が治療方針の改善に役立っている。これらのモデルは一般に、侵害受容、修飾、あるいは伝達の異常徴候を示す。」（２１９頁）
「神経接続の変化
神経の可塑性という概念が、末梢神経損傷が中枢の疼痛伝達にどう関係するかを理解する助けとなる。このモデルでは、侵害受容求心性線維の慢性的な活性化や求心路遮断、あるいは、侵害受容一次求心性線維がさまざまな程度の求心路遮断を受けている同側伝導路のような別の求心性線維源によって、中枢の疼痛伝達神経細胞が活性化される。
最近の証拠は、神経損傷後、脊髄後角において新たな神経接続が生じることを明らかにした。通常の状態では、皮膚を軽く触っても痛くない（Ａβ線維の正常な活性化）。神経損傷後では、第１層と第２層に側副路を送る新しい接続がＡβ線維（通常では、第Ⅳ層でシナプスを形成する）により形成される。これらの新しい神経接続の結果、軽い触覚が、通常なら疼痛伝達に関与している二次ニューロンと接続することになる。」（２２１頁～２２３頁）
「神経線維のタイプの喪失
有痛性神経障害の機序に対する別の仮説として、神経線維のタイプの喪失が考えられている。」（２２３頁）
「異所性インパルス
侵害受容情報を伝達する末梢線維は、通常の状態では不活性であり、疼痛刺激によってのみ活性化する。しかし、末梢神経損傷により異常な電気的活動が生じる。このような神経興奮は、求心性侵害受容入力の持続的又は変化する活動による、定常的及び間欠的な激しい疼痛の臨床症状を生じ得る。異常活動は、中枢性疼痛症候群の患者においても示されている。例えば、中枢性（及び末梢性）疼痛症候群の患者の視床では異常な電気的活動が生じている。」（２２３頁～２２４頁）
「アセトアミノフェンや非ステロイド性抗炎症薬など、軽度の体性痛に用いられる標準的鎮痛薬は、糖尿病性神経障害に対してほとんど治療効果がない。」（２２８頁）
「患者のほぼ全てに幻肢感が生じるが、幻肢痛は切断者の約３０～９０％に生じる。通常、締め付けられるような、あるいは押しつぶされるような痛みと表現されることが多いが、電撃様の痛みと表現されることもあり、喪失肢に感じられる。強さは、軽度から忍耐の限界を超えるまでさまざまである。切断から１年後、患者の４０％で幻肢痛がなくなる。」（２３０頁）(ク)Pain,vol.44,p.293-299(1991)（甲３９）「中枢感作はヒトにおける損傷後疼痛過敏状態の原因となる可能性があるので、これらのデータは、予防的な鎮痛のため、そして、確立した疼痛状態を治療するため、の双方におけるＮＭＤＡアンタゴニストの潜在的な役割に関して意義がある。」（２９３頁）
「末梢組織の損傷に続いて生じる痛覚過敏は、損傷付近の一次求心性侵害受容器の感受性の増大（末梢性感作）［1,2,23］、および、脊髄におけるニューロンの興奮性の増大（中枢性感作）の結果生じる［35,38］。中枢性感作は侵害受容の求心性入力によって引き起こされ［30,41］，閾値の長期的減少、範   囲の拡   大、後   角ニュ   ーロン   の皮膚   受容野   の応答   性の増   大［3,6,14,25,40］となって現れる。」（２９３頁）「より長時間の促通は、筋肉神経の刺激によってあるいは化学性の刺激物であるマスター   ドオイルの皮膚   塗布によって生   み出すことが   できる［30,41］。マスタードオイルは、ヒトの皮膚に塗布されたときに強烈な灼熱感を生み出し、最大で24時間続く、ラットにおける機械的及び熱痛覚過敏を生み出す［37］。マスタードオイルは、ラットにおけるＣ侵害受容器の活性のバースト（burstofactivity）を生み出すがこれは数分で減衰する［41］。この皮膚への塗布の後、後角ニューロンの受容野特性における変化［39］と屈曲反射の促通［41］が発生し、1時間より長く持続する。この化学性刺激物は、化学敏感性線維における短期間の求心性集中砲火（barrage）の持続した中枢性効果の研究に有用なモデルを提供する。」（２９４頁）(ケ)Harold    Merskeyら編,「CLASSIFICATION   OFCHRONIC    PAIN」(SecondEdition),IASPPRESS(1994)（甲７７、乙２８の２）「痛み実際の組織損傷や潜在的な組織損傷に伴う、あるいはそのような損傷の際の言葉として表現される、不快な感覚かつ感情体験。」（２１０頁）
「痛覚過敏通常は痛い刺激に対する増大した応答
痛覚過敏は、閾値を超えた刺激への増加した応答を反映する。普通は痛くない刺激によって誘発された痛みは、異痛という用語が好ましいが、痛覚過敏は、神経障害の患者などの普通の閾値や増加した閾値での増加した応答の場合に適切に用いられる。」（２１１頁）
「現在の証拠は、痛覚過敏が末梢又は中枢の感作あるいはその両方を伴う侵害受容系の混乱の結果であることを示している。しかし、重要なのは、この定義を強調する臨床的な現象と、知識の進歩により更に変化するかもしれない解釈とを区別することである。」（２１１頁）「神経障害性疼痛神経系の一次的な損傷、あるいはその機能異常が原因
となって生じた疼痛」（２１２頁）


(コ)Brain,vol.117,p.579-591(1994)（甲４１）「ブラシ誘発性の痛み（機械的接触異痛、動的機械的痛覚過敏）は、神経障害性および炎症性の疼痛状態の顕著な特徴である。ここで、我々は、機械的痛覚過敏のこの構成要素を誘導し維持する神経機構を調べた。これらの実験の本質的な結果は、ブラシ誘発性の痛みの重症度は、慢性の苦痛な神経障害を患う患者および急性の実験的な化学物質誘発性の痛みを伴う正常な個体における、背景となる痛みの強度と相関関係をもつということである。」（５７９頁）
「９人の健常者における実験で、５分間のマスタードオイルの局所塗布は、強い灼熱痛と軽い機械的刺激に対する痛覚過敏を引き起こした。」（５７９頁）
「我々は、通常のボランティアにおいて、ブラシ誘発性の痛みは、Ａβ線維が媒介する機械的痛覚過敏の基礎として中枢神経系の感作を引き起こす短期間の侵害受容Ｃ線維の興奮により引き起こされ得ると結論する。この中枢興奮性の増大、そしてそれはブラシ誘発性の痛みの発現をゆるす、はとても従順であり、無髄一次求心性神経の継続的な興奮に決定的に依存する。当然の結果として、我々は、それらは恐らく神経障害性疼痛状態にみられる他の感覚異常の説明にならないが、これらの機構が慢性神経痛における進行中およびブラシ誘発性の痛みの主な原因であり得ると提案する。これは一次侵害受容求心性神経の興奮が神経障害性痛みの重要な原因であること、および後に続くブラシ誘発性の痛みの原因となる中枢性の機構が侵害受容器活性化の通常の帰結であることを意味し得る。」（５７９頁）「ブラシ誘発性の痛みは、中枢性感作の結果として最もうまく説明される一方、一次求心性神経の異常な興奮性が神経障害性疼痛の状態に関与していることも明らかである。」（５８０頁）
「本調査の主な知見は、正常なボランティアにおける急性化学物質誘発性疼痛および慢性神経因性疼痛状態における、進行中の疼痛の大きさと、ブラシ誘発性疼痛の重症度との間に密接な相関が存在することである。両方の条件で、灼熱背景痛は、無髄一次求心性神経の持続的興奮によって媒介されると考えられる。この進行中の侵害受容器の放電は、次に、動的機械的痛覚過敏として現れる中枢性感作の状態を持続させる。これは、異常な侵害受容器興奮性および中枢性感作が、急性および慢性疼痛状態における進行中のブラシ誘発性疼痛の生成の原因となる密接に関連するメカニズムであることを意味し得る。」（５８６頁～５８７頁）
「動的機械的痛覚過敏のメカニズム
ここで、様々な証拠が、神経痛および急性実験的疼痛におけるブラシ誘発性疼痛が大きい有髄線維によってシグナル伝達されることを示すことに向かっている（Lindblomおよび   Verrillo、1979;   FruhstorferおよびLindblom、1984;Campbellら、1988b;   Frostら、1988;Price   ら、1989、1992）。通常の条件下では、大きい有髄繊線維の刺激は痛みとして決して把握されないため（Bishop、1944;Collinsら、1960;   OchoaおよびTorebjork、1983;Torebjorkら、1987）、質的スイッチはこの線維クラスによって伝達されるシグナルの中枢処理の変化を暗示する。この現象のための神経基盤は、中枢性感作と称されるプロセスである、より高次のニューロンの興奮性の増大であるであろう。中枢性体性感覚処理のこの変化は、最近、電気的ニューロン内   微小刺激を使用   して、ヒトにお   いて研究され   ている（Torebjorkら、1992）。痛みがない触感および疼痛を惹起することができる部位で神経束内刺激を実行した。一度、閾値の安定なベースラインが得られたら、侵害受容器特異的刺激物であるカプサイシンを、線維束により刺激されるテリトリーに適用した。この条件的疼痛刺激原は、機械的痛覚過敏および電気的に誘発された疼痛閾値の有意な低下を誘発した。軸索中央部レベルでの求心性ニューロンの電気的刺激は、末梢受容体末端の可能な変化を迂回するため、疼痛閾値の変化は、中枢性感作を暗示する。」（５８７頁）
(サ)Pain,vol.63,p.163-172(1995)（甲５９）「中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンのＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体媒介感作の重要性は、急性および慢性疼痛の動物モデルにおいて十分に確立されている。中枢性感作のヒトモデルは、新たなＮＭＤＡ拮抗薬のスクリーニングおよびＣＮＳニューロンの感作に関連した疼痛を有する患者における臨床試験のための投与計画の確立に有用であろう。このモデルを使用して、２つの中枢作用性鎮痛薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ケタミンおよびモルヒネ様オピオイド作動薬アルフェンタニルの静脈内注入の効果を調べた。１２人の健常者が３セッションの無作為化二重盲検クロスオーバー試験を完了した。カプサイシン注射の２５～６０分後に、被験者にケタミン（平均用量：３２ｍｇ）、アルフェンタニル（平均用量：３０７５μｇ）、または生理食塩水プラセボの静脈内注入を与えた。両方の薬とも注入中の進行中の痛みとピンプリック誘発痛覚過敏とを有意に減少させた。」（１６３頁）
「カプサイシンの皮膚内注入（Simoneetal.1989;LaMotte   etal.1991）は、かかるモデルを提供する。一時的な感覚症状は、点状刺激に対する強度の灼熱痛、接触異痛及び痛覚過敏を含んでおり、これは炎症または神経損傷によって生ずる臨床的症状に共通して見られる。」（１６４頁）「カプサイシン後の薬の注入実験による発見は、中枢性感作によって部分的に媒介される臨床症状のための治療を発達させるためのツールとして皮下カプサイシンモデルを用いることを裏付ける。コントロールされた治験からの   データ   は、ケ   タミン   （Byas-Smith   etal.1993;Backonja    etal.1994;Eideet    al.1994）及   びオピ   オイド   （Portenoy   etal.1990;Rowbothametal.1991;Cherny   etal.1994;しかしまたArner   andMeyerson1980にも見られる。）が、神経障害性疼痛の患者における痛み及び痛覚過敏を緩和しており、これは我々の結果と一致する。」（１６８頁）(シ)     StevenD.Waldman   ら編,「   InterventionalPain    Management」W.B.SaundersCompany(1996)（甲８６）
「異常な痛みのメカニズム：アロディニア


正常な状態下では、Ａ線維を活性化する入力のような低閾値機械的入力は、侵害事象として伝達されない。神経損傷後のような特定の状態下では、臨床的にカウザルギーや反射交感神経ジストロフィーと呼ばれる事象が、極めて痛い、鋭く撃つ痛みとして伝達され得る（アロディニア）。この低閾値求心性情報の翻訳ミスのメカニズムは理解されていないが、以下のような特定の現象が考慮されるべきである。」（２４頁）
「神経損傷」（３１頁）
「末梢神経の病変に続いて、痛覚過敏や接触異痛、そして自発痛の状態が発生する。前述のとおり、損傷した神経で生ずるこのような継続的な繰り返しの活動は、定常的な疼痛状態だけでなく、後角の感作をも生じさせうる。」（３１頁）
(ス)Pain,vol.61,p.221-228(1995)（甲５５）「要旨神経損傷性疼痛へのケタミンの連続皮下（s.c.）投与の効果を、帯状疱疹後神経痛を有する患者で検討した。ケタミンの急性静脈内注射後に疼痛の緩和を報告した５例の患者を、この非盲検前向き研究の対象とした。ケタミンは、携帯型輸液ポンプ（ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）を用いて、用量漸増のもと連続的に投与し、各注入速度（０．０５ｍｇ／ｋｇ／ｈ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ／ｈ、０．１０ｍｇ／ｋｇ／ｈまたは０．１５ｍｇ／ｋｇ／ｈ）での治療期間は７日７夜とした。持続痛の緩和は、ビジュアルアナログスケールで一日ごとに評価し、注入速度０．０５ｍｇ／ｋｇ／ｈで観察されたが、最も顕著であったのは、０．１５ｍｇ／ｋｇ／ｈの注入期間中であった。すべての患者が、ケタミンによる持続痛の強度の低下と、自発痛発作の強度と回数の低下を報告した。誘発痛（接触異痛及びｗｉｎｄ－ｕｐ様疼痛）の変化は注入速度の変更前に記録した。接触異痛は、０．０５ｍｇ／ｋｇ／ｈを１週間注入後に５９～１００％の最大の軽減を示し、ｗｉｎｄ－ｕｐ様疼痛は、０．１５ｍｇ／ｋｇ／ｈを１週間注入後に６０～１００％の最大の軽減を示した。」（２２１頁）
「興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）は、神経系における侵害受容情報の伝達に関与する。Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、ＥＡＡグルタミン酸の受容体サブタイプの一つであり、神経傷害性疼痛の発症において重要な役割を果たすと考えられる。」（２２１頁）「中枢性ＮＭＤＡ受容体の遮断は、神経傷害によって引き起こされる侵害受容挙動を低減し（Seltzerら1991）、一次求心性Ｃ線維の刺激の延長によって引き起こされる侵害受容細胞における過剰興奮性を減少させる。最近、ＮＭＤＡ遮断剤が神経傷害によって引き起こされる疼痛を低減させるという臨床的証拠が蓄積されてきた。神経傷害に起因する病的疼痛は、連続的ならびに自発的疼痛、およびまた、非侵害刺激によって誘発される疼痛（接触異痛）を特徴とする。侵害刺激に対する応答は増加することがあり（痛覚過敏）、疼痛は損傷した神経によって支配される領域の外側に拡張し得る（二次痛覚過敏）。非競合的ＮＭＤＡ受容体遮断剤であるケタミンは、末梢または中枢神経系（ＣＮＳ）の傷害を有する患者における連続的疼痛および誘発性疼痛を低減させ（Backonjaら、1994）、幻肢痛（StannardおよびPorter   1993）または慢性口腔顔面痛（φyeら、1993）を有する患者における疼痛を低減させた。我々は、ヘルペス後神経痛を有する患者の二重盲検、クロスオーバー試験において、ケタミンの急性静脈内（ｉ．ｖ．）注射が異痛及びワインドアップ様疼痛を含む疼痛を低減させることを見出した（Eideら、1994a）。」（２２１頁）「本研究では、ケタミン輸注が終わった後の疼痛の重症度は、処置の開始時に記録されたレベルに戻った。この観察は、ケタミンが帯状疱疹後に侵害受容ニューロンの過剰興奮性の長く続く低減をもたらさないことを示している。ＮＭＤＡ受容体の遮断が、中枢性感作が起こった後に確立された侵害受容ニューロンの過剰興奮性を逆転させることができることを示唆する実験データが提示されている（WoolfおよびThompson   1991）。」（２２６頁）
(セ)J.   MusculoskeletalPain,Vol.3,   No.2,p.35-41(1995)（甲１６２）
「要約対象    線維筋痛症症候群［ＦＳ］及び慢性疲労症候群［ＣＦＳ］における慢性の全身痛および痛覚過敏（圧痛点）の病因についての我々の理解を深める研究の概要を提供する。」（３５頁）
「結果及び結論：現在の研究の成果は、末梢（筋）及び中枢の要素を含む以下の仮説を裏付けるものである。侵害受容ニューロンの中枢性感作を導く中枢の侵害受容系の変化は、おそらくＦＳ及びＣＦＳにおける筋痛の固有の特徴である。局所の微小循環障害を示す筋肉の変化は、筋肉中の侵害受容器を興奮及び感作させうるものであり、線維筋痛症を促進し、引き金となる要素であるが、特有のものであるとは言えない。」（３５頁）(ソ)Europe    PMCにおける｢Analgesic   effectof    ketaminein    apatientwithneuropathicpain｣のウェブページ    (1996)（甲１６３）「我々は、線維筋痛症及び重度の外傷後神経障害性疼痛を伴う５４歳の女性におけるケタミンの単回／日投与の効果を報告する･･･長期鎮痛は、毎晩就寝時においてカプセルの形態で経口摂取された２５０ｍｇ／ｋｇ塩酸ケタミンによっても得られた･･･慢性疼痛状態の強度の長期抑制は、中枢の疼痛経路におけるシナプスのＮＭＤＡ受容体依存性長期増強の逆転に起因するものであろう。」
(タ)高久史麿監修、「図説病態内科講座    第１８巻症状・症候－１」、メジカルビュー社（１９９６年４月１０日）（甲８８、乙２８の１４）
「筋肉痛のメカニズム


筋肉痛は、筋障害により出現する痛みと、筋障害以外の原因により生ずる痛みに大別される。筋障害以外の原因としては、神経障害、関連痛、心因性などがある（表２）。以下に、筋肉痛の生ずるメカニズムを、原因別に図を用いて概説した。」（２４４頁）
「筋障害によって筋肉痛が起こる機序（図２）」（２４４頁）「神経障害によって筋肉痛が起こる機序（図３）」（２４４頁）「関連痛によって皮膚・筋肉の痛みが起こる機序（図４）」（２４６頁左）「心因性の線維筋痛症によって筋肉痛が起こる機序（図５）線維筋痛症は、痛覚中枢の機能的異常により痛みが増幅されて感じられる疾患である。性格、不安、ストレス、不眠などが症状の誘発や増幅に関与していると考えられている。」（２４６頁）
(チ)Annals   oftheRheumatic   Diseases,Vol.55,No.8,   p.497-501(1996)
（乙２８の２１）
「線維筋痛症の病因は基本的に不明である。男性より女性において少なくとも１０倍頻繁に生じるという知見は、未だ説明されていない。遺伝的素因は記録されていない。外傷、外科手術又は内科疾患の後に線維筋痛症が発生する場合があるということが示唆されているものの、かかる関連性は因果関係を証明するものではない。」（４９７頁）
「これに対して、非ステロイド性抗炎症薬や副腎皮質ステロイドは無効である。」（４９８頁）
(ツ)S.J.Gibson   外、Pain.vol.58p185-193（1994）（甲１６６）「線維筋痛症症候群の患者における、痛みを伴うＣＯ２レーザー刺激に引き続いた熱痛覚閾値及び脳表現関連電位の変化」（１８５頁）「末梢の一次求心性メカニズムの応答変化と、ＣＮＳプロセスの変化とが、ＦＳの病態生理に重要な役割を果たしていると推測せざるを得ない。つまり、増加した求心性応答と、低強度の化学的、機械的又は熱的な刺激に引き続いたＣＮＳ活動とが、これらの患者の経験する痛みや領域的な痛覚過敏の直接の原因であろう。」（１９２頁）
(テ)Scand   JRheumatol,vol.24,p.360-365(1995)（甲２６）
「線維筋痛症患者の痛みの分析」（３６０頁）
「疼痛の強度、筋力、静的筋持久力、圧痛閾値、および圧痛点と対照点での疼痛耐性を、線維筋痛症（FM）を有する患者３１例において、モルヒネ（９例）、リドカイン（１１例）、およびケタミン（１１例）の静脈内投与の前後で評価した。３つの試験はそれぞれ、二重盲検プラセボ対照とした。患者は、プラセボ応答者、応答者（５０％を超える疼痛強度の低下）および非応答者に分類した。モルヒネ試験では有意な変化はみられなかった。リドカイン試験では注入中及び注入後に疼痛の軽減が示された。ケタミン試験では試験期間中に疼痛強度の有意な低下が示された。圧痛点の圧痛は軽減し、持久力は有意に上昇したが、筋力に変化はなかった。これらの結果は、NMDA受容体が線維筋痛症の疼痛機構に関与するという仮説を支持する。これらの知見から、FMに中枢性感作があること、および圧痛点が二次痛覚過敏を示すことも示唆される。」（３６０頁）
「線維筋痛症は、慢性的な全身性筋肉痛、数カ所における圧痛覚過敏（圧痛点）、筋硬直、睡眠障害および疲労からなる（1）。米国リウマチ学会（ACR）が提案した線維筋痛症（FM）の分類基準では、FMは、痛覚過敏を伴う慢性疼痛症候群と定義されている（2）。」（３６０頁）
「リドカインに対する応答は均一ではなかったため、非競合的アンタゴニストであるケタミンを使用して、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体系の遮断の効果の研究を開始することは論理的であった。ＮＭＤＡ受容体の活性化は、後角における侵害受容ニューロンの中枢性感作をもたらすと考えられる。」（３６０頁）
「痛覚過敏は、侵害受容器が、組織損傷を有する領域内で感作されることを意味する一次性のものであるか、またはそれが組織損傷のない領域から惹起されることを意味する、二次性のものであってもよい。」（３６４頁）「Torebjörk等（11,12）は、マイクロ神経記録法（microneurography）の技術を用いて、実験的に誘導した皮膚の熱に対する一次痛覚過敏が、一次侵害受容ニューロンの感作によるものであることを示した。彼らはまた、動的接触に対する二次痛覚過敏が、脊髄の後角にある侵害受容ニューロンの興奮性の増加を反映する中枢性感作によるものであることを示した。」
（３６４頁）
「中枢性感作は、Ｃ－線維入力によって誘発される、これらのニューロン上でのＮＭＤＡ－受容体の活性化に起因すると考えられるが（１３）、それはまた、一次求心性神経中でのインパルスの非存在下で存在してもよい（１４）。」（３６４頁）
「ケタミンの効果に関する本研究は、後角の侵害受容ニューロンのみが影響を与えているのか、それとも脳のニューロンもまた関与しているのかという問いには回答していない。局所麻酔による硬膜外ブロックが、完全にＦＭの患者における痛みと圧痛点での圧痛を封じたという事実は、ＦＭの中枢性感作と二次痛覚過敏が、一時求心性神経のインパルスに依存しているという仮説を支持するだろう。」（３６４頁）
イホルマリン試験に関する文献の記載事項


(ア)Brain   Research,vol.518,p.218-226(1990)（甲４６）「後角深層の多種感覚受容（収束）の侵害受容ニューロンである後肢末梢受容野へのホルマリンの皮下注射は、この細胞の持続的活性化（1時間）のため使用された。この化学的侵害刺激は、発火の最初のピークを生み出し、これは10分間持続して、その後に長く続く活性の第   2ピークが発生しこれは50分間観測された。γ－Ｄ－グルタミルグリシン（DGG）、非選択的なN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）、キスカル酸／カイニン酸（非NMDA）受容体アンタゴニストはくも膜下腔内にホルマリンの前処理および後に適用された。DGG前処理（1000μｇ）（n=4）によってホルマリン反応の両方のピークの完全な停止が生成された。この投与量は、同様の細胞におけるＣ線維によって引き起こされる急性反応の十分な阻害を生み出した。しかしながら、ホルマリン反応が一度発生してからこのアンタゴニストを適用すると阻害は生成されなかった（n=4）。選択的なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである５－アミノ－ホスホノ吉草酸（AP5）（250と500μｇ）が４０分間の前処理としてくも膜下腔内に投与され、第１ピークの少量の阻害を生み出したが、第２の接続フェーズにおいては顕著で投与量に依存的な減少を記録した（n=7）。AP5は、この細胞に対するＣ線維入力には影響を与えなかった。非競合的なＮＭＤＡ受容体チャネル阻害剤であるケタミンとMK801は発火の第二相中に静脈内投与された。ケタミン（1-8mg/kg）は、ホルマリンへのニューロン反応に短期間ではあるが顕著で投与量依存的な阻害を生み出した(n=11)。MK-801（0.5-1mg/kg）はこの反応の第二相の間に細胞発火の持続した阻害という結果をもたらした（n=11）。３０分間の前処理として静脈内投与されると、MK801（0.5-1mg/kg）は第一相の小さな阻害のみを伴い、発火の第二相の投与量依存的な阻害を生み出した。最終的に、ホルマリン注射部位への、２％リグノカインによる第１ピークの間の末梢の求心性活性の障害は、第２ピークを全く変化させなかった（n=10）それゆえ、ホルマリンによって生成される求心性集中砲火（barrage）が比較的に短いタイムスパンでＮＭＤＡ介在性の中枢性活性を誘発し、この誘発された活性が長期間の痛みの状態における侵害受容とその調節の変化の一つの基礎となっている可能性があると思われる。」（２１８頁）「急性あるいは短期間に続く状態と比較して、持続したあるいは慢性的な痛みに関連する多くの問題の一つは、長く持続する痛みのある種の形態を緩和する難しさにあり、これは特に、神経損傷に関連する形態についてである［4］。一般的には、これらの問題は傷害による他の結果に加えて、末梢および中枢神経の過敏によって生じ得る。動物についての様々な研究は、末梢の侵害受容線維の感作が発生し得ること（参照６を見よ）を明らかに示し、さらに最近では、マイナー入力に対する後角の侵害受容的システムの反応を顕著に促進する、急速に誘発された中枢性過敏についての証拠が蓄積している［9,24,33,34,37］。」（２１８頁）「ホル   マリン   の皮下   注射は   、短期   間持続   する一   過性の   活性（   phasicactivity）を生み出すことが示されてきており、侵害受容の長引く持続期がこの後に発生し、これは様々な種における行動学的研究によって評価されており［3,18］、持続した侵害刺激の有用なモデルであると考えられる。」
（２１８頁）
「ＮＭＤＡチャネルブロッカーであるケタミンもまた、ワインドアップを阻害し、明らかにホルマリン応答の第２相の間のこれらのニューロンの活性を減少させた。」（２２４頁）
「ケタミンとＭＫ８０１が麻酔領域以下の量でホルマリン応答の第２相を阻害する能力は、この反応におけるＮＭＤＡレセプターのシステムの関与を示しており、そのレセプターアンタゴニストであるＡＰ５により得られた結果を確認している。」（２２４頁）
(イ)The    Journalof    Neuroscience,vol.12(9),p.3665-3670(1992)（甲４７）
「ラットにおける組織損傷に反応した中枢の感作と持続性侵害受容の発生への興奮性アミノ酸（ＥＡＡｓ）の寄与が、後肢へのホルマリンの皮下注射後に調べられた。」（３６６５頁）
「ラットにおける組織損傷に対する応答としての中枢感作及び持続性侵害受容の進行への興奮性アミノ酸（EAAs）の関与を、ホルマリンの後肢への皮下注射に続いて調べた。ホルマリン誘導侵害受容性行動は、ＥＡＡｓのＬ－グルタミン酸及びＬ－アスパラギン酸による、くも膜下への前処理により増強された。ホルマリン誘導侵害受容性応答の増強は、受容体選択性ＥＡＡアゴニストであるＮＭＤＡ及びトランス－（土）－１－アミノ－１，３－シクロペンタン－カルボン酸（ＡＣＰＤ）によるくも膜下への前処理によっても生じたが、（Ｒ，Ｓ）－α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチルイソオキサゾール－４－プロピオン酸臭化水素酸塩（ＡＭＰＡ）によっては生じなかった。ＮＭＤＡの効果は、ＡＭＰＡ又はＡＣＰＤとの共投与によって増強された。ホルマリン侵害受容性応答は、ＮＭＤＡアンタゴニストである２－アミノ－ホスホノ吉草酸（ＡＰＶ）及び（＋）－ＭＫ－８０１マレイン酸水素による、くも膜下への前処理によって用量依存的に減少したが、選択的ＡＭＰＡアンタゴニストである６－シアノ－７ニトロキノキサリン－２，３－ジオン、又は、選択的代謝調節型ＥＡＡ－受容体アンタゴニストである２－アミノ－３－ホスホノプロピオン酸によっては減少しなかった。これらの結果は、ＮＭＤＡ受容体において作用するＥＡＡｓが、ホルマリン皮下注射に続く中枢感作及び持続性侵害受容の原因となることを示唆する。」（３６６５頁）


「我々は以前（Coderreetal.,1990）、損傷に誘導される中枢性感作の行動モデルとして、ホルマリン試験を用いた。希釈されたホルマリンのラット後肢への皮下投与は、最初の５分に起きる先の激しい反応、および、注射後２０から６０分まで発現する後の中程度の反応を含む二相性の侵害刺激反応を引き起こす（DubuissonandDennis,1977:Wheeler-Aceto   etal.,1990）。リドカイン（Coderreet    al.,1990）またはμ-オピオイドDAMGO（DickensonandSullivan,1987b）のいずれかのくも膜下腔投与が、ホルマリン試験の第一相の直後ではなく、前に投与されれば、皮下ホルマリンに対する行動反応および後角ニューロン反応を阻害することが証明された。これは、ホルマリン応答の初期相の間に生じた神経作用が中枢神経系の機能の変化（すなわち、中枢性感作）を引き起こし、それが次いで後期相の間の処理に影響すること、をもたらし得ることを示唆する。」（３６６５頁）「重要なことに、EAAアゴニストは、ホルマリン注射後の効果のある（中間及び後期）相においてのみ、侵害受容性応答を増強したが、ホルマリン試験の初期相の間は、侵害受容性応答に影響を与えなかった。」（３６６８頁）
(ウ)The    Journalof    Neuroscience,vol.12(9),p.3671-3675(1992)（甲４９）
「ホルマリン誘発組織損傷の後の持続性侵害受容におけるＮＭＤＡ受容体
作動性カルシウムチャネルの役割」（３６７１頁）
「ラットにおける組織損傷に対する応答である中枢性感作および持続性侵害受容への細胞内カルシウムの貢献が、後肢へのホルマリンの皮下注射の後に調べられた。ホルマリン損傷により誘発された侵害行動は、カルシウムイオノフォアA23187またはカルシウムチャネルアゴニスト   Bay-K8644を用いたくも膜下腔内前処理によって促進させられた。逆に、ホルマリン侵害応答は、カルシウムキレーターQuin2またはカルシウムチャネルアンタゴニストであるベラパミルおよびニフェジピンを用いたくも膜下腔内前処理によって減少させられた。それぞれの物質は持続期に作用したが、ホルマリン応答の急性期には作用しなかった。Ｌ－アスパラギン酸およびＬ－グルタミン酸を用いて処理したラットにおけるホルマリン侵害行動の促進は、非競合的ＮＭＤＡアンタゴニストＭＫ－８０１を併用した前処理によって覆されたが、ニフェジピンまたは非ＮＭＤＡ興奮性アミノ酸アンタゴニスト６－シアノ－７－ジニトロ－キノキサリン―２，３－ジオンによっては覆されなかった。興奮性アミノ酸で処理されなかったラットにおいては、ＭＫ－８０１の鎮痛効果はニフェジピンにより生じるものよりも大幅に大きかった。さらに、ニフェジピンとＭＫ－８０１との併用は、ＭＫ－８０１単独と比較して、大幅な鎮痛効果を生じなかった。この結果は、ホルマリン損傷により誘発された組織損傷後の中枢性感作および持続性侵害受容は、主にNMDA受容体作動性（比較的程度は低いが電位依存性の）カルシウムチャネルを介したカルシウム流入に依存することを示す。」（３６７１頁）
(エ)Pain,vol.54,p.291-300(1993)（甲５０）「要約侵害受容の処理における脊髄での一酸化窒素（ＮＯ）合成のあり得る役割を評価するため、ＮＯ合成酵素の代替基質として作用することでＮＯ産生を阻害するアルギニン類似体の髄腔内（i.t.）投与の効果を調べた。」（２９１頁）
「ＮＧ－ニトロ－Ｌ－アルギニンメチルエステル（L-NAME）およびＮＧ－モノメチル－Ｌ－アルギニン（L-NAME）は、ホルマリン試験の第１相への最小効果（0-9分;ED50＞1.1μmol）とともに第２相への用量依存的立体特異的阻害（10-60分;ED50,135及び   246nmol）を生じさせたL-NAMEの阻害作用は   、Ｌ－   アルギ   ニンi.t.   により   用量依   存的に   反転さ   れた（ID50,4.9μmol）が、Ｄ－アルギニンによっては反転されなかった（ID-50,＞14μmol）。L-NAMEによる第2   相ホルマリン応答の抑制は、ラットの足へのホルマリン注射の前と後のいずれに投与しても類似していた。L-NAME（370nmol）の脊髄投与はN-メチル-D-アスパルテート（NMDA;6.8nmol）のi.t.注射により誘導された熱痛覚過敏をも阻止したが、D-NAME（3.7μmol）は阻止しなかった。L-NAMEの効果はL-アルギニン（4.7μmol）で反転されたが、D-アルギニン(14μmol)では反転されなかった。L-NAME、D-NAMEまたはL-アルギニンのいずれの化合物も、単独で注射された場合には正常な熱応答潜在（latencies）ないし52.5℃ホットプレートへの効果には影響を与えなかった。これらの研究は脊髄性NO合成の調節が継続する求心性集中砲火により誘導される求心性活動の促進された処理（ホルマリン試験の第2相）を減少させうることを示す。この痛覚過敏要素は、脊髄の   NMDA受容体の活性化によって開始され、それはNO生成を介して求心性インプットの実際の増大処理および続く疼痛行動の関連する痛覚過敏要素に導く。」
（２９１頁）
「結論として、本研究が強調するのは、小線維の求心性インプットの鋭い放火に続いて、脊髄処理の重要な変化が生じ、この変化した処理が新規な、そしておそらく予期しない薬理学的な複雑性を反映している。臨床研究が示唆しているのは、揮発麻酔薬を単独で用いた場合に比べて、モルヒネの使用による求心性インプットのブロック（一次Ｃ線維からのニューロペプチドの放出をブロックする。例えばGoand   Yaksh1987を見よ）又は局所麻酔に続いて、ヒトの臨床的な術後麻酔要求が減少するということである。更に留意すべきなのは、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであるケタミンが、急性の動物モデルにおける活動の欠如と対照的に、術後疼痛状態の鎮痛作用を有するということである（White1989を見よ）。これらの観察が示唆しているのは、ヒトの術後疼痛状態は、本論文で議論したような、長引く求心性の活動や脊髄のＮＭＤＡレセプターを用いた動物モデルやシステムと少なからず類似しているだろうということである。」（２９８頁～２９９頁）
(オ)European   JournalofNeuroscience,vol.6,p.1328-1334(1994)（甲５１）


「細胞内メッセンジャーである一酸化窒素、アラキドン酸およびプロテインカイネースCのラットにおける組織損傷に反応した持続性侵害受容への寄与が、後肢へのホルマリンの皮下投与の後に調べられた。ホルマリン損傷により誘発された侵害行為は、一酸化窒素合成阻害剤（ＮＧ－ニトロ－Ｌ－アルギニンメチルエステル、Ｌ－ＮＡＭＥ）、アラキドン酸の阻害剤（デキサメタゾン）またはプロテインカイネースＣの阻害剤〔プロテインカイネースＣ（１９－２６）および１－９５－（イソキノリンスルホニル）－２－メチルピペラジン二塩酸塩、Ｈ－７〕を用いたくも膜下腔内の前処理によって減少させられた。それぞれの物質はホルマリン応答の持続期に作用したが、急性期には作用しなかった。」（１３２８頁）「L-グルタミン酸またはサブスタンスPを用いて処理されたラットにおけるホルマリン侵害行為の増加（痛覚過敏）は、一酸化窒素阻害剤（L-NAME）、アラキドン酸阻害剤（デキサメタゾン）またはプロテインカイネースC阻害剤（H-7）を用いた前処理によって覆された。この結果は、ホルマリン損傷により誘発された組織損傷後の中枢性感作および持続性侵害受容、およびL-グルタミン酸およびサブスタンスP   により引き起こされたホルマリン試験における痛覚過敏は、細胞内メッセンジャーである一酸化窒素、アラキドン酸およびプロテインカイネースCに依存することを示す。」（１３２８頁）
(カ)The   JournalofNeuroscience.   Vol.15,No.11,p.7575-7584   (1995)
（甲１６８）
「ホルマリンの後肢への注入は、急性（第１相）及び持続性（第２相）の侵害受容行動を生ずる。このモデルは、持続する痛みの説明に対する中枢性感作（脊髄ニューロンの過興奮）の寄与を裏付ける決定的な証拠を提供した。」（７５７５頁）
(キ)Pain,vol.56,p.51-57(1994)（甲４２）「ＮメチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の過剰活性は、神経障害性疼痛の発生における要因の１つである可能性がある。」（５１頁）「ケタミンは、ヒトの医療に広く用いられるＮＭＤＡ遮断薬である。ケタミン（２５０ｍｃｇ／ｋｇｉ．ｖ．低速投与）を、慢性神経障害性疼痛症候群の管理のため、二重盲検プラセボ対照形式で６例の患者に投与した。末梢神経系（ＰＮＳ）疾患に関連する疼痛を有する患者全３例と、中枢痛および異常感覚症候群を有する患者３例のうち２例が、継続する疼痛の評価で一時的な軽減を示した。患者５例にみられた接触異痛、痛覚過敏および残感覚は、ケタミンの投与後改善した。ＰＮＳに関連する神経障害性疼痛を有する患者２例での用量反応評価で、ケタミンは用量依存的に効果を示すことが明らかになった。」（５１頁）
「ＰＮＳに関連する神経障害性疼痛を有する一人の患者に投与される継続するケタミンの皮下注入は、疼痛の制御において追加の改善を生じなかったが、耐えがたい認知及び記憶の副作用を生じた。一方、単回投与注入の間の副作用はマイルドであり、よく耐えうるものであった。ケタミンは、進行する一定の疼痛よりも、持続する神経障害性疼痛症状において、誘起される疼痛、及び関連する後過敏化に影響を与えた。」（５１頁）「動物の神経障害性疼痛モデルにおいて示唆されるように（YamamotoとYaksh，1992年）、痛覚過敏はＮＭＤＡ受容体によって介在される「ワインドアップ現象」の提示である可能性がある。これに関して神経障害性疼痛症候群における痛覚過敏はホルマリン誘発性の痛みの第二相（Haley等,1990年）と局所貧血の間の痛覚過敏（Sherと   Mitchell,1990年）に類似する。これらはすべて、ＮＭＤＡ受容体介在性の中枢性促通による脊髄レベルでのワインドアップ現象によって生じると思われる。」（５６頁）(ク)Brain   Research,666,p.104-108(1994)   （甲１６１）「多くの研究は、ホルマリンの痛みの後期相の発達が、初期相の間に生じた神経活動によって生み出された中枢ニューロンの長期的な機能変化（すなわち、中枢性感作）に依存することを示している。」（１０４頁）「末梢組織や神経損傷は、よく幻肢痛、自発痛、痛覚過敏、異痛などの病的疼痛症候群を引き起こす。末梢の神経や組織の損傷後に発生する痛みは、損傷によって引き起こされる中枢神経系機能の長期的な変化（すなわち、中枢性感作）に関連しているという十分な証拠がある［３］。希薄ホルマリンの皮下注射は、痛みの反応の特徴的な二相性プロファイルを生み出す。痛みの初期相は、注射後の最初の５分間に発生し、その後、約１０〜１５分間、ほとんどまたはまったく痛みを生じない。その後、痛みは安定したプラトーに上昇し、約1時間持続する［７］。最近の証拠は、後期相の痛みが部分的に初期相の間に生じた神経活動に依存していることを示している。例えば、局所麻酔薬を脊髄［４］または脊髄上構造［２３］に適用して、初期相の間の神経活動を選択的にブロックすると、持続的な後期相の発現が減少する。逆に、後期相でのみ後足を局所的に麻酔しても、疼痛行動が完全になくなるわけではないことから［４］、初期相で持続的な神経活動が生じ、末梢の入力とは無関係に後期相で疼痛行動を引き起こし得ることが示されている。」（１０４頁）
(ケ)Experimental   Neurology117,p.94-96   (1992)（甲１６４）「アミトリプチンの２０ｍｇ／ｋｇの投与は、人における長く続く痛みの動物モデルであるホルマリンテストの第２相の痛みを減少させた。」（９４頁）
「上記で引用した動物モデルの肯定的な発見にかかわらず、それぞれの動物モデルは、これらのデータの解釈に影響を与える特定の欠点がある。テールフリックテストを採用した研究（１２）は、短時間の侵害受容刺激に対するテール引き込み潜時を測定した。これは、より長く続く痛みに対する薬物の効果を常に予測するとは限らない鎮痛法である（２、３、６、７）。自切（オートトミー）研究（１、１０）では、（治療的抗うつ作用を生み出すために必要な）アミトリプチリンの継続投与が、解釈を複雑にする。薬物の向精神作用自体が、オートトミーにおいて観察された減少の原因の一部または全体である可能性があるためである。これらの欠点を回避するために、本研究では、持続性の臨床的疼痛のモデルと考えられているホルマリン試験（３、７、９）を使用して、アミトリプチリンの単回投与の効果を調査した。」（９４頁）