検察官は、本件再審開始決定が誤りであるとして各即時抗告を申し立てたのであり、かかる検察官の判断には合理性が認められ、本件即時抗告事件の判断を待たずに本件即時抗告事件を取り下げなければならない法的義務は、ない。したがって、本件再審開始決定に対して各即時抗告を申し立て、本件即時抗告事件における実験後も、本件車両からガソリンが漏出し自然発火が生じたという現実的な可能性を示す証拠が存在しなかったこと等に照らして各即時抗告を取り下げなかったことは、明らかに正当な職務行為である。よって、本件再審請求事件及び本件即時抗告事件における検察官の活動には、違法がない。
７原告の損害及びその数額
（原告の主張）
逸失利益                                  小計９１９６万４８９３円ア９月１０日から平成２７年１０月２６日（原告に対する懲役刑の執行の停止がされた日）まで                      ７０３０
万０００６円
原告は、身柄を拘束されていたために稼働能力に見合った職に就くことができず、収入を得ることができなかった。原告の稼働能力は、賃金センサス第１巻第１表の産業計・企業規模計・学歴計・女子労働者・全年齢に基づいて算出すべきところ、当該期間における収入の合計は、７０３０万０００６円となる。また、生活費及び作業報奨金を控除することは、相当ではない。
イ平成２７年１０月２７日（原告に対する懲役刑の執行の停止がされた日の翌日）から令和●年●月●日（原告６７歳）まで
２１６６万４８８７円
原告は、長期間にわたる身柄拘束によって、懲役刑の執行の停止がされた日の翌日から６７歳までの間、労働能力を一部喪失し、その喪失率は、５６％（障害等級第７級相当）である。そして、当該期間の逸失利益は、平成２７年の賃金センサス第１巻第１表（産業計・企業規模計・学歴計・女子労働者・全年齢）に基づいて算出すべきところ、その合計額は、２１６６万４８８７円となる。
本件刑事事件における弁護士費用及び実験、鑑定等の実費
４５９５万００００円
原告は、弁護人らに対し、捜査段階から本件再審判決が言い渡されるまで、法廷内外での弁護活動を依頼した。また、再現実験費用、学識経験者らとの打合せ費用及び自動車の調査費用も必要であった。原告は、これらの費用として、弁護人らに対し、交付を受けた刑事補償法に基づく補償金９１９０万円の２分の１である４５９５万円を支払ったから、被告らは、同額を賠償すべきである。
慰謝料                                    １億００００万００００円原告は、警察官及び検察官の各違法行為により生じたいわゆる冤罪によって、多大な精神的苦痛を受けた。しかし、被告らは、反省せず、原告に対し、謝罪せず、Ａ４は、原告が現在も犯人であると思っていると法廷で証言した。また、原告を無罪とする本件再審判決が確定した後も、原告が犯人であると罵る世間の声は、いまだ消えない。また、原告は、長期間の身柄拘束によって、高度の心的ストレスを受け、刑務所における決められた生活によって人間関係の構築が困難となった。さらに、原告は、社会との断絶によって社会人としてキャリアを積むこともできなくなってしまった。これらにより、原告は、労働能力の一部を喪失した（障害等級第７級相当）。これらによる原告の慰謝料は、１億円を下らない。
からまでの合計額                       ２億３７９１万４８９３円損益相殺                                      ９１９０万００００円原告が交付を受けた補償金９１９０万円は、損益相殺の対象となる。本件の弁護士費用相当損害額                    １４６０万１４８９円弁護士費用相当損害額は、損益相殺後の残額１億４６０１万４８９３円の１割に当たる１４６０万１４８９円とするのが相当である。合計額                                    １億６０６１万６３８２円上記の損益相殺後の残額１億４６０１万４８９３円及び上記の弁護士費用相当損害額１４６０万１４８９円の合計額は、１億６０６１万６３８２円となる。
請求額（一部請求）                    １億４５９７万５００６円原告は、上記の一部である１億４５９７万５００６円を、請求する。
（被告大阪府の主張）
否認ないし争う。原告は、補償金の交付を受けており、原告の身柄拘束期間における損害は、これにより、補填されている。
逸失利益
ア９月１０日から平成２７年１０月２６日（原告に対する懲役刑の執行の停止がされた日）まで
原告は９月１０日当時、就労していたのであるから、逸失利益は、その当時の原告の収入額及びその後の見込み収入額に基づいて算出すべきである。そして、賃金センサスを用いる場合、原告の学歴に応じた数値を用いるべきである。また、原告は身柄を拘束されている間生活費の負担を免れていたのであるから、少なくとも３割は、控除されるべきである。イ平成２７年１０月２７日（原告に対する刑の執行が停止された日の翌日）
から令和●年●月●日（原告６７歳）まで
原告は、心的外傷後ストレス障害等の精神疾患に罹患していると診断され、通院したことを示す証拠を提出しておらず、原告に心的ストレスが残存しているとは認められない。よって、上記期間における逸失利益は、認められない。
本件刑事事件における弁護士費用及び実験等に要した実費原告は、根拠となる証拠を示しておらず、具体的な費用が特定されていない。
慰謝料
補償金は、慰謝料的要素も全て考慮した上で算定されており、１億円は、高額に過ぎる。
本件の弁護士費用相当損害額
損益相殺後の損害賠償金額の１割が相当である。
（被告国の主張）
否認ないし争う。
逸失利益
ア９月１０日から平成２７年１０月２６日（原告に対する懲役刑の執行の停止がされた日）まで
原告は、９月１０日当時月額約１０万円の収入を得ていたにとどまるから、無条件に、賃金センサスに基づいて算出される収入を得ていた蓋然性があったとはいえない。また、原告の実際の学歴に即して、高卒の全年齢の平均賃金に基づいて基礎収入を算出すべきである。また、逸失利益を認める期間について、警察官による同日の任意同行、通常逮捕並びにその後の検察官による勾留請求及び勾留期間延長請求に違法はないから、同日を始期とすべきではない。さらに、逸失利益の算定に当たっては、生活費を控除するべきである。
イ平成２７年１０月２７日（原告に対する懲役刑の執行の停止がされた日の翌日）から令和●年●月●日（原告６７歳）まで


令和５年１２月１９日判決言渡同日原本受領    裁判所書記官令和４年（ワ）第１０８１６号発信者情報開示請求事件
口頭弁論終結の日令和５年１０月２４日
判決
原        告      株式会   社バソ   キア
同代表者代表取締役
同訴訟代理人弁護士     杉山   央
被        告      株式会   社オプ   テージ
同代表者代表取締役
同訴訟代理人弁護士      嶋    野    修    司同             増    田    拓    也
主文
１被告は、原告に対し、別紙「発信者情報目録」記載の各情報を開示せよ。２訴訟費用は被告の負担とする。
事実及び理由
第１請求
主文同旨
第２事案の概要
１本件は、原告が、被告との契約者である氏名不詳者ら（以下「本件契約者ら」という。）がいわゆるファイル交換共有システムであるＢｉｔＴｏｒｒｅｎｔ（以下「ビットトレント」という。）を利用して、原告が著作権を有する別紙「著作物目録」記載の各動画（以下「本件各著作物」という。）の複製物である電子データを本件契約者らの管理する端末にダウンロードし、公衆からの求めに応じて自動的に送信し得る状態とする、又は、前記データの自動公衆送信を行ったことにより、本件各著作物に係る原告の著作権（公衆送信権）が侵害されたことが明らかであり、本件契約者らに対する損害賠償請求等のため、被告が保有する別紙「発信者情報目録」記載の各情報（以下「本件各発信者情報」という。）の開示を求める正当な理由があると主張して、電気通信事業を営む被告に対し、特定電気通信役務提供者の損害賠償責任の制限及び発信者情報の開示に関する法律（以下「法」という。）に基づき、本件各発信者情報の開示を求める事案である。２前提事実（争いのない事実、掲記の証拠〔特に明示する場合を除き各枝番号を含む。以下同じ。〕及び弁論の全趣旨により容易に認定できる事実）
(1)当事者
原告は、動画の販売、提供等を目的とする株式会社である（弁論の全趣旨）。被告は、電気通信事業を営む株式会社であり、一般利用者に向けてインターネット接続サービスを提供しているプロバイダである。
(2)本件各著作物
本件各著作物は、別紙「著作物目録」記載の各発売日に、ＤＶＤとしてそれぞれ販売された（甲２の２、２の３）。
(3)ビットトレントの仕組み（甲４、５、７、１１）ビットトレントは、いわゆるＰ２Ｐ方式の通信システム（プロトコル）及びそのネットワークであり、その概要や利用の手順は、次のとおりである。アビットトレントを通じて特定のファイル（以下「目的ファイル」という。）をダウンロードしようとするユーザーは、ファイルをダウンロードするための「クライアントソフト」を自己の端末にインストールした上で、「インデックスサイト」と呼ばれるウェブサイトにアクセスし、目的ファイルの所在等の情報が記録された「トレントファイル」をダウンロードする。
イユーザーは、当該トレントファイルをクライアントソフトに読み込ませることにより、「トラッカー」と呼ばれるサーバと接続し、目的ファイルの全部又は一部を保有している他のユーザーのＩＰアドレスを取得し、それらのユーザー（以下、データをやりとりする相手となるユーザーの端末を「ピア」という。）と接続した上で、ピアが保有する、目的ファイルが分割されたもの（以下「ピース」という。）をダウンロードする。
ウユーザーは、ダウンロードした目的ファイル（ピース）について、自動的にピアとしてトラッカーに登録される仕組みになっており、目的ファイルについて他のユーザーからの要求があれば、目的ファイル（ピース）を提供しなければならないことから、ユーザーは、目的ファイルをダウンロードすると同時にアップロードが可能な状態に置かれることになる。
エユーザーは、ビットトレントのネットワーク上のピアと接続してピースを取得し、完全な状態の目的ファイルを復元する。
(4)原告による調査の概要（甲１の２、１の３、４、１１）原告は、本件訴えの提起に先立って、調査会社（以下「本件調査会社」という。）に対し、ビットトレントを利用した著作権侵害行為についての調査（以下「本件調査」という。）を依頼した。
本件調査会社は、本件調査を踏まえ、原告に対し、別紙「発信者情報目録」記載の日時頃、同記載の各ＩＰアドレスの割当てを受けた本件契約者らが本件各著作物を複製したファイル（甲１７。以下「本件各動画」という。）のダウンロード及びアップロードを行っていたことを報告した。
(5)被告による本件各発信者情報の保有
被告は本件各発信者情報を保有している。
３争点
(1)特定電気通信による情報の流通によって原告の著作権が侵害されたことが
明らかであるか（争点１）
(2)本件各発信者情報の開示を受けるべき正当な理由があるか（争点２）
第３争点に関する当事者の主張
１特定電気通信による情報の流通によって原告の著作権が侵害されたことが明
らかであるか（争点１）
（原告の主張）
(1)   原告が本件各著作物の著作権を有するか
ア原告は、株式会社Ｈｏｒｉｚｏｎ（以下「訴外会社」という。）に対し、本件各著作物について、第三者認証機関であるＩＰＰＡ（特定非営利活動法人知的財産振興協会）に対する審査業務を委託したことから、本件各著作物には訴外会社のＩＰＰＡの番号及び同認証マークが表示されることになった。通常、同番号として表示される者が著作権者である可能性が高いところ、本件では、これに当たる訴外会社が、原告が著作権者であると述べている。
したがって、原告は、本件各著作物の著作権者であり、その著作権を有する。
イ著作権法１５条に関する主張
本件各著作物は、原告がその作成を発意し、それに基づき原告の業務に従事する者らが企画し、全体的な製作に関する決定を行ったものである。また、本件各著作物の撮影や演出等、製作にかかる一切の作業は、原告の業務に従事する者により、原告の職務として行われた。
したがって、著作権法１５条により、本件各著作物の著作者は原告であり、原告が本件各著作物の著作権者である。
ウ著作権法２９条に関する主張


本件各著作物は、デジタル撮影された連続撮影した多数の静止画像を、パソコンなどのアプリケーションを利用して急速に順次投影し、目の残像現象を利用して動きのある画像として見せるものであり、これらに必要なデータはすべて電子ファイルとして固定されているから、本件各著作物は、映画の著作物に該当する。本件各著作物は、原告代表者が製作の全体を統括するほか、原告の従業員らが、原告の発意に基づき、それぞれ、監督、演出、撮影、美術等を担当して作成されたものである。また、本件各著作物の全体的な製作に関する決定は、原告代表者や従業員により行われているから、本件各著作物の著作者は、本件各著作物の製作に参加することを、原告と約束した者で構成されているといえる。したがって、著作権法２９条により、映画製作者である原告が、本件各著作物の著作権者である。
(2)権利侵害の明白性
ア本件調査に信用性があること
本件調査会社は、ビットトレントの開発会社が管理をしているソフトウェア「μＴｏｒｒｅｎｔ」（以下「本件ソフト」という。）を使用して、後記(ｱ)～(ｵ)の調査方法により機械的に調査を行っていることから、恣意が介在する可能性はなく、信用性がある。
(ｱ)映像メーカーから著作権侵害の調査を行うことについて許諾を受け   た対象作品の品番やその他の情報を確認する。
(ｲ)対象作品をインデックスサイトで検索し、パソコンにトレントファイルをダウンロードする。
(ｳ)本件ソフトを起動し、トレントファイルから、対象作品を複製したファイルのダウンロードを開始する。
(ｴ)パソコンの画面上で同ダウンロードに係る通信先のユーザーのＩＰアドレスを確認する。この際、当該ファイルを開いて、(ｱ)の対象作品（正規品）との見比べを行う。
(ｵ)取得したＩＰアドレスからプロバイダを特定する。イ本件契約者らにより本件各著作物が送信可能化されたこと(ｱ)ビットトレントの仕組みによれば、ビットトレントのクライアントソフトウェアがインストールされている端末がインターネットに接続され、当該端末が他の利用者からファイルの送信を受けている間、当該端末は、公衆である他の利用者からの求めに応じて自動的に他の利用者の端末へファイルのデータを送信しているから、自動公衆送信装置として機能し、当該端末の記録媒体は公衆送信用記録媒体となる。したがって、他のユーザーからファイルの送信を受ける行為は、自動公衆送信装置への情報の入力に当たるとともに、公衆送信用記録媒体への情報の記録（著作権法２条１項９号の５イ）に当たる。
また、ビットトレントのクライアントソフトウェアがインストールされた端末であって、当該端末の記憶領域内のファイルについて他のユーザーの求めに応じて自動的に当該ファイルを送信する状態に設定可能な記憶領域に、本件各動画の全部又は一部が記録されているものは、公衆送信用記録媒体に情報が記録されている自動公衆送信装置に当たるから、当該クライアントソフトウェアを操作して、ビットトレントのネットワークに接続した上で、本件各動画を他のユーザーの求めに応じて自動的に送信し得るように設定する行為、又は、本件各動画を他のユーザーの求めに応じて自動的に送信し得るように設定した上で、ビットトレントのネットワークに接続する行為は、公衆の用に供されている電気通信回線への接続（著作権法２条１項９号の５ロ）を行うことに当たる。
(ｲ)本件ソフトの実行画面の下部には、調査会社の端末が情報を取得している通信先の端末に関する情報が表示されるところ、ここに表記がある以上、同端末が目的ファイルの送信可能化権を侵害していることになるが、本件調査会社は、実際に動画が再生できることを確認していることから、同端末が目的ファイルを保有している割合が低い場合であっても送信可能化権侵害があることに変わりはない。ウ本件契約者らにより本件各著作物が自動公衆送信されたこと(ｱ)ビットトレントの仕組みによれば、ビットトレントのクライアントソフトウェアがインストールされた端末がインターネットに接続され、他のユーザーからファイルを受信している間は、同時に公衆たる他のユーザーからの求めに応じて自動的にファイルが送信されることから、ビットトレントを利用して他のユーザーからファイルを受信することで、必然的に自動公衆送信が生じることになる。原告は、本件調査会社を通じて、本件ソフトの実行画面に表示された本件契約者らが管理する端末から、本件各動画を受信していることから、本件契約者らが、本件各著作物を自動公衆送信したことは明らかである。
(ｲ)本件ソフトの実行画面の上部には、調査会社の端末に関する情報が表示されるところ、「ダウンロード中」と表記されている場合は、実際に目的ファイルの自動公衆送信が始まったことを意味し、その割合は著作権侵害の有無とは無関係である。
エ本件契約者らによる本件各著作物の送信可能化及び自動公衆送信に係る通信は特定電気通信に当たり、被告は開示関係役務提供者に当たること特定電気通信とは、「不特定の者によって受信されることを目的とする電気通信…の送信」（法２条１号）とされているところ、著作権法は、送信可能化及び自動公衆送信をいずれも「公衆送信」として評価しているから、同「送信」には送信可能化や自動公衆送信に係る通信も含まれる。
また、本件調査会社による本件調査において、本件契約者らからみて不特定の者（公衆）である本件調査会社の求めに応じて、本件契約者らが自動的になした電気通信の送信が特定されており、原告の本件各著作物に関する公衆送信権が侵害されていることは明らかである。
したがって、前記イ及びウの本件契約者らによる本件各著作物の送信可能化及び自動公衆送信に係る通信は、特定電気通信に当たり、当該権利侵害との関係において、被告は開示関係役務提供者に当たる。
オ違法性阻却事由の不存在
本件契約者らが本件各著作物を送信可能化及び自動公衆送信したことに関し、違法性阻却事由の存在をうかがわせる事情はない。
カ以上によれば、別紙「発信者情報目録」記載の日時頃、同記載のＩＰアドレスの割当てを受けた本件契約者らが、特定電気通信による情報の流通によって原告の著作権（公衆送信権）を侵害したことは明らかである。
（被告の主張）
(1)原告が本件各著作物の著作権を有するか
ア訴外会社名義の陳述書に信用性はなく、原告は、原告が本件各著作物の著作者であることを立証できていない。
イ著作権法１５条に関する主張については、本件各著作物には、原告の変名等が著作者名として表示されておらず、同条の適用はない。ウ著作権法２９条に関する主張については、本件各著作物の著作者が原告とは別の者であることを自認するものであるが、原告は、当該著作者が原告に対し製作への参加を約束したことの立証ができていない。
(2)権利侵害の明白性がないこと
ア本件調査に信用性がないこと


いわゆるＰ２Ｐ型ファイル交換システムにおける権利侵害情報の送信に使用されたＩＰアドレス等の特定方法については、確認試験により複数回ＩＰアドレス等の特定の結果を確認するなどして正確性が確認されること、その他当該システムによる特定方法の信頼性に疑いを差し挟むような事実がないこと等をもって、その信頼性が認められる必要がある。
本件調査は、プロバイダ責任制限法ガイドライン等検討協議会により認定されていない調査方法であり、技術的正確性を有するか否かが明らかでないから、信用性が認められない。
イ送信可能化権侵害が認められないこと
権利侵害の明白性要件との関係では、原告の開示請求に係る侵害情報の流通によって原告の権利が侵害されたことが必要となる。原告は、本件契約者らが他のユーザーから本件各動画を受信する行為が著作権法２条１項９号の５イの行為に当たると主張するが、かかる主張は主張自体失当であるし、著作権法上の公衆送信は、受信行為を含まないから、原告の主張はこの意味においても失当である。また、本件契約者らが問題となる通信時刻に保有していたファイルのピースは、全体の０．２％又は２６．４％とされており、このピースが具体的にいかなるデータであったかも明らかでなく、原告が主張する著作物の創作性のある具体的部分の複製に該当するものであるとは認められない。
ウ自動公衆送信による公衆送信権侵害が認められないこと本件各動画の一部を本件契約者らの端末から本件調査会社の端末に送信する各通信は、両端末間の１対１の通信であるから公衆送信とは認められず、自動的になされているかが明らかでないから、自動公衆送信による公衆送信権の侵害には当たらない。
また、本件で問題となる通信時刻における各通信の状況は「ダウンロード中０．０％」であり、実際には本件各動画のピースが公衆送信されていない可能性が高く、また、本件各著作物の創作性のある部分が再生できたとも認められない。エ原告が主張する各通信は特定電気通信に当たらず、被告は開示関係役務提供
者に当たらないこと
前記ウのとおり、本件各動画の一部を本件契約者らの端末から本件調査会社の端末に送信する各通信は、両端末間の１対１の通信であるから、特定電気通信に当たらず、被告は開示関係役務提供者に当たらない。
オ違法性阻却事由が存在しないとは認められないこと原告が開示を求める本件各発信者情報に係る通信は、原告が依頼をした本件調査会社と本件契約者らとの通信であり、原告の同意があると解されるから、違法性阻却事由が存在する。
２本件各発信者情報の開示を受けるべき正当な理由があるか（争点２）
（原告の主張）
原告は、本件契約者らに対し、著作権侵害を理由として、不法行為に基づく損害賠償請求等の準備をしている。そのためには、本件契約者らに係る本件各発信者情報が必要であって、その開示を求める正当な理由がある。
（被告の主張）
原告は、本件調査会社の端末と本件契約者らの端末との間の通信による権利侵害を主張しているところ、この通信自体により、原告に損害は生じていない。また、この通信以外により、本件契約者らが、原告にどのような損害を与えたかについて主張立証がされていない。
一方で、開示請求を認めることにより制約される本件契約者らの利益（通信の秘密、匿名表現の自由、プライバシー等）は極めて重大である。以上の事情を総合的に考慮すれば、原告が本件各発信者情報を入手することの合理的な必要性が認められず、正当な理由はない。
第４当裁判所の判断
１特定電気通信による情報の流通によって原告の著作権が侵害されたことが明
らかであるか（争点１）
(1)原告が本件各著作物の著作権を有するか
証拠（甲１６、１８～２０）及び弁論の全趣旨によれば、原告は、訴外会社に対し、本件各著作物について、ＩＰＰＡに対する審査業務を委託し、訴外会社は、同委託を受けて、本件各著作物に係る審査手続を代行した結果、訴外会社が本件各著作物に係る著作権者としてＩＰＰＡから認定を受けたものの、訴外会社の代表者は、本件各著作物の製作を行ったのは原告である旨を陳述していることが認められる。そして、同代表者作成に係る訴外会社名義の陳述書（甲２０）の内容に疑念を持つべき事情は見当たらない。これらの事実に照らすと、原告は本件各著作物の創作をした者と認められ、その著作権を有するものと認められる。
(2)権利侵害の明白性
ア本件調査の信用性について
(ｱ)証拠（甲１の２、１の３、５、９、１１、１６、１７、２６、２７）及び弁論の全趣旨によれば、本件調査会社は、インデックスサイト上で、本件各著作物の検索を行って、トレントファイルを入手し、ビットトレントクライアントソフトウェアである「μＴｏｒｒｅｎｔ」（本件ソフト）に、入手したトレントファイルを読み込ませ、当該トレントファイルに対応するファイルのダウンロードを開始し、その際、本件ソフトの実行画面に表示されたピアのＩＰアドレス等の情報をスクリーンショットにより保存した上で、ダウンロードした前記トレントファイルに対応する本件各動画を再生し、表示される映像が本件各著作物と同一であることを確認し、前記スクリーンショットにより保存した本件ソフトの実行画面の表示に基づき、別紙「発信者情報目録」記載の各日時頃、同記載の各ＩＰアドレスの割当てを受けた本件契約者らが本件各動画のダウンロード及びアップロードを行っていたことを特定したことが認められる。
かかる本件調査の調査方法に、特段、不合理な点は見当たらないから、本件調査の信用性は認められる。
(ｲ)これに対し、被告は、本件調査は、プロバイダ責任制限法ガイドライン等検討協議会により認定されていない調査方法であり、技術的正確性を有するか否かが明らかでない旨を主張するが、かかる被告の主張は、本件調査が信用性を欠くことを抽象的に指摘するにとどまるものであって、採用できない。
イ特定電気通信による公衆送信権侵害について


(ｱ)前記アのとおり、本件調査の結果によれば、本件調査会社は、本件ソフトを使用して、本件各動画のダウンロードを開始し、その際、本件ソフトの実行画面に表示されたＩＰアドレス等の情報をスクリーンショットにより保存した上で、ダウンロードした本件各動画を再生し、表示される映像が本件各著作物と同一であることを確認し、前記スクリーンショットにより保存した本件ソフトの実行画面の表示に基づき、別紙「発信者情報目録」記載の各日時頃、同記載の各ＩＰアドレスの割当てを受けた本件契約者らが本件各動画のダウンロード及びアップロードを行っていたことを特定した。そうすると、前記スクリーンショットによって保存された本件ソフトの実行画面の表示は、本件契約者らが管理する端末から本件調査会社が管理する端末に本件各動画が送信されている状態を表示するものであるといえる。また、ビットトレントのユーザーは、ダウンロードした目的ファイル（ピース）について、自動的にピアとしてトラッカーに登録され、他のユーザーからの要求に応じて目的ファイル（ピース）を提供するよう動作することとなるというビットトレントの仕組み及び本件調査の方法に照らすと、本件各動画を取得しようとするビットトレントのユーザーは、誰でも本件契約者らが管理する端末から本件各動画を取得する可能性があるから、当該ユーザー（本件調査を行った本件調査会社を含む。）は少なくとも不特定の者であるといえる。「公衆」（著作権法２条５項）とは、不特定の者又は特定多数の者をいうと解されるから、別紙「発信者情報目録」記載の各日時頃、同記載の各ＩＰアドレスの割当てを受けた端末は、「公衆」からの求めに応じ、本件各動画を自動的に送信していたと認められる。そして、前記各日時頃、前記各ⅠＰアドレスが割り当てられた端末から、本件調査会社が管理する端末に対してされた、本件各動画の自動公衆送信は、不特定の者によって受信されることを目的とする電気通信であって、当該電気通信の送信は特定電気通信に当たるものと認められる。
以上から、特定電気通信である前記自動公衆送信に係る情報の流通によって、原告の著作権（公衆送信権）が侵害されたといえるし、かかる侵害との関係で、被告は特定電気通信役務提供者（開示関係役務提供者）に該当する。なお、被告は、本件には令和３年法律第２７号による改正前の法が適用される旨を主張するが、改正法に関しては、改正附則２条が発信者からの意見聴取に関する経過措置を定めているほか、経過規定を置いていないことに照らすと、施行日（令和４年１０月１日）後は改正後の法が適用されると解するのが相当である。(ｲ)これに対し、被告は、本件で問題となる通信時刻における各通信の状況は「ダウンロード中０．０％」であり、実際には本件各動画のピースが公衆送信されていない可能性が高い旨を主張する。
しかし、証拠（甲２２、２６、２８、２９）及び弁論の全趣旨によれば、本件ソフトの実行画面に表示される、本件調査会社が管理する端末のダウンロード状況を示す表記が「ダウンロード中」であればダウンロードは開始されており、その割合が「０％」であってもダウンロードしたファイルを再生することは可能であることが認められる。これに加え、前記ア(ｱ)の認定事実のとおり、本件調査会社は、本件調査において、本件各動画を再生し、本件各著作物との同一性を現に確認していることから、本件ソフトの実行画面において、本件調査会社が管理する端末のダウンロード状況を示す表記が「０％」であることは、前記認定を左右しない。また、被告は、前記通信時刻において本件契約者らが保有していたファイルのピースは全体の０．２％又は２６．４％にすぎず、本件各著作物の創作性のある部分の複製に該当しない旨も指摘する。
しかし、上記の事情に加え、証拠（甲２７ないし２９）及び弁論の全趣旨によれば、データの保有率が全体の０．４％でも、映像に乱れはあるものの正規品の本質的特徴部分を直接感得できる程度に再生できたり、全体の２％でも、完全な状態で再生可能な場合があることが認められるから、本件契約者らのデータの保有率が０．２％又は２６．４％であったとしても、本件各著作物の創作性のある部分の再生は可能な状態であったと認めるべきである。
したがって、被告の前記主張はいずれも採用することができない。
ウ違法性阻却事由について
被告は、原告が開示を求める本件各発信者情報に係る通信は、原告が依頼をした本件調査会社と本件契約者らとの通信であり、原告の同意があると解されるから、違法性阻却事由が存在する旨を主張する。
しかし、原告が本件調査会社に本件調査を依頼したことが、本件契約者らの著作権侵害行為に対して同意をすることにはならない。その他、違法性阻却事由が存在することをうかがわせる事情はない。
したがって、被告の前記主張は採用することができない。エ以上から、本件契約者らが本件各著作物を自動公衆送信したことにより、特定電気通信による情報の流通によって、本件各著作物に係る原告の著作権（公衆送信権）が侵害されたことが明らかであると認められる。２本件各発信者情報の開示を受けるべき正当な理由があるか（争点２）弁論の全趣旨によれば、原告は、本件契約者らに対し、本件各著作物に係る原告の著作権が侵害されたことを理由として、不法行為に基づく損害賠償請求等をする予定であることが認められ、そのためには、被告が保有する本件各発信者情報の開示を受ける必要があると認められる。
したがって、原告には、本件各発信者情報の開示を受けるべき正当な理由がある。
３結論
よって、原告の請求はいずれも理由があるからこれらを認容することとして、主文のとおり判決する。
大阪地方裁判所第２１民事部
裁判長裁判官
武        宮      英      子
裁判官
阿   波   野      右      起
裁判官
峯            健   一   郎
（別紙）
発信者情報目録
以下の   時間に   以下の   ＩＰア   ドレス   を割り   当てら   れてい   た契約   者の氏   名又は名
称、住所及び電子メールアドレス
１   日時       令和４年（２０２２年）７月９日   １時４９分０８秒
ＩＰアドレス   （省略）
２   日時       令和４年（２０２２年）７月９日   ２１時０１分３３秒
ＩＰアドレス   （省略）
以上
（別紙著作物目録省略）


令和２年１２月１４日判決言渡
令和元年（行ケ）第１００７６号審決取消請求事件
口頭弁論終結日令和２年９月２３日
判                 決
原        告      エフ．ホフマンーラロシュ    アクチェンゲゼルシャフト同訴訟代理人弁理士         園      田     吉    隆
石      岡     利    康
時      任     貴    志
中      田     博    子
同訴訟復代理人弁理士      小      梶    晴    美
仙      波    和    之
被        告         アムジェンインコーポレイテッド同訴訟代理人弁護士          山     本     健     策
福     永          聡
難     波     早登    至
千     田     史      皓
同訴訟代理人弁理士        馰      谷      剛      志
富     樫     征      也
主                 文
１原告の請求を棄却する。
２訴訟費用は原告の負担とする。
３この判決に対する上告及び上告受理申立てのための付加期間を３０日と定める。
事実    及び    理由
第１請求
特許庁が無効２０１７－８００１５４号事件について平成３１年１月２２日にした審決を取り消す。
第２事案の概要
本件は，特許無効審判請求に対する不成立審決の取消訴訟である。争点は，後記１に係る特許の請求項１～１７の記載要件違反（実施可能要件違反，サポ－ト要件違反），新規性及び進歩性の有無である。
１特許庁における手続の概要等
被告は，発明の名称を「炎症性疾患および自己免疫疾患の処置の組成物および方法」とする発明に係る特許権（特許第５７６６１２４号）の特許権者である（以下「本件特許権」といい，本件特許権に係る特許を「本件特許」という。甲１９）。本件特許に係る出願（以下，「本件特許出願」という。）は，平成２２年１月２０日に，パリ条約による優先権主張（２００９年〔平成２１年〕１月２１日米国。以下，同日を「本件優先日」といい，優先権主張の基礎とされた出願〔甲１１〕を「本件基礎出願」という。）を伴って出願されたもので，本件特許権は，平成２７年６月２６日に設定登録された（甲１９）。
被告は，平成２８年７月２６日付けで，訂正請求をし，特許庁は，本件特許の請求項１～１９について訂正を認めた（甲１４。以下，訂正後の請求項１～１９に係る発明を，それぞれ「本件発明１」～「本件発明１９」といい，併せて，「本件発明」という。また，本件特許の明細書及び図面を「本件明細書」という。）。原告は，平成２９年１２月２０日，特許庁に対し，本件発明について，特許を無効とすることを求めて審判（以下，「本件審判」という。）の請求をし，特許庁は，上記請求を無効２０１７－８００１５４号事件として審理した上，平成３１年１月２２日，「本件審判の請求は，成り立たない。」との審決（以下，「本件審決」という。）をし，その謄本は同月３１日，原告に送達された。
２訂正後の本件特許の特許請求の範囲等
(1)本件発明１～１９について
【請求項１】（本件発明１）
被験体において炎症性疾患，障害または状態を処置する方法において使用するための組成物であって，該組成物は，ＩＬ－２改変体を含み，該ＩＬ－２改変体は，（ａ）配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸の配列を含み，（ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し，（ｃ）配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しており，および（ｄ）(ⅰ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２Ｒβ親和性を有するか，(ⅱ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い，ＩＬ－２Ｒα親和性を有し，かつ，配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２Ｒβ親和性を有するか，(ⅲ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性を有するか，または，（ⅳ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い，ＩＬ－２Ｒα親和性を有し，かつ，配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２Ｒβおよ
びＩＬ－２Ｒγ親和性を有し，
該炎症性疾患，障害または状態は，自己免疫疾患，器官移植片拒絶，または，移植片対宿主病である，組成物。
【請求項２】（本件発明２）
前記炎症性疾患，障害または状態は，喘息，糖尿病，関節炎，アレルギー，器官移植片拒絶，および移植片対宿主病からなる群より選択される，請求項１に記載の組成物。
【請求項３】（本件発明３）
前記ＩＬ－２改変体は，配列番号１に少なくとも９５％同一のアミノ酸の配列を含む，請求項１に記載の組成物。
【請求項４】（本件発明４）
前記ＩＬ－２改変体は，配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い，ＩＬ－２Ｒα親和性を有する，請求項１に記載の組成物。
【請求項５】（本件発明５）
前記ＩＬ－２改変体は，インビトロにおいて，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長または生存を促進する，請求項１に記載の組成物。
【請求項６】（本件発明６）
前記ＩＬ－２改変体は，アミノ酸３０，アミノ酸３１，アミノ酸３５，アミノ酸６９，およびアミノ酸７４からなる群より選択される位置に，配列番号１において記載されるポリペプチド配列において変異を含む，請求項１に記載の組成物。
【請求項７】（本件発明７）
前記３０位の変異は，Ｎ３０Ｓである，請求項６に記載の組成物。
【請求項８】（本件発明８）
前記３１位の変異は，Ｙ３１Ｈである，請求項６に記載の組成物。
【請求項９】（本件発明９）
前記３５位の変異は，Ｋ３５Ｒである，請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】（本件発明１０）


前記６９位の変異は，Ｖ６９Ａである，請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】（本件発明１１）
前記７４位の変異は，Ｑ７４Ｐである，請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】（本件発明１２）
前記ＩＬ－２改変体は，機能的ＩＬ－２受容体複合体を含むエクスビボＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を誘発するが，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が，配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して低下している，請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】（本件発明１３）
前記ＩＬ－２改変体は，配列番号１において記載されるポリペプチド配列の８８位において変異を含む，請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】（本件発明１４）
前記８８位の変異は，Ｎ８８Ｄである，請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】（本件発明１５）
前記ＩＬ－２改変体は，インビボにおいて該ＩＬ－２改変体の血清半減期を延長する化学物質またはポリペプチドに結合体化されている，請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】（本件発明１６）
炎症性疾患，障害または状態の処置のための医薬の調製におけるＩＬ－２改変体
の使用であって，該ＩＬ－２改変体は，
（ａ）配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸の配列を含み，（ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し，（ｃ）配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しており，および（ｄ）(ⅰ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２Ｒβ親和性を有するか，(ⅱ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い，ＩＬ－２Ｒα親和性を有し，かつ，配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２Ｒβ親和性を有するか，(ⅲ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性を有するか，または，（ⅳ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い，ＩＬ－２Ｒα親和性を有し，かつ，配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２Ｒβおよ
びＩＬ－２Ｒγ親和性を有し，
該炎症性疾患，障害または状態は，自己免疫疾患，器官移植片拒絶，または，移植片対宿主病である，使用。
【請求項１７】（本件発明１７）
前記ＩＬ－２改変体は，インビボにおいて該ＩＬ－２改変体の血清半減期を延長する化学物質またはポリペプチドに結合体化されている，請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】（本件発明１８）
前記ＩＬ－２改変体は，
配列番号３に記載のアミノ酸；
配列番号４に記載のアミノ酸；
配列番号５に記載のアミノ酸；
配列番号６に記載のアミノ酸；
配列番号８に記載のアミノ酸；および
配列番号９に記載のアミノ酸；
からなる群より選択されるアミノ酸の配列を含む，請求項１～１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】（本件発明１９）
前記ＩＬ－２改変体は，
配列番号３に記載のアミノ酸；
配列番号４に記載のアミノ酸；
配列番号５に記載のアミノ酸；
配列番号６に記載のアミノ酸；
配列番号８に記載のアミノ酸；および
配列番号９に記載のアミノ酸；
からなる群より選択されるアミノ酸の配列を含む，請求項１６～１７のいずれかに記載の使用。
(2)以下においては，請求項１（本件発明１）の「（ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し」を「本件発明特定事項（ｂ）」，「（ｃ）配列番号１として記載されるポリペプチド（以下，単に「野生型ＩＬ－２」，「ｗｔＩＬ－２」，「野生型」又は「ＷＴ」ということがある。）と比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しており」を「本件発明特定事項（ｃ）」，「(d)(ⅰ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２Ｒβ親和性を有するか，(ⅱ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い，ＩＬ－２Ｒα親和性を有し，かつ，配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２Ｒβ親和性を有するか，(ⅲ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性を有するか，または，（ⅳ）配列番号１として記載されるポリペプチドよりも高い，ＩＬ－２Ｒα親和性を有し，かつ，配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性を有し」を「本件発明特定事項（ｄ）」ということがある。また，ＩＬ－２Ｒα親和性，ＩＬ－２Ｒβ親和性，ＩＬ－２Ｒβγ親和性などの親和性を「α親和性」，「β親和性」，「βγ親和性」などということがある。
３本件審判で主張された無効理由
(1)無効理由１（優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１に基づく新規性欠如）


本件発明１～３，５，１２～１７は，本件基礎出願（米国特許仮出願第６１／１４６，１１１号〔甲１１〕）に基づき優先権主張の利益を享受できないものであり，甲１に記載された発明（以下，「甲１発明」という。）と同一である。(2)無効理由２（優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１，甲１及び２，又はこれらと甲３～９のうちの一又は複数との組合せに基づく進歩性欠如）
本件発明１～１９は，本件基礎出願に基づき優先権主張の利益を享受できないものであり，本件発明は，甲１，甲１及び２，又はこれらと甲３～９のうちの一又は複数との組み合わせに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができた発明である。
(3)無効理由３（仮に優先権主張の利益を享受できるとした場合の甲１に基づく特許法２９条の２違反）
本件発明１～３，５，１２～１７は，甲１発明と同一であり，しかも，本件特許出願の発明者は，甲１発明をした者と同一ではなく，また，本件特許出願時に，出願人は，甲１の出願人と同一でもない。
(4)無効理由４（実施可能要件違反）
本件発明１～１７は，当業者が実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されていないため，特許法３６条４項１号に違反する。
(5)無効理由５（サポ－ト要件違反）
本件発明１～１７は，発明の詳細な説明に記載されたものではないため，特許法３６条６項１号に違反する。
(6)無効理由６（甲２に基づく新規性欠如）
本件発明１～１７は，甲２に記載された発明（以下，「甲２発明」という。）と同一である。
(7)無効理由７（甲２に基づく進歩性欠如）
本件発明１～１９は，甲２発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
(8)甲１～１０及び１３について
甲１      国際公開第２００９／１３５６１５号甲２     米国特許出願公開第２００５／０１４２１０６号明細書
甲３      国際公開第９９／０６０１２８号
甲３の２特表２００２－５１５２４７号公報
甲４      RuthY.Lan   他「Theregulatory,inflammatory,   andＴcell   programmingrolesofinterleukin-2(IL-2)」Journal   ofAutoimmunityvol.31,No.1,p7-12,2008年甲５      ArmenB.    Shanafelt他「A    T-cell-selectiveinterleukin    2muteinexhibitspotent    antitumoractivity    andis    welltolerated    invivo」NatureBiotechnologyvol.18,p1197-1202,2000年甲６      KerstinSiegmund    他「UniquePhenotype    ofHuman    Tonsillarand    InVitro－InducedFOXP3＋CD8＋T   Cells1」TheJournalof   Immunologyvol.182,p2124-
2130,2009年
甲７      NChaput他「Identification   ofCD8＋CD25＋Foxp3＋suppressive   Tcellsincolorectalcancer   tissue」GutVol.58,p520-529,2009年甲８      国際公開第２００８／００３４７３号
甲８の２特表２００９－５４２５９２号公報
甲９      特表２００５－５２９１０８号公報
甲１０   DavidV.    Liu他「Engineered   Intrleukin-2Antagonists    fortheInhibitionofRegulatory   TCells」JImmunother   vol.32,No.9,p887-894,2009年甲１３   NatashaK    Crellin他「Altered    activationof    AKTis    requiredforthesuppressive    functionof    humanCD4   ＋CD25＋   Tregulatory    cells」BLOODvol.109,No.5,p2014-2022,2007年
４本件審決の理由の要旨
(1)本件特許出願における新規性及び進歩性の判断の基準日について
ア本件発明特定事項（ｂ）について
本件発明特定事項（ｂ）は，「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し」というものであるところ，本件基礎出願の願書に最初に添付された明細書，特許請求の範囲又は図面（以下，「本件基礎出願明細書」という。甲１１）の特許請求の範囲の請求項１に，「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激」することが記載されている。
本件基礎出願明細書には，ＩＬ－２改変体が，ＩＬ－２Ｒを介したシグナル伝達の改変によって，Ｔｒｅｇ細胞の優先的な増殖／生存／活性化をもたらすことが記載され，ＩＬ－２Ｒの活性化に際して，リン酸化されることが公知の分子の一つとしてＳＴＡＴ５が挙げられている。
ＦＯＸＰ３が，Ｔｒｅｇを同定する際のマーカー分子として用いられることは，本件優先日当時の技術常識であることを考慮すると，本件基礎出願明細書における「Ｔｒｅｇ細胞」は，「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞」と同義である。そうすると，本件基礎出願明細書には，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激しているＩＬ－２改変体が記載されているといえる。
イ本件発明特定事項（ｃ）について
本件基礎出願明細書には，ＩＬ－２改変体が，Ｔｒｅｇ細胞の成長／生存を促進するが，非調節性細胞（ＦＯＸＰ３－ＩＬ－２Ｒα＋ＣＤ４＋）の成長／生存を促進するための能力が野生型ＩＬ－２と比較して低下しているものであることが記載されている。


甲４によると，調節性Ｔ細胞であるか，非調節性Ｔ細胞であるかにかかわらず，Ｔ細胞が増殖する際には，ＳＴＡＴ５の二量体化によるリン酸化反応が生じることは本件優先日当時の技術常識である。この技術常識を踏まえると，本件発明１のＩＬ－２改変体において，非調節性Ｔ細胞（ＦＯＸＰ３－ＩＬ－２Ｒα＋ＣＤ４＋）の増殖／生存を促進するための能力が低下するということは，ＳＴＡＴ５がリン酸化する能力が低下することと同義であるといえる。
そうすると，本件基礎出願明細書には，野生型ＩＬ－２と比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているＩＬ－２改変体が開示されているものであり，本件発明特定事項（ｃ）は本件基礎出願明細書に記載されている。
ウ本件発明特定事項（ｄ）並びに本件発明特定事項（ｂ），（ｃ）及び（ｄ）
の組合せについて
(ｱ)本件基礎出願明細書には，ＩＬ－２改変体は，Ｔｒｅｇ細胞（すなわち，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞）の成長／生存を促進するが，非調節性細胞（ＦＯＸＰ３－ＩＬ－２Ｒα＋ＣＤ４＋）（すなわち，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞）の成長／生存を促進するための能力が野生型ＩＬ－２と比較して低下しているものであることが記載されている。
また，本件基礎出願明細書には，ＩＬ－２改変体の一態様として，①野生型ＩＬ－２よりも高いα親和性を有するＩＬ－２改変体が記載され，その改変体の具体例が記載されている。
さらに，本件基礎出願明細書には，Ｔｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらすＩＬ－２改変体は，低下したＰＩ３Ｋシグナル伝達能力を有しており，このＰＩ３Ｋシグナルの低下は，ＡＫＴのリン酸化の低下を指標として測定することができ，そのような改変体は，②「ＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する位置」（すなわち，親和性に関与する位置）に変異を含み得るものであって，その改変体の具体例も記載されている。なお，本件基礎出願明細書における「ＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する位置」に変異を含み得る旨の記載は，「シグナル伝達サブユニットＩＬ－２Ｒβに対する親和性の低下」との記載を考慮すると，ＩＬ－２βに対して親和性を低下させる変異を含むこと，又はＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγに対して親和性を低下させる変異を含むこと（すなわち，本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に対応する。）を意味すると理解するのが自然である。そうすると，本件基礎出願明細書には，Ｔｒｅｇ細胞の成長／生存は促進するが，非調節性細胞の成長／生存を促進するための能力が野生型ＩＬ－２と比較して低下しているＩＬ－２改変体は，α親和性の上昇及びβ親和性の低下の組合せを通して機能することが記載されているものの（本件発明特定事項(d)(ⅱ)に対応する。），上記①（ＩＬ－２Ｒαに対する高い親和性を有するＩＬ－２改変体）又は上記②（ＩＬ－２Ｒβに対して親和性を低下させる変異，又はＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγに対して親和性を低下させる変異）のいずれかの態様のみのものも具体的に示されており，また，本件基礎出願明細書の「Ｔｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらす改変体は，ＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する位置か，又はＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する他の位置の方向づけを改変する位置に変異を含む」旨の記載から，ＩＬ－２Ｒβに対して親和性を低下させる変異，又はＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγに対して親和性を低下させる変異（本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に対応する。）が，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりも，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を発揮するのに重要であることが理解できる。
したがって，当業者は，本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に対応する構成を有するＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用を有することを合理的に推認できる。(ｲ)本件発明特定事項(d)(ⅱ)又は(d)(ⅳ)は，本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に対して，さらにα親和性が向上していることを規定するものであるところ，本件基礎出願明細書には，Ｔｒｅｇ細胞の成長／生存の活性を促進するが，非調節性Ｔ細胞の成長／生存を促進するための能力が低下しているＩＬ－２改変体について，α親和性の上昇及びβ親和性の低下の組合せを通して機能することが記載されているから，本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に加えて，α親和性が向上していてもよいことが理解できる。


したがって，当業者は，本件発明特定事項(d)(ⅱ)又は(d)(ⅳ)に対応する構成を有するＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用を有することを合理的に推認できる。(ｳ)上記(ｱ)及び(ｲ)における「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用」とは，甲４に示された「調節性Ｔ細胞であるか，非調節性Ｔ細胞であるかにかかわらず，Ｔ細胞が増殖する際には，ＳＴＡＴ５の二量体化によるリン酸化反応が生じる」という技術常識を考慮すると，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞において，ＳＴＡＴ５リン酸化を誘発する能力が低下すること（本件発明特定事項（ｃ）に対応する。）及びＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激すること（本件発明特定事項（ｂ）に対応する。）を意味する。
したがって，当業者は，本件発明特定事項（ｄ）に対応する構成を有するＩＬ－２改変体は，本件発明特定事項（ｂ）及び本件発明特定事項（ｃ）に規定された性質を有するものであることを合理的に推認できる。
(ｴ)以上のとおり，本件基礎出願明細書には，本件発明特定事項（ｄ）が記載されており，また，本件発明特定事項（ｂ），本件発明特定事項（ｃ）及び本件発明特定事項（ｄ）の組合せも本件基礎出願明細書の記載から把握できる。エ本件発明１が本件基礎出願明細書に実施可能に記載されているかについて(ｱ)本件発明特定事項（ｂ），本件発明特定事項（ｃ）及び本件発明特定事項（ｄ）が本件基礎出願明細書に記載されており，これらの組合せも記載されていることは，上記ウで検討したとおりであって，本件基礎出願明細書の記載から，α親和性の向上は必須ではなく，α親和性が向上していなくても，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進するという作用を有することを理解できる。
(ｲ)このことは，本件基礎出願明細書の実施例においても裏付けられている。
本件基礎出願明細書には，野生型よりも高いα親和性を付与する変異のみを有するｍｏｄ２－４がｗｔＩＬ－２と同様の挙動を示したことが記載されているから，α親和性を向上させる変異は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を有するものではないことが理解できる。
一方，このｍｏｄ２－４（野生型よりも高いα親和性を付与する変異のみを有するＩＬ－２改変体）に，野生型よりも低下したβ親和性を付与すると理解できる変異（Ｎ８８Ｄ）及び本件基礎出願明細書には触れられていない変異（Ｉ８９Ｖ）を有するＩＬ－２改変体２－４は，野生型と比較して，２～３倍高い比率でＦＯＸＰ３＋細胞を含有していたことが，本件基礎出願明細書に記載されている。本件基礎出願明細書には，ＩＬ－２Ｒαに対するより大きな親和性を付与する具体的な変異の位置，ＩＬ－２Ｒβ又はＩＬ－２Ｒγに接触する位置が記載されているところ，第８９位は，そのどちらにも記載されていないから，Ｉ８９Ｖは，ＩＬ－２Ｒに対する親和性に影響を与えない変異であることが理解できる。そして，本件基礎出願明細書には，ＩＬ－２改変体が，ＩＬ－２Ｒを介したシグナル伝達の改変によって，Ｔｒｅｇ細胞の優先的な増殖／生存／活性化をもたらすものであるという技術的思想が記載されていることに鑑みると，ＩＬ－２改変体２－４によるＦＯＸＰ３＋細胞の増加の結果は，ＩＬ－２Ｒに対する親和性に影響を与えない変異であるＩ８９Ｖではなく，野性型よりも低下したβ親和性を付与する変異（Ｎ８８Ｄ）に起因するものであると考えるのが自然である。
そうすると，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を有するためには，α親和性ではなく，低下したβ親和性が重要であることが実施例の記載からも理解される。(ｳ)したがって，当業者は，本件基礎出願明細書の記載に基づいて，Ｉ８９Ｖ変異を有さない改変体やＩＬ－２Ｒαに対するより大きな親和性を付与する変異を有さない改変体でも，所望の作用を有することを合理的に推認できる。(ｴ)以上のとおり，本件発明１は，本件基礎出願明細書に当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているから，本件発明１は，優先権主張の利益を享受することができる。
オ本件発明２～６，８～１１，１３～１５について本件発明１が優先権主張の利益を享受できるのは上記のとおりであるから，本件発明２～６，８～１１，１３～１５は，本件発明１と同様に優先権主張の効果が認められる。
カ本件発明７について
本件基礎出願明細書の特許請求の範囲の請求項８には，「位置３０における変異がＮ３０Ｓ」であることが記載されているから，本件発明７は本件基礎出願明細書に記載されている。
キ本件発明１２について


本件基礎出願明細書には，平底プレートにおいて，ＰＢＭＣをＩＬ－２改変体２－４で培養したところ，ｗｔＩＬ－２の存在下と比較して，ＦＯＸＰ３＋細胞の存在数は，２～８倍に高まったこと，予め活性化したＴ細胞を２－４変異体と共に培養したところ，ｗｔＩＬ－２又はｍｏｄ２－４と培養した細胞と比較して，ＣＤ４＋Ｔ細胞は，２～３倍高い比率でＦＯＸＰ３＋細胞を含有していたこと，及び予め活性化され休止したＴ細胞をＩＬ－２改変体２－４に短時間暴露したところ，ＩＬ－２受容体シグナルカスケードの一部として既知であるＳＴＡＴ５のリン酸化が刺激されたことが記載されている。
これらの実験において使用されたＴ細胞は，エクスビボの状態であると認められ，また，２－４変異体は，ＩＬ－２受容体を通じて，エクスビボＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞の増殖を促進したものであることから，本件基礎出願明細書には，「機能的ＩＬ－２受容体複合体を含むエクスビボＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞」においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激するＩＬ－２改変体は記載されているといえる。したがって，本件発明１２は本件基礎出願明細書に記載されている。
ク本件発明１６及び１７について
本件発明１が優先権主張の利益を享受できるのは上記のとおりであるから，本件発明１６及び１７についても同様に優先権主張の利益を享受できる。ケ以上のとおりであるから，本件発明１～１７は優先権主張の利益を享受できる。
(2)無効理由１（優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１に基づく新規性欠如）について
ア本件発明１～３，５，１２～１７は，優先権主張の利益を享受でき，その新規性，進歩性の判断において出願日とみなされる日（判断基準日）は本件優先日（平成２１年１月２１日）であるから，本件発明１～３，５，１２～１７の新規性は甲１（国際公開日２００９年〔平成２１年〕１１月１２日）により否定されない。したがって，本件発明１～３，５，１２～１７に係る特許を無効理由１によって無効にすることはできない。
イ仮に，本件発明１～３，５，１２～１７が，優先権主張の利益を享受できない場合であっても，下記(4)（無効理由３）のとおり，本件発明１と甲１発明の間には，相違点１～３及び相違点４～６があり，このうち，少なくとも相違点２及び相違点３，若しくは，相違点５は，実質的な相違点であり，両発明は同一ではないから，無効理由１の結論を左右しない。
(3)無効理由２（優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１，甲１及び２，又はこれらと甲３～９のうちの一又は複数との組合せに基づく進歩性欠如）について
ア前記(2)のとおり，本件発明１～１７は，優先権の利益が享受できるのであるから，本件発明１～１７の進歩性は，甲１，甲１及び甲２，又はこれらと甲３～９のうちの一又は複数との組合せにより否定されない。したがって，本件発明１～１７に係る特許を無効理由２によって無効にすることはできない。
イ仮に，本件発明１～１７が優先権主張の利益を享受できない場合であっても，下記(4)（無効理由３）のとおり，本件発明１と甲１に記載された発明の間には，相違点１～３及び相違点４～６がある。
このうち，相違点２又は相違点５は，本件発明１は配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していることが特定されているのに対し，甲１発明は，ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほとんど又は全く影響を及ぼさないものである点であるところ，甲１発明において，「配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下して」いることは，いずれの証拠にも記載も示唆もされていないから，相違点２又は相違点５に係る構成は当業者が容易に想到し得るものではない。この点は，甲２～９に記載の事項を組み合わせても同様である。また，本件発明１のＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞の活性化について，ＣＤ８＋及びＣＤ４＋の両方において低下を示すものであって（本件明細書の【図２Ｂ】及び【図２Ｃ】），望ましくない炎症を総合的に抑制することができるという顕著な効果を奏するものであるから，本件発明１は，甲１発明に甲２～９に記載の事項を組み合わせても，当業者が容易に発明することができるものではない。本件発明２～１７も同様である。そうすると，仮に，本件発明１～１７が優先権主張の利益を享受できないとしても，無効理由２の結論を左右しない。
(4)無効理由３（仮に優先権主張の利益を享受できるとした場合の甲１に基づく特許法２９条の２違反）について
ア甲１の優先権主張の適否
甲１の優先権主張の基礎とされた独国特許出願１０２００８    ０２３８２０．１号（以下，「甲１基礎出願」という。）の明細書，特許請求の範囲及び図面（甲３５）には，ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒが，野生型ＩＬ－２と比較して，ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対する活性をほとんどあるいは全く有さないことが記載されていないから，甲１の先願としての地位の基準日（後願排除の基準日）は，甲１の特許出願日である平成２１年４月２８日となる。
そうすると，甲１は，本件発明１～３，５，１２～１７に係る特許の出願日とみなされる日である平成２１年１月２１日より前の「他の特許出願」には該当しないから，無効理由３は理由がない。
イまた，仮に，甲１が優先権を主張できるとしても，以下のとおり，無効理由３は理由がない。
(ｱ)本件発明１について
ａ甲１発明（技術的思想）に基づく特許法２９条の２違反
①甲１発明について
甲１の国際出願日の明細書，特許請求の範囲及び図面（以下，「甲１明細書」という。）には，次の発明が記載されている。


「被験体において自己免疫疾患を治療する方法において使用するための組成物であって，該組成物は，ＩＬ－２改変体を含み，該ＩＬ－２改変体は，（ａ）野生型ＩＬ－２のアミノ酸配列に対して，第２０位，第８８位及び第１２６位
のアミノ酸のうち少なくとも１つが置換されており，
（ｂ）ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｆｏｘｐ３＋などの制
御性Ｔ細胞の形成を選択的に誘導し，
（ｃ）野生型ＩＬ－２と比較して，ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほ
とんど又は全く影響を及ぼさない，
自己免疫疾患を治療するための組成物。」（以下，「先願発明１」という。）
②対比
本件発明１と先願発明１を対比すると，両者は，「医薬組成物であって，該組成物は，ＩＬ－２改変体を含み，該ＩＬ－２改変体は，（ａ）配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸の配列を含むものである組成物。」である点で一致し，少なくとも以下の点で相違する。
＜相違点１＞
本件発明１は，ＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激するものであるのに対し，先願発明１は，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５－ＦＯＸＰ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を選択的に誘導するものである点。
＜相違点２＞
本件発明１は，ＩＬ－２改変体は，配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているものであるのに対し，先願発明１は，ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほとんど又は全く影響を及ぼさないものである点。
＜相違点３＞
本件発明１は，ＩＬ－２改変体におけるＩＬ－２Ｒに対する親和性が(d)(ⅰ)～（ⅳ）として特定されているのに対し，先願発明１にはそのような特定はない点。
③判断
ⓐ相違点１について
先願発明１は「ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５－ＦＯＸＰ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を選択的に誘導」するものであるところ，「制御性Ｔ細胞」は「調節性Ｔ細胞」と同義であるから，先願発明１の「ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５－ＦＯＸＰ３＋などの制御性Ｔ細胞」は，「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞」に相当する。
そして，甲４によると，調節性Ｔ細胞であるか，非調節性Ｔ細胞であるかにかかわらず，Ｔ細胞が増殖する際にはＳＴＡＴ５の二量体化によるリン酸化反応が生じることが本件優先日当時の技術常識であることを考慮すると，先願発明１における「ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５－ＦＯＸＰ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を誘導」する際には，ＳＴＡＴ５のリン酸化の刺激が起きているものである。
そうすると，先願発明１の「ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５－ＦＯＸＰ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を選択的に誘導」することは，本件発明１の「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激」することに相当する。
したがって，この相違点は実質的な相違点ではない。
ⓑ相違点２について
甲４に示された技術常識を考慮すると，「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」の増殖が促進されなかったことは，「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していることを意味する。そして，甲６及び７は，ＣＤ８＋ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞が存在することを開示するものであること   ，甲１５（   JasonD.    Fontenot他「Regulatory   TCell    LineageSpecificationby    theForkhead    TranscriptionFactor    Foxp3」ImmunityVol.22,p239-341,2005年。本件審判の乙２）には，ＣＤ８陽性細胞においてＦＯＸＰ３は低レベルで発現していることが記載されていることを踏まえると，「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」は，必ずしも「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に相当するとはいえない。


したがって，甲１明細書には，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているＩＬ－２改変体が記載されているとはいえない。仮に，先願発明１における「ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞」が本件発明１の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に相当するとしたとしても，本件明細書の段落【０００３】の，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞には，ＣＤ４＋細胞とＣＤ８＋細胞があり，これらの両方は，炎症誘発性となり得るものである旨の記載を考慮すると，本件発明１の組成物を規定する用途に使用するためには，「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に含まれるＣＤ４＋細胞とＣＤ８＋細胞の両方において，「ＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」している必要があるものといえる。
一方，先願発明１において，「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」については，ＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているとしても，それ以外の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」（例えば，ＣＤ４＋細胞）におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していることは，甲１明細書には記載されていない。そして，本件明細書の段落【０００３】にも示されるように，ＣＤ４＋細胞も炎症誘発性になり得るものであるから，「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」全体のうち，一部である「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していることをもって，本件発明１の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」していることに相当するとはいえない。
ⓒ相違点３について
甲１明細書には，ＩＬ－２改変体におけるＩＬ－２Ｒに対する親和性について何ら記載されていないから，この相違点は実質的な相違点となる。
ⓓまとめ
以上のとおり，本件発明１は，先願発明１と少なくとも相違点２及び相違点３で相違するから，本件発明１は甲１明細書に記載された発明と同一であるとはいえない。ｂ甲１発明の特定の改変体に基づく特許法２９条の２違反
①甲１発明の特定の改変体について
甲１明細書には，次の発明が記載されていると認められる。「被験体において自己免疫疾患を治療する方法において使用するための組成物であ
って，該組成物はＩＬ－２改変体を含み，
該ＩＬ－２改変体は，
ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒであり，
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋及びＣＤ４＋ＣＤ２５－ＦＯＸＰ３＋などの制御性Ｔ
細胞の形成を誘導し，
ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほとんど又は全く影響を及ぼさない，組成物。」（以下，「先願発明２」という。）
②対比
本件発明１と先願発明２は，「医薬組成物であって，該組成物は，ＩＬ－２改変体を含み，該ＩＬ－２改変体は，（ａ）配列番号１に少なくとも９０％同一のアミノ酸の配列を含むものである組成物。」である点で一致し，少なくとも以下の点で相違する。
＜相違点４＞
本件発明１は，ＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激するものであるのに対し，先願発明２は，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋およびＣＤ４＋ＣＤ２５－ＦＯＸＰ３＋などの制御性Ｔ細胞の形成を誘導するものである点。
＜相違点５＞
本件発明１は，ＩＬ－２改変体は，配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているものであるのに対し，先願発明２は，ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほとんど又は全く影響を及ぼさないものである点。
＜相違点６＞
本件発明１は，ＩＬ－２改変体におけるＩＬ－２Ｒに対する親和性が(d)(ⅰ)～（ⅳ）として特定されているのに対し，先願発明２にはそのような特定はない点。
③判断
ⓐ相違点４について
前記ａ（相違点１について）で述べたとおり，相違点４は実質的な相違点ではない。
ⓑ相違点５について
前記ａ（相違点２について）で述べたとおり，この相違点は実質的な相違点である。
ⓒ相違点６について
甲５の表１における「ＩＬ－２Ｒβ」の行における結合解離定数であるＫｄ値をみると，ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒは野生型よりもＫｄ値が大きいことが読み取れる。Ｋｄ値は，大きいほど親和性が低下していることを意味するから，ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒは野生型よりもβ親和性が低下しているものである。
そうすると，先願発明２のＩＬ－２改変体は，本件発明１の本件発明特定事項(d)(ⅰ)の野生型，すなわち，配列番号１として記載されるポリペプチドよりも「低下したＩＬ－２Ｒβ親和性を有する」ことに該当する。ⓓ以上のとおり，本件発明１は先願発明２と少なくとも相違点５で相違するから，本件発明１は先願発明２と同一であるとはいえない。
(ｲ)本件発明２，３，５，１２～１５について
本件発明２，３，５，１２～１５は，本件発明１を限定した発明であるから，本件発明１と同様の理由により，先願発明１又は先願発明２と同一であるとはいえない。
(ｳ)本件発明１６及び１７について


本件発明１６の「炎症性疾患，障害または状態の処置のための医薬の調製におけるＩＬ－２改変体の使用」は，本件発明１の「炎症性疾患，障害または状態の処置する方法において使用するための組成物」に含まれるＩＬ－２改変体のカテゴリーを「使用」に変更したものであるところ，本件発明１は，先願発明１又は先願発明２と同一であるとはいえないから，本件発明１６も先願発明１又は先願発明２と同一であるとはいえない。
本件発明１７は，本件発明１６を限定した発明であるから，本件発明１６と同様の理由により，本件発明１７は，先願発明１又は先願発明２と同一であるとはいえない。(ｴ)以上によると，本件発明１～３，５，１２～１７に係る特許を無効理由３によって無効にすることはできない。
(5)無効理由４（実施可能要件違反）について
ア本件発明１について
(ｱ)本件発明１の本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に対応する構成を有するＩＬ－２改変体が，実施例に示された特定のＩＬ－２改変体と同様の効果を奏することを予測する根拠はないから，本件発明１はその全範囲にわたって使用
できないとする点（主張①）について
本件明細書の段落【０００６】において，本件発明１は，ＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋Ｔ細胞の成長／生存よりも，ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）の成長／生存を優先的に促進する，ＩＬ－２の免疫抑制変異性改変体を提供するものであることが記載されている。
そして，段落【０００８】において，ＩＬ－２改変体の実施形態として，Ｔｒｅｇ細胞におけるＩＬ－２Ｒの下流の１つもしくは複数のシグナル伝達分子のリン酸化を刺激する能力を保持するものであることが記載され，ＦＯＸＰ３－ＣＤ４＋細胞もしくはＦＯＸＰ３－ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５の非効率的なリン酸化，リン酸化の低下，またはリン酸化の欠如を示すものであることが記載されている。段落【００２０】において，本件発明１のＩＬ－２改変体の一態様として，「野生型ＩＬ－２よりもＩＬ－２Ｒαに対する高い親和性を有する」改変体が記載され，その改変体の具体例が段落【００２１】に記載されている。段落【００２２】には，Ｔ－ｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらすＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞において低下したＰＩ３Ｋシグナル伝達能力を有しており，このＰＩ３Ｋシグナルの低下は，ＡＫＴのリン酸化の低下を指標として測定することができ，さらに，そのような改変体は，「ＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する位置」（すなわち，親和性に関与する位置）に変異を含み得るものであって，その改変体の具体例も記載されている。なお，段落【００２２】における「ＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する位置」に変異を含み得る旨の記載は，段落【０００７】の「ＩＬ－２受容体のシグナル伝達鎖（ＩＬ－２Ｒβ／ＣＤ１２２および／もしくはＩＬ－２Ｒγ／ＣＤ１３２）に対する親和性の低下」との記載，及び段落【００１６】の「シグナル伝達サブユニットＩＬ－２Ｒβおよび／またはＩＬ－２Ｒγに対する親和性の低下」との記載を考慮すると，ＩＬ－２Ｒβに対して親和性を低下させる変異を含むこと，又はＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγに対して親和性を低下させる変異を含むこと（すなわち，本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に対応する。）を意味すると理解するのが自然である。段落【００２３】には，ＩＬ－２Ｒαに対する高い親和性を付与する変異と，ＩＬ－２Ｒβに対して親和性を低下させる変異又はＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγに対して親和性を低下させる変異の両変異を組み合わせたＩＬ－２改変体の具体例も記載されている。


そうすると，段落【０００７】には，ＩＬ－２改変体の特有の特性は，ＩＬ－２Ｒαに対する高い親和性を付与する変異と，ＩＬ－２Ｒβ及び／又はＩＬ－２Ｒγに対して親和性を低下させる変異の２組の変異から生じる旨が記載され，段落【００１６】には，ＩＬ－２改変体の実施形態として，ⓐＩＬ－２ＲサブユニットＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）に対する親和性の上昇，ⓑシグナル伝達サブユニットＩＬ－２Ｒβ及び／又はＩＬ－２Ｒγに対する親和性の低下の組み合わせを有するものが記載されていることから，両変異を含む段落【００２３】に記載のＩＬ－２改変体が最良の実施形態であると思われるものの，段落【００２０】又は【００２２】のいずれかの態様のみのものも具体的に示されており，また，段落【００２２】の，Ｔ－ｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらす改変体は，ＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する位置か，又はＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する他の位置の方向づけを改変する位置に変異を含む旨の記載から，ＩＬ－２Ｒβに対して親和性を低下させる変異，又はＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγに対して親和性を低下させる変異（本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に対応する。）が，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進するという本件発明１の作用を発揮するのに重要であることが理解できる。そして，このＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用とは，甲４に示された「調節性Ｔ細胞であるか，非調節性Ｔ細胞であるかにかかわらず，Ｔ細胞が増殖する際には，ＳＴＡＴ５の二量体化によるリン酸化反応が生じる」という技術常識を考慮すると，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞において，ＳＴＡＴ５リン酸化を誘発する能力が低下すること（本件発明特定事項（ｃ）に対応する。）及びＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激すること（本件発明特定事項（ｂ）に対応する。）を意味する。このことは，本件明細書の実施例においても裏付けられている。すなわち，本件明細書の実施例２において，ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）に対する親和性を向上させる変異のみを有するＩＬ－２改変体（ｈａＷＴ）は，野生型ＩＬ－２（ＷＴ）と比較して，ＦＯＸＰ３＋細胞及びＦＯＸＰ３－細胞の成長／生存に対して同様に作用し（【図２Ｂ】～【図２Ｃ】），ＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３－細胞の比率についてほとんど違いがないことから（【図２Ｅ】），ＩＬ－２Ｒαに対する親和性を向上させる変異は，本件発明特定事項（ｂ）及び本件発明特定事項（ｃ）に規定される性質にほとんど影響を与えず，その結果，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用において，さほど重要なものではないことが理解できる。一方，このｈａＷＴに対して，ＩＬ－２Ｒβ及び／又はＩＬ－２Ｒγに対する親和性を低下させる変異を有するＩＬ－２改変体（ｈａＤ，ｈａＤ.２，ｈａＤ.４，ｈａＤ.５，ｈａＤ.６及びｈａＤ.８）（なお，これらは順に，配列番号３，５～９に対応するものであることは，【図１】及び配列表の記載から明らかである。）は，ＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３－細胞の比率を増加させるものである（【図２Ｅ】）。そして，【図２Ｄ】をみると，これらの改変体は，ｈａＷＴと同程度にＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞を刺激するのに対し，【図２Ｂ】及び【図２Ｃ】をみると，これらの改変体は，ｈａＷＴよりもＦＯＸＰ３－Ｔ細胞の蓄積が非常に非効率的であることが読み取れる。そうすると，【図２Ｅ】でみられたＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３－細胞の比率の増加は，ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の増殖を抑制することなく（【図２Ｄ】），その一方で，ＦＯＸＰ３－Ｔ細胞の増殖を抑制した結果（【図２Ｂ】及び【図２Ｃ】）によるものである。このように，本件発明１のＩＬ－２改変体が，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用を有するには，ＩＬ－２Ｒαに対する向上した親和性ではなく，ＩＬ－２Ｒβ又は，ＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγに対する低下した親和性が重要であることが実施例の記載からも理解される。
したがって，当業者は，本件発明特定事項(d)(ⅰ)及び(d)(ⅲ)に対応する構成を有するＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用を有することを合理的に推認できる。よって，上記の主張①は理由がない。


(ｲ)本件明細書には，本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)を満たしつつ，本件発明特定事項（ｂ）又は本件発明特定事項（ｃ）を満たすＩＬ－２改変体を作ることは記載されておらず，当業者にとってこのようなＩＬ－２改変体を作るには，過
度な検討が必要となるとの主張(主張②)について
上記(ｱ)のとおり，本件明細書の段落【０００７】及び【００１６】の記載によると，段落【００２２】における「ＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する位置」に変異を含み得る旨の記載は，ＩＬ－２Ｒβに対して親和性を低下させる変異を含むこと，又はＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγに対して親和性を低下させる変異を含むこと（本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に対応する。）を意味すると理解できる。
本件明細書の段落【００２２】には，ＩＬ－２ＲβやＩＬ－２Ｒγに対する親和性の低下を実現するために，ＩＬ－２において変異すべき位置が具体的に示され，さらに，変異後のアミノ酸残基の種類についても例示されている。本件明細書の段落【００２６】～【００３４】には，遺伝子工学的に免疫抑制ＩＬ－２改変体を作製するための方法が記載されている。
本件明細書の実施例には，ＩＬ－２Ｒβ及び／又はＩＬ－２Ｒγに対する親和性を低下する変異を有するＩＬ－２改変体であるｈａＤ，ｈａＤ．２，ｈａＤ．４，ｈａＤ．６及びｈａＤ．８が具体的に記載されている。
このような本件明細書の記載に接した当業者は，本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に規定する親和性を有するＩＬ－２改変体を作ることができる。そして，上記のとおり作成したＩＬ－２改変体の中から，実施例２のフローサイトメトリーによるＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞数及びＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞数の測定を行うことにより，本件発明特定事項（ｂ）及び本件発明特定事項（ｃ）に規定される性質を有するものを確認することは，当業者にとって過度な検討を要することとは認められない。
したがって，主張②は理由がない。
(ｳ)本件明細書には，本件発明特定事項（ｄ）について，ＩＬ－２Ｒに対する親和性の測定方法が記載されておらず，どのような方法で測定した親和性を比較すべきなのかも特定されていないから，本件発明に係る物を作ることができない
との主張（主張③）について
甲２（本件審判の乙３）には，ＩＬ－２Ｒαに対する向上した親和性を有するＩＬ－２改変体のスクリーニング方法が記載されているし，フローサイトメトリーを用いて細胞表面結合タンパク質を測定し，二つの個別の実験から得られた結果を用いてＩＬ－２とＩＬ－２Ｒα間の結合解離定数であるＫｄ値を推定したことが記載され，甲５には，表面プラズモン共鳴により，ＩＬ－２とあり得るＩＬ－２Ｒサブユニットの組合せのそれぞれを用いて，Ｋｄ値を求めたことも記載されている。そうすると，ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒ間の親和性の測定方法は，本件特許出願日当時の技術常識であったといえる。
そして，このような技術常識を考慮すると，当業者は，ＩＬ－２におけるＩＬ－２Ｒに対する親和性を測定することができる。
また，本件明細書中にどのような方法で測定したか特定されていないとしても，本件発明特定事項（ｄ）は，比較対象として「配列番号１として記載されるポリペプチド」と規定しており，本件優先日当時に汎用のいずれの方法を用いたとしても，「配列番号１として記載されるポリペプチド」と比較して親和性が向上又は低下していればよいのであるから，本件明細書中にＩＬ－２Ｒに対する親和性の測定方法を特定する必要はない。
さらに，本件明細書の段落【０００２】には，「ＩＬ－２Ｒβγによって伝えられるシグナル」と記載され，段落【００５０】には，「ＩＬ－２Ｒβγ接触残基変異を有するいくつかのＩＬ－２改変体」と記載されており，また，甲５及び甲１８（XinquanWang他「Structure   oftheQuaternary   ComplexofInterleukin－2   withItsα,β,and    γcReceptors」SCIENCE    Vol.310,p1159-1163,2005年。本件審判の乙５）には，ＩＬ－２ＲβとＩＬ－２Ｒγは複合体を形成して，ＩＬ－２と結合することが記載されていることを考慮すると，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」は，ＩＬ－２Ｒβγ（ＩＬ－２βγ複合体）を意味すると解釈できる。そして，ＩＬ－２Ｒβγへの親和性は，本件特許出願日当時の技術常識により測定可能である。したがって，主張③は理由がない。
イ本件発明２～１５について
本件発明２～１５についての原告の主張は，無効理由４が本件発明１について理由があるという前提の下，本件発明２～１５が本件発明１に従属していることのみをその根拠とするものであり，無効理由４は，本件発明１について理由がない以上，本件発明２～１５についても理由がない。
ウ本件発明１６及び１７について
本件発明１について，無効理由４に理由がない以上，本件発明１６及び１７についても理由がない。
エ以上によると，本件明細書の発明の詳細な説明には，本件発明１～１７を当業者が実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているから，本件明細書の発明の詳細な説明は，特許法３６条４項１号に規定する要件を満たしている。
(6)無効理由５（サポート要件違反）について


本件発明１が解決しようとする課題は，本件発明１の記載からみて，「ＩＬ－２改変体を含む，被験体において炎症性疾患，障害または状態を処置する方法において使用するための医薬組成物を提供すること」であると認められる。そして，前記(5)のとおり，本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に規定するＩＬ－２Ｒに対する親和性を有するＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を有するものであるから，被験体において炎症性疾患，障害又は状態を処置する方法において使用できることは，本件明細書の発明の詳細な説明の記載から当業者が認識できるものである。
そうすると，本件発明１は，発明の詳細な説明において発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載されている範囲内のものである。本件発明２～１７についての無効理由５は，本件発明１についてのそれと趣旨を同じくするものであるから，本件発明１について，無効理由５に理由がない以上，本件発明２～１７についても理由がない。
したがって，本件発明１～１７に係る特許を無効理由５によって無効とすることはできない。
第３原告の主張する審決取消事由
１取消事由１（無効理由４：(d)(ⅲ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体の実施可能要件違反）
(1)本件審決は，本件発明１の「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」は，ＩＬ－２Ｒβγ（ＩＬ－２Ｒβγ複合体）への親和性（βγ親和性）を意味すると解釈でき，これは測定可能であるとするが，この判断には誤りがある。(2)ア(d)(ⅲ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体として，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」との記載があるのみで，本件明細書には，直接的あるいは間接的の何れの形においても，「ＩＬ－２Ｒβγ複合体親和性（ＩＬ－２Ｒβγ複合体に対する親和性）」という技術的事項は記載されていないし，発明を特定するための特定事項として，「ＩＬ－２Ｒβγ複合体親和性」を選択すべきことも記載されていない。イ「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」の語は，文言上は，「ＩＬ－２Ｒβ」と「ＩＬ－２Ｒγ親和性」を「および」で併記したものであるところ，前者がＩＬ－２Ｒのサブユニットの一種を指すものであり，後者が他のサブユニットへの親和性を指すものであるから，言葉の性質・レベルが異なっている。「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」は，「ＩＬ－２Ｒβ親和性およびＩＬ－２Ｒγ親和性」と書くと冗長となるため，最初の「親和性」を削除して略記したものであるといえる。このことは，本件明細書の段落【０００２】の「ＰＩ３－キナーゼＲａｓ－ＭＡＰ－キナーゼ，およびＳＴＡＴ５経路」は，「および」の前の「経路」の語が省略されたもの，段落【００５１】の「ＡＫＴおよびＳＴＡＴ５のリン酸化」は，「および」の前の「リン酸化」が省略されたものであることなどからも明らかである。また，被告は，請求項１を訂正しているが，訂正前の「ＩＬ－２Ｒβおよび／もしくはＩＬ－２Ｒγ親和性」を，「ＩＬ－２Ｒβ親和性」と「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」に書き分けている（平成２８年７月２６日付け訂正請求書〔甲３０。以下，「本件訂正請求書」という。〕）し，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」について，「ＩＬ－２Ｒβ親和性およびＩＬ－２Ｒγ親和性に係る部分の両方を満たすもの」と説明している（被告作成の平成２８年７月２６日付け意見書〔甲３１。以下，「本件意見書」という。〕）。
さらに，本件明細書では，「ＩＬ－２Ｒβおよびγ」又は「ＩＬ－２Ｒβおよび／もしくは（または）γ」に類する記載が複数の個所で用いられているが（段落【０００２】，【０００４】，【０００７】，【００１６】，【００４７】，【００５０】等），そのいずれも，「ＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＩＬ－２Ｒγサブユニット」という二つの別々のサブユニット双方に対しての事象を説明している文脈で用いられている。また，本件明細書では，段落【０００２】，【００５０】の２か所において，「ＩＬ－２Ｒβγ」の語が用いられているが，これらは何れも，先にβγ複合体への言及がない状態において，先行する「ＩＬ－２Ｒβおよび（／もしくは）ＩＬ－２Ｒγ」の語の後に登場するものであるから，「ＩＬ－２Ｒβおよび（／もしくは）ＩＬ－２Ｒγ」を略記したものであって，βγ複合体を意味するものでない。段落【０００２】においては，「ＩＬ－２結合に際して細胞内シグナル伝達事象を一緒に活性化する」と「一緒に」という語が用いられていることからすると，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ」が「ＩＬ－２Ｒβγ複合体」を意味していると読むこともできない。
ウ甲５（１１９８頁表１の脚注ａ）に，「ＩＬ－２Ｒγ単独では結合は見受けられなかった」とあり，他の先行技術にも，ＩＬ－２改変体とＩＬ－２Ｒγとの親和性を測定した例は存在しない。そもそも，ＩＬ－２Ｒγ親和性に関する記載自体がほとんど存在しない。そのため，ＩＬ－２Ｒγ親和性は実際には測定することができないものである。


しかし，ＩＬ－２は，ＩＬ－２Ｒ（ＩＬ－２受容体）と結合するものであり，ＩＬ－２Ｒのサブユニットはβ，γ又はα，β，γからなるため，ＩＬ－２Ｒγ親和性（ＩＬ－２Ｒγとの結合性）は観念し得る。当業者が，ＩＬ－２Ｒγ親和性を観念しえないとはいえない。
エ以上によると，「ＩＬ－２Ｒβ   およびＩＬ－２Ｒγ親和性」は，ＩＬ－２Ｒβ親和性及びＩＬ－２Ｒγ親和性を意味するのであり，ＩＬ－２Ｒβγ（複合体）親和性を意味すると解釈することはできない。
(3)前記(2)ウのとおり，ＩＬ－２Ｒγ親和性は実際には測定することができないものである。仮に，何らかの特殊な条件や装置ならば測定可能であったとしても，本件明細書には，ＩＬ－２Ｒγ親和性の測定方法についての記載は一切なく，これを過度な検討なく測定可能であったとすることはできない。(4)以上によると，本件発明１の「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」は，「ＩＬ－２Ｒβ親和性およびＩＬ－２Ｒγ親和性」と解するほかなく，当時の当業者はＩＬ－２Ｒγ親和性を測定できなかったから，(d)(ⅲ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体（γ親和性の低下を特徴に含む改変体）は，実施可能要件に違反する。２取消事由２（無効理由４：(d)(ⅰ)改変体及び(d)(ⅲ)改変体の実施可能要件違反）
(1)ア本件明細書に，実施例として具体的な効果のデータが記載されているのは，(d)(ⅱ)改変体（α親和性の上昇かつβ親和性の低下を特徴とする改変体）及び(d)(ⅳ)改変体（α親和性の上昇かつβ親和性及びγ親和性の低下を特徴とする改変体）であり，(d)(ⅰ)改変体（β親和性の低下を特徴とする改変体）及び(d)(ⅲ)改変体（β親和性及びγ親和性の低下を特徴とする改変体）については，実施例として具体的な効果のデータが記載されているわけではない。
イ本件明細書や実施例で具体的に論じられているのは，各サブユニットとの「接触」や受容体サブユニットと接触するとされる「アミノ酸残基の変異」であり，実施例では親和性は測定されていないため，観察されるＩＬ－２改変体の活性の変化が，結合親和性と関係しているのかどうかは不明である。接触の変化（接触残基の変異）は，親和性とは無関係に，ＩＬ－２Ｒ（ＩＬ－２Ｒ受容体）の活性を直接調整し得るものであるから，実施例で示された効果が結合親和性の強弱の変化のみと関連しているという前提に立った上で様々な推論を行い，(d)(ⅱ)改変体や(d)(ⅳ)改変体で観察された効果を，(d)(ⅰ)改変体や(d)(ⅲ)改変体にまで拡張して理解，推測することはできない。ＩＬ－２Ｒβ関連の変異について具体的に説明する，本件明細書の段落【００２２】においても，「ＩＬ－２Ｒβに接触すると考えられるＩＬ－２残基」という表記が用いられ，親和性については言及されていない。これは，ＩＬ－２Ｒαについては，段落【００２０】，【００２１】で親和性に言及されていることと対照的である。ＩＬ－２上の変異の位置や変異後のアミノ酸によっては，ＩＬ－２Ｒβに対する親和性は維持されつつ，ＩＬ－２Ｒβを活性化させる活性化能力のみが低下することも十分にあり得ることである。
ウ本件明細書の実施例のＩＬ－２改変体の含む「Ｉ－２Ｒβおよび/またはＩＬ－２Ｒγとの相互作用を改変する」変異，例えば，Ｎ８８Ｄ変異について，本件明細書にこれが具体的にどのような変異であるか説明されていないのみならず，本件特許出願日より前の文献等においても，Ｎ８８Ｄ変異がどのような性質をもたらす変異であるかは確認されていない。
Ｎ８８Ｄは，本件明細書の段落【００２２】に，Ｉ－２Ｒβ接触位置の残基の変異として記載されているが，接触位置の変異であっても，親和性を向上させることになるか，低下させることになるかは，試してみるまで分からない。実際に，段落【００２０】，【００２１】に記載されているＩＬ－２Ｒα接触位置の変異の幾つかはＩ－２Ｒαとの親和性の向上をもたらす一方，他の変異の幾つかはＩＬ－２Ｒαとの親和性の低下をもたらすことが知られている。甲１及び甲５に記載されるＮ８８Ｒ改変体は，本件特許出願日より前に，ＩＬ－２Ｒβ親和性が低下していることが確認されているが，Ｎ８８Ｒ改変体でＩＬ－２Ｒβ親和性の低下が観察されたからといって，Ｎ８８Ｄ改変体においても，ＩＬ－２Ｒβ親和性が低下していると理解できるものではない。
本件明細書の実施例で用いられた変異又は変異の組合せや段落【００２２】に記載されたアミノ酸残基の位置における変異は，ＩＬ－２のＩＬ－２Ｒサブユニットとの親和性に影響するのか，ＩＬ－２によるＩＬ－２Ｒβの活性化に影響を与えるのか，あるいは，その双方なのかが明らかではなく，これを合理的に推測するための根拠や実験的な結果もない。
エしたがって，(d)(ⅰ)改変体や(d)(ⅲ)改変体は，実施可能要件を欠くものである。
(2)本件審決は，α親和性を向上させる変異は本件発明の作用効果を奏する上では重要でなく，β親和性を低下させることが本件発明の作用効果を奏する上で重要であるから，α親和性の上昇かつβ親和性の低下を特徴とする改変体とα親和性の上昇のみを特徴とする改変体との比較・差分から，(d)(ⅰ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体の効果を推定することができるとする。


ア本件明細書はα親和性の上昇も重視していたこと(ｱ)甲４１（Thomas   R.Malek「TheBiology   ofInterleukin-2」TheAnnualReviewofImmunology   26,p453-479,2008年）には，ＩＬ－２のＴｒｅｇ活性化においてシグナル伝達を担うＩＬ－２Ｒβ（ＣＤ１２２）のみならず，ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）が欠損した場合にも，自己免疫疾患等の免疫過剰（免疫制御の欠損）の症状を示したこと，ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）を恒常的に発現しているのはＴｒｅｇのみであり，ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）はＴｒｅｇのマーカーとして有用であること，ヒトにおいて，ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）が欠損した患者が深刻な自己免疫疾患等の免疫異常を示したこと，ＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγ（ＣＤ１２２及びγc）のみを有する細胞（ＩＬ－２Ｒαを有しない細胞）を活性化するｍＡｂ（モノクロ－ナル抗体）は，Ｔｒｅｇを活性化することができなかったことが記載されていた。このように，免疫抑制機能を有するＴｒｅｇ細胞は，ＩＬ－２Ｒαを高発現することを特徴としており，本件特許出願当時，ＩＬ－２ＲのサブユニットとＩＬ－２の有するＴｒｅｇ活性化との対応関係について知られていたことは，ＩＬ－２によるＴｒｅｇ細胞の活性化においてＩＬ－２Ｒαが重要な働きを担っていることであった。(ｲ)本件明細書は，α親和性の上昇に係る説明（段落【００２０】，【００２１】）をβ親和性，γ親和性に係る説明（段落【００２２】）に先行して行っており，その分量も前者が後者と比較して多く，詳細である。実施例の改変体も，β親和性を低下させる変異は１～２個しかないのに，α親和性を上昇させる変異は８個と多数に及んでいるし，ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）を発現するＣＤ２５陽性細胞のみを分析対象としている（【図２Ｂ】～【図２Ｅ】）から，α親和性の上昇が重要と考えられていたことが理解できる。
イ本件発明の効果はα親和性の向上とβ親和性の低下の組合せにより得ら
れること
(ｱ)本件明細書は，【課題を解決するための手段】として，α親和性の向上とβ親和性の低下の組合せという２組の変異の組合せを強調しており，本件発明特定事項(ｂ)，(ｃ)に対応する効果を記載している段落【０００７】，【００１６】及び【００２３】のいずれにおいても，α親和性の向上とβ親和性の低下の組合せが強調されている。
(ｲ)ａ本件発明は，自己免疫疾患等の炎症性疾患等を処置するためのものであり，その最も基礎的な課題は，調節性Ｔ細胞の活性化（自己免疫作用の抑制）を，当該処置に効果的な程度まで発揮させることである。
しかし，甲４１には，ＩＬ－２Ｒβ（ＣＤ１２２）を欠損したマウスは自己免疫疾患（過剰な免疫反応）を発症することが記載されており，ＩＬ―２Ｒβは，ＩＬ－２によるＴｒｅｇ活性化においてＩＬ－２シグナルを下流に伝える基礎的なシグナル伝達ユニットである。また，甲１０は，本件基礎出願で用いられたＩＬ－２改変体「２－４」からβ親和性を低下させる変異（本件明細書の段落【００２２】に記載されるＶ９１Ｒ又はＱ１２６Ｔのいずれか一方の変異）を更に一つ増やし，β親和性を低下させる変異を二つ含むＩＬ－２改変体を開示しているが，この改変体は，β親和性の低下に伴い，Ｔｒｅｇを活性化することができず，逆に調節性Ｔ細胞活性化の阻害剤
（アンタゴニスト）として機能した｡


このように，β親和性を低下させただけのＩＬ－２改変体は，ＩＬ－２による調節性Ｔ細胞の活性化自体も低下させるため，自己免疫疾患の処置に用いることができず，かえってこれを悪化させる可能性すら懸念される。そのため，「ＩＬ－２Ｒβおよび／またはＩＬ－２Ｒγに対する親和性のさらなる低下は，ＣＤ２５〔ＩＬ－２Ｒα〕に対する親和性の増加によって補うことができるかもしれない」と期待されていた（本件明細書の段落【０００４】）のである。ｂＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）は，ＩＬ－２からのシグナルを細胞内に直接伝達するものではないため，ＩＬ－２は，ＩＬ－２Ｒαと結合すると，ＩＬ－２Ｒα・ＩＬ－２複合体を形成し，この複合体が，実際にシグナルを伝達する役割を担うＩＬ－２Ｒβ，ＩＬ－２Ｒγと結合し，ＩＬ－２は，ＩＬ－２Ｒαと結合することで，より強くＩＬ－２Ｒβと結合するようになる（甲４，１８，３７，３８）。本件明細書の実施例では，ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）を発現する細胞において，「α親和性が向上すると考えられる変異を多数含み，かつＮ８８変異も含むＩＬ―２改変体」（ｈａＤ）が所望の効果（非Ｔｒｅｇと比較して，Ｔｒｅｇをより強く活性化する）を示したことが記載されている。他方で，本件明細書の実施例のＩＬ－２改変体（ｈａＤ，ｈａＤ．１，ｈａＤ．２，ｈａＤ．４．ｈａＤ．５，ｈａＤ．６及びｈａＤ．８。以下，「ｈａＤ等」という。）は，β親和性を低下させる可能性のあるＮ８８変異も併せて有している。これらを併せて考えると，実施例の実験系中では，ＩＬ－２改変体ｈａＤによりα親和性向上を介したβ親和性の向上と，β親和性の低下という二つの相反する結果がもたらされることになる。甲１８の図２Ｂでは，ＩＬ－２は，ＩＬ－２Ｒαと結合することで，ＩＬ－２のＮ８８残基が移動し，その結果，Ｎ８８残基とＩＬ－２Ｒβとの結合が強くなることが示されている。このことを理解している当業者は，本件明細書の実施例により，ＩＬ－２改変体が，より多く又はより強くＩＬ－２Ｒαと結合すると，そのことは，Ｎ８８残基の位置にも影響を与えるだろうと理解する。そうすると，α親和性向上変異とＮ８８変異とを併せ持つＩＬ－２改変体（ｈａＤ等）が奏する作用効果は，α親和性向上変異の結果，移動したＮ８８残基の位置と，Ｎ８８位アミノ酸の特定のアミノ酸（Ｄ）への変異との固有の組合せにより奏されているだろうと解するのが自然である。
このように，当業者は，本件発明の実施例の特定の変異の組合せにより成されたβ親和性の微妙なバランス（ほどよい親和性・活性化）の結果，あるいは，ＩＬ－２Ｒα結合性の向上によるＩＬ－２Ｒαとの結合への直接的な影響も考慮する場合には，ＩＬ－２Ｒαβγ複合体からなる受容体とＩＬ－２Ｒβγ複合体からなる受容体のそれぞれについての適度に調節された親和性の組合せの達成の結果，所望の作用効果が発揮されているのであろうと考えるのが一般的である。現に，ｈａＤに対し，段落【００２２】に記載されるＱ１２６Ｅに変異を加えたｈａＤ．１１は，本件発明の効果を奏していない。
(ｳ)以上のように，本件発明の効果は，α親和性の向上とβ親和性の低下の組合せにより得られるものである。
ウ(d)(ⅱ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体で観察された効果から(d)(ⅰ)改変体や(d)(ⅲ)改変体の効果を理解することができないこと(ｱ)バイオテクノロジ－の実験において，ある変異群を有する変異体の結果から，その変異群のうちの一部を有する変異体の結果を差し引いて，差分の変異のもたらすであろう効果を考えるという手法は一般的ではない。特に，ＩＬ－２のように，作用効果の発揮に関わり得る受容体が複数（αβγ，βγ）存在し，それぞれの変異群が，それぞれの受容体に対してどのように結合性の変化をもたらすのか定かでない場合は，より一層，このような手法が用いられることはない。被告自身も，本件特許の審査段階において，「野生型ＩＬ－２は，ＩＬ－２Ｒα，βおよびγの3種すべてに結合することが知られるので，増加したＩＬ－２Ｒα親和性および/または低下したＩＬ－２Ｒβ/γ親和性を有するＩＬ－２改変体において，生物学的機能（例えば，調節性Ｔ細胞の刺激）が保持されることを当然のことと推定することはできません。」（被告作成の平成２７年４月２２日付け拒絶査定不服審判請求書・甲３２）として，ＩＬ－２から別のＩＬ－２へと改変した場合の効果の変化の予測不能性を説明している。
(ｲ)また，前記イ(ｲ)のとおり，本件明細書をみた当業者は，α親和性向上変異とＮ８８変異とを併せ持つＩＬ－２改変体（ｈａＤ等）が奏する作用効果は，α親和性向上変異の結果，移動したＮ８８残基の位置と，Ｎ８８位アミノ酸の特定のアミノ酸（Ｄ）への変異との固有の組合せにより奏されているだろうと解するのが自然である。


このような背景の下では，ｈａＤ等のＩＬ－２改変体の作用効果から，α親和性向上変異のみを有するＩＬ－２改変体（ｈａＷＴ）の作用効果を単純に差し引くことで何らかの結論を得る手法は通常考えられず，また，実際に差し引いたところでβ親和性低下のみを有する変異体の効果を合理的に理解できるものではない。エ以上のとおり，当業者は，(d)(ⅱ)改変体（α親和性向上とβ親和性の低下を特徴とする改変体）及び(d)(ⅳ)改変体（α親和性の向上とβ／γ親和性の低下を特徴とする改変体）から，(d)(ⅰ)改変体（β親和性の低下を特徴とする改変体）及び(d)(ⅲ)改変体（β／γ親和性の低下を特徴とする改変体）の効果を合理的に予測できたということはできないから，(d)(ⅰ)改変体及び(d)(ⅲ)改変体は，実施可能要件に違反する。
３取消事由３（無効理由５：サポート要件違反）
前記１，２のとおり，本件明細書には，本件発明の(d)(ⅱ)改変体以外の改変体について，それにより所望の効果を得られることが実施可能に記載されていない。このことは，当該改変体についてのサポート要件違反をも構成する。４取消事由４（無効理由１：優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１に基づく新規性欠如）
(1)優先権がないこと
ア本件基礎出願と本件発明の相違点は，以下のとおりである。(ｱ)技術思想及び本件発明特定事項(ｃ)の違い本件発明特定事項(ｃ)は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力を低下させることで，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞における免疫活性化作用を抑制するというメカニズムに基づくものである。
本件基礎出願当時，調節性Ｔ細胞におけるＡＫＴ活性の低下が，調節性Ｔ細胞の活性化に寄与することが広く知られており（甲１３），本件基礎出願の請求項１の（ｃ）は，「ＡＫＴのリン酸化における低下」が「低下したＰＩ３Ｋシグナル伝達能力」を示し，この「シグナル伝達の改変」によって「Ｔｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化」をもたらすという技術的思想に基づいている（本件基礎出願明細書の段落【００１３】）。本件基礎出願明細書には，「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下している」ことにつき，直接の記載はない。
(ｲ)本件発明特定事項（ｄ）の違い
本件発明の請求項には，本件発明特定事項(ｂ)，(ｃ)のような機能的要件を実現する構成的要件として，ＩＬ－２の改変態様に係る本件発明特定事項（ｄ）が存在する。本件基礎出願明細書は，複数個所において，α・β・γとの接触についての言及は行っているが，本件基礎出願の請求項には，本件発明特定事項（ｄ）のようなＩＬ－２の改変態様に係る記載は存在しない。
(ｳ)本件審決は，①本件基礎出願明細書の段落【０００９】には，ＩＬ－２改変体の非調節性細胞・・・の成長／生存を促進するための能力が野生型ＩＬ－２と比較して低下しているものであることが記載されているところ，②当時の技術常識（甲４）からすると，非調節性細胞・・・の成長／生存を促進するための能力が低下していることは，ＳＴＡＴ５がリン酸化する能力が低下することと同義であるから，本件発明特定事項(ｃ)は実質的には記載されているとする。しかし，本件発明は，対象疾患に関し，β・γ親和性の低下による「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力の低下」によって，「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞における免疫活性化作用を抑制」することに本質があるものである。他方，本件基礎出願では，「非調節性細胞の成長／生存を促進するための能力の低下」という結果や，「非調節性細胞」という対象自体については，本件基礎出願明細書の段落【０００９】で記載されているものの，その原因や，それを実現するための構成との関係については何ら記載されていない。かえって，本件基礎出願の実施例２は，「ＡＫＴのリン酸化における低下」による「Ｔｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化」に着目しているものである。


したがって，非調節性細胞の抑制結果の記載があることをもって，本件基礎出願明細書に，「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力の低下」という機能やそのための構成についても記載があるというのは飛躍がある。(ｴ)以上のとおり，本件基礎出願と本件特許出願とでは，β親和性・γ親和性に係る技術的思想や，それによって実現しようとする機能が異なっており，この点についての本件特許出願の構成は本件基礎出願に記載がないから，両者は同一の発明とはいえず，本件発明は本件基礎出願に基づく優先権を主張できない。イ本件基礎出願の実施例では，配列番号１に記載のアミノ酸配列に対し，Ｎ２９Ｓ，Ｙ３１Ｈ，Ｋ３５Ｒ，Ｔ３７Ａ，Ｋ４８Ｅ，Ｖ６９Ａ，Ｎ７１Ｒ，Ｑ７４Ｐ，Ｎ８８Ｄ，Ｉ８９Ｖという合計１０のアミノ酸変異を有するＩＬ－２改変体「２－４」が所望の効果を奏する唯一のＩＬ－２改変体として記載されている。本件基礎出願明細書の記載に基づくと，ＩＬ－２改変体のうちの八つの変異（Ｎ２９Ｓ，Ｙ３１Ｈ，Ｋ３５Ｒ，Ｔ３７Ａ，Ｋ４８Ｅ，Ｖ６９Ａ，Ｎ７１Ｒ，Ｑ７４Ｐ）はＩＬ－２Ｒαに対するより大きな親和性を付与する変異であり，一つの変異（Ｎ８８Ｄ）は低下したＰＩ３Ｋシグナル伝達能力を有するＩＬ－２改変体が含み得る変異であって，ＩＬ－２Ｒβに接触すると考えられるＩＬ－２残基の変異である。しかし，残りの変異Ｉ８９Ｖについては，本件基礎出願明細書では，実施例以外では触れられていない。そして，本件基礎出願明細書の段落【００３８】は，Ｉ８９Ｖについて，Ｎ８８Ｄ変異，又はＩ８９Ｖ変異，あるいはＮ８８Ｄ変異とＩ８９Ｖ変異の組合せのうち，いずれが本件基礎出願に係る発明の効果の発揮に関与しているのかが実施例から定かでないことを示している。Ｎ８８とＩ８９が隣接したアミノ酸残基であることも併せて考えると，いずれかの変異が重要であっても，あるいは，その双方の変異の組合せが重要であっても，おかしくはない。
これに対し，本件特許出願の実施例では，本件基礎出願の実施例とは異なるＩＬ－２改変体が用いられており，そのＩＬ－２改変体は本件基礎出願のＩＬ－２改変体「２－４」と異なり，Ｉ８９Ｖ変異を有さない。Ｉ８９Ｖ変異を有さないＩＬ－２改変体を用いた実験結果の開示（本件明細書）によって初めて，Ｉ８９Ｖ変異が不要であることを合理的に理解可能となったことは明らかである。本件基礎出願明細書等には，Ｉ８９Ｖは本発明の課題解決・効果の発揮に不要であると理解するための合理的な理由も，その他の実験も，詳細な実験結果（実験デ－タ）の開示も，あるいは関連するメカニズムの説明も記されていないから，Ｉ８９Ｖ変異を有さない改変体が，実施例に係るＩ８９Ｖ変異体と同様の効果を奏するであろうことは本件基礎出願明細書等から合理的には推認できない。明細書の記載から一義的に導くことができず，自分で追試験を行うことで初めて明らかになるような特徴は，明細書に（実施可能に）記載されている事項であるとはみなすことができない。
したがって，Ｉ８９Ｖ変異の必要性の点においても，本件基礎出願明細書は，本件発明をサポートしておらず，優先権は有効ではない。
ウ次のとおり，本件基礎出願が前提とするＡＫＴのリン酸化に係る技術的思想は，それ自体として誤っているものであるから，本件発明に優先権を認めることはできない。
(ｱ)本件基礎出願の請求項１の(ｃ)は，ＡＫＴのリン酸化における低下は，ＰＩ３Ｋシグナル伝達能力の低下を示し，これがＴｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらすという技術的思想に基づいている。
しかし，本件明細書の段落【００５１】においても引用される文献（甲３３〔RobertZeiser他「Differentialimpact   ofmammaliantarget   ofrapamycininhibitiononCD4+CD25+Foxp3+regulatory   Tcellscompared   withconventionalCD4+   Tcells」BLOODvol.111,No.1,453-462,2008年〕）によると，ＩＬ－２によるＴｒｅｇの活性化においては，ＡＫＴ経路（ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路）ではなく，ＳＴＡＴ５経路により，シグナルが伝達されているのであり，ＩＬ－２によってＡＫＴシグナル伝達は刺激されない。
したがって，本件基礎出願の実施例２（本件基礎出願明細書の段落【００４０】）で確認された「ＩＬ－２改変体『２－４』がＡＫＴリン酸化を刺激できなかった」という実験結果は，そのＩＬ－２改変体固有の結果ではなく，野生型ＩＬ－２でも起こり得る結果であり，その実験結果の誤解に基づいてされた，ＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞におけるＡＫＴ活性の低下を特徴とした本件基礎出願の発明は，技術的に誤ったものであった。


(ｲ)パリ条約に基づく優先権制度は，各国の特許制度が別個独立のものであることを前提に，言語も法律も手続も異なる各国に早急に出願するのは多大な労力と費用が必要で，負担が大きいことから，ある同盟国で正規又は最初の出願をし，それを基礎として１年以内に他の同盟国に出願することを条件に，他の同盟国での優先権を認めたものである。この制度は，当初の出願に係る発明が，技術的にも正しく特許を受ける資格を有するものであることを当然の前提としているのであって，技術的に誤りのある未完成発明というべきものを基礎とした優先権は認められない。本件基礎出願は，上記(ｱ)のように，その前提とする技術的思想自体が誤っているものであり，本件発明は，この誤りを請求項から排除し，全く異なる技術的思想を導入して適正な発明としての外形を整えたものであるから，本件発明は本件基礎出願の発明と同一ではないし，本件基礎出願に基づく優先権を認めるのも適当ではない。基礎出願が本質部分につき誤った情報の開示をした結果，課題解決の手段としての発明を理解することができないか，発明を過度な検討なく実施できない状況になってしまっているのであれば，当該基礎出願に基づく優先権主張は無効であると判断せざるを得ない。
したがって，本件発明１は，本件基礎出願に基づく優先権を主張できない。
(2)先願発明２に基づく新規性欠如
ア本件審決は，本件発明１の本件発明特定事項(ｃ)と先願発明２について，相違点４～６を認定し，①ＣＤ８陽性細胞においてＦＯＸＰ３が低レベルで発現していることからすると，先願発明２における「ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞」が，本件発明１における「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に相当するとはいえないこと，②本件発明１は，「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に含まれるＣＤ４+細胞とＣＤ８+細胞の両方において，「ＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」しているものであるが，甲１明細書には，ＣＤ４+細胞におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していることの記載がないことから，相違点５は実質的な相違点であるとした。
イ上記①について
本件特許の請求項に記載された「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」とは「ＦＯＸＰ３を発現していない細胞」という意味であり，「調節性Ｔ細胞以外の細胞」を意味する。甲1の「ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞」は，細胞傷害性Ｔ細胞（細菌等を攻撃する免疫応答を担う細胞）であり，免疫を抑制する役割を担う調節性Ｔ細胞ではない。甲1では，「ＣＤ８陽性」と，細胞マーカーを用いた特定も重ねてされているが，甲６の図１及び甲７の図１Ｂの説明や，本件明細書の段落【００１３】の【図２Ａ】によると，ＦＯＸＰ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞は典型的に極めてまれであり，ＣＤ８＋Ｔ細胞の大半はＦＯＸＰ３陰性である。そして，ＣＤ８陽性Ｔ細胞に，低レベルのＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞の発現があるとしても，含まれているＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞は無視できるほどごくわずか（甲６では０．１５％，甲７では０．２２％）である。このわずかな割合のＦＯＸ３陽性Ｔ細胞は，甲1で示されたＣＤ８陽性Ｔ細胞における増殖の低下の文脈において，実質的な同一性を失わせるものではない。したがって，先願発明２の「ＣＤ８陽性傷害性Ｔ細胞」は本件発明１の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」と実質的に同一と評価できる。
また，甲1に記載されている「ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞」とは，非傷害性Ｔ細胞である「ＣＤ８陽性調節性Ｔ細胞」（ＣＤ８陽性ＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞）を含まない概念であるから，「ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞」はＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞のみからなる概念と考えることもできる。
以上によると，先願発明２の「ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞」は本件発明１の「ＦＯＸＰ３陰性細胞」といえる。
ウ上記②について
甲３４（AndreasWeishaupt   他「TheT    cell－selectiveIL－2    mutantAIC284mediatesprotection    ina    ratmodel    ofMultiple    Sclerosis」Journal    ofNeuroimmunology282,p63-72,2015年）の図１Ｃ及び図２Ａ（右端の血液における結果）では，野生型ＩＬ－２（Proleukin）よりもＩＬ－２改変体「ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒ」（ＡＩＣ２８４）の方が，ＣＤ４陽性ＦＯＸＰ３陰性細胞（ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３－細胞）の増殖に対する活性が低下していることが示されており，この結果は，本件明細書の実施例の【図２Ｃ】の結果と同様である。このことは，ＩＬ－２改変体「ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒ」が，本件明細書の実施例で用いられたＩＬ－２改変体ｈａＤ等と同様の活性を有することを示している。また，甲１のＩＬ－２改変体「ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒ」について，本件明細書の実施例３と同一の実験条件で実験を行ったところ，甲1発明に係るｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒは，ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においても，本件発明と同様の効果を奏することが確認されている（甲３９〔令和元年１１月２８日付け実験成績証明書〕）。


したがって，先願発明２は，ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力を低下させるのみならず，ＣＤ４陽性ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてもＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力を低下させるものである。なお，甲３４は本件特許出願後の文献であり，少なくとも本件基礎出願，本件特許出願時には，先願発明２のＣＤ４＋細胞での効果は確認されていなかったといえるが，ＣＤ４＋細胞での効果は，あくまで先願発明２に内在していた効果にすぎないところ，それによって新たな用途が見出されたわけではないから，このようなＣＤ４＋細胞での効果を理由に，公知の用途発明である本件発明１に新規性を認めることはできない。被告は，甲３４はラット細胞で活性を測定しており，甲１はヒト細胞で測定しているので，甲３４の結果が甲1のヒト細胞でももたらされるか否か不明であると反論するが，そもそも本件発明は，特定の生物種に限定された発明ではないため，甲１の改変体がラット細胞で本件発明の活性を示すというだけで十分である。本件明細書も，生物種によって効果が異なるという説明はしていないから，甲３４で確認された活性は，当然ながらヒト細胞でも奏されるものと考えられる。このように，先願発明２（ＩＬ－２改変体「ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒ」）は，ＣＤ４＋細胞でもＳＴＡＴ５のリン酸化誘発能力を低下させる効力があること，ＣＤ４＋細胞でのこの効力は，先願発明２に新たな用途をもたらすものではないこと等からすると，前記②は実質的な相違点ではない。
エ本件審決は，相違点６を実質的な相違点としているが，後記(3)アのとおり，相違点６も実質的な相違点ではない。
オしたがって，先願発明２と本件発明は実質的に同一である。
(3)先願発明１に基づく新規性欠如
ア本件審決は，本件発明１の本件発明特定事項（ｄ）と先願発明１について，相違点１～３を認定し，ＩＬ－２Ｒに対する親和性が(d)(ⅰ)～(ⅳ)として特定されているのに対し，甲１には，ＩＬ－２改変体におけるＩＬ－２Ｒに対する親和性について何ら記載されていないとして，相違点３を実質的な相違点と認定した。しかし，甲１の段落【００１９】及び【００２２】によると，①甲１発明のｈＩＬ－２変異体タンパク質（第２０位，第８８位及び第１２６位のアミノ酸のうちの少なくとも一つが置換されたＩＬ－２改変体）は，甲３のＩＬ－２改変体と同一であること，②当該改変体がＩＬ－２ＲβγよりもＩＬ－２Ｒαβγと強く結合することが甲３に記載されていることが理解できる。
また，甲３の段落【０００９】，【００３０】及び【００３１】によると，ＩＬ－２ＲβγよりもＩＬ－２Ｒαβγと強く結合する甲１発明のＩＬ－２改変体は，Ａｓｐ－２０，Ａｓｎ－８８又はＧｌｎ－１２６での置換により，ＩＬ－２Ｒβ（Ａｓｐ－２０及びＡｓｎ－８８）又はＩＬ－２Ｒγ（Ｇｌｎ－１２６）のいずれかに対する結合親和性が減少したものであることがわかる。
このように，甲１では，甲３を引用して甲１のＩＬ－２改変体のＩＬ－２Ｒへの親和性について言及しているところ，それによると，甲１に記載の「第２０位，第８８位及び第１２６位のアミノ酸のうちの少なくとも１つが置換されたＩＬ－２改変体」は，本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)を満たすものであるから，甲１は，本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)を実質的に開示するものであり，この点は実質的な相違点ではない。
イ本件審決が実質的な相違点であるとした相違点２が実質的な相違点でないことは，前記(2)のとおりである。
ウしたがって，先願発明１と本件発明は実質的に同一である。(4)以上から，甲１発明と本件発明（改変体(d)(ⅰ)及び(d)(ⅲ)を用いた発明）は実質的に同一であって，本件発明に新規性は認められない。５取消事由５（無効理由２：優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１に基づく進歩性欠如）
(1)仮に，本件審決のように，甲１におけるＣＤ４＋細胞での効力の記載の不存在等を理由に，本件発明１に新規性があると判断される場合であっても，甲１発明を，その記載され   たとおりに   実行すると   ，そのま   ま本件発   明特定事項   (d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に係る態様を構成する。
ア本件発明１は，特定のＩＬ－２改変体を含む，自己免疫疾患，器官移植片拒絶，又は，移植片対宿主病を処置する方法において使用するための組成物，すなわち，自己免疫疾患，器官移植片拒絶，又は，移植片対宿主病の処置に関するＩＬ－２改変体の用途発明である。
甲1の表記にもかかわらず，甲   1のＩＬ－２改変体（例えば，ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒ）は，本件特許の請求項に記載のＩＬ－２改変体（改変体(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)）に該当する。また，甲1は，甲   1のＩＬ－２改変体を炎症性疾患，障害又は状態を処置用途に用いる発明を開示している。


したがって，当業者が甲1の発明を実施しようとして，甲   1のＩＬ－２改変体を製造し，これを自己免疫疾患等のための組成物とすると，そのまま本件発明特定事項(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)に係る態様を構成する。当業者は，ＣＤ４＋細胞での効力等の不記載にかかわらず，甲1発明から，過度の検討どころか一切の検討すら必要なく，本件発明に想到することができるのであって，本件発明は，甲１発明に対して進歩性を有さない。イ甲１のＩＬ－２改変体（例えば，ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒ）は，本件発明で特定されているＩＬ－２改変体と同一であるため，同一の効果を奏する。甲１のＩＬ－２改変体を含んだ甲１の組成物は，自己免疫疾患等の治療において，本件発明１の組成物と同一の効果を発揮する。
ウＣＤ４＋細胞でのリン酸化誘発能力の低下の効果については，本件発明１に係る改変体のみでなく甲１の改変体についても，内在的に有している属性，特性であって，自己免疫疾患等の処置用途において甲１発明においても発揮されている副次的効果，作用機序を記述したものに過ぎない。
ある発明を実施すると当然に発揮される効果の中から，従前知られていなかった効果を発見したとしても，当該効果が，従前知られていた用途を実現する過程での副次的な作用機序・過程にすぎないのであれば，単に，新たな作用機序の発見に外ならず，当該発明の効果と比較して優れた効果や新たな用途を発見したということはできず，進歩性，非容易想到性の根拠となるものではない。(2)本件発明１以外の発明についても，甲１と甲２～９とを組み合わせる等により容易に想到することができるから，進歩性は認められない。(3)したがって，本件発明は，甲１発明に対して進歩性を有さない。６取消事由６（無効理由３：優先権主張の利益を享受できるとした場合の甲１に基づく特許法２９条の２違反）
(1)仮に，本件発明について本件基礎出願に基づく優先権が認められ，新規性の基準日が平成２１年１月２１日になるとしても，本件発明１は，平成２０年５月８日に優先権主張の基礎出願がされた甲１発明と実質的に同一の発明であるから，特許法２９条の２違反となる。
(2)甲１の先願としての地位の基準日について
本件審決は，甲１基礎出願の明細書（甲３５）には，ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒが，ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対する活性をほとんどあるいは全く有さないことが記載されていないとして，甲１の先願としての地位の基準日（後願排除の基準日）は，甲１の特許出願日である平成２１年４月２８日となるとする。しかし，甲１基礎出願の明細書（甲３５）は，調節性Ｔ細胞の選択的な活性化について記載している（６頁第２段落，１０頁第６段落）。選択性の対象としてのＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞は，具体的には記載されていないが，調節性Ｔ細胞の選択的な活性化に基づく自己免疫疾患等の治療という用途に関する発明は，甲１基礎出願の明細書等に開示されている。
そして，甲１基礎出願は，「第２０位，第８８位及び第１２６位のアミノ酸のうちの少なくとも１つが置換されたＩＬ－２改変体」が調節性Ｔ細胞を活性化し，それにより自己免疫疾患等を処置し得ることを，甲１基礎出願の明細書（発明の名称，明細書１頁第１段落，７頁第３段落，１１頁末段落，２８頁末段落等）に記載している。これらによると，甲１発明は，調節性Ｔ細胞の選択的な活性化についても含めて，甲１基礎出願に記載されている。したがって，甲１発明は甲１基礎出願に基づく優先権を主張することができ，その基準日は，平成２０年５月８日となる。(3)甲１には，本件発明１と実質的に同一の発明が記載されているから，本件特許は，特許法２９条の２に違反するものである。
第４被告の主張
１取消事由１（無効理由４：(d)(ⅲ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体の実施可能要件違反）
(1)本件発明１の「ＩＬ－２Ｒβ   およびＩＬ－２Ｒγ親和性」の記載は，ＩＬ－２Ｒβγ（ＩＬ－２βγ複合体）の親和性を意味するものであり，これは測定可能であるから，実施可能要件違反はない。
(2)ア本件発明の(d)(ⅱ)改変体は，配列番号１のポリペプチドと比べてＩＬ－２Ｒαの親和性が高く，かつ，ＩＬ－２Ｒβの親和性が低下したＩＬ－２改変体であり，特許の特許請求の範囲でも，「かつ」という接続詞を使っている。本件特許の特許請求の範囲では，改変体のＩＬ－２Ｒの二つのサブユニットに対する親和性が高くなったか低下したかを規定する場合に「かつ」という接続詞を使っているが，(d)(ⅲ)改変体については，「(ⅲ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性を有するか，」としており，「かつ」という接続詞を用いていないから，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」は，「ＩＬ－２Ｒβの親和性およびＩＬ－２Ｒγの親和性」を指すものではないことが分かる。
イ仮に，「かつ」に代わって「および」を用いるとしても，原告が主張するような(d)(ⅲ)改変体を規定するのであれば，「(ⅲ)配列番号１として記載されるポリペプチドよりも低下した，ＩＬ－２Ｒβ親和性およびＩＬ－２Ｒγ親和性を有するか，」と記載するはずであるが，(d)(ⅲ)改変体の特許請求の範囲には，このような記載がない。


特許請求の範囲の記載は，権利範囲の外延を明確にするために，安易な略記が行われるものではない。「親和性」という一語を加えるだけでその権利範囲が明確になるのであれば，クレ－ム作成に当たって「親和性」という一語が削除されることはない。原告が主張するとおり，「および」が複数の名詞を併記する際に用いられる接続詞であるとすると，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」の「および」は，「ＩＬ－２Ｒβ」と「ＩＬ－２Ｒγ親和性」を併記したものではなく，「ＩＬ－２Ｒβ」と「ＩＬ－２Ｒγ」を併記したものと考えるべきである。また，「親和性」という文言を意図的に１回だけ使用することで，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ」が一つの受容体サブユニットであることを強調しようとしていると読み取ることができる。「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」のうち「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ」は，一つの受容体サブユニットであるＩＬ－２Ｒβγ複合体を意味していることは明らかであり，ＩＬ－２Ｒβの親和性及びＩＬ－２Ｒγの親和性を指すものではない。
ウ本件明細書の段落【０００２】には，「（背景）ＩＬ−２は，ＩＬ−２結合に際して細胞内シグナル伝達事象を一緒に活性化するＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγならびに他の２つの受容体サブユニットにＩＬ−２を提示する役目をするＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα）の３つの膜貫通受容体サブユニットに結合する。ＩＬ−２Ｒβγによって伝えられるシグナルは，ＰＩ３－キナーゼ，Ｒａｓ－ＭＡＰ−キナーゼ，およびＳＴＡＴ５経路のシグナルを含む。」との記載があり，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ」との用語が，「一緒に活性化する」ＩＬ－２Ｒβγの受容体サブユニット，すなわち，ＩＬ－２ＲβとＩＬ－２Ｒγの複合体を意味していることが分かる。ここにいう「一緒に」とは，単量体ＩＬ－２Ｒβ及び単量体ＩＬ－２Ｒγが一緒になって複合体となり，シグナル伝達現象を生じさせることを表現するために記載されたものである。
本件明細書の段落【０００４】及び【００５０】の「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ」という用語も，ＩＬ－２Ｒβγ（ＩＬ－２βγ複合体）を意味することを前提として使われている。
(3)ＩＬ－２Ｒが三つのサブユニットからなり，ＩＬ－２がＩＬ－２Ｒγと結合し，形式的にＩＬ－２Ｒγ親和性が観念できることは否定しないが，ＩＬ－２は，ＩＬ－２ＲαやＩＬ－２Ｒβとは異なり，ＩＬ－２Ｒγ単独と，ＩＬ－２に特有のシグナルを生体内に伝達するような生物学的に有意な結合をすることはない。このことは，ＩＬ－２Ｒγ親和性は実際に測定を観念できないのであり（甲５），ＩＬ－２γが検出可能な親和性を有さず，生物学的に意味のあるシグナル伝達のためにＩＬ－２βとＩＬ－２γとが複合体を形成することが必要であるとされていた（甲１８）ことに符合する。
したがって，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」という文言に接した当業者は，ＩＬ－２Ｒβの親和性及びＩＬ－２Ｒγの親和性という二つの親和性を意味するものではなく，ＩＬ－２Ｒβγ複合体の親和性を意味するものと考える。
(4)本件意見書の記載について
本件意見書（甲３１）には，「ＩＬ－２Ｒβγを刺激する能力」，「ＩＬ－２Ｒβγへの結合」，「ＩＬ－２Ｒβγ刺激能の低下」，「ＩＬ－２Ｒβγによって伝えられるシグナル」など，全体にわたり，ＩＬ－２ＲβとＩＬ－２Ｒγが複合体を形成することを前提とした主張がされているから，本件意見書の「訂正前の（ⅱ）においてＩＬ－２Ｒβ親和性およびＩＬ－２γ親和性に係る部分の両方を満たすもの（すなわち，「および」の場合）を訂正後の(ⅲ)とする。」の記載は「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２γ親和性」の誤記である。
２取消事由２（無効理由４：(d)(ⅰ)改変体及び(d)(ⅲ)改変体の実施可能要件違反）
(1)β親和性のみを低下させた改変体が本件発明の作用効果を奏することが
開示されていること
本件明細書の段落【００２２】には，本件発明の作用効果を奏する免疫抑制ＩＬ－２改変体は，ＩＬ－２Ｒβ又はＩＬ－２Ｒγに接触するアミノ酸残基位置に変異を含むものであってもよい旨が記載されており，段落【００１６】の記載を併せて読むと，ＩＬ－２Ｒβに接触するアミノ酸残基位置を変異することでβ親和性を低下させること等が，本件発明の作用効果である，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進する作用を発揮するのに重要であることが分かる。したがって，野生型ＩＬ－２と比較してβ親和性が低下した改変体が，本件発明の作用効果を奏することが明らかにされているといえる。(2)本件明細書の実施例の記載からもα親和性の向上ではなくβ親和性を低下させることが本件発明の作用効果との関係で重要であることが分かること
ア本件明細書の実施例２について


(ｱ)本件明細書の段落【００４９】及び【００５０】に記載された実施例２において，ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）に対する親和性を向上させる変異のみを有するＩＬ－２改変体（ｈａＷＴ）は，野生型ＩＬ－２（ＷＴ）と比較して，ＦＯＸＰ３＋細胞及びＦＯＸＰ３－細胞の成長／生存に対して同様に作用し（【図２Ｂ】，【図２Ｃ】），ＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３－細胞の比率についてほとんど違いがないことから（【図２Ｅ】），α親和性を向上させる変異は，本件発明特定事項（ｂ）及び本件発明特定事項（ｃ）に規定される性質にほとんど影響を与えず，その結果，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖／生存を優先的に促進する作用には重要な作用を発揮していないことが分かる。
(ｲ)一方，本件明細書の実施例２には，α親和性を向上させたＩＬ－２改変体に対し，β親和性を低下させる変異を加えた改変体（(d)(ⅱ)改変体に相当するもの）が，ｈａＤ，ｈａＤ．１，ｈａＤ．２，ｈａＤ．５，ｈａＤ．６，ｈａＤ．８として記載されており（段落【００２２】，【図１】），α親和性を向上させた改変体に対し，βγ親和性を低下する変異を加えた改変体（(d)(ⅳ)改変体に相当するもの）がｈａＤ．４として記載されている（段落【００２２】，【図１】）。ｈａＤ等（ｈａＤ，ｈａＤ．１，ｈａＤ．２，ｈａＤ．４，ｈａＤ．５，ｈａＤ．６，及びｈａＤ．８）は，本件明細書の【図２Ｅ】によると，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞のＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞に対する比率を増加させるものであることが分かる。しかも，ｈａＤ等は，本件明細書の【図２Ｄ】によると，野生型ＩＬ－２と同程度にＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞を刺激する一方で，本件明細書の【図２Ｂ】及び【図２Ｃ】によると，野生型ＩＬ－２よりもＣＤ４陽性及びＣＤ８陽性となるＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞が蓄積しないものであることが分かる。
したがって，ｈａＤ等のＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞のＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞に対する比率の増加は，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の増殖を抑制しない一方で，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞の増殖を抑制した結果であることが分かる。(ｳ)以上のとおり，本件明細書の実施例２によると，α親和性を向上させたＩＬ－２改変体は，本件発明の作用効果を奏しない一方で，α親和性を向上させた改変体にβ親和性又はβγ親和性を低下させる変異を加えた改変体は，本件発明の作用効果を奏するものであることが分かる。
そうすると，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進するという本件発明の作用効果を奏するためには，α親和性を向上させる変異ではなく，β親和性又はβγ親和性を低下させる変異が重要となることが，本件明細書の実施例２の記載から読み取れる。
イ本件明細書の実施例３について
(ｱ)本件明細書の実施例３によると，α親和性を向上させる変異のみを有するｈａＷＴ改変体によるＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞及びＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化の程度は，野生型ＩＬ－２によるＳＴＡＴ５のリン酸化の程度と異ならないこと，α親和性を野生型ＩＬ－２と比べて上昇させ，β親和性を野生型ＩＬ－２と比べて低下させたＩＬ－２改変体（ｈａＤ．１）によるＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化の程度は，野生型ＩＬ－２によるＳＴＡＴ５のリン酸化の程度と異ならないことが確認された（段落【００５１】，【図３】）。一方で，本件明細書の実施例３によると，当該改変体（ｈａＤ．１）によるＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化の程度は，野生型ＩＬ－２によるＳＴＡＴ５のリン酸化の程度と比べて低下すること，α親和性を野生型ＩＬ－２と比べ上昇させ，βγ親和性を野生型ＩＬ－２と比べ低下させたＩＬ－２改変体（ｈａＤ．５）によるＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞及びＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化の程度も，ｈａＤ．１によるＳＴＡＴ５のリン酸化の程度と同じ傾向にあることが見いだされた（段落【００５１】，【図３】）。


(ｲ)上記(ｱ)の発見事項によると，ｈａＤ．１又はｈａＤ．５によるＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化の程度は，野生型ＩＬ－２と異ならないので，ｈａＤ．１又はｈａＤ．５は，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化を引き起こすものであることが分かる（本件発明特定事項（ｂ））。また，ｈａＤ．１又はｈａＤ．５によるＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化の程度は，野生型ＩＬ－２のそれよりも低下している（本件発明特定事項（ｃ））。したがって，ｈａＤ．１又はｈａＤ．５は本件発明特定事項（ｂ）及び（ｃ）を満たすものであり，本件発明の作用効果を奏するＩＬ－２改変体であることが分かる。(ｳ)以上のとおり，ｈａＤ．１又はｈａＤ．５のようにα親和性を上昇させ，β親和性又はβγ親和性を低下させたＩＬ－２改変体である(d)(ⅱ)改変体又は(d)(ⅳ)改変体であって，本件発明特定事項（ｂ）及び（ｃ）を満たす改変体が，自己免疫疾患，器官移植片拒絶，または移植片対宿主病などの望ましくない炎症を総合的に抑制するものであることが，本件明細書に記載されている。一方，上記(ｱ)の発見事項によると，α親和性を上昇させたＩＬ－２改変体（ｈａＷＴ）は，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞及びＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化の程度が野生型ＩＬ－２のそれと比べ変化しないものであることが分かる。(ｴ)上記(ｱ)の発見事項に加えて，ＩＬ－２が一般にＴ細胞を増殖させること，Ｔ細胞がＩＬ－２に応答するためにはＩＬ－２Ｒαの働きが重要になるという技術常識（甲１８，本件明細書の段落【０００３】）を考慮すると，当業者は，ｈａＷＴは，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞及びＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞以外のＴ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化の程度を上昇させるものであることを本件明細書から読み取ることができる。
そのため，当業者は，仮に，α親和性を低下させたとしても，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞及びＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞以外のＴ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化の程度を低下させるだけで，α親和性の増減は，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞及びＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５のリン酸化の程度を野生型ＩＬ－２のそれと比べ変化させないものであることを本件明細書から読み取ることができる。したがって，当業者は，ｈａＤ．１又はｈａＤ．５などの(d)(ⅱ)改変体又は(d)(ⅳ)改変体と同様，β親和性又はβγ親和性のみを低下させたＩＬ－２改変体であって，本件発明特定事項（ｂ）及び（ｃ）を満たすＩＬ－２改変体が本件発明の作用効果を奏することを，本件明細書から読み取ることができる。(ｵ)このように，本件明細書は，β親和性を低下させたＩＬ－２改変体である(d)(ⅰ)改変体又は(d)(ⅲ)改変体であって本件発明特定事項（ｂ）及び（ｃ）を満たすＩＬ－２改変体も，自己免疫疾患，器官移植片拒絶，または移植片対宿主病などの望ましくない炎症を総合的に抑制するものであることを開示している。(3)以上によると，野生型ＩＬ－２と比較してα親和性が上昇し，かつβ親和性又はβγ親和性の低下した(d)(ⅱ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体が本件発明の作用効果を奏するのであるから，α親和性を向上させる変異を加えておらず，β親和性又はβγ親和性を低下させる変異のみを加えた(d)(ⅰ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体も，本件発明の作用効果を奏することを合理的に読み取ることができる。したがって，(d)(ⅰ)改変体及び(d)(ⅲ)改変体が実施可能要件を満たすことは明らかである。
(4)原告の主張に対する反論


ア原告は，本件明細書では，変異の組合せを重視しており，α親和性の上昇に関する記載が十分にあり，重要と考えられていたと主張する。しかし，本件明細書の段落【０００７】の記載は，２組の変異からＩＬ－２改変体の特有の特性が生じることがあることを述べるにとどまり，１組の変異のみでＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞よりもＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長／生存を優先的に促進するという本件発明の作用効果を奏することがあることを否定するものではない。そして，前記(2)のとおり，α親和性を向上させる変異は本件発明の作用効果を奏する上で重要ではなく，β親和性を低下させる変異が本件発明の作用効果を奏する上で重要であることが明らかにされているから，本件明細書ではα親和性の上昇とβ親和性の低下の組合せは重要視されていない。本件明細書の段落【００１６】は，特定の実施形態に関する記載にとどまるものであり，β親和性の低下だけで本件明細書の作用効果を奏することがあることを否定するものではない。イ原告は，甲１０に記載の抗体は，自己免疫疾患等の炎症性疾患を処置できないから，α親和性の向上も重要と考えられていたと主張する。しかし，甲１０に記載されたＩＬ－２改変体は，本件発明特定事項（ｂ）及び（ｃ）を充足しているのかが不明である。甲１０に記載の改変体は，調節性Ｔ細胞の活性化能が低すぎる以上，「（ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激」するものではないと考えられる。そうすると，甲１０に記載されたＩＬ－２改変体は，β親和性のみが低下した(d)(ⅰ)改変体とは異なると考えられる。ウ原告は，本件明細書の実施例記載のｈａＤ等は，α親和性が向上しているため，ＩＬ－２Ｒαとの複合体形成後にＩＬ－２Ｒ親和性がより大きく向上すると共に，それ自身は野生型よりβ親和性が低下しており，β親和性に関して相反する特性を併せ持つと主張する。
しかし，α親和性が向上しているＩＬ－２改変体とＩＬ－２Ｒαの複合体は，ＩＬ－２改変体そのものではない。α親和性が向上しているＩＬ－２改変体とＩＬ－２Ｒαの複合体は，β親和性のみが低下しているＩＬ－２改変体とは，インターロイキン類という点でも一致しておらず，共通性が全く認められない別個の物である。仮に，α親和性が向上しているＩＬ－２改変体とＩＬ－２Ｒαの複合体のうちのＩＬ－２改変体に注目したとしても，当該ＩＬ－２改変体はα親和性が向上したＩＬ－２改変体であり，β親和性のみが低下しているＩＬ－２改変体とは別個の物である。
以上のことを考慮すると，仮に，α親和性が向上しているＩＬ－２改変体とＩＬ－２Ｒαの複合体が，野生型ＩＬ－２と比較して，β親和性が向上していたとしても，そのことは，本件発明でいうβ親和性のみが低下している改変体に影響を及ぼすことはない。
したがって，当業者は，向上したα親和性に起因するβ親和性の向上と，変異が直接的に引き起こすβ親和性の低下の，正負双方の制御が必要であり，そのバランスの上に実施例で示されたような効果が発揮されるとは考えないから，原告の主張は採用できない。
エ原告は，α親和性を変化させた場合，β親和性も変化することになるから，(d)(ⅱ)改変体が本件発明の作用効果を奏するからといって(d)(ⅰ)改変体が作用効果を奏すると合理的に予測できないと主張する。
しかし，α親和性を生物学的に有意に上昇させるためのＩＬ－２のアミノ酸残基の位置（本件明細書の段落【００２０】及び【００２１】）とβ親和性を生物学的に有意に低下させるためのＩＬ－２のアミノ酸残基の位置（本件明細書の段落【００２２】）は全く異なることが知られている。
そのため，α親和性を上昇させた改変体を，β親和性を生物学的に有意に低下させるためには，β親和性が低下させるためのアミノ酸残基も変異させる必要があるから，α親和性を上昇させる変異を加えたとしても，このような変異により，常にβ親和性を低下させることはない。
本件明細書の実施例２の【図２Ａ】～【図２Ｆ】の「ｈａＷＴ」は，野生型と比べてα親和性を向上させたがβ親和性は低下していないＩＬ－２改変体であるため，α親和性を上昇させる変異を加えても，このような変異によりβ親和性が低下していないＩＬ－２改変体の存在が確認できる。
また，本件明細書の実施例３の【図３】からも，実施例２と同じく，α親和性を上昇させる変異を加えても，このような変異によりβ親和性が低下していないＩＬ－２改変体の存在が確認できる。
このように，α親和性の変化とβ親和性の変化は必ずしも相関するものではないから，原告の主張は認められない。
オ原告は，甲３２を根拠にして，被告がＩＬ－２の親和性を改変した場合の効果の予測不能性を強調していたと主張する。
しかし，原告が指摘する箇所は，本件明細書の開示の問題点を指摘するものではなく，引用文献と比べた場合の予測不可能性を述べるにすぎず，本件明細書が開示する差分の議論とは無関係なものである。
３取消事由３（無効理由５：サポート要件違反）
前記１，２のとおり，(d)(ⅰ)改変体，(d)(ⅱ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体は，本件明細書の記載から実施可能に認識できるから，取消事由３も認められない。４取消事由４（無効理由１：優先権主張の利益を享受できないことを前提とする甲１に基づく新規性欠如）
(1)優先権が認められること
ア第一国での出願に基づき第二国での出願について優先権を主張するためには，第一国での出願に係る発明と第二国での出願に係る発明が内容的に同一であることが必要であるものの，ここにいう発明の同一性は，特許請求の範囲だけでなく，明細書や図面等から同一と判断されれば足りると解される。原告は，基礎出願の請求項やその技術的思想が本件発明と同一であるか否かの検討をしており，採用できない。


また，原告は，本件基礎出願の請求項１に係る発明の技術的思想の誤りを指摘して，基礎出願を基礎とする優先権の主張が認められないと主張しているが，優先権主張が認められるかは，特許出願に係る発明が，基礎出願の明細書等に記載された発明と同一であるかを検討すれば足りる。仮に，本件基礎出願の請求項１に係る発明の技術的思想が誤っていたとしても，優先権主張が認められなくなるものではない。優先権主張に関する原告の主張は，独自の解釈に基づくものである。イ原告は，本件基礎出願明細書には本件発明特定事項（ｃ）の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」していることが記載されていないと主張するが，本件基礎出願明細書には，ＩＬ－２改変体が，非調節性（Ｔ）細胞（ＦＯＸＰ３－ＩＬ－Ｒα＋ＣＤ４＋）の成長／生存を促進するための能力が野生型ＩＬ－２と比較して低下しているものであることが記載されている。そして，甲４に記載のとおり，調節性Ｔ細胞であるか，非調節性Ｔ細胞であるかにかかわらず，Ｔ細胞が増殖する際には，ＳＴＡＴ５の二量体化によるリン酸化反応が生じることは，本件優先日当時の技術常識であったから，本件基礎出願の明細書等の本件発明１の非調節性Ｔ細胞（ＦＯＸＰ３－ＩＬ－Ｒα＋ＣＤ４＋）の増殖／生存を促進するための能力が低下するということは，ＳＴＡＴ５がリン酸化する能力が低下していること同義である。
そうすると，本件基礎出願明細書は，野生型ＩＬ－２と比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているＩＬ－２改変体を開示していることになる。
したがって，本件発明は本件基礎出願明細書に記載されているといえる。ウ以上のとおり，本件発明は，本件基礎出願明細書に記載されており，優先権の利益を享受できることから，優先権の利益を享受できないことを前提とする取消事由４は理由がない。
(2)仮に，優先権の主張が認められないとしても，次のとおり，取消事由４は認められない。
ア相違点５及び相違点２が実質的な相違点となること(ｱ)原告は，先願発明２の「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」は，本件発明の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」と実質的に同一と評価できると主張する。しかし，ＣＤ４は，マクロファージ，単球，ヘルパーＴ細胞，及び炎症性Ｔ細胞に対する特異的なマーカーとして使用され（乙２），ＣＤ８は，細胞傷害性（キラ－）Ｔ細胞に対する特異的なマーカーとして使用され（乙２），ＦＯＸＰ３は，制御性（調節性）Ｔ細胞に対する特異的なマーカーとして使用されるものであり，ＣＤ４，ＣＤ８，ＦＯＸＰ３は，独立した観点から細胞を分類するものであるから，例えば，ある細胞はＣＤ４陽性，ＣＤ８陽性，ＦＯＸＰ３陰性と分類されることもあるし，ＣＤ４陰性，ＣＤ８陰性，ＦＯＸＰ３陽性と分類されることもある。また，ＣＤ８とＦＯＸＰ３の生体分子の構造上の類似性は最大でも約４６％に過ぎない（乙３）から，ある細胞のＣＤ８陽性細胞のほとんどがＦＯＸＰ３陰性であったとしても，その他の細胞のＣＤ８陽性細胞がＦＯＸＰ３陰性であるとは限らない。原告は，先願発明２の「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」は，本件発明の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」と実質的に同一であること示すために，甲６及び７において，ＣＤ８陽性細胞の９９．８５％～９９．７８％がＦＯＸＰ３陰性であることを主張するが，甲６及び７で測定された細胞と甲１で測定された細胞は異なる細胞であるから，細胞マーカーの性質を考えると，甲６及び７で測定された細胞のうちＣＤ８陽性細胞の９９．８５％～９９．７８％がＦＯＸＰ３陰性であったとしても，甲１で測定された細胞の中のＣＤ８陽性細胞のほとんどがＦＯＸＰ３陰性となるとは限らない。したがって，「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」が「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に相当するとはいえないから，この点は実質的な相違点である。(ｲ)仮に，先願発明２における「ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞」が本件発明の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に相当するとしても，次のとおり，先願発明２に含まれるＩＬ－２改変体は，「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」する性質を有するものとはいえない。本件発明のＩＬ－２改変体は，「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下している」という性質を有するものであり，本件明細書の段落【０００３】によると，本件発明の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」に含まれるＣＤ４陽性細胞とＣＤ８陽性細胞の両方において，「ＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」している必要がある。


一方，先願発明２において，「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」については，ＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているとしても，それ以外の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」（例えば，ＣＤ４陽性細胞）におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していることは，甲１には記載されていない。そして，本件明細書記載のとおり，ＣＤ４陽性細胞も炎症誘発性になり得るものであるから，「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞」全体のうち，一部である「ＣＤ８陽性の細胞傷害性Ｔ細胞」においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下しているからといって，本件発明の「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」しているとはいえない。
したがって，先願発明２に含まれるＩＬ－２改変体は，「ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」する性質を有するものとはいえない。
原告は，甲３４によると，ＣＤ４陽性細胞もＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下していると主張するが，甲３４はラットの細胞を測定し，甲１はヒト患者の細胞を測定しており，互いに完全に種類の異なる細胞をそれぞれ測定対象としている。したがって，甲３４のＣＤ４陽性細胞がリン酸化を誘発する能力が低下していても，甲１のＣＤ４陽性細胞のリン酸化を誘発する能力が向上しているか，低下しているか，それとも維持されているか全く予測できない。
(ｳ)以上によると，本件発明１と先願発明２の相違点５は，実質的な相違点となる。本件発明１と先願発明１との相違点である相違点２は，相違点５と同一の相違点であるから，相違点２も実質的な相違点になる。
イ相違点３が実質的な相違点となること
甲１は，先願発明１のＩＬ－２改変体のＩＬ－２Ｒへの親和性を何ら記載していないので，相違点３は実質的な相違点となる。
ウ以上のとおり，本件発明１は甲１に記載の先願発明１及び２との関係で実質的に相違し，新規性を有している。
５取消事由５（無効理由２：優先権の利益を享受できないことを前提とする甲１に基づく進歩性欠如）
(1)前記４のとおり，本件発明１は本件基礎出願明細書に記載されており，優先権の利益を享受できるから，優先権の利益を享受できないことを前提とする取消事由５は，理由がない。
(2)仮に，優先権の主張が認められないとしても，次のとおり，取消事由５は認められない。
ア本件発明１について
前記４のとおり，本件発明１は，先願発明２との関係では少なくとも相違点５において実質的に相違し，先願発明１との関係では相違点２及び３において実質的に相違している。
このうち，相違点２又は相違点５は，本件発明１は配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴのリン酸化を誘発する能力が低下していることが特定されているのに対し，甲１発明は，ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対してほとんど又は全く影響を及ぼさないものであるというものである。そして，「配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下して」いることは，甲１には記載も示唆もない。
そうすると，相違点２又は相違点５に係る構成は当業者が容易に想到し得るものではない。
しかも，本件発明１のＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞の活性化について，ＣＤ８陽性及びＣＤ４陽性の両方において低下を示すものであって（本件明細書の【図２Ｂ】及び【図２Ｃ】），望ましくない炎症を総合的に抑制することができるという顕著な効果を奏するものである。
そうすると，先願発明１及び２に甲２～９に記載の事項を組み合わせても，当業者は上記のような顕著な効果を奏する本件発明に想到することはできない。
イ本件発明１以外の発明について
本件発明１以外の発明は，本件発明１の従属項であり，本件発明１に進歩性が認められる以上，本件発明１以外の発明にも進歩性が認められる。６取消事由６（無効理由３：優先権主張の利益を享受できるとした場合の甲１に基づく特許法２９条の２違反）
(1)甲１の先願としての地位の基準日について
アパリ条約による優先権の主張の効果が認められるためには，「発明の構成部分」が第一国出願に係る出願書類の全体により明らかにされている必要があり（パリ条約第４条Ｈ），新規事項には優先権の主張の効果が認められない（乙４）。そして，日本出願の請求項に係る発明が，第一国出願の出願書類の全体に記載した事項の範囲内のものとされない主な類型の一つに「第一国出願の出願書類に記載された上位概念の発明から下位概念の要素を選択した選択発明を，日本出願において請求項に係る発明とする場合」がある（乙５）。
イ甲１基礎出願には，ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒの活性に関して，ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞とは異なる概念である「調節性Ｔ細胞」（甲３５では「制御性Ｔ細胞」）に関する記載と，その制御性Ｔ細胞の選択的な活性化という一般的な記載があるのみで，ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒが，野生型ＩＬ－２と比較して，ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞の増殖に対する活性をほとんどあるいは全く有さないことは何ら記載されていない。
上位概念としてＴ細胞の何らかの選択的な活性化が甲１基礎出願に記載されていることから，その下位概念として「ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞に対する活性をほとんどあるいはまったく有さない」ことも記載されているということはできないから，甲１発明は，甲１基礎出願による優先権主張の利益を享受できない。したがって，甲１の先願としての地位の基準日（後願排除の基準日）は，甲１の国際出願日である平成２１年４月２８日となるから，原告主張の取消事由６は認められない。


(2)仮に，甲１の後願排除効が甲１基礎出願がされた平成２０年５月８日から認められるとしても，甲１に記載の先願発明１は，本件発明１と対比すると少なくとも相違点２及び相違点３で実質的に相違している。また，甲１に記載の先願発明２は，本件発明１と対比すると，少なくとも相違点５で実質的に相違している。そうすると，本件発明１と甲１発明は実質的に同一ではないので，本件特許は特許法２９条の２に違反することはない。
第５当裁判所の判断
１技術常識等
後掲の証拠及び弁論の全趣旨によると，本件優先日（平成２１年１月２１日）及び本件特許出願日（平成２２年１月２０日）当時の技術常識として，以下の事実が認められる。
(1)調節性（制御性）Ｔ細胞は，自己免疫疾患やアレルギーなどの過剰な免疫応答を抑制する働きを有する。これに対し，非調節性（非制御性）Ｔ細胞は，免疫応答するものであり，自己免疫疾患やアレルギーなどの過剰な免疫反応の原因となっている。
(2)ＩＬ－２（インターロイキン－２）は，サイトカインの一種であり，細胞膜上に存在するＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）を介して細胞内に様々なシグナルを伝達する。ＩＬ－２受容体は，α，β，γの三つのサブユニットから構成されている（甲４）。ＩＬ－２Ｒα，ＩＬ－２Ｒβ，ＩＬ－２Ｒγは，いずれも単量体といわれ，ＩＬ－２Ｒβγは，複合体といわれる。ＩＬ－２Ｒαは，ＣＤ２５と称されることもある。
ＩＬ－２がＩＬ－２Ｒと結合してＩＬ－２Ｒを活性化することにより，ＳＴＡＴ５の二量化によるリン酸化反応が生じ，その二量化したＳＴＡＴ５により，Ｔ細胞が活性化し，Ｔ細胞の増殖が促進され，逆に，「ＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下」させる作用を有することは，「Ｔ細胞の増殖が低下していること」を意味する。（甲４）。
(3)ＩＬ－２のアミノ酸に変異を加えることにより，ＩＬ－２Ｒとの親和性に変更を加えることができる。このうち，ＩＬ－２Ｒγは，ＩＬ－２と生物学的に有意な結合をしないので，ＩＬ－２受容体のうち，ＩＬ－２と結合し得るものとして観念し得るものは，ＩＬ－２Ｒα，ＩＬ－２Ｒβ，ＩＬ－２Ｒαβ複合体，ＩＬ－２Ｒαγ複合体，ＩＬ－２Ｒβγ複合体，ＩＬ－２Ｒαβγ複合体の６種類である。そして，ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒβγ複合体との親和性（βγ親和性）は測定可能であるが，ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒγとの親和性（γ親和性）は，測定することができない（甲５）。(4)Ｔ細胞の細胞マーカーには，ＣＤ４，ＣＤ８，ＦＯＸＰ３などが存在する。ＣＤ４は，ヘルパーＴ細胞，炎症性Ｔ細胞，単球及びマクロファージに対する特異的なマーカーとして使用され（乙２），ＣＤ８は細胞傷害性（キラー）Ｔ細胞に対する特異的なマーカーとして使用され（乙２），ＦＯＸＰ３は調節性（制御性）Ｔ細胞に対する特異的なマーカーとして使用されるものである。ＣＤ８とＦＯＸＰ３の生体分子の構造上の類似性は，最大でも４６．１５％である（乙３）。
２本件発明について
(1)本件特許の特許請求の範囲は，前記第２，２のとおりであるほか，本件明細書（甲１９）には，次の記載がある。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ＩＬ－２は，ＩＬ－２結合に際して細胞内シグナル伝達事象を一緒に活性化するＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγならびに他の２つの受容体サブユニットにＩＬ－２を提示する役目をするＣＤ２５（ＩＬ－２Ｒα）の３つの膜貫通受容体サブユニットに結合する。ＩＬ－２Ｒβγによって伝えられるシグナルは，ＰＩ３－キナーゼ，Ｒａｓ－ＭＡＰ－キナーゼ，およびＳＴＡＴ５経路のシグナルを含む。
【０００３】
Ｔ細胞は，典型的に組織中に存在する低濃度のＩＬ－２に応答するためにＣＤ２５の発現を必要とする。ＣＤ２５を発現するＴ細胞は，自己免疫性炎症を抑制するのに不可欠であるＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）およびＣＤ２５を発現するように活性化されたＦＯＸＰ３－Ｔ細胞の両方を含む。ＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋Ｔエフェクター細胞（Ｔ－ｅｆｆ）は，ＣＤ４＋細胞またはＣＤ８＋細胞のいずれかであってもよく，これらの両方は，炎症誘発性（ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）となり得，自己免疫病，器官移植片拒絶，または移植片対宿主病の一因となり得る。ＩＬ－２刺激ＳＴＡＴ５シグナル伝達は，正常なＴ－ｒｅｇ細胞の成長および生存にとってならびに高ＦＯＸＰ３発現にとって重大である。
【０００４】


ＩＬ－２は３つのＩＬ－２Ｒ鎖のそれぞれに対して低い親和性を有するため，ＩＬ－２Ｒβおよび／またはＩＬ－２Ｒγに対する親和性のさらなる低下は，ＣＤ２５に対する親和性の増加によって補うことができるかもしれない。ＣＤ２５に対して１７０倍まで高い親和性を示すＩＬ－２の変異性改変体が生成された（特許文献１；Ｒａｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４４巻，１０６９６～７０１頁（２００５年））。・・・発明者らは，変異体が，持続的なＴ細胞成長を刺激し，したがって，ウイルス免疫療法の方法においておよびがんまたは他の過剰増殖障害を処置するのに有用であり得ることを報告する。・・・特許文献２は，低下した毒性を有すると述べられるＩＬ－２改変体を記載する。該特許は，毒性が，ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγのみを発現するナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のＩＬ－２誘発刺激に起因すると考える。そこに記載されるＩＬ－２改変体は，それらが，ＮＫ細胞よりも，ＣＤ２５＋Ｔ細胞を選択的に活性化するので，低下した毒性を有すると述べられた。さらに，ＩＬ－２改変体は，一般に免疫系を刺激することが有益である治療方法，たとえばがんまたは感染症の処置に有用であると述べられた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（概要）
炎症誘発性であり得るＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋Ｔ細胞の成長／生存よりも，ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）の成長／生存を優先的に促進する，ＩＬ－２の免疫抑制変異性改変体が，本明細書において提供される。他のＴ細胞に対するＴ－ｒｅｇの比を増加させることによっておよび／またはＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋Ｔ細胞を活性化せずに，Ｔ－ｒｅｇにおけるＦＯＸＰ３発現を増加させることによって，これらの改変体は，望ましくない炎症を抑制するはずである。
【０００７】
これらのＩＬ－２改変体の特有の特性は，２組の変異から生じる。１組の変異は，ＩＬ－２受容体のシグナル伝達鎖（ＩＬ－２Ｒβ／ＣＤ１２２および／もしくはＩＬ－２Ｒγ／ＣＤ１３２）に対する親和性の低下ならびに／またはＩＬ－２受容体の一方もしくは両方のサブユニットからのシグナル伝達事象を誘発するための能力の低下をもたらす。変異の第２の組は，ＣＤ２５（ＩＬ－２Ｒα）に対するより高い親和性を付与し，Ｒａｏら（米国特許出願公開第２００５／０１４２１０６号）によって記載される変異を含んでいてもよい。
【０００８】
本明細書において記載されるように，ある種のＩＬ－２改変体は，Ｔ－ｒｅｇ細胞の生存，増殖，活性化，および／または機能を優先的に誘発するシグナル伝達事象を誘発する。ある実施形態では，ＩＬ－２改変体は，Ｔ－ｒｅｇ細胞において，ＳＴＡＴ５リン酸化ならびに／またはＩＬ－２Ｒの下流の１つもしくは複数のシグナル伝達分子，たとえばｐ３８，ＥＲＫ，ＳＹＫ，およびＬＣＫのリン酸化を刺激するための能力を保持する。他の実施形態では，ＩＬ－２改変体は，Ｔ－ｒｅｇ細胞の生存，増殖，活性化，および／または機能にとって重要である，ＦＯＸＰ３またはＩＬ－１０などのような，遺伝子またはタンパク質の転写またはタンパク質発現をＴ－ｒｅｇ細胞において刺激するための能力を保持する。他の実施形態では，ＩＬ－２改変体は，ＣＤ２５＋Ｔ細胞の表面上のＩＬ－２／ＩＬ－２複合体のエンドサイトーシスを刺激するための能力の低下を示す。他の実施形態では，ＩＬ－２改変体は，ＡＫＴおよび／またはｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的）の非効率的なリン酸化，リン酸化の低下，リン酸化の欠如などのような，ＰＩ３－キナーゼシグナル伝達の非効率的な刺激，刺激の低下，または刺激の欠如を示す。他の実施形態では，ＩＬ－２改変体は，ｗｔＩＬ－２がＳＴＡＴ５リン酸化および／またはＴ－ｒｅｇ細胞におけるＩＬ－２Ｒの下流の１つもしくは複数のシグナル伝達分子のリン酸化を刺激する能力を保持し，さらに，ＦＯＸＰ３－ＣＤ４＋細胞もしくはＦＯＸＰ３－ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＮＫ細胞におけるＳＴＡＴ５，ＡＫＴ，および／もしくはｍＴＯＲまたはＩＬ－２Ｒの下流の他のシグナル伝達分子の非効率的なリン酸化，リン酸化の低下，またはリン酸化の欠如を示す。他の実施形態では，ＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３－ＣＤ４＋細胞もしくはＦＯＸＰ３－ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＮＫ細胞の生存，成長，活性化および／または機能を刺激するのに非効率的であるかまたは刺激することができない。
【０００９】
炎症性障害または自己免疫障害を処置するための方法が提供される。方法は，治療有効量の１つまたは複数の免疫抑制ＩＬ－２改変体を被験体に投与するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は，ＩＬ－２改変体の配列を示す図である。生殖系ヒトＩＬ－２と異なる配列は，グレーで網掛けされていない。


【図２Ａ】図２Ａは，フローサイトメトリーデータおよびゲーティング戦略の例を示す図である。・・・ＦＯＸＰ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞は，典型的に，非常にまれである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）は，正常な免疫恒常性および自己組織に対する免疫寛容を維持するのにならびに望ましくない炎症を抑制するのに不可欠である。・・・現在の免疫抑制治療薬は，一般に，個々の炎症誘発性の経路を標的にし，そのため，部分的な効能を示すかまたは特異疾患に適用可能であることが多い。代替の免疫抑制様式は，天然の抑制細胞が炎症の部位に適切な抑制分子／活性を伝えることを可能にするために，天然の抑制細胞の数および活性化状態の上昇を含んでいてもよい。
【００１５】
Ｔ－ｒｅｇ細胞の増殖，生存，活性化，および／または機能を選択的に促進する治療剤が本明細書において記載される。「選択的に促進する」によって，治療剤が，Ｔ－ｒｅｇ細胞において活性を促進するが，非調節性Ｔ細胞において，活性を促進するための能力が限られているかまたはそれを欠くことが意味される。・・・
【００１６】
ある実施形態では，作用物質は，ＩＬ－２改変体である。特に，ＩＬ－２改変体は，Ｔ－ｒｅｇ細胞の成長／生存のこれらの活性を促進するが，非調節性Ｔ細胞（ＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋）およびナチュラルキラー細胞の増殖，生存，活性化，および／または機能を促進するための能力が野生型ＩＬ－２と比較して低下している。ある実施形態では，そのようなＩＬ－２改変体は，ＩＬ－２ＲサブユニットＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）に対する親和性の上昇ならびにシグナル伝達サブユニットＩＬ－２Ｒβおよび／またはＩＬ－２Ｒγに対する親和性の低下の組み合わせを通して機能する。ＩＬ－２およびその改変体が，免疫賦活剤として，たとえば，がんまたは感染症を処置するための方法において，当技術分野において使用されてきたのに対して，本明細書において記載されるＩＬ－２改変体は，免疫抑制作用物質として，たとえば，炎症性障害を処置するための方法において，特に有用である。
【００１７】
ＩＬ－２改変体は，野生型ＩＬ－２に対して少なくとも７０％，少なくとも７５％，少なくとも８０％，少なくとも８５％，少なくとも９０％・・・同一のアミノ酸の配列を含む。・・・本明細書において使用されるように，「野生型ＩＬ－２」は，以下のアミノ酸配列を有するポリペプチドを意味するものとする：
【００１８】
【化１】
ここで，Ｘは，Ｃ，Ｓ，Ａ，またはＶ（配列番号１）である。
【００１９】
改変体は，野生型ＩＬ－２アミノ酸配列内に１つまたは複数の置換，欠失，または挿入を含有していてもよい。残基は，一文字アミノ酸コード，その後に続くＩＬ－２アミノ酸位置によって本明細書において示され，たとえば，Ｋ３５は，配列番号１の３５位のリシン残基である。置換は，一文字アミノ酸コード，その後に続くＩＬ－２アミノ酸位置，その後に続く置換一文字アミノ酸コードによって本明細書において示され，たとえば，Ｋ３５Ａは，配列番号１の３５位のリシン残基のアラニン残基との置換である。
【００２０】
一態様では，本発明は，野生型ＩＬ－２よりもＩＬ－２Ｒαに対する高い親和性を有する免疫抑制ＩＬ－２改変体を提供する。米国特許出願公開第２００５／０１４２１０６号（その全体が参照によって本明細書において組み込まれる）は，野生型ＩＬ－２が有するよりも，ＩＬ－２Ｒαに対する高い親和性を有するＩＬ－２改変体およびそのような改変体を作製し，かつスクリーニングするための方法を記載する。好ましいＩＬ－２改変体は，ＩＬ－２Ｒαに接触するＩＬ－２配列の位置か，またはＩＬ－２Ｒαに接触する他の位置の方向づけを改変するＩＬ－２配列の位置に１つまたは複数の変異を含み，ＩＬ－２Ｒαに対するより高い親和性がもたらされる。変異は，公開された結晶構造に基づいて，ＩＬ－２Ｒαに極めて接近していることが公知のエリア中にまたはその近くにあってもよい（ＸｉｎｑｕａｎＷａｎｇ，ＭａｔｈｉａｓＲｉｃｋｅｒｔ，Ｋ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ    Ｇａｒｃｉａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ３１０巻：１１５９頁    ２００５年）。ＩＬ－２Ｒαに接触すると考えられるＩＬ－２残基は，Ｋ３５，Ｒ３８，Ｆ４２，Ｋ４３，Ｆ４４，Ｙ４５，Ｅ６１，Ｅ６２，Ｋ６４，Ｐ６５，Ｅ６８，Ｖ６９，Ｌ７２，およびＹ１０７を含む。
【００２１】


ＩＬ－２Ｒαに対するより大きな親和性を有するＩＬ－２改変体は，Ｎ２９，Ｎ３０，Ｙ３１，Ｋ３５，Ｔ３７，Ｋ４８，Ｅ６８，Ｖ６９，Ｎ７１，Ｑ７４，Ｓ７５，またはＫ７６における変化を含むことができる。好ましい改変体は，１つまたは複数の以下の変異を有するものを含む：Ｎ２９Ｓ，Ｎ３０Ｓ，Ｎ３０Ｄ，Ｙ３１Ｈ，Ｙ３１Ｓ，Ｋ３５Ｒ，Ｔ３７Ａ，Ｋ４８Ｅ，Ｖ６９Ａ，Ｎ７１Ｒ，およびＱ７４Ｐ。
【００２２】
免疫抑制ＩＬ－２改変体はまた，ＩＬ－２Ｒを介して野生型ＩＬ－２によって活性化されるある種の経路を通してのシグナル伝達の改変を示し，Ｔ－ｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらす改変体をも含む。ＩＬ－２Ｒの活性化に際してリン酸化されることが公知の分子は，ＳＴＡＴ５，ｐ３８，ＥＲＫ，ＳＹＫ，ＬＣＫ，ＡＫＴ，およびｍＴＯＲを含む。野生型ＩＬ－２と比較して，免疫抑制ＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３－Ｔ細胞において低下したＰＩ３Ｋシグナル伝達能力を有することができ，これは，野生型ＩＬ－２と比較した，ＡＫＴおよび／またはｍＴＯＲのリン酸化における低下によって測定することができる。そのような改変体は，ＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する位置か，またはＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する他の位置の方向づけを改変する位置に変異を含んでいてもよい。ＩＬ－２Ｒβに接触すると考えられるＩＬ－２残基は，Ｌ１２，Ｑ１３，Ｈ１６，Ｌ１９，Ｄ２０，Ｍ２３，Ｒ８１，Ｄ８４，Ｓ８７，Ｎ８８，Ｖ９１，Ｉ９２，およびＥ９５を含む。ＩＬ－２Ｒγに接触すると考えられるＩＬ－２残基は，Ｑ１１，Ｌ１８，Ｑ２２，Ｅ１１０，Ｎ１１９，Ｔ１２３，Ｑ１２６，Ｓ１２７，Ｉ１２９，Ｓ１３０，およびＴ１３３を含む。ある実施形態では，ＩＬ－２改変体は，Ｅ１５，Ｈ１６，Ｑ２２，Ｄ８４，Ｎ８８，またはＥ９５に変異を含む。そのような変異の例は，Ｅ１５Ｑ，Ｈ１６Ｎ，Ｑ２２Ｅ，Ｄ８４Ｎ，Ｎ８８Ｄ，およびＥ９５Ｑを含む。
【００２３】
ある実施形態では，ＩＬ－２改変体は，変異の組み合わせを含む。変異の組み合わせを有するＩＬ－２改変体の例は，図１に提供され，ｈａＷＴ（配列番号２），ｈａＤ（配列番号３），ｈａＤ．１（配列番号４），ｈａＤ．２（配列番号５），ｈａＤ．４（配列番号６），ｈａＤ．５（配列番号７），ｈａＤ．６（配列番号８），ｈａＤ．８（配列番号９），およびｈａＤ．１１（配列番号１０）を含む。好ましい実施形態では，ＩＬ－２改変体は，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激するが，野生型ＩＬ－２と比較して，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞において，ＳＴＡＴ５およびＡＫＴリン酸化を誘発する能力が低下している。そのような特性を有する好ましい改変体は，ｈａＤ，ｈａＤ．１，ｈａＤ．２，ｈａＤ．４，ｈａＤ．５，ｈａＤ．６，およびｈａＤ．８を含む。
【００２４】
ＩＬ－２改変体は，野生型ＩＬ－２配列と比較して，ＩＬ－２ＲβまたはＩＬ－２Ｒγに対する親和性に対して効果を有していない１つまたは複数の変異をさらに含んでいてもよいが，ＩＬ－２改変体が，ＦＯＸＰ３を発現しない他のＴ細胞よりも，ＦＯＸＰ３＋Ｔ－ｒｅｇの優先的な増殖，生存，活性化，または機能を促進することを条件とする。好ましい実施形態では，そのような変異は，保存的変異である。
【００２６】
（免疫抑制ＩＬ－２改変体を作製するための方法）
免疫抑制ＩＬ－２改変体は，免疫賦活ＩＬ－２改変体を産出するための米国特許第６，９５５，８０７号（参照によって本明細書に組み込まれる）において記載されるものを含む，当技術分野において公知の任意の適した方法を使用して産生することができる。そのような方法は，ＩＬ－２改変体をコードするＤＮＡ配列を構築するステップおよび適切に形質転換された宿主においてそれらの配列を発現するステップを含む。しかしながら，改変体はまた，化学合成または化学合成および組換えＤＮＡ技術の組み合わせによって産生されてもよい。・・・
【００２７】


改変体を産生するための組換え法の一実施形態では，ＤＮＡ配列は，野生型ＩＬ－２をコードするＤＮＡ配列を単離または合成し，次いで，部位特異的変異誘発によって１つまたは複数のコドンを変化させることによって構築される。この技術は，周知である。たとえば，参照によって本明細書において組み込まれるＭａｒｋら，「Ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＭｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ    ＯｆＴｈｅ    ＨｕｍａｎＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ    Ｇｅｎｅ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１巻，５６６２～６６頁（１９８４年）；および米国特許第４，５８８，５８５号を参照されたい。
【００２８】
ＩＬ－２改変体をコードするＤＮＡ配列を構築するための他の方法は，化学合成である。これは，たとえば，本明細書において記載される特性を示すＩＬ－２改変体をコードするタンパク質配列の化学的手段によるペプチドの直接的な合成を含む。この方法はＩＬ－２Ｒα，ＩＬ－２Ｒβ，またはＩＬ－２ＲγとのＩＬ－２の相互作用に影響を与える位置に天然アミノ酸および非天然アミノ酸を組み込んでいてもよい。その代わりに，所望のＩＬ－２改変体をコードする遺伝子は，オリゴヌクレオチドシンセサイザーを使用して化学的手段によって合成されてもよい。そのようなオリゴヌクレオチドは，所望のＩＬ－２改変体のアミノ酸配列に基づき，その中で組換え改変体が産生される宿主細胞において有利なコドンを好ましくは選択して設計される。この点に関して，遺伝子コードが縮重しており，アミノ酸が１つを超えるコドンによってコードされてもよいことが十分に認識される。たとえば，Ｐｈｅ（Ｆ）は，２つのコドン，ＴＴＣまたはＴＴＴによってコードされ，Ｔｙｒ（Ｙ）は，ＴＡＣまたはＴＡＴによってコードされ，ｈⅰｓ（Ｈ）は，ＣＡＣまたはＣＡＴによってコードされる。Ｔｒｐ（Ｗ）は，単一のコドン，ＴＧＧによってコードされる。したがって，特定のＩＬ－２改変体をコードする所与のＤＮＡ配列について，そのＩＬ－２改変体をコードする多くのＤＮＡ縮重配列があるということが理解される。
【００２９】
ＩＬ－２改変体をコードするＤＮＡ配列はまた，特定部位の変異誘発，化学合成，または他の方法によって調製されるかどうかに関わらず，シグナル配列をコードするＤＮＡ配列を含んでいてもよいし，または含んでいなくてもよい。そのようなシグナル配列は，存在する場合，ＩＬ－２改変体の発現のために選ばれた細胞によって認識されるシグナル配列であるべきである。それは，原核生物，真核生物，またはその２つの組み合わせであってもよい。それはまた，本来のＩＬ－２のシグナル配列であってもよい。シグナル配列の包含は，ＩＬ－２改変体が作製される組換え細胞から，ＩＬ－２改変体を分泌することが所望されるかどうかに依存する。選ばれた細胞が原核生物である場合，ＤＮＡ配列がシグナル配列をコードしないことが一般に好ましい。選ばれた細胞が真核生物である場合，シグナル配列がコードされること，最も好ましくは，野生型ＩＬ－２シグナル配列が使用されることが一般に好ましい。
【００３０】
標準的な方法は，ＩＬ－２改変体をコードする遺伝子を合成するために適用されてもよい。たとえば，完全なアミノ酸配列は，逆翻訳遺伝子を構築するために使用されてもよい。ＩＬ－２改変体をコードするヌクレオチド配列を含有するＤＮＡオリゴマーが合成されてもよい。たとえば，所望のポリペプチドの部分をコードするいくつかの小さなオリゴヌクレオチドが合成され，次いで，ライゲーションされてもよい。個々のオリゴヌクレオチドは，典型的に，相補的な組み立てのために５’または３’オーバーハングを含有する。
【００３１】
一度，組み立てられたら（合成，特定部位の変異誘発，または他の方法によって），ＩＬ－２改変体をコードするＤＮＡ配列は，発現ベクターの中に挿入され，所望の形質転換宿主におけるＩＬ－２改変体の発現に適切な発現制御配列に作動可能に連結される。適切な組み立ては，ヌクレオチド配列決定，制限酵素マッピング，および適した宿主における生物学的に活性なポリペプチドの発現によって確認されてもよい。当技術分野において周知であるように，宿主においてトランスフェクトされた遺伝子の高い発現レベルを得るために，遺伝子は，選ばれた発現宿主において機能的な転写および翻訳発現制御配列に作動可能に連結されなければならない。発現制御配列および発現ベクターの選択は，宿主の選択に依存する。種々様々の発現宿主／ベクター組み合わせが使用されてもよい。
【００３２】


細菌，真菌類（酵母を含む），植物，昆虫，哺乳動物，または他の適切な動物細胞もしくは細胞株およびトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物を含む，任意の適した宿主が，ＩＬ－２改変体を産生するために使用されてもよい。特に，これらの宿主は，Ｅ．ｃｏｌｉ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ，Ｂａｃｉｌｌｕｓ，Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ，真菌，酵母，Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ９）などのような昆虫細胞，組織培養における，チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）およびＮＳ／Ｏなどのようなマウス細胞，ＣＯＳ１，ＣＯＳ７，ＢＳＣ１，ＢＳＣ４０，およびＢＮＴ１０などのようなアフリカミドリザル細胞，およびヒト細胞などのような動物細胞，ならびに植物細胞の株などのような周知の真核生物および原核生物の宿主を含んでいてもよい。動物細胞発現については，培養物中のＣＨＯ細胞およびＣＯＳ７細胞，特にＣＨＯ細胞株ＣＨＯ（ＤＨＦＲ－）またはＨＫＢ株が好ましい。
【００３３】
もちろん，すべてのベクターおよび発現制御配列が機能して，本明細書において記載されるＤＮＡ配列を等しく十分に発現するとは限らないということを理解されたい。また，すべての宿主が同じ発現系で等しく十分に機能するとは限らない。しかしながら，当業者は，不必要な実験作業を用いずに，これらのベクター，発現制御配列，および宿主から選択を行ってもよい。たとえば，ベクターを選択する際に，ベクターはその中で複製しなければならないので，宿主は考慮されなければならない。ベクターコピー数，そのコピー数を制御する能力，および抗生物質マーカーなどのような，ベクターによってコードされる任意の他のタンパク質の発現もまた考慮されたい。たとえば，本発明における使用のための好ましいベクターは，ＩＬ－２改変体をコードするＤＮＡのコピー数が増幅されることを可能にするものを含む。そのような増幅可能なベクターは，当技術分野において周知である。それらは，たとえば，ＤＨＦＲ増幅（たとえばＫａｕｆｍａｎ，米国特許第４，４７０，４６１号，ＫａｕｆｍａｎおよびＳｈａｒｐ，「ＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎＯｆ    ＡＭｏｄｕｌａｒ    ＤｉｈｙｄｒａｆｏｌａｔｅＲｅｄｕｃｔａｓｅ    ｃＤＮＡＧｅｎｅ：ＡｎａｌｙｓｉｓＯｆ    ＳｉｇｎａｌｓＵｔｉｌｉｚｅｄ    ＦｏｒＥｆｆｉｃｉｅｎｔＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２巻，１３０４～１９頁（１９８２頁）を参照されたい）またはグルタミンシンテタ－ゼ（「ＧＳ」）増幅（たとえば米国特許第５，１２２，４６４号および欧州特許出願公開第３３８，８４１号を参照されたい）によって増幅することができるベクターを含む。
【００３４】
ＩＬ－２改変体は，改変体を産生するために使用される宿主生物に依存して，グリコシル化されても，グリコシル化されなくてもよい。細菌が宿主に選ばれる場合，産生されるＩＬ－２改変体は，グリコシル化されない。他方，おそらく，本来のＩＬ－２がグリコシル化されるのと同じ方法ではないが，真核細胞は，ＩＬ－２改変体をグリコシル化する。形質転換宿主によって産生されるＩＬ－２改変体は，任意の適した方法によって精製することができる。ＩＬ－２を精製するための様々な方法が公知である。たとえばＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓ    ｉｎＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ，２巻編：Ｊｏｈｎ    Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｂｅｎ    Ｍ．Ｄｕｎｎ，ＨｉｄｄｅＬ．    Ｐｌｏｅｈｇ，Ｄａｖｉｄ．Ｗ    Ｓｐｅｉｃｈｅｒ，ＰａｕｌＴ．Ｗｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｕｎｉｔ    ６．５（Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ１９９７，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ    ａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ）を参照されたい。
【００３６】
（適応症）


疾患，障害，または状態は，Ｔ－ｒｅｇ選択的ＩＬ－２改変体の被験体への投与による処置が適用可能であってもよく，またはその投与によって予防されてもよい。そのような疾患，障害，および状態は，炎症，自己免疫疾患・・・関節リウマチ・・・乾癬・・・アトピー性皮膚炎・・・クローン病・・・多発性硬化症・・・喘息，ＣＯＰＤ，ギラン－バレー疾患・・・移植拒絶反応，ならびにその他同種のものを含むが，これらに限定されない。・・・
【００３８】
（医薬組成物）
いくつかの実施形態では，本発明は，薬学的に許容される希釈剤，キャリア，可溶化剤，乳化剤，防腐剤，および／または補助剤と一緒に，治療有効量の１つまたは複数の，本発明のＴ－ｒｅｇ選択的ＩＬ－２改変体を含む医薬組成物を提供する。さらに，本発明は，そのような医薬組成物を投与することによって患者を処置するための方法を提供する。用語「患者」は，ヒトおよび動物被験体を含む。
【実施例】
【００４７】
（実施例）
（実施例１：ＩＬ－２変異体のパネル）
Ｔ－ｒｅｇではなく，ＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋「エフェクター」Ｔ細胞（Ｔ－ｅｆｆ）を刺激する能力が低下したＩＬ－２改変体を生成する可能性を試験するために，ＩＬ－２Ｒβ鎖および／またはＩＬ－２Ｒγ鎖と相互作用することが予測されるアミノ酸が改変された一連のＩＬ－２変異体を生成した。これらの改変体はまた，ＣＤ２５に対する高い親和性を付与した１組の以前に記載された変異を含有した（Ｒａｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４４巻，１０６９６～７０１頁（２００５年）における改変体「２～４」）。この一連の改変体を図１に示す。改変体ｈａＷＴは，ＣＤ２５に対する高い親和性に寄与する変異のみを含有した。改変体ｈａＤ，ｈａＤ．１，ｈａＤ．２などはまた，ＩＬ－２Ｒβおよび／またはＩＬ－２Ｒγとの相互作用を改変することが予測される変異を含有した。すべてのアッセイにおいて，改変体ｈａＤ．１１は，いかなるシグナルをも誘発することができず，いかなる細胞表現型をも改変することができず，そのため，ＩＬ－２Ｒシグナル伝達を伴わないＣＤ２５結合についての対照として役立った。・・・
【００４８】
いくつかのアッセイは，ＩＬ－２改変体がシグナル伝達事象およびＴ細胞成長を誘発する能力を評価するために使用した。これらは，
１．Ｔ細胞サブセットの成長および生存ならびにＦＯＸＰ３発現の測定２．細胞シグナル伝達（たとえばフローサイトメトリー法およびＥＬＩＳＡベースの方法を使用する，リン酸化ＳＴＡＴ５およびＡＫＴの検出）を検出するためのアッセイを含んだ。
【００４９】
（実施例２：ＦＯＸＰ３＋細胞の豊富化および長期Ｔ細胞培養の間のＦＯＸＰ３アップレギュレーションの保持）
全ＰＢＭＣを・・・活性化した。・・・３日間新鮮な培地中に置いた。次いで，細胞を洗浄し，１０ｎＭまたは１００ｐＭのＩＬ－２改変体を有する９６ウェル平底プレ－ト中に接種した。３日後，細胞は，フローサイトメトリーによってカウントし，分析した（図２Ａ）。
【００５０】
期待されるように，ＣＤ８＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞は，ＷＴＩＬ－２および改変体ｈａＷＴにとりわけ反応したが，変異ＩＬ－２Ｒβおよび／またはγ接触残基を含有したすべての改変体は，活性化ＣＤ８＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞の蓄積の促進で非常に非効率的であった（図２Ｂ）。同様の傾向は，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３－Ｔ細胞について観察された（図２Ｃ）。対照的に，ＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の成長／生存は，ＷＴＩＬ－２に類似する程度までいくつかのＩＬ－２改変体によって刺激された（図２Ｄ）。その結果として，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞の中のＦＯＸＰ３－Ｔ細胞に対するＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の比は，ＩＬ－２Ｒβγ接触残基変異を有するいくつかのＩＬ－２改変体によって増加した（図２Ｅ）。さらに，変異は，Ｔ－ｒｅｇにおいてＩＬ－２刺激ＦＯＸＰ３アップレギュレーションを弱めなかった（図２Ｆ）。
【００５１】
（実施例３：ＦＯＸＰ３－Ｔ細胞においてシグナル伝達を低下させるが，Ｔ－ｒｅｇにおいてＳＴＡＴ５シグナル伝達を刺激する変異）


ＩＬ－２改変体を，Ｔ細胞サブセットにおいて，ＡＫＴおよびＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激するそれらの能力についてスクリーニングした。いくつかのＩＬ－２改変体は，刺激の１０分後のＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５の刺激において，ｗｔＩＬ－２と同じくらい強力であったか，またはほぼ同じくらい強力であった。・・・いくつかのＩＬ－２改変体（ｈａＤ，ｈａＤ．１，ｈａＤ．２，ｈａＤ．４，ｈａＤ．６，およびｈａＤ．８）は，ｗｔＩＬ－２で見られたものよりも高いレベルで持続性のＳＴＡＴ５シグナル伝達を刺激し続けた。対照的に，ＦＯＸＰ３－Ｔ細胞について，１０分間の刺激後，ｈａＤ改変体に対するＳＴＡＴ５およびＡＫＴの反応は，ｗｔＩＬ－２またはｈａＷＴによって刺激されたものに比べれば全く高くなかった。３時間後に，ｗｔＩＬ－２で見られたものに類似する弱いＳＴＡＴ５およびＡＫＴのシグナルが，Ｔ－ｅｆｆにおいて観察されたが，この後期の時点で，ｗｔＩＬ－２シグナル伝達は大幅に小さくなった。ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞において，ＡＫＴシグナル伝達は，ＩＬ－２によって通常刺激されない（ＺｅｉｓｅｒＲら，２００８年Ｂｌｏｏｄ    １１１巻：４５３頁），したがって，全Ｔ細胞溶解物において観察されたホスホ－ＡＫＴシグナルは，Ｔ－ｅｆｆに起因し得る。
【００５２】
方法：あらかじめ活性化させ・・・置いておいた・・・Ｔ細胞を，３７℃で１０分間，１ｎＭｗｔまたは変異体ＩＬ－２に曝露した。次いで・・・多重ＥＬＩＳＡプレートを用いて，ホスホ－ＡＫＴについて測定した・・・。そして，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄＦＯＸＰ３染色プロトコールに従い細胞表面マーカー，ＦＯＸＰ３およびホスホ－ＳＴＡＴ５を染色した。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】                  【図２Ｃ】【図２Ｄ】                  【図２Ｅ】
【図３】
(2)上記(1)の本件特許の記載及び前記１の技術常識によると，本件特許は，次のとおりのものであると認められる（特許請求の範囲及び本件明細書の関連する記載をかっこ内に示す。）。
アＴ細胞は，自己免疫性炎症を抑制するのに不可欠な調節性Ｔ細胞（「Ｔ－ｒｅｇ細胞」，「ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞」ともいう。）と，炎症を誘発し得，自己免疫病，器官移植片拒絶，または移植片対宿主病の一因となり得る非調節性Ｔ細胞（「Ｔ－ｅｆｆ細胞」，「ＦＯＸＰ３－Ｔ細胞」ともいう。）の両方を含む（段落【０００３】）。本件発明は，非調節性Ｔ細胞（ＦＯＸＰ３－Ｔ細胞，Ｔ－ｅｆｆ細胞）の成長／生存よりも，調節性Ｔ細胞（ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞，Ｔ－ｒｅｇ細胞）の成長／生存を優先的に促進するように改変され，免疫抑制作用物質として作用するＩＬ－２改変体に関するものであり，請求項１には，このような改変体を含む，自己免疫疾患，器官移植片拒絶，又は，移植片対宿主病を処置する方法で使用するための組成物の発明が記載されている（【請求項１】，段落【０００６】，【００１６】）。イＩＬ－２は，Ｔ細胞で発現しているＣＤ２５（ＩＬ－２Ｒα）並びにＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγの三つの膜貫通受容体サブユニットに結合し，ＩＬ－２Ｒβγにより，ＰＩ３－キナーゼ，Ｒａｓ－ＭＡＰ－キナーゼ，及びＳＴＡＴ５経路のシグナルが伝えられる（段落【０００２】）。


本件発明のＩＬ－２改変体は，①ＣＤ２５（ＩＬ－２Ｒα）に対する親和性が上昇する変異，②シグナル伝達サブユニットであるＩＬ－２Ｒβおよび／またはＩＬ－２Ｒγに対する親和性が低下する変異の組合せを通して機能するものであり（【請求項１】，段落【０００７】，【００１６】），これらの変異によって，調節性Ｔ細胞（ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞，Ｔ－ｒｅｇ細胞）では，ＳＴＡＴ５リン酸化および／またはＩＬ－２Ｒの下流のシグナル伝達分子のリン酸化を刺激する能力が保持されるものの，非調節性Ｔ細胞（ＦＯＸＰ３－Ｔ細胞，Ｔ－ｅｆｆ細胞）では，ＳＴＡＴ５リン酸化および／またはＩＬ－２Ｒの下流のシグナル伝達分子のリン酸化が低下または欠如し，調節性Ｔ細胞（ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞，Ｔ－ｒｅｇ細胞）の生存，増殖，活性化が優先的に促進される（【請求項１】，段落【０００８】）。ウ(ｱ)本件明細書の実施例１には，①野生型ＩＬ－２（ＷＴ）に，ＣＤ２５（ＩＬ－２Ｒα）に対して高い親和性に寄与する変異（Ｎ２９Ｓ，Ｙ３１Ｈ，Ｋ３５Ｒ，Ｔ３７Ａ，Ｋ４８Ｅ，Ｖ６９Ａ，Ｎ７１Ｒ，Ｑ７４Ｐ）（以下，「α変異」という。）を加えたＩＬ－２改変体（ｈａＷＴ），②α変異と共にＩＬ－２Ｒβとの相互作用またはＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγとの相互作用を改変することが予測される変異を加えたＩＬ－２改変体（ｈａＤ〔α変異＋Ｎ８８Ｄ〕，ｈａＤ．１〔α変異＋Ｎ８８Ｄ＋Ｅ１５Ｑ〕，ｈａＤ．２〔α変異＋Ｎ８８Ｄ＋Ｈ１６Ｎ〕，ｈａＤ．４〔α変異＋Ｎ８８Ｄ＋Ｑ２２Ｅ〕，ｈａＤ．５〔α変異＋Ｎ８８Ｄ＋Ｅ１５Ｑ＋Ｈ１６Ｎ〕，ｈａＤ．６〔α変異＋Ｎ８８Ｄ＋Ｄ８４Ｎ〕，ｈａＤ．８〔α変異＋Ｎ８８Ｄ＋Ｅ９５Ｑ〕，ｈａＤ．１１〔α変異＋Ｎ８８Ｄ＋Ｑ１２６Ｅ〕）が記載されている（段落【００２３】，【００４７】，【図１】）。
(ｲ)原告は，本件明細書には，ＩＬ－２サブユニットとの「接触」や受容体サブユニットと接触するとされる「アミノ酸残基の変異」について記載されているが，実施例では親和性は測定されていないため，観察されるＩＬ－２改変体の活性の変化が，結合親和性と関係しているのかどうかは不明であると主張する。しかし，α親和性向上に寄与するα変異については，本件明細書の段落【００２０】，【００２１】に記載されている。本件明細書の段落【００２２】には，結合親和性という文言は用いられていないが，前記イのとおり，本件発明のＩＬ－２改変体は，α親和性が上昇する変異とシグナル伝達サブユニットであるＩＬ－２Ｒβおよび／またはＩＬ－２Ｒγに対する親和性が低下する変異の組合せを通じて機能するのであり，本件明細書の段落【００２２】にＩＬ－２Ｒβに接触すると考えられると記載されているＮ８８に変異を加えた改変体が，野生型ＩＬ－２（ＷＴ）と比べてＩＬ－２Ｒβに対する親和性が低下することが知られていた（甲５，１８）ところ，Ｎ８８に変異を加えたｈａＤ等は，ＷＴよりもＣＤ８＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３－細胞及びＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３－細胞の発生を抑制している（本件明細書の【図２Ｂ】，【図２Ｃ】）のであるから，ＩＬ－２ＲβまたはＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγに対する相互作用は，結合親和性を意味するものと認められる（以下，β親和性，β及びγ親和性に寄与する変異を「β変異」，「βγ変異」ということがある。）。これに反する原告の主張を採用することはできない。
エ本件明細書の実施例２には，①α変異のみに関連するｈａＷＴは，ＷＴよりも，濃度によって，ＣＤ８＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３－細胞の発生を抑制させることも増殖させることもあり，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３－細胞の発生については，ＷＴと有意の差が認められないこと，②α変異と，β変異又はβγ変異の双方に関連するｈａＤ等は，ＷＴよりも，ＣＤ８＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３－細胞及びＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３－細胞の発生を顕著に抑制していることが記載されている（段落【００４９】，【００５０】，【図２Ｂ】，【図２Ｃ】）。


また，本件明細書の実施例２には，③ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の増殖については，α変異のみに関連するｈａＷＴも，α変異と，β変異又はβγ変異の双方に関連するｈａＤ等も，ＷＴと比較して，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞を概ね増殖させていることが記載されている（段落【００４９】，【００５０】，【図２Ｄ】）。
さらに，本件明細書の実施例２には，④α変異のみに関連するｈａＷＴは，ＷＴと比較して，ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３－細胞の比に有意の差はないが，⑤α変異と，β変異又はβγ変異の双方に関連するｈａＤ等は，ＷＴと比較して，ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３－細胞の比が大きくなっていることが記載されている（段落【００４９】，【００５０】，【図２Ｅ】）。オ本件明細書の実施例３には，ＦＯＸＰ３－Ｔ細胞（Ｔ－ｅｆｆ）のＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激する能力（ＳＴＡＴ５シグナル伝達）を試験する「ｐＳＴＡＴ５ＣＤ４    Ｔ－ｅｆｆ」及び「ｐＳＴＡＴ５ＣＤ８    Ｔ－ｅｆｆ」のＩＬ－２による刺激１０分後のグラフにおいて，⑥α変異と，β変異又はβγ変異の双方に関連するｈａＤ等は，ＷＴ（野生型）やｈａＷＴ（α変異のみ）と比べて，顕著に，ＳＴＡＴ５シグナル伝達を抑制する一方，ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のＳＴＡＴ５のリン酸化を刺激する能力（ＳＴＡＴ５シグナル伝達）を試験する「ｐＳＴＡＴ５Ｔ－ｒｅｇ」のＩＬ－２による刺激１０分後のグラフでは，ＷＴ（野生型）やｈａＷＴ（α変異のみ）と同様に，ＳＴＡＴ５シグナル伝達が生じていることが記載されている（段落【００５１】，【００５２】，【図３】）。
カｈａＤ．１１は，いかなるシグナルも誘発せず，いかなる細胞表現型も改変できなかったため，ＩＬ－２Ｒシグナル伝達を伴わないＣＤ２５結合についての対照として役立ったとされている（段落【００４７】）。３取消事由１（無効理由４：(d)(ⅲ)改変体及び(d)(ⅳ)の実施可能要件違反）に
ついて
(1)原告は，本件発明１の「ＩＬ－２Ｒβ   およびＩＬ－２Ｒγ親和性」は，ＩＬ－２Ｒβγ（ＩＬ－２Ｒβγ複合体）への親和性を意味するものではなく，ＩＬ－２Ｒβ親和性とＩＬ－２Ｒγ親和性を意味すると主張する。しかし，前記１(3)のとおり，βγ親和性は測定可能であるが，γ親和性は測定することができないことが認められ，このような技術常識を踏まえると，当業者は，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」は，「『ＩＬ－２Ｒβ   およびＩＬ－２Ｒγ』親和性」，すなわち，ＩＬ－２Ｒβγ複合体への親和性を意味すると理解するものと認められる。
(2)アこれに対し，原告は，本件明細書には，「ＩＬ－２Ｒβγ複合体親和性」という技術的事項は記載されていないし，発明を特定するための特定事項として，「ＩＬ－２Ｒβγ複合体親和性」を選択すべきことも記載されていないと主張する。しかし，上記(1)のように，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」がβγ親和性を意味すると理解できるのであるから，本件明細書に「ＩＬ－２Ｒβγ複合体親和性」は記載されているということができるし，発明を特定するための事項としても，「ＩＬ－２Ｒβγ複合体親和性」を選択すべきことが記載されているといえる。したがって，原告の上記主張を採用することはできない。イ原告は，「ＩＬ－２Ｒβ」と「ＩＬ－２Ｒγ親和性」では，前者がＩＬ－２Ｒのサブユニットの一種を指すものであり，後者が他のサブユニットへの親和性を指すものであるから，言葉の性質・レベルが異なっていると主張するが，上記(1)のとおり，「『ＩＬ－２Ｒβ』および『ＩＬ－２Ｒγ』親和性」と理解できるため，原告が主張するように，言葉の性質・レベルが異なっているわけではない。ウ原告は，本件訂正請求書や本件意見書における被告の記載について主張する。


証拠（甲３０）によると，被告は，本件訂正請求書において，訂正前の「(d)(ⅱ)・・・ＩＬ－２Ｒβおよび／もしくはＩＬ－２Ｒγ親和性」を，「(d)(ⅰ)・・・ＩＬ－２Ｒβ親和性」と，「(d)(ⅲ)・・・ＩＬ－２Ｒβおよび／もしくはＩＬ－２Ｒγ親和性」に訂正したことが認められるが，この訂正は，γ親和性が測定できないことからすると，β親和性と，γ親和性及びβγ親和性に区別したものであるとも理解できる。また，証拠（甲３１）によると，被告は，本件意見書に，「訂正前の（ⅱ）においてＩＬ－２Ｒβ親和性およびＩＬ－２Ｒγ親和性に係る部分の両方を満たすもの（すなわち，「および」の場合）を訂正後の(ⅲ)とする」と記載していたことは認められるが，被告は，これについて誤記であると主張し，前記１(3)の技術常識からすると，誤記であるとの被告の主張が不自然であるとはいえない。これらによると，原告の上記主張は，前記(1)の判断を左右するものではない。エその他，原告は，本件明細書のその余の記載と比較して，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」は，「ＩＬ－２Ｒβ親和性およびＩＬ－２Ｒγ親和性」を意味すると主張するが，これらの記載は，「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」とは異なる文言についての記載であり，また，原告の主張は，技術常識に反するものであることからすると，原告の主張は，前記(1)の判断を左右するものではない。(3)以上によると，本件発明１の「ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγ親和性」が，β親和性とγ親和性を意味するものとして記載されたものとは認められず，ＩＬ－２Ｒβγ（ＩＬ－２Ｒβγ複合体）への親和性を意味するものとして記載されたと認められ，βγ親和性は測定可能であったのであるから，(d)(ⅲ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体が，実施可能要件に違反すると認めることはできない。したがって，取消事由１には理由がない。
４取消事由２（無効理由４：(d)(ⅰ)改変体及び(d)(ⅲ)改変体の実施可能要件違反）について
(1)前記２(2)ウのとおり，本件明細書の実施例には，①α親和性向上に寄与するα変異を加えたＩＬ－２改変体（ｈａＷＴ）と，②α変異と共にβ変異又はγ変異を加えたＩＬ－２改変体であるｈａＤ等が記載されていることが認められるから，本件明細書の実施例に具体的な効果のデータが記載されている改変体は，(d)(ⅱ)改変体に関連するものと(d)(ⅳ)改変体に関するものであることが認められる。(2)ア前記２(2)エの本件明細書の実施例２の記載（【図２Ｂ】及び【図２Ｃ】）によると，α変異のみに関連するｈａＷＴは，ＷＴよりも，ＦＯＸＰ３－細胞の発生について，ＷＴと有意の差は特に認められないといえること，α変異とβ変異又はβγ変異の双方に関連するｈａＤ等は，ＷＴよりも，ＦＯＸＰ３－細胞の発生を顕著に抑制していることが認められるから，ＦＯＸＰ３－細胞の発生を抑制されていることについては，α変異よりも，β変異又はβγ変異が影響を与えていると認められる。また，前記２(2)エの本件明細書の実施例２の記載（【図２Ｄ】）によると，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の増殖については，α変異のみに関連するｈａＷＴも，α変異とβ変異又はβγ変異の双方に関連するｈａＤ等も，ＷＴと比較して，ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞を概ね増殖させていることが認められる。イ前記２(2)オの本件明細書の実施例３の記載（【図３】）には，α変異とβ変異又はβγ変異の双方に関連するｈａＤ等は，ＦＯＸＰ３－Ｔ細胞（Ｔ－ｅｆｆ）において，ＷＴ（野生型）やｈａＷＴ（α変異のみ）と比べて，顕著に，ＳＴＡＴ５シグナル伝達を抑制する一方，ＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）において，ＷＴやｈａＷＴと同様に，ＳＴＡＴ５シグナル伝達が生じていることが認められ，上記アと同じ結論であることがわかる。


ウ本件発明では，ＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋Ｔ細胞の成長／生存よりも，ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）の成長／生存を優先的に促進するＩＬ－２の免疫抑制変異性改変体が提供される（段落【０００６】）ものであるが，前記２(2)エの本件明細書の実施例２の記載（【図２Ｅ】）には，α変異のみに関連するｈａＷＴは，ＷＴと比較して，ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３－細胞の比に有意の差はないが，α変異とβ変異又はβγ変異の双方に関連するｈａＤ等は，ＷＴと比較して，ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＦＯＸＰ３＋／ＦＯＸＰ３－細胞の比が大きくなっており，上記段落【０００６】の効果を示しているため，ＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋Ｔ細胞の成長／生存よりも，ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）の成長／生存を優先的に促進するという点についても，α変異よりもβ変異又はβγ変異が影響を与えていると認められる。
エ上記ア～ウによると，α変異とβ変異又はβγ変異の双方に関連するｈａＤ等は，ＷＴ（野生型）やｈａＷＴ（α変異のみ）と同様に，ＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞の増殖を刺激するものであるが，ＷＴやｈａＷＴと比べて，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞の蓄積を顕著に低減させる（非調節性Ｔ細胞の増殖能を低下させる）作用及びＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋Ｔ細胞の成長／生存よりも，ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）の成長／生存を優先的に促進するという作用が強いことが理解できるため，当業者は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞の蓄積を顕著に低減させる（非調節性Ｔ細胞の増殖能を低下させる）作用及びＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋Ｔ細胞の成長／生存よりも，ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）の成長／生存を優先的に促進するという作用について，α変異ではなく，β変異又はβγ変異が重要であることを理解すると認められる。そうすると，当業者は，本件発明特定事項（ａ）～（ｃ）及び(d)(ⅰ)又は(d)(ⅲ)の構成を満たすＩＬ－２改変体は，本件発明特定事項（ａ）～（ｃ）及び(d)(ⅱ)又は(d)(ⅳ)の構成を満たすＩＬ－２改変体と同様の効果を奏することを推認できたといえる。
したがって，(d)(ⅰ)改変体及び(d)(ⅲ)改変体も実施可能要件を満たすと認められる。
(3)本件明細書はα親和性の上昇も重視していたという原告の主張についてア原告は，本件特許出願当時，ＩＬ－２によるＴｒｅｇ細胞の活性化においてＩＬ－２Ｒαが重要な働きを担っていることが知られていたと主張する。証拠（甲４１）によると，ＩＬ－２によるＴｒｅｇ細胞の活性化においてＩＬ－２Ｒαが重要な働きを担っていることが知られていたことなどが認められるが，そのことが前記(2)の実施可能要件についての判断を左右するものということはできない。
イ原告は，本件明細書において，α親和性の上昇に係る説明が記載されている分量や位置，実施例で用いられた変異体もα親和性を上昇させる変異が８個と多数に及んでいることや，ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）を発現するＣＤ２５陽性細胞のみを分析対象としている（【図２Ｂ】～【図２Ｅ】）ことから，α親和性の上昇が重要と考えられていたことが理解できると主張するが，原告が指摘することをもっては，前記(2)の実施可能要件についての判断は左右されない。(4)本件発明の効果はα親和性の向上とβ親和性の低下の組合せにより得ら
れるという原告の主張について


ア原告は，β親和性を低下させただけのＩＬ－２改変体は，Ｔｒｅｇ活性化能が低下しているだけであろうと当業者は予測するところ，α親和性を向上させたＩＬ－２改変体は，β親和性も向上させるため，本件発明の効果を奏するためには，α親和性の向上とβ親和性の低下の微妙な組合せが重要であると主張する。(ｱ)β親和性を低下させただけのＩＬ－２改変体は，Ｔｒｅｇ活性化能が低下しているだけであろうと当業者は予測するという点について甲４１には，ＩＬ－２Ｒβ及びＩＬ－２Ｒγ（ＣＤ１２２及びγc）のみを有する細胞（すなわち，ＩＬ－２Ｒαを有しない細胞）を活性化するｍＡｂ（モノクロ－ナル抗体）／ＩＬ－２複合体は，Ｔｒｅｇを活性化することができなかったことが記載されていると認められるが，甲４１のｍＡｂ／ＩＬ－２複合体がβ親和性だけを低下させたＩＬ－２改変体であるかどうかは明らかではない。また，甲１０のＩＬ－２改変体は，本件基礎出願のＩＬ－２改変体「２－４」にβ親和性を低下させる変異（Ｖ９１Ｒ又はＱ１２６Ｔ）を一つ増やしたものであり，この改変体が，Ｔｒｅｇを活性化することができなかったことから，β親和性を低下させる変異には，Ｔｒｅｇの活性化，すなわち，「（ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激」という効果を生じないものが存在することが理解できる。このことは，β親和性を低下させる変異を有する本件明細書の実施例のｈａＤ．１１が，ＦＯＸＰ３＋細胞をＷＴ（野生型）のＩＬ－２よりも抑制していることとも符合する（本件明細書の【図２Ｄ】）。
しかし，本件明細書で，α変異とβ変異又はα変異とβγ変異を含むｈａＤ等の七つのＩＬ－２改変体が，ＷＴ（野生型）やｈａＷＴ（α変異のみ）と同様にＴｒｅｇ（ＦＯＸＰ３陽性Ｔ細胞）の増殖を刺激することが記載されていること（【図２Ｄ】）からすると，β親和性を低下させる変異が，必ずしも，Ｔｒｅｇ活性化能の低下に寄与する変異であるとは認められない。
これらによると，当業者は，甲１０の改変体の効果や甲４１をもとに，β親和性を低下させただけのＩＬ－２改変体が，Ｔｒｅｇ活性化能を低下させる作用を有するとの予測を抱くとは認められない。
(ｲ)原告は，本件明細書の実施例では，「α親和性が向上すると考えられる変異を多数含み，かつＮ８８変異も含むＩＬ―２改変体」（ｈａＤ）が所望の活用を示したことが記載されているが，ＩＬ－２は，ＩＬ－２Ｒαと結合すると，より強くＩＬ－２Ｒβと結合するようになるところ，Ｎ８８変異は，β親和性を低下させる可能性があるため，当業者は，適度に調節された親和性の組合せの達成の結果，所望の作用効果が発揮されているのであろうと考えるのが一般的であると主張する。しかし，ＩＬ－２がＩＬ－２Ｒαと結合することによってより強くＩＬ－２Ｒβと結合することがあるとしても，前記(2)で判示した，当業者は，ＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞の蓄積を顕著に低減させる（非調節性Ｔ細胞の増殖能を低下させる）作用，及びＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋Ｔ細胞の成長／生存よりも，ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）の成長／生存を優先的に促進するという作用について，α変異ではなく，β変異又はβγ変異が重要であることを理解すると認められるとの判断を左右するものではないから，前記(2)の実施可能要件についての判断を左右しない。イ原告は，本件明細書の【課題を解決するための手段】における記載や，段落【０００７】，【００１６】及び【００２３】の記載では，本件明細書はα親和性とβγ親和性の組合せが強調されていると主張する。
本件明細書の段落【０００６】，【０００７】，【００１６】，【００２３】には，本件発明に係るＩＬ―２改変体が，α変異とβ変異，又はα変異とβγ変異を含むものであることは記載されているが，これらの記載がα親和性の向上とβ親和性の低下の組合せを必須としているとまでは認められない。
ウ以上によると，本件発明の効果を奏するために，α親和性とβ親和性の組合せが重要であるとの原告の主張は，前記(2)の実施可能要件についての判断を左右するものではない。
(5)原告は，バイオテクノロジ－の実験において，ある変異群を有する変異体の結果から，その変異群のうちの一部を有する変異体の結果を差し引いて，差分の変異のもたらすであろう効果を考えるという手法は一般的ではないなどと主張するが，前記(2)のとおり，本件においては，本件明細書に記載された実施例から，(d)(ⅰ)改変体及び(d)(ⅲ)改変体の効果を推測することができるのであるから，原告の主張を採用することはできない。
原告は，被告が，本件特許の審査段階において，ＩＬ－２から別のＩＬ－２へと改変した場合の効果の変化が予測不可能であると説明していたことを指摘するが，前記(2)のとおり，実施例によって，(d)(ⅱ)改変体及び(d)(ⅳ)改変体の効果から(d)(ⅰ)改変体及び(d)(ⅲ)改変体の効果を予測することは可能ということができるから，原告の主張は前記(2)の実施可能要件についての判断を左右するものではない。(6)したがって，取消事由２に理由はない。


５取消事由３（無効理由５：サポ－ト要件違反）について前記３，４のとおり，本件明細書には，本件発明のうち(d)(ⅱ)改変体以外の改変体についても，それにより所望の効果を得られることが実施可能に記載されていると認められ，本件発明は，いずれも本件明細書の発明の詳細な説明に本件発明の課題が解決できることが当業者が理解できるように記載されていると認められるから，サポート要件違反も認められない。
６取消事由４（無効理由１：優先権の利益を享受できないことを前提とする甲１に基づく新規性欠如）について
(1)本件基礎出願に基づく優先権を主張できるかについて検討する。ア甲１１には，以下の記載がある。
【請求項１】
対象において炎症性障害を治療する方法であって，
ＩＬ－２改変体の治療有効量を対象に投与することを含み，前記ＩＬ－２改変体が，（ａ）配列番号１と少なくとも８０％同一なアミノ酸配列を含み，（ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し，かつ（ｃ）配列番号１に示されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＡＫＴリン酸化を誘発するための能力が低下している，方法。
【請求項２】
炎症性障害が，喘息，糖尿病，関節炎，アレルギー，および移植片対宿主病からなる群から選択される，請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＩＬ－２改変体が，配列番号１と少なくとも９０％同一なアミノ酸配列を含む，請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＩＬ－２改変体が，配列番号１と少なくとも９５％同一なアミノ酸配列を含む，請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＩＬ－２改変体が，配列番号１に示されるポリペプチドよりもＩＬ－２Ｒαに対する高い親和性を有する，請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＩＬ－２改変体が，インビドロにおいてＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長または生存を促進する，請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＩＬ－２改変体が，アミノ酸３０，アミノ酸３１，アミノ酸３５，アミノ酸６９，およびアミノ酸７４からなる群より選択される位置において，配列番号１に示されるポリペプチド配列に変異を含む，請求項１に記載の方法。
【請求項８】
位置３０における変異がＮ３０ＳまたはＮ３０Ｄである，請求項７に記載の方法。
【請求項９】
位置３１における変異がＹ３１ＨまたはＹ３１Ｓである，請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
位置３５における変異がＫ３５Ｒである，請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
位置６９における変異がＶ６９Ａである，請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
位置７４における変異がＱ７４Ｐである，請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
ＩＬ－２改変体が，機能的ＩＬ－２受容体複合体を含むエクスビボのＴ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を誘発するが，野生型ＩＬ－２と比較して，前記エクスビボのＴ細胞においてＡＫＴのリン酸化を誘発するための能力が低下している，請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＬ－２改変体が，位置８８において，配列番号１に示されるポリペプチド配列中に変異を含む，請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
位置８８における変異がＮ８８Ｄである，請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞の成長または生存を促進する方法であって，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞をＩＬ－２改変体と接触させることを含み，前記ＩＬ－２改
変体が，
（ａ）配列番号１と少なくとも８０％同一なアミノ酸配列を含み，（ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し，かつ（ｃ）配列番号１として記載されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＡＫＴリン酸化を誘発する能力が低下している，方法。
【請求項１７】
ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞がインビトロで接触させられる，請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
炎症性疾患の治療のための医薬の調製におけるＩＬ－２改変体の使用であって，
前記ＩＬ－２改変体が，
（ａ）配列番号１と少なくとも８０％同一なアミノ酸配列を含み，（ｂ）ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し，かつ（ｃ）配列番号１に示されるポリペプチドと比較して，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞においてＡＫＴリン酸化を誘発するための能力が低下している，方法。
【概要】
【０００４】


ＩＬ－２の免疫抑制変異性改変体が，本明細書において提供される。当該改変体は，望ましくない炎症を抑制する調節性Ｔ細胞を優先的に促進する。本明細書において記載されるように，ある種のＩＬ－２改変体は，調節性Ｔ細胞の増殖，生存，成長，又は活性化を優先的に誘発するシグナル伝達事象を誘発する。ある実施形態では，ＩＬ－２改変体は，ＳＴＡＴ５リン酸化ならびに／またはＩＬ－２Ｒの下流の１つもしくは複数のシグナル伝達分子，たとえばｐ３８，ＥＲＫ，ＪＮＫ，およびＳＹＫ）のリン酸化を刺激する。他の実施形態では，ＩＬ－２改変体は，ＡＫＴの非効率的なリン酸化，リン酸化の低下，リン酸化の欠如などのような，ＰＩ３Ｋにより誘発されるシグナル伝達の非効率的な刺激，刺激の低下，または刺激の欠如を示す。さらに他の実施形態では，ＩＬ－２改変体は，ＳＴＡＴ５リン酸化及び／又はＩＬ－２Ｒの下流の１つもしくは複数のシグナル伝達分子のリン酸化を刺激し，さらに，ＡＫＴの非効率的なリン酸化，リン酸化の低下，又はリン酸化の欠如を示す。【望ましい実施形態の詳細な説明】
【０００９】
Ｔｒｅｇの増殖／生存を選択的に促進する突然変異改変体が本明細書において記載される。特に，本明細書に記載のＩＬ－２改変体は，Ｔｒｅｇ細胞の成長／生存を促進するが，非調節性細胞（ＦＯＸＰ３－ＩＬ－２Ｒα＋ＣＤ４＋）の成長／生存を促進するための能力が野生型ＩＬ－２と比較して低下している。ある実施形態では，そのようなＩＬ－２改変体は，非シグナル性ＩＬ－２ＲサブユニットＩＬ－２Ｒαに対する親和性の上昇およびシグナル伝達サブユニットＩＬ－２Ｒβに対する親和性の低下の組み合わせを通して機能する。ＩＬ－２およびその改変体は，たとえば癌または感染性疾患を治療する方法において，免疫刺激剤として当該技術分野において使用されているが，本明細書に記載されるＩＬ－２改変体は，たとえば炎症性障害を治療する方法において，免疫抑制剤として特に有用である。
【００１０】
ＩＬ－２改変体は，野生型ＩＬ－２と・・・，少なくとも９０％，・・・同一のアミノ酸の配列を含む。・・・本明細書において使用されるとき，「野生型ＩＬ－２」
は，次のアミノ酸配列：
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴ
ＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＸＱＳＩＩＳＴＬＴ
を有するポリペプチドを意味するものとし，ここで，ＸはＣまたはＳである（配列番号１）。
【００１１】
一態様では，本発明は，野生型ＩＬ－２よりもＩＬ－２Ｒαに対する高い親和性を有する免疫抑制ＩＬ－２改変体を提供する。米国特許出願公開第２００５／０１４２１０６号（その全体が参照によって本明細書において組み込まれる）は，野生型ＩＬ－２が有するよりも，ＩＬ－２Ｒαに対する高い親和性を有するＩＬ－２改変体及びそのような改変体を作製し，かつスクリーニングするための方法を記載する。好ましいＩＬ－２改変体は，ＩＬ－２Ｒαに接触するＩＬ－２配列の位置か，又はＩＬ－２αに接触する他の位置の方向づけを改変するＩＬ－２配列の位置に１つまたは複数の変異を含み，ＩＬ－２Ｒαに対するより高い親和性がもたらされる。・・・。ＩＬ－２Ｒαに接触すると考えられるＩＬ－２残基は，Ｋ３５，Ｒ３８，Ｆ４２，Ｋ４３，Ｆ４４，Ｙ４５，Ｅ６１，Ｅ６２，Ｋ６４，Ｐ６５，Ｅ６８，Ｖ６９，Ｌ７２，及びＹ１０７を含む。
【００１２】
ＩＬ－２Ｒαに対するより大きな親和性を有するＩＬ－２改変体は，Ｎ２９，Ｎ３０，Ｙ３１，Ｋ３５，Ｔ３７，Ｋ４８，Ｅ６８，Ｖ６９，Ｎ７１，Ｑ７４，Ｓ７５，又はＫ７６における変化を含むことができる。好ましい改変体は，１つまたは複数の以下の変異を有するものを含む：Ｎ３０Ｓ，Ｎ３０Ｄ，Ｙ３１Ｈ，Ｙ３１Ｓ，Ｋ３５Ｒ，Ｖ６９Ａ，およびＱ７４Ｐ。
【００１３】


免疫抑制ＩＬ－２改変体はまた，ＩＬ－２Ｒを介して野生型ＩＬ－２によって活性化されるある種の経路を通してのシグナル伝達の改変を示し，Ｔｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化をもたらす改変体をも含む。ＩＬ－２Ｒの活性化に際してリン酸化されることが公知の分子は，ＳＴＡＴ５，ｐ３８，ＥＲＫ，ＪＮＫ，ＳＹＫ，およびＡＫＴを含む。野生型ＩＬ－２と比較して，免疫抑制ＩＬ－２改変体は，低下したＰＩ３Ｋシグナル伝達能力を有することができ，これは，野生型ＩＬ－２と比較した，ＡＫＴのリン酸化における低下によって測定することができる。そのような改変体は，ＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する位置か，又はＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する他の位置の方向づけを改変する位置に変異を含んでいてもよい。ＩＬ－２Ｒβに接触すると考えられるＩＬ－２残基は，Ｌ１２，Ｑ１３，Ｈ１６，Ｌ１９，Ｄ２０，Ｍ２３，Ｒ８１，Ｄ８４，Ｓ８７，Ｎ８８，Ｖ９１，Ｉ９２，およびＥ９５を含む。ＩＬ－２Ｒγに接触すると考えられるＩＬ－２残基は，Ｑ１１，Ｌ１８，Ｑ２２，Ｅ１１０，Ｎ１１９，Ｔ１２３，Ｑ１２６，Ｓ１２７，Ｉ１２９，Ｓ１３０，およびＴ１３３を含む。好ましい実施形態では，ＩＬ－２改変体はＮ８８に，Ｎ８８Ｄを含む変異を含む。
【００１４】
ＩＬ－２改変体が，ＦＯＸＰ３を発現しない他のＴ細胞の増殖／生存／活性化よりも，ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇの優先的な増殖／生存／活性化を促進するならば，ＩＬ－２改変体は，野生型ＩＬ－２配列と比較して，ＩＬ－２Ｒα又はＩＬ－２Ｒβγに対する親和性に対して効果を有していない１つ又は複数の変異をさらに含んでいてもよい。・・・
【実施例】
【００３７】
実施例１：選択的Ｔｒｅｇ増殖／生存
本実施例は，総ＰＢＭＣをＩＬ－２変異体と共に他の刺激の不在下で培養した場合に，ＩＬ－２変異体（２－４）が選択的にＴｒｅｇ増殖を促進することを示す。２－４は配列番号１に以下の変異を含む；Ｎ２９Ｓ，Ｙ３１Ｈ，Ｋ３５Ｒ，Ｔ３７Ａ，Ｋ４８Ｅ，Ｖ６９Ａ，Ｎ７１Ｒ，Ｑ７４Ｐ，Ｎ８８Ｄ，Ｉ８９Ｖ（米国特許出願公開第２００５／０１４２１０６号公報）。
【００３８】
ＰＢＭＣを，９６ウェルの平底プレートにおいて，ｗｔＩＬ－２又はＩＬ－２の２－４変異体の存在下・・・培養した。６日の培養後，フローサイトメトリーで決定されるＦＯＸＰ３＋細胞の存在数は，ｗｔＩＬ－２の存在下と比べて２－４の存在下では２～８倍に高まった。対して，ｗｔＩＬ－２と共に培養したＰＢＭＣは，より多くのＦＯＸＰ３－ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔ細胞を含んでいた。ＦＯＸＰ３＋細胞の増加は，部分的には，細胞分裂を観察するためのＣＦＳＥ標識により示されるように，ＦＯＸＰ３＋細胞の増加した増殖及び／又は生存によるものであった。これら２つの変異がＮ８８及びＩ８９に戻された２－４の改変型（ｍｏｄ２－４）は，ｗｔＩＬ－２と同様の挙動を示したことから，２－４のＮ８８Ｄ及び／又はＩ８９Ｖ変異は，そのＦＯＸＰ３＋細胞の増加を促進する能力に関与していた。
【００３９】
ＦＯＸＰ３＋細胞の増殖を優先的に促進する２－４の能力は，予め活性化したＴ細胞でも観察された。これらの実験では，総ＰＢＭＣを抗ＣＤ３（１００ｎｇ／ｍＬＯＫＴ３）で３日間刺激し，洗浄し，培地中で５日間放置した。続いて細胞をｗｔＩＬ－２，２－４，又はｍｏｄ２－４と共に０．５～１時間培養し，３回洗浄し，数日培養した。ＩＬ－２でパルスしてから３日後，２－４と共に培養したＣＤ４＋Ｔ細胞は，ｗｔＩＬ－２又はｍｏｄ２－４と培養した細胞と比較して２～３倍高いパーセンテージのＦＯＸＰ３＋細胞を含有していた。
【００４０】
実施例２：ＩＬ－２受容体シグナル伝達


２－４がｗｔＩＬ－２又はｍｏｄ２－４と比較して，ＩＬ－２Ｒを通じて質的に異なるシグナルを誘発したのか決定するために，予め活性化され休止したＴ細胞を，上記三種のＩＬ－２に短時間曝露した後，ＩＬ－２受容体シグナル伝達カスケードの一部として既知のタンパク質のリン酸化状態を観察した。ＳＴＡＴ５及びＡＫＴのリン酸化は，フローサイトメトリー及びＥＬＩＳＡにより決定された。ｗｔＩＬ－２及びｍｏｄ２－４は何れもＡＫＴ及びＳＴＡＴ５リン酸化を刺激する能力を有していたのに対して，２－４はＡＫＴリン酸化を刺激することはできず，ＣＤ４＋Ｔ細胞のあるサブセットについてのみ，ＳＴＡＴ５リン酸化を刺激した。２－４への暴露後にＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する能力を有していたＣＤ４＋Ｔ細胞は，より高いレベルのＣＤ２５を発現し，ＦＯＸＰ３＋細胞の全てを含んでいた。本発明は何ら特定の生物学的機能の理論に限定されることを意図するものではないが，これらの結果は，２－４が有するＣＤ２５への高い親和性によって，２－４がＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγと，ＳＴＡＴ５シグナルを誘発するのに十分であるが，ＡＫＴシグナルを誘発するには十分でない時間，接触することを可能にする機序があり，斯かる差分的なシグナル伝達が，ＦＯＸＰ３＋調節性Ｔ細胞の増殖及び／又は維持に寄与していることを示唆している。
イ前記２によると，本件発明のＩＬ－２改変体は，「野生型と比較してＦＯＸＰ３陰性Ｔ細胞においてＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発する能力が低下している」ものであり，(d)(ⅰ)野生型よりも低下したβ親和性を有するか，(d)(ⅱ)野生型よりも高いα親和性を有し，かつ，野生型よりも低下したβ親和性を有するか，(d)(ⅲ)野生型よりも低下したβγ親和性を有するか，(d)(ⅳ)野生型よりも高いα親和性を有し，かつ，野生型よりも低下したβγ親和性を有するものである。他方，前記アによると，本件基礎出願の改変体は，「ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞において，ＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し，かつ，野生型と比較して，ＡＫＴリン酸化を誘発するための能力が低下している」ものである（【請求項１】，【請求項１３】，段落【００４０】）。
もっとも，本件基礎出願明細書の段落【０００９】には，「本明細書に記載のＩＬ－２改変体は，Ｔｒｅｇ細胞の成長／生存を促進するが，非調節性細胞（ＦＯＸＰ３－ＩＬ－２Ｒα＋ＣＤ４＋）の成長／生存を促進するための能力が野生型ＩＬ－２と比較して低下している」との記載はあるが，それが「ＳＴＡＴ５のリン酸化を誘発するための能力」の低下によることの記載はない。また，本件基礎出願明細書の同段落には，上記記載に続いて，「ある実施形態では，そのようなＩＬ－２改変体は，非シグナル性ＩＬ－２ＲサブユニットＩＬ－２Ｒαに対する親和性の上昇およびシグナル伝達サブユニットＩＬ－２Ｒβに対する親和性の低下の組み合わせを通して機能する。」との記載はあるが，本件基礎出願明細書には，これ以外の親和性の変異が，非調節性細胞（ＦＯＸＰ３－ＩＬ－２Ｒα＋ＣＤ４＋）の成長／生存を促進するための能力の低下をもたらすことを示す記載は存在しない。そして，本件基礎出願明細書には，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し，ＡＫＴリン酸化を誘発する能力が低下している「２－４」のＩＬ－２改変体が記載されている（段落【００３８】）が，本件明細書の実施例には，「２－４」のＩＬ－２改変体は記載されておらず，実施例に記載されたＩＬ－２改変体（ｈａＤ等）は，異なるアミノ酸配列を有するものである。また，本件明細書の段落【００２２】に記載されているｈａＤ等が有しているＥ１５Ｑ，Ｈ１６Ｎ，Ｑ２２Ｅ，Ｄ８４Ｎ，Ｅ９５Ｑの変異に関する記載は，本件基礎出願明細書には存在しない。なお，本件基礎出願明細書の段落【００１３】には，「そのような改変体は，ＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する位置か，またはＩＬ－２ＲβもしくはＩＬ－２Ｒγに接触する他の位置の方向づけを改変する位置に変異を含んでいてもよい。」との記載があるが，これは，免疫抑制ＩＬ－２改変体につき，ＡＫＴのリン酸化を誘発する能力を低下させる変異について記載されたものである。これらによると，本件基礎出願明細書には，ＦＯＸＰ３陽性調節性Ｔ細胞におけるＡＫＴリン酸化を誘発する能力の低下等を発明特定事項とした，本件発明１とは異なる作用メカニズムに基づいた別の発明が記載されているのみであり，本件発明１の発明特定事項を満たすＩＬ－２改変体の発明が，本件基礎出願明細書に記載されている又は記載されているに等しいものとは認められない。そして，このことは，本件優先日当時の技術常識を考慮したとしても左右されるものではない。ウ以上によると，本件基礎出願には，本件発明１が記載されている又は記載されているに等しいとはいえないので，本件発明１は，本件基礎出願に基づく優先権を主張することはできない。


そして，本件発明２～１５は，本件発明１を限定した発明であるから，本件発明１と同様の理由により，本件基礎出願に基づく優先権を主張することはできない。また，本件発明１６の「炎症性疾患，障害または状態の処置のための医薬の調製におけるＩＬ－２改変体の使用」は，本件発明１の「炎症性疾患，障害または状態の処置のための医薬の調製におけるＩＬ－２改変体の組成物」に含まれるＩＬ―２改変体のカテゴリーを「使用」に変更したものであるから，本件発明１と同様の理由により，本件基礎出願に基づく優先権を主張することはできない。本件発明１７は，本件発明１６を限定した発明であるから，本件発明１６と同様の理由により，本件基礎出願に基づく優先権を主張することはできない。(2)本件特許出願は本件基礎出願に基づく優先権を主張することはできないから，甲１発明は，本件特許出願よりも前に公知になった発明ということができる。そこで，本件発明が甲１発明に対して新規性を有する発明といえるかどうかについて検討する。
ア甲１には，以下の記載がある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
野生型ヒトインターロイキン２（ｈＩＬ－２）のアミノ酸番号に基づいて，第２０位，第８８位および第１２６位のアミノ酸のうち少なくとも１つが置換されているｈＩＬ－２変異タンパク質またはそのフラグメントの，自己免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤を製造するための使用。
【請求項２】
第８８位の置換により，アスパラギンがアルギニンに置換されている（ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｒ），グリシンに置換されている（ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｇ），またはイソロイシンに置換されている（ｈＩＬ－２－Ｎ８８Ｉ）ことを特徴とする，請求項１に記載の使用。
【請求項３】
第２０位の置換より，アスパラギン酸がヒスチジンに置換されている（ｈＩＬ－２－Ｄ２０Ｈ），イソロイシンに置換されている（ｈＩＬ－２－Ｄ２０Ｉ），またはチロシンに置換されている（ｈＩＬ－２－Ｄ２０Ｙ）ことを特徴とする，請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
第１２６位の置換により，グルタミンがロイシンに置換されている（ｈＩＬ－２－Ｑ１２６Ｌ）ことを特徴とする，先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
ｈＩＬ－２変異タンパク質，すなわち野生型ｈＩＬ－２において第２０位，第８８位および第１２６位のアミノ酸のうち少なくとも１つは置換されているがそれ以外には置換が施されていない変異タンパク質，またはそのフラグメントにおいて，第２０位，第８８位，第１２６位のいずれでもない任意の位置におけるアミノ酸のうち少なくとも１つがさらに置換されており，このさらなる置換が施されたｈＩＬ－２変異タンパク質，またはさらなる置換が施されたｈＩＬ－２変異タンパク質のセクションのアミノ酸配列が，元のｈＩＬ－２変異タンパク質またはそのセクションのアミノ酸配列に対して，少なくとも８０％，好ましくは８５％，より好ましくは９０％，より好ましくは９５％，最も好ましくは９９％の相同性を有することを特徴とする，先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
第２０位，第８８位，第１２６位のいずれでもない任意の位置における少なくとも１つのさらなる置換が，アミノ酸の保存的置換であることを特徴とする，請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記薬剤が，免疫抑制剤をさらに含むことを特徴とする，先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記免疫抑制剤が，・・・バシリキシマブ・・・を含む抗ＣＤ２５抗体・・・からなる群より選ばれることを特徴とする，先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記自己免疫疾患が，Ｉ型糖尿病，関節リウマチ，多発性硬化症，慢性胃炎，クローン病，バセドウ病・・・，乾癬，重症筋無力症，自己免疫性肝炎，自己免疫性多腺性内分泌不全症・・・，ギラン・バレー症候群，・・・自己免疫性腸症，・・・自己免疫性アレルギー疾患，喘息および臓器移植後の自己免疫反応からなる群より選ばれることを特徴とする，先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬剤が，薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする，先行する請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用におけるｈＩＬ－２変異タンパク質またはそのフラグメントを含むことを特徴とする，自己免疫疾患の治療および／または予防のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，自己免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤，生物体における制御性Ｔ細胞（ＴＲｅｇ）形成のための薬剤，ならびに本発明の薬剤の種々の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００７】
以前はサプレッサーＴ細胞とも呼ばれていた制御性Ｔ細胞（ＴＲｅｇ）は，Ｔ細胞の中の特殊化したサブグループの１つである。制御性Ｔ細胞は，免疫系の活性化を抑制する機能を有し，それにより免疫系の自己寛容の調節を行う。したがって，健康な生物体においては，制御性Ｔ細胞によって，自己免疫疾患の発症が抑制される。種々のＴＲｅｇ集団がこれまで報告されており，一例として，タンパク質ＣＤ４，ＣＤ２５およびＦｏｘｐ３を発現することからＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞と呼ばれる細胞集団が挙げられる。さらに，ＣＤ４およびＦｏｘｐ３を発現するが，ＣＤ２５を発現していない，いわゆるＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞と呼ばれるＴＲｅｇも報告されている。
【０００８】