ａ本件審決が引用する「ω－３脂肪酸に対して比較的高率のω－６脂肪酸」，「抗酸化剤及び植物性化学物質［原告注：ファイトケミカル］全般を含む組成物」という教示（１ｂ），又は，「ファイトケミカルの高濃度での送達が回避される」という教示（１ｄ）は，特定の量のω－６脂肪酸及び特定の量のポリフェノールを含む抗酸化剤をまとめて提供する前提で，複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用することを教示するものではない。ｂ本願補正後発明１は，甲１３発明とは異なる課題に対する異なる解決方法を提示するものである。
本願補正後発明に想到するには，まず，ω－６脂肪酸と，ポリフェノールを含む抗酸化剤の投薬量を制限するという本願補正後発明の課題を把握する必要があり，その上で，十分に機能を果たす解決法を得なければならない。前記(ｱ)のとおり，甲１３発明の教示から，本願補正後発明の課題は，把握できないし，その解決法である本願補正後発明も把握できない。ｃ本願補正後発明の技術思想は，甲１３発明とは異なるものであり，甲１３発明では教示も示唆もされていない。
ｄしたがって，相違点１が当業者によって容易に克服できたとの本件審決の判断は誤りである。
ｅなお，被告は，本願補正後発明は，実施可能要件違反であるとの主張をするが，実施可能要件違反は，本件審決の理由として挙げられていない。また，実施例１～４及び表５～８のそれぞれは，ω－６について「１～４０ｇ」，「１～３５ｇ」，「１～４０ｇ」，「１～４０ｇ」と明確に記載しており，実施例２～４のそれぞれは，その導入箇所において，「影響を受けやすい栄養素のレベルが最適化されるように表・・・中の構成要素を選択する」，「各食品品目中の微量養素の存在レベルおよび食品品目の感受性に基づいて上限を設定する」と明確に記載している。この記載は，例えば，本願明細書の【００３７】，【０１５８】，【０１５９】における敏感な栄養素の所望の範囲を教示するものである。したがって，本件補正後発明を本願明細書の記載に基づいて実施できないという主張は，妥当ではない。
イ相違点２について
(ｱ)相違点２の認定について
本願補正後発明の技術的特徴は，前記ア(ｱ)ｂのとおりである。したがって，本件審決で認定された相違点２は，正しく把握された相違点とはいえない。
本件審決は，甲１３発明に含まれない抗酸化剤を本願補正後発明が含むという点だけが相違点であるかのような誤った認定を行っている。
(ｲ)相違点２の判断について
本件審決が引用する甲１３の「ピーナッツ」（１ｃ）は，異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用した「処方物」ではなく，さらに項目（１ｂ），（１ｃ），（１ｅ）及び（１ｇ）は，「抗酸化剤」自体を教示しているにすぎず，特定の量のω－６脂肪酸，及び特定の量のポリフェノールを含む抗酸化剤をまとめて提供することや，当該提供を維持したまま，複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用することを教示するものではない。
したがって，相違点２が当業者によって容易に克服できたとの本件審決の判断は誤りである。
ウ相違点３について
(ｱ)甲１４（甲２７）に記載された事項の認定についてａ甲１４（甲２７）の実施例１の表１の組成には，大豆油，シソ油，パーム油が含まれているが，これらの中には，ポリフェノールが存在している。また，甲１４（甲２７）発明には，上記表１の１００ｋｃａｌ当たり０．６０ｇのミネラル類中に存在する特定のミネラル，又は上記表１の１００ｋｃａｌ当たり０．０６ｇのビタミン類中に存在する特定のビタミンの具体的な量は列挙されていない。
したがって，本件審決の甲１４（甲２７）には，「１００ｋｃａｌ当たりポリフェノール０．４８ｇ（茶カテキン０．２４ｇ及びプロアントシアニジン０．２４ｇ）を含む栄養組成物」が記載されているとの認定は誤りである。ｂ甲１４発明は，組成物中のポリフェノール総量も組成物中の抗酸化剤の総量も絶対値として開示していない。甲１４発明においては，組成物は，１日当たり８００ｋｃａｌ～２５００ｋｃａｌ投与される（【００２３】）ところ，１日当たり２５００ｋｃａｌ投与されると茶カテキンとアントシアニンのみでも１２ｇとなるから，ポリフェノールのみの用量さえ１０ｇを大きく超過する可能性があり，ポリフェノールを含む抗酸化剤の総用量は，さらに１０ｇを大きく超過し得る。したがって，「５ｍｇ超の１種以上のポリフェノールを含む２５ｍｇ～１０ｇの抗酸化剤の投薬量」は，甲１４発明には開示されておらず，また，甲１４発明の開示から推論もできない。
ｃ以上からすると，対象が一日１０００ｋｃａｌに相当する量でこの栄養組成物を摂取した場合，ポリフェノールの総一日用量は４．８ｇになるという，甲１４発明の栄養組成物に関する本件審決の認定は誤りである。ｄなお，被告は，甲１４(甲２７)の表１に示された栄養組成物について，茶カテキン０．２４ｇ，プロアントシアニジン０．２４ｇに比べれば，他に含まれる抗酸化剤はごく微量であると主張するが，植物中のポリフェノールの量は，作物ごと及び産地ごとに異なるものであり，甲１４(甲２７)に記載された組成物が対象に対して一日当たり８００～２５００ｋｃａｌ投与された場合における実際のポリフェノールの投与量の詳細は不明としかいいようがない。
(ｲ)相違点３の判断について
ａ前記(ｱ)の誤認に基づく「甲１４（甲２７）に基づけば抗酸化剤の量を設定することは通常の範囲内の設計事項にすぎない」との判断は誤りである。甲１４（甲２７）の記載に基づいて，抗酸化剤の量を設定し，本願補正後発明とすることは不可能である。


ｂ本件審決は，相違点３について，甲１４を挙げて，通常の設計事項であると述べているが，実質的には，甲１４発明を甲１３発明に適用している。このような場合には，甲１３発明に甲１４発明を適用する動機付けが必要である。ｃ甲１３発明と甲１４発明とでは，解決すべき課題が異なる。甲１３発明の解決すべき課題は，前記ア(ｱ)ａ(b)のとおりであり，甲１４発明の解決すべき課題は，便通の改善，脂質異常症の防止，腸内フローラの最適化，腸粘膜へのエネルギー供給，ラジカルによる消化管組織への損傷の低減，及び高齢者の便臭の低減（【０００４】，【００１３】），「消化管でのラジカルによる組織損傷等の障害を防御する作用を有し，かつ便臭を軽減する効果を有する栄養組成物」の提供（【００２３】）であるから，甲１３発明と甲１４発明の課題は異なる。そして，本願補正後発明の課題は，甲１３発明とも甲１４発明とも異なる。したがって，当業者は，甲１３発明に甲１４発明を組み合わせて本願補正後発明に至る動機付けがない。
ｄまた，甲１３発明は，「ω－３脂肪酸の補給を用いた医学的状態の予防及び治療についての証拠が示され，ω－６脂肪酸の摂取を減らすことが推奨されている」ということを開示した上で，ω－６脂肪酸の総用量が重要な役割を果たすことを教示しており，いかにしてω－６脂肪酸の適正な用量を実現するかについて教示している。一方，甲１４発明は，従来から使用されてきた油脂には，リノール酸（ω－６脂肪酸）が多く含有されている一方で，α－リノレン酸（ω－３脂肪酸）はごく少量しか含まれていないことを開示した上で，ω－６脂肪酸に対するω－３脂肪酸の比率が比較的高い配合（製造例）を教示している。このように，甲１３発明と甲１４発明は，ω－６脂肪酸とω－３脂肪酸の作用と機能について全く逆の教示を行っているのであって，当業者は，甲１３発明に甲１４発明を組み合わせようとする動機付けを得ることはない。ｅさらに，甲１４発明を基に算出されるポリフェノール及び抗酸化剤の用量が本願補正後発明に係るポリフェノール及び抗酸化剤の用量の範囲と全く異なり，仮に甲１３発明に甲１４発明を適用しようとすれば，ポリフェノール及び抗酸化剤の用量は，「５ｍｇ超の１種以上のポリフェノールを含む２５ｍｇ～１０ｇの抗酸化剤」という範囲を大幅に逸脱することになる。当業者がこのような甲１４発明を参照した場合，甲１３発明に対して「５ｍｇ超の１種以上のポリフェノールを含む２５ｍｇ～１０ｇの抗酸化剤」という特定の用量を設定する合理的な成功の期待が得られるとはいえず，そのように設定する動機付けがあるとはいえない。
エ相違点４について
(ｱ)相違点４の認定について
本願補正後発明の技術的特徴は，前記ア(ｱ)ｂのとおりであるから，本件審決で認定された相違点４は，正しく把握された相違点といえない。
(ｲ)相違点４の判断について
ａ本願補正後発明は，「低レベルの酸化生成物（例えば，脂質過酸化（ＬＰＯ）生成物，フリーラジカル）は，細胞機能に必要である。」（【００８４】）ことを示し，ポリフェノールを含む抗酸化剤が影響を受けやすい栄養素であってその投薬量を管理する必要があることを教示している（例えば，【００４１】，【００４５】及び【０１４４】）が，甲１４発明には，そのような認識は開示されていない。甲１４発明は，ミネラルとして，Ｎａ，Ｋ，Ｃａ，Ｍｇ，Ｐ，及びＣｌ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｍｎなどの無機塩若しくは有機塩を，また，ビタミンとしてはビタミンＡ，Ｄ，Ｅ，Ｂ１，Ｂ２，Ｃ，Ｂ６，Ｂ１２，パントテン酸，ナイアシン，ビオチンなどを添加することを具体的に教示している（【００２３】）。その一方で，甲１４発明は，ポリフェノール，抗酸化剤の総量やその上限，警告等について，あるいはこれらの酸化促進／抗酸化性について何ら教示していない。また，甲１４発明は，ω－３対ω－６の均衡のとれた比が，１／６以上であることと，ω－６脂肪酸がリノール酸であることを教示している（【００１４】，【００１６】，【００２５】，【００２８】，【００２９】）。例えば，【００３２】の表３では，栄養剤Ｅのω－３対ω－６比が１０／１である（なお，表３の栄養剤Ｄではω－３対ω－６比は１／６７となっているが，【００２９】ではこの処方物のω－３対ω－６比は１／１．６７であり，誤記の可能性がある。）。
したがって，本願補正後発明は，ω－６脂肪酸と，ポリフェノールを含む抗酸化剤の合計の量を具体的に制限するという技術思想に基づくものであるところ，このような技術思想は甲１４発明とは異なるものであり，かつ，甲１４発明では教示も示唆もされていない。
ｂ食品供給源が異なれば，ω－６脂肪酸，抗酸化剤，及びポリフェノールの含有量も異なるのであるから，複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用しつつ，ω－６脂肪酸，抗酸化剤，及びポリフェノールの具体的な投薬量を維持することは，技術的に困難である。それにもかかわらず，ω－６脂肪酸，抗酸化剤，及びポリフェノールの具体的な投薬量を維持しつつ複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを用いることで甲１４発明を変更することが当業者にとって容易であったと判断する根拠を，本件審決は何ら示していない。ｃしたがって，相違点４を克服することが当業者にとって容易であったとの本件審決の判断は誤りである。
オ相違点５について
(ｱ)本願補正後発明の解決すべき課題は，ω－６脂肪酸と，ポリフェノールを含む抗酸化剤の量を制限することである。
一方，甲１４発明の解決すべき課題は，消化管でのラジカルによる組織損傷等の障害を防御する作用を有し，かつ便臭を軽減する効果を有する栄養組成物の提供をすることである。
本願補正後発明の解決すべき課題と，甲１４発明の解決すべき課題とは全く異なる。本願補正後発明の解決すべき課題が主引用発明に見いだされるかどうかは，甲１４発明に対する当該発明の容易想到性の論理付けの困難性に強く影響する。本願補正後発明とは課題が大きく異なる主引用発明を選択した場合には，論理付けは困難といえる。


(ｲ)甲１４発明は，ω－６脂肪酸やポリフェノールを含む抗酸化剤の投与量について具体的な教示をしていない。甲１４（甲２７）は，ω－６及びポリフェノールを含む抗酸化剤の総量を，有効な変数として，又は，技術的特徴として特定できていないので，甲１４（甲２７）の栄養組成物を参照した上で，「引用発明１（判決注：引用発明２，すなわち，甲１４発明の誤記と認める。）の組成物に含ませるポリフェノールの含有量を適量に設定することは，当業者が普通に考慮すべき設計事項である。具体的な含有量を２５ｍｇ～１０ｇとすることも通常の範囲内の設計事項にすぎない」とする本件審決の判断は適切ではない。
カ阻害要因について
(ｱ)本願の出願当時に開示されていた技術（甲１２の参考資料４～６，甲２０）によると，当業者は，脂質やポリフェノール等の健康上有効な必要量又は摂取量は容易に知り得るものとはいえず，また，安全性が必ずしも確保できるとはいえなかった。
したがって，当業者は，本願補正後発明の課題である，ω－６脂肪酸と，ポリフェノールを含む抗酸化剤の適切な投薬量を設定することについて，容易に想到できないし，そのような設定は実際上容易ではないから，阻害要因が存する。(ｲ)なお，仮に栄養素を過剰に摂取すれば有害であることが技術常識であったとしても，健康上有効な必要量又は摂取量を（定量的に）容易に知り得たといえない。「過剰に摂取すれば有害である」というだけでは，安全性の確保について定量的な基準を提供できていない。甲１２の参考資料６（甲２０）を含む，本件出願当時の技術水準を考慮すると，具体的にどのような投薬量を使用することが好ましいのか，全く理解できる状況ではなかった。
したがって，これらの技術常識を理解すると，当業者は本願補正後発明の課題である，ω－６脂肪酸と，ポリフェノールを含む抗酸化剤の適切な投薬量を設定することについて，容易に想到できないし，そのような設定は実際容易ではない。
キ二次的考察について
ω－６及びポリフェノールを含む抗酸化剤の適正な用量の課題は解決しておらず，長年にわたる重大な解決されてこなかったニーズとなっていた。このことは，進歩性が存在することを立証している。
(2)顕著な効果について
本願補正後発明には，予想を超える優れた効果があり，当業者が予期し得ない顕著な効果がある。
ア甲１３発明及び甲１４発明は，抗酸化剤／ポリフェノールの「過剰量」が意味するところを教示していない。他のポリフェノール及び抗酸化剤を添加することなしにポリフェノールのサブセットの用量のみで，組成物２５００ｋｃａｌ中で優に１２ｇを超過し得るからである。甲１４発明は，その処方物内に存在する全てのポリフェノール及び抗酸化剤さえ，開示していない。したがって，ポリフェノールを含む抗酸化剤の適正な用量に辿り着くための方法が，先行技術では分からなかった。
イ「本願明細書には，ω－６脂肪酸及びポリフェノールを含む抗酸化剤の用量について，種々の値が網羅的に記載されているにすぎず，・・・本願発明で特定した場合の効果について具体的に確認したことの記載はない」という本件審決の判断も，誤りである。
例えば，本願明細書【００３７】は，ポリフェノール，葉酸，セレンの範囲について明示的に教示しており，抗酸化剤（ポリフェノールを含む）の（用量）範囲は，請求項１及び２０で「２５ｍｇ～１０ｍｇ」と明示的に定められており，ポリフェノールの（用量）範囲は，請求項１３及び２９で「３００ｍｇ未満」と明確に定められており，請求項１４で「１４０ｍｇ未満」と明確に定められている。さらに，本願明細書の表１は抗酸化剤の供給源のリストを提示しており，表４は様々な供給源から栄養素を計算する方法を教示しており，表５～８（【１８９】～【２０７】）は，「食事処方物は１つ以上の以下の表・・・に列挙した構成要素を含み，各食品品目中の微量養素の存在レベルおよび食品品目の感受性に基づいて上限を設定する」として，「１－４０／３５ｇのω－６」を記載している。ウ本願明細書【００８４】は，「抗酸化剤は強力な性質を有し，したがって，健康上有益な効果が得られる範囲が狭い。低レベルの酸化生成物（例えば，脂質過酸化（ＬＰＯ）生成物，フリーラジカル）は，細胞機能に必要である。」と，【００８６】は，「活性酸素種産生の過剰な増加および／または増加の維持は，多数の疾患（癌，真性糖尿病，アテローム性動脈硬化症，神経変性疾患，慢性炎症，関節リウマチ，虚血／再灌流障害，閉塞性睡眠時無呼吸が含まれる）の病理発生に関与している。」と記載している。
また，本願明細書の実施例８．１及び８．２が，神経疾患におけるω－６脂肪酸及び抗酸化剤の投与効果に関する，顕著な効果を示している。本願補正後発明によって，上記のような効果が奏されることは，甲１３，甲１４（甲２７）には記載されていないのはもちろんのこと，甲１３発明，甲１４発明から予測できる範囲のものでもない。
エ当業者は，本願に係る請求項及び明細書に記載されている，ポリフェノールを含む抗酸化剤の用量内で，請求項に係る医学的状態の顕著な効果を理解することができる。本願明細書から，複数のタイプの対象者層，及び全処方物又は補助的処方物に対応する代替の用量が開示されているのは，明らかである。オ甲３８（ＵＳ２００８／０２１３２３９〔甲３７〕の訳文）によると，３０ｇ／日を超過する投薬量の抗酸化剤が教示されていることは事実である。
第４被告の主張
１補正要件の存否（新規事項の追加の有無）について(1)    「５ｍｇ超の１種以上のポリフェノール」についてア補正が特許法１７条の２第３項に規定する要件を満たしているか否かは，補正後の技術的事項が翻訳文等に記載した事項の範囲内のものか否かによって判断されるべきものである。
したがって，補正前の請求項に記載されていたから，新規事項を導入するものではない旨の原告の主張は失当である。
イ本願明細書【００３７】には，ポリフェノールの量に関し，最小値の約５ｍｇ／日から最大値の約１６５ｍｇ／日まで，１０もの数値が羅列され，しかも，「ｍｇ／日超（または未満）」と記載され，これらの数値より多くても少なくてもよいとされている。
そうすると，ポリフェノールの量については，具体的な数値が羅列されているものの，事実上は何ら限定されていないに等しいというべきである。そして，５ｍｇ／日という数値は記載されているものの，上記のとおり，事実上はポリフェノールの量が限定されておらず，５ｍｇ／日未満でもよいことが記載されているのであるから，「５ｍｇ超」という範囲を積極的又は優先的に選択すべき事情はない。
(2)「２５ｍｇ～１０ｇの抗酸化剤」について


ア前記(1)アと同じ。
イ本願明細書【０１５９】には，抗酸化剤の量に関し，最小値の２５ｍｇ／日から最大値の１０ｇ／日まで，１４もの数値が羅列され（ただし，１０００ｍｇ／日と１ｇ／日は重複），しかも，「ｇ／日超（または未満）」と記載され，これらの数値より多くても少なくてもよいとされている。
そうすると，抗酸化剤の量については，具体的な数値が羅列されているものの，事実上は何ら限定されていないに等しいというべきである。そして，２５ｍｇ／日や１０ｇ／日という数値は記載されているものの，上記のとおり，事実上は抗酸化剤の量が限定されておらず，２５ｍｇ／日未満や１０ｇ／日超でもよいことが記載されているのであるから，「２５ｍｇ～１０ｇ」という範囲を積極的又は優先的に選択すべき事情はない。
(3)「５ｍｇ超の１種以上のポリフェノールを含む２５ｍｇ～１０ｇの抗酸化
剤」について
ア前記(1)アと同じ。
イ本願明細書【００８０】には，抗酸化剤としてポリフェノールが例示されているものの，それ以外にも多数の例が示され，しかも，これらは「非限定的な例」にすぎない。
そうすると，抗酸化剤の種類は，特に限定されていないというべきであり，ポリフェノールを含むものを積極的又は優先的に選択すべき事情はない。また，前記(1)イ及び(2)イのとおり，ポリフェノールの量について「５ｍｇ超」，抗酸化剤の量について「２５ｍｇ～１０ｇ」の範囲を積極的又は優先的に選択すべき事情もない。
以上の本願明細書の記載を踏まえると，抗酸化剤の量として２５ｍｇ～１０ｇの範囲を選択し，その抗酸化剤としてポリフェノールを含むものを選択し，更に，そのポリフェノールの量として５ｍｇ超の範囲を選択するという具体的な技術的思想を抽出することはできない。
したがって，「５ｍｇ超の１種以上のポリフェノールを含む２５ｍｇ～１０ｇの抗酸化剤」は，本願明細書のすべての記載を総合することにより導かれる技術的事項であるとはいえず，同技術的事項を導入する補正は，新規事項を追加するものである。
２補正要件の存否（独立特許要件の存否〔進歩性の有無〕）について
(1)構成の容易想到性について
ア相違点１について
(ｱ)相違点１の認定について
ａ(a)本願明細書の【０００４】～【００１２】，【００４１】，【００４４】，【００４５】，【００９６】，【０１５２】を見ても，原告の主張する「本願補正後発明が解決すべき課題」や「技術思想」のような記載はない。本願明細書には，ω－６脂肪酸を「１～４０ｇ」とし，抗酸化剤を「２５ｍｇ～１０ｇ」とすべきことの根拠や，当該範囲の内外における効果の相違等については記載されておらず，むしろ，本願明細書には，ω－６脂肪酸が４０ｇを超えてもよいこと（【０１７２】），抗酸化剤が１０ｇを超えてもよいこと（【０１５９】）が記載されているから，本願明細書の記載からは，ω－６脂肪酸や抗酸化剤の量に具体的な上限を設定すべき旨の技術思想は把握できない。
本願補正後発明が解決すべき課題は，抽象的に栄養バランスの取れた製品を提供するという程度のものとしかいえない（本願明細書【００２０】）。(b)栄養処方製品において，栄養バランスの取れた製品を提供すべく，栄養成分の量を決定することは一般的な課題にすぎないし，この課題は，甲１３に，「完全な食餌は，脂肪酸，抗酸化物質，植物性化学物質，ビタミンおよびミネラルに関して均衡のとれた組成物である」（甲２１【００３５】）と記載され，甲１４（甲２７）に，「栄養成分として，乳蛋白質，大豆蛋白質，脂質，食物繊維，オリゴ糖，カテキン類又はポリフェノール類，ビタミン，ミネラル，微量元素を含有し・・・脂質中の構成脂肪酸組成がω３系脂肪酸３～２０重量％及びω６系脂肪酸１０～４０重量％であり，・・・カテキン類又はポリフェノール類の含有量が全固形分あたり０．１～２重量％である栄養組成物」（甲１４【請求項１】）と記載されているように，甲１３発明，甲１４発明にも内在する課題といえる。(c)引用発明の課題が本件発明の課題と共通であることは，本件発明の進歩性を否定する要素の一つとなり得るものではあるが，課題が共通でなければ，本件発明の進歩性を否定できないというものではない。ｂ本願補正後発明に係る請求項１は，「複数の異なる供給源に由来するファイトケミカル」と「ω－６脂肪酸」と「抗酸化剤」とを読点で区切って記載しているのであるから，「複数の異なる供給源に由来する」のは「ファイトケミカル」であると解釈される。
また，本願明細書には，抽象的に「栄養素」に関し異なる供給源を使用する旨は記載されている（【０１３５】，【０１７９】）が，ω－６脂肪酸及び抗酸化剤が複数の異なる供給源に由来することについては明記されていない。なお，異なる供給源に由来する栄養素を使用するという程度の抽象的な事項であれば，甲１３にも「異なる供給源に由来する補完的な栄養素間の相乗作用が組み込まれていてもよい。」（甲２１【００３１】）と記載されているから，この点が甲１３発明との相違点となり得るものではない。
ｃ相違点１～３に係る技術事項は，特に分けられないほどの密接な関係性はない。
本願補正後発明に係る「複数の異なる供給源に由来するファイトケミカル」と「ω－６脂肪酸」と「（ポリフェノールを含む）抗酸化剤」は，それぞれ，所定の原料からの抽出成分でも構わないことを勘案すると，それぞれ，ほぼ独立に含有量を調節することができるのであるから，相違点１～３に係る各事項を採用することが，他の事項によって妨げられるようなものではない。
したがって，相違点１～３を個別に検討することに何ら不合理な点はない。
(ｲ)相違点１の判断について
ａファイトケミカルの供給源であって，ω－６脂肪酸の供給源となるものや，ポリフェノール等の抗酸化剤の供給源となるものは，それぞれ当業者によく知られている（甲１４，１５）。上記供給源を適切に組み合わせて各成分の量を調節することは可能であるし，また，各供給源から，必要な成分を抽出して配合することもできるのであるから，ω－６脂肪酸，及びポリフェノールを含む抗酸化剤の量を特定の量に調節しつつ，異なる供給源に由来するファイトケミカルを利用することは技術的に何ら困難ではない。


ｂ本願明細書には，複数の異なる供給源に由来する，ω－６脂肪酸及びポリフェノールを含む抗酸化剤の特定の量を維持しながら，異なる供給源に由来するファイトケミカルを利用する旨の記載はないし，技術的に困難な配合を可能にした旨の記載もない。そして，この配合が，真に技術的に困難であるならば，本願明細書には本願補正後発明に係る具体的な配合が記載されていないのであるから，そもそも本願補正後発明は実施可能要件すら満たしていないこととなる。ｃ前記(ｱ)のとおり，引用発明の課題が本件発明の課題と共通でなければ，本願補正後発明の進歩性を否定できないというものではないし，本願補正後発明が，ω－６脂肪酸と，１種以上のポリフェノールを含む抗酸化剤の投薬量を制限することを課題とするものであるともいえない。
もっとも，いかなる栄養成分であれ，過剰に摂取すれば有害であることは技術常識である（甲１５，１６）から，栄養処方製品において，栄養成分の量を適切な範囲に設定すべきことは，一般的な課題にすぎず，甲１３発明においても，この程度の一般的な課題は内在している。
イ相違点２について
(ｱ)相違点２の認定について
前記ア(ｱ)ｃのとおり。
(ｲ)相違点２の判断について
前記ア(ｲ)ａのとおり。
甲１３発明の組成物について，ポリフェノールや抗酸化物質を含むことが甲１３に示唆されていることを踏まえて，相違点２が容易想到であると判断した本件審決の判断に誤りはない。
ウ相違点３について
(ｱ)甲１４（甲２７）に記載された事項の認定についてａ本件審決は，甲１３発明に甲１４（甲２７）に記載された事項を適用することにより，相違点３が容易想到であると判断したものではない。本件審決は，ポリフェノールの含有量を２５ｍｇ～１０ｇとすることが「通常の範囲内の設計事項」であることを示すため，上記数値範囲内となる配合が公知であることの例示として甲１４を示したにすぎない。
ｂ甲１４（甲２７）の表１に示された配合によると，大豆油，シソ油，パーム油にもポリフェノールが含まれ，ビタミンやミネラルも抗酸化作用を有する可能性があるため，抗酸化剤の量を計算することはできないが，茶カテキン０．２４ｇ，プロアントシアニジン０．２４ｇに比べれば，他に含まれる抗酸化剤はごく微量であって無視し得るのであり，本願補正後発明の抗酸化剤の量と対比し得る程度には計算が可能である。
甲１４（甲２７）の表１に示された栄養組成物において，「１００ｋｃａｌ当たりポリフェノール０．４８ｇ（茶カテキン０．２４ｇ及びプロアントシアニジン０．２４ｇ）」以外の抗酸化剤の量を最大に見積もっても，０．０７３６ｇであり，茶カテキン０．２４ｇ，プロアントシアニジン０．２４ｇに比べれば，他に含まれる抗酸化剤はごく微量である。
そして，甲１４発明の表１に記載された栄養組成物において，茶カテキン０．２４ｇ及びプロアントシアニジン０．２４ｇ以外の抗酸化剤も考慮すると，含まれ得る抗酸化剤の量は，１００ｋｃａｌ当たり０．５５３６ｇとなる。この栄養組成物を１日当たり１０００ｋｃａｌ摂取するとすれば，抗酸化剤は５．５３６ｇとなるので，本願補正後発明の「２５ｍｇ～１０ｇ」の範囲内であり，本件審決の「具体的な含有量を２５ｍｇ～１０ｇとすることも，通常の範囲内の設計事項にすぎない」との判断には影響しない。
(ｲ)相違点３の判断について
ａ甲１４（甲２７）には，「本発明の栄養組成物は年齢や症状などにより異なるが，ヒト成人一人当たり一日８００ｋｃａｌから２５００ｋｃａｌを経口的または経管・経腸的に投与することが好ましい。」（【００２３】）と記載されているのであるから，８００ｋｃａｌ～２５００ｋｃａｌの範囲内である１０００ｋｃａｌ当たりのポリフェノールの含有量が２５ｍｇ～１０ｇであることを示せば，公知の配合の例示としては十分である。一日分を２５００ｋｃａｌとした場合に，ポリフェノールの含有量が１０ｇを超えるとしても，ポリフェノールの含有量が２５ｍｇ～１０ｇとなる配合が公知であることに変わりはなく，本件審決の判断に影響しない。
ｂ甲１３には，「ω－６脂肪酸対ω－３脂肪酸の前記比率が，４：１～４５：１」（甲２１【請求項４】），「ω－６脂肪酸対ω－３脂肪酸の前記比率が，１：１～１０：１」（甲２１【請求項５】）と記載され，甲１４（甲２７）には，「ω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の重量比率が１／６以上」（甲１４【請求項１】）と記載され，重複する部分もあるから，両者が，ω－６脂肪酸とω－３脂肪酸の必要性や実際の配合について全く逆の教示を行っているということはない。
エ相違点４について
相違点４についての原告の主張は，相違点１についての原告の主張と，実質的に同じであるから，前記アの主張を援用する。
オ相違点５について
(ｱ)一般論として，請求項に係る発明とは課題が大きく異なる主引用発明を選択した場合には，論理付けが困難な場合があるとしても，本件審決のとおり，相違点５に係る本願補正後発明の構成に至る論理付けができる。(ｲ)    甲１４（甲２７）には，「【請求項１】栄養成分として，乳蛋白質，大豆蛋白質，脂質，食物繊維，オリゴ糖，カテキン類又はポリフェノール類，ビタミン，ミネラル，微量元素を含有し，乳蛋白質／大豆蛋白質の重量比率が０／１～４／１であり，脂質中の構成脂肪酸組成がω３系脂肪酸３～２０重量％及びω６系脂肪酸１０～４０重量％であり，且つω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の重量比率が１／６以上であり，水溶性食物繊維及び／又はオリゴ糖の含有量が全固形分あたり２～６重量％であり，カテキン類又はポリフェノール類の含有量が全固形分あたり０．１～２重量％である栄養組成物。」と記載されているから，甲１４（甲２７）は，ω－６脂肪酸，及び，ポリフェノールの量を技術的特徴として開示している。したがって，ω－６脂肪酸，及び，ポリフェノールを含む抗酸化剤の投与量について，甲１４（甲２７）が開示していない，「有効な変数として，又は，技術的特徴として特定できていない」旨の原告の主張は失当である。
カ阻害要因について


(ｱ)ポリフェノールや抗酸化剤も含め，いかなる栄養成分であれ，過剰に摂取すれば有害であることは，技術常識である。
また，甲１２の参考資料４～６には，甲１３発明又は甲１４発明に基づいて，当業者が本願補正後発明に想到することを妨げるような記載はない。(ｲ)本願明細書には，ω－６脂肪酸が４０ｇ／日を超えてもよく，抗酸化剤が１０ｇ／日を超えてもよいことが記載されていて（【０１７２】，【０１５９】），ω－６脂肪酸の上限を４０ｇとし，抗酸化剤の上限を１０ｇとすべきことの根拠や，当該上限値の前後における効果の相違等については記載されていない。したがって，本願補正後発明によって，初めて，ω－６脂肪酸及びポリフェノールを含む抗酸化剤の適正な用量の課題が解決されたかのような原告の主張は失当である。
(2)顕著な効果について
ア本願明細書には，「１～４０ｇのω－６脂肪酸と，５ｍｇ超の１種以上のポリフェノールを含む２５ｍｇ～１０ｇの抗酸化剤」を処方した実施例の記載はないのであるから，その効果が具体的に確認されておらず，上記用量に臨界的意義があるといえない。
イ本願明細書の【００３７】，【００４１】，【００７５】，【００８３】，表１，表４，表５～８（【０１８９】～【０２０７】），【００８４】，【００８６】，実施例８．１及び８．２には，「１～４０ｇのω－６脂肪酸と，５ｍｇ超の１種以上のポリフェノールを含む２５ｍｇ～１０ｇの抗酸化剤」を処方した具体例により効果を確認したことは記載されていない。
甲３０及び３１も，「１～４０ｇのω－６脂肪酸と，５ｍｇ超の１種以上のポリフェノールを含む２５ｍｇ～１０ｇの抗酸化剤」を処方した具体例を示すものではない。
ウ甲３１の［００２０］には，本願明細書の【００３８】で参照するＷＯ２００９／１３１９３９号（甲１３）の表２０に列挙されている抗酸化剤が「２５ｍｇ～１０ｇの…投薬量の抗酸化剤」という請求項の限定を満たしている旨が記載されている。しかし，甲１３の和訳に相当する甲２１の【００７５】に，「投与された脂質組成物を含めた食餌全体に由来する栄養素（天然供給源）を，下記のとおり表２０に示す。」と記載されていることから，上記表２０に示されているものが，本願補正後発明のような「製品」といえるかは明らかでない。また，本願明細書の【００３８】はＷＯ２００９／１３１９３９号を参照しているものの，特に表２０に言及しているわけではなく，また，他の文献を参照していることをもって，その文献の記載内容が本願明細書に開示されているとみなせるわけでもない。したがって，本願明細書の【００３８】の記載からは，本願補正後発明の効果を具体的に確認することはできない。
第５当裁判所の判断
１本願発明について
本件補正前発明１及び本願補正後発明１は，前記第２の２記載のとおりであるところ，本願明細書（甲１，２）の記載によると，本願に係る発明（以下「本願発明」という。）について，次のとおり認められる。
(1)技術分野，背景技術
本願発明は，最適化されたレベルの栄養素を含む組成物を提供する処方物及び食品に関する（【０００２】）。
ヒトの健康のためのファイトケミカル，脂質及びいくつかの他の栄養素の所要量は，非常に繊細である。脂質，抗酸化剤，ファイトケミカル，ビタミン，ミネラル，微生物，又はその組合せを含む処方物は，伝統的にはサプリメントとして提供されるか，栄養処方物又は局所処方物に無作為に添加される。これらの栄養素が不均衡又は過剰に消費される現在のアプローチでは，疾患の重荷を緩和しない。相互作用，量及び消費者の見解での好みを保持するように適合させた天然に存在する食品を消費者が消費するように導かれる目的に合わせた栄養プログラム又は送達系を開発することが好ましい。現在まで，目的に合わせたプログラムは，特にファイトケミカル及び脂質の相互作用及び量に関して考案が困難であった。最適なレベルの栄養素（ファイトケミカル，抗酸化剤，ビタミン，ミネラル，脂質，タンパク質，炭水化物，プロバイオティクス，プレバイオティクスなど）を提供する構成要素ベースの栄養処方物，目的に合わせた食事及び食事プランが必要である。（【０００３】～【０００８】）
(2)課題を解決するための手段
本願発明は，構成要素ベースの食事処方物及びプログラムの新規の開発ストラテジーに関する。特に，最適な効果が得られるように栄養素レベルのバランスが取れている消費者のための目的に合わせた食事の作製に関する。本願発明は，個体（ヒト）のために栄養処方物又は栄養プランをカスタマイズ又は選択する方法を提供する。この態様における発明は，食事型（「コホート」）に関して個体を決定するか個体を分類する工程を含む。例えば，コホートは，高植物食，高肉食又は高魚介類食であり得る。個体は，痛風，糖尿病，心疾患，糖血症，インスリン血症，代謝症候群，加齢関連疾患又は感染症から選択される慢性病状の徴候又は症状を示し得，かかる症状を，バランスの取れた食事によって改善することができる。（【０００９】～【００１４】）
本願発明の目的は，脂質，抗酸化剤，ファイトケミカル，ビタミン，ミネラル，プロバイオティクス，プレバイオティクス及び/又は微生物の補足に基づいて栄養のバランスを取ることである（【００２０】）。
本願明細書中で使用する用語「ファイトケミカル」（植物栄養素）は，果物，野菜，豆類，穀物及び他の植物中に見いだされる，植物起源の任意の天然分子をいう。一般的には，抗酸化剤，・・・，ポリフェノール，・・・，脂質，・・・が含まれる（【００２５】）。
(3)発明を実施するための形態
ファイトケミカルは，蓄積効果を有し，食事中の狭い量の範囲内で健康上有益な効果を得ることができる。一般に，ファイトケミカルは，（a）抗酸化剤の性質を有し，（b）酸化促進剤に変化し得，（c）遺伝子発現を調整し，（d）ゲノムの完全性を維持し，（e）細胞シグナル伝達経路を調整し，（f）細胞の過剰増殖及び活動亢進を低下させ，（g）細胞膜の調整を引き起こし，（h）炎症を阻害し，（i）炎症を過剰に抑制し，（j）ミトコンドリア機能を阻害でき，（k）ω-3と共に消費された場合にアシドーシスに導くことができ，（l）脂質の代謝及び活性を変化させることができ，（m）ω-6を増加させることができ，（n）ω-3の所要量を軽減できる。（【００５７】～【００５９】）


細胞膜の最適な機能並びにω-6及びω-3   脂肪酸から産生されたエイコサノイド（必須脂肪酸代謝産物）間のバランスのためにヒト栄養法においてω-6及び   ω-3脂肪酸のバランスを取ることが重要である（【００６９】）。脂質代謝に関して，脂肪酸は，摂取後に，（1）エネルギー産生のための主なミトコンドリアのβ酸化，（2）フリーラジカル媒介酸化，（3）フリーラジカル非依存性の非酵素的酸化，又は（4）長鎖脂肪酸など生理活性脂質産物を産生するための酵素的酸化等のうちの１つを受け得る。各酸化型から特定の生成物が形成され，各反応型を阻害するために特定の抗酸化剤が必要である。抗酸化剤は強力な性質を有し，健康上有益な効果が得られる範囲が狭い。（【００８０】，【００８４】）多数の要因が脂肪酸代謝に影響を及ぼし得るが（他の脂肪酸，抗酸化剤，ファイトケミカル，ビタミン，ミネラル，ホルモン及び微生物の存在，各消費者の性別，遺伝学及び年齢並びに最高の体温など），本願発明は，個体の脂肪酸所要量の簡潔であるが正確な決定方法及び都合が良くかつ有効な栄養補足プログラムを提供する（【００５２】）。
１つの態様では，栄養プランの特定の態様を補助するパッケージ及びキットを提供する。パッケージ及びキットは，野菜，果物，穀物，シリアル，マメ科植物，食肉，魚介類，堅果，種子，ハーブ，脂質，ミルク及びヨーグルトなど，並びに，その任意の組合せを含む構成要素又は調整系を含む。いくつかの実施形態では，各パックは，バランスが取られ，かつ最適化された食事に適切な特定の栄養素含有量を含む。例えば，穀物又はシリアルのパックは，ポリフェノール，抗酸化剤，ω脂肪酸及び/又は飽和脂肪酸を各範囲が特定の食事性コホートに適切な特定の範囲内で含むことができる。（【０１３０】，【０１３３】）
いくつかの実施形態では，食品由来の栄養素を抽出し，液体，乾燥粉末，又は，局所用クリーム又はパッチ中の栄養処方物に組み込む（【０１５０】）。
(4)実施例
実施例１：一般的な食事処方物
２５％～４５％の脂肪由来のカロリーを含み，この脂肪が本願明細書記載の脂質組成物によって供給される食事プラン。
実施例２：コホートのための食事処方物
魚介類から２％～４０％のカロリーを得るコホートのための食事プラン（高魚介類）。
実施例３：コホートのための食事処方物
食肉から１０％～５０％のカロリーを得るコホートのための食事プラン（高食肉）。
実施例４：コホートのための食事処方物
マメ科植物，野菜及び果物から２０％～８０％のカロリーを得るコホートのための食事プラン（高野菜食）。
実施例５：食事性モジュールの包装およびラベル付け
各パッケージを，日/週/月あたり２５％未満のカロリーが得られるようにデザインし，パッケージに添付して示す。
実施例６～１４：症例研究（高コレステロール血症〔心血管疾患〕，気分変動〔精神機能〕，神経障害〔進行性核上性麻痺，筋萎縮性側索硬化症〕，体重増加〔肥満〕，消化器系障害，排卵〔生殖障害〕，歯科疾患，筋膜疼痛及び胸郭出口症候群，免疫，自己免疫並びに感染症及び炎症性疾患）
（【０１８６】～【０２２１】）
２補正要件の存否（独立特許要件の存否〔進歩性の有無〕）について事案に鑑み，まず，補正要件の存否（独立特許要件の存否〔進歩性の有無〕）（取消事由２）のうち，甲１３に基づく進歩性の有無について検討する。
(1)甲１３発明
ア甲１３（国際公開第２００９／１３１９３９号）には，次の記載があると認められる（訳文は甲２１〔特表２０１１－５１８２２３号公報〕による。）。
「【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日最適量の脂肪酸および植物性化学物質を含む哺乳動物対象のための脂質含有組成物であって，以下の群：前記対象の年齢，前記対象の性別，前記対象の食餌，前記対象の体重，前記対象の医学的状態，および前記対象の生活圏の気候から選択される1つまたは複数の要素に基づく組成物。
・・・
【請求項３】
ω-6脂肪酸およびω-3   脂肪酸をさらに含み，ω-6脂肪酸対ω-3   脂肪酸の比率およびその量が，前記群から選択される１つまたは複数の要素に基づいて制御される，請求項1に記載の組成物。」
「【００１０】
本開示の全般的な一実施形態は，最適量の脂肪酸，抗酸化物質，ミネラルおよび植物性化学物質を含む哺乳動物対象のための脂質含有組成物であって，該対象の年齢，性別，食餌，体重，身体活動，医学的状態および該対象の生活圏の気候を含む群から選択される1つまたは複数の要素に基づく組成物である。・・・
【００２２】
脂質配合物
一態様では，本開示は，ω-6脂肪酸およびω-3   脂肪酸両方の最適な1日送達量を維持しながら，ω-3脂肪酸に対して比較的高率のω-6   脂肪酸を組み込む。高率を維持する1つの理由は，配合物の不可欠な構成要素として，抗酸化物質，ミネラルおよび植物性化学物質の含有量が多く，過剰なω-3を不要にすると考えられる他の特性を有するナッツ，種子およびナッツ油が組み込まれているからである。・・・この配合物は，測定され最適化された量のナッツおよび種子を油と共に送達する。
【００２３】
本開示の一定の実施形態は，以下のうち1つまたは複数の補給を含む組成物を提供する：ビタミンA，B9（葉酸），C，D，E；βカロテン，リコペン，アスタキサンチン，ルテイン，ゼアキサンチンなどの，アルカロイド，カロテノイド；モノフェノール；ケルセチン，ケンフェロールおよびレスベラトロールなどの，ポリフェノール，・・・ならびに，抗酸化物質および植物性化学物質全般。・・・一定の実施形態では，前述の栄養素のそれぞれは，油，バター，ナッツ，種子，ハーブ，甘味料および他の食品などの天然の供給源により最適化される。
・・・
【００２６】
ピーナッツも，抗酸化物質の食餌性摂取に著しく貢献し，ブラックベリーおよびイチゴの抗酸化物質含有量に匹敵し，リンゴ，ニンジンまたはビートより抗酸化物質にはるかに富む。ピーナッツは，ビタミンE（γ-およびα-トコフェロール），ナイアシン，葉酸，タンパク質およびマンガンの良好な供給源である。ピーナッツは，高濃度の植物性化学物質ポリフェノール（レスベラトロールなど）も含有する。
・・・
【００３１】


いくつかの実施形態では，異なる供給源に由来する補完的な栄養素間の相乗作用が組み込まれていてもよい。例えば，in-vivo酸化は異なる経路をとる場合があり，抗酸化物質の最適な混合を用いると，異なる経路の管理においてより有効であり，生理機能にとって必要な適度なレベルの酸化をもたらすと考えられる。さらに，ナッツおよび種子は，良くも悪くも強力な結果を有することが公知であることから，異なる供給源を使用すると，過剰な場合には有害と考えられる特定の抗酸化物質および植物性化学物質（例えばある種のフィトステロール）の高濃度での送達が回避される。
・・・
【００３５】
・・・一定の実施形態では，完全な食餌は，脂肪酸，抗酸化物質，植物性化学物質，ビタミンおよびミネラルに関して均衡のとれた組成物である。・・・
・・・
【００３７】
投与
いくつかの実施形態では，本明細書中で開示する脂質配合物を含む組成物は，経口的に許容される任意の形態で個体に投与できる。この脂質配合物は，１，２，３，４またはそれを超える相互補完的な1日用量で包装してもよい。・・・
【００３８】
本明細書中で開示する均衡のとれた脂質組成物を使用して，いくつか例を挙げれば脂質，植物性化学物質，抗酸化物質，ビタミンおよびミネラルの均衡のとれた成分を含有する組成物を食餌の成分としての食品中に加えることにより，完全に均衡のとれた食餌計画を構築してもよい。・・・
【００３９】
各個体には，任意の医薬製品，栄養補給製品，または，摂取を意図した任意の製品の場合に通常見られるように，製品の使用およびリスクおよび警告量についての取扱説明書を提供してもよい。油，ナッツ，種子およびハーブは強力であることから，取扱説明書には，推奨される用量，回数，および，最適化についての提案を含めてもよい。・・・
・・・
【００６０】
・・・
（実施例５）
ω-3脂肪酸含有量を変えた配合物
表１２は，ヒト対象が自身の食餌に最もふさわしい組成物を選ぶことができる（この場合，その選択は，食餌中の抗酸化物質および植物性化学物質のレベルおよび/または医学的素因に基づいてもよい）ようにω-3の強度を低，中および高に増やした場合の，年齢および性別により設計された，総脂肪酸内容物についての用量範囲（単位：グラム），一価不飽和脂肪酸対多価不飽和脂肪酸の比率範囲および一価不飽和脂肪酸対飽和脂肪酸の比率範囲，ω-6脂肪酸含有量の範囲（単位：グラム），ω-9脂肪酸対ω-6脂肪酸の比率範囲，ω-6   脂肪酸対ω-3脂肪酸の比率範囲，ω-3   脂肪酸含有量の範囲（単位：グラム）を示すものである。」なお，【００６１】【表１２】には，「年齢および性別に基づく脂質用量」として，ω6の範囲１～３５ｇが示されている。
イ前記アの甲１３（甲２１）の記載によると，甲１３には，前記第２の３(1)イ(ｱ)ａのとおり，次の甲１３発明が記載されていると認められる。「１日最適量の脂肪酸および植物性化学物質を含む哺乳動物対象のための脂質含有組成物であって，ω-6脂肪酸およびω-3   脂肪酸を含む脂質含有組成物。」
(2)対比
ア本願補正後発明１と甲１３発明とを対比すると，甲１３発明の「植物性化学物質」，「哺乳動物対象」は，それぞれ，本願補正後発明１の「ファイトケミカル」，「個体」に相当し，甲１３発明の「脂質含有組成物」は，本願補正後発明１の「少なくとも１種の処方物」及び「栄養処方製品」に相当するから，次のとおりの一致点及び相違点が認められる。
【一致点】
「ファイトケミカル，ω-6脂肪酸の混合物を含有する少なくとも１種の処方物を
含む，個体のための栄養処方製品」である点
【相違点】
＜相違点１＞
本願補正後発明１は，ファイトケミカルについて「複数の異なる供給源に由来する」と特定されているのに対し，甲１３発明は植物性化学物質の由来が特定されていない点。
＜相違点２＞
本願補正後発明１は，少なくとも１種の処方物が「ポリフェノールを含む抗酸化剤」を含むと特定されているのに対し，甲１３発明は，これを含むとされていない点。
＜相違点３＞
本願補正後発明１は，少なくとも１種の処方物が「1～40gのω-6   脂肪酸と，5mg超の1種以上のポリフェノールを含む   25mg～10gの抗酸化剤の投薬量がまとめて提供されるよう包装され，消費の適合性を示すよう表示される」のに対し，甲１３発明は，そのように包装され，また，表示されるものとはされていない点。イ原告は，本願補正後発明は，複数の異なる供給源に由来する，特定の量のω－６脂肪酸，及び，特定の量のポリフェノールを含む抗酸化剤をまとめて提供する前提で，複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用することにより，ω－６脂肪酸と，ポリフェノールを含む抗酸化剤の合計の量を具体的に制限するという課題を解決しており，ω－６脂肪酸とポリフェノールを含む抗酸化剤の投与量を具体的に制限するという技術思想に基づいていると主張する。本願明細書の【０００８】には，「最適なレベルの栄養素（ファイトケミカル，抗酸化剤，ビタミン，ミネラル，脂質，タンパク質，炭水化物，プロバイオティクス，プレバイオティクス，微生物，および繊維など）を提供する構成要素ベースの栄養処方物」が必要であること，【００２０】には，本願補正後発明の目的が，「脂質，抗酸化剤，ファイトケミカル，ビタミン，ミネラル，プロバイオティクス，プレバイオティクスおよび／または微生物の補足に基づいて栄養のバランスを取ること」であることが記載されている。
そして，「ファイトケミカル」は，本願明細書上「植物起源の任意の天然分子」と定義されており，「抗酸化剤，フラボノイド，フラボン，イソフラボン，カテキン，アントシアニジン，イソチオシアナート，カロテノイド，硫化アリル，ポリフェノール，テルペン，リモノイド，脂質，植物ステロール，βカロチン，アスコルビン酸（ビタミンC），葉酸，およびビタミンＥ」がこれに含まれ，しかし，これらに限定されないと説明されている（【００２５】）。
このように，脂質や抗酸化剤等もファイトケミカルに含まれるとされていること、本願明細書には，実施例として，植物由来ではない栄養素が含まれる例が挙げられていること（【０１８７】～【０２０７】）に鑑みると，上記のように，「ファイトケミカル」が，脂質や抗酸化剤等のファイトケミカルに含まれるとされる栄養素と並記されている場合の意味は，単に，植物由来の栄養素が栄養処方物に含まれることを意味するものと解するほかない。


本願明細書の記載をみても，上記のとおり，脂質，抗酸化剤，ビタミン，ミネラル，プロバイオティクス，プレバイオティクス，微生物等の栄養のバランスをとることの記載はあるが，全体としてバランスを取るという以上に，特に，ω－６脂肪酸とポリフェノールを含む抗酸化剤という特定の栄養素のみを，他の栄養素とは別途に取り上げて，これを特定の量に固定することにより，ω－６脂肪酸とポリフェノールを含む抗酸化剤の合計の量を具体的に制限するということについての技術的意義が記載されているとはいえない。また，本願明細書には，ω－６脂肪酸とポリフェノールを含む抗酸化剤という特定の栄養素を特定の量に固定するに当たり，当該栄養素が，植物由来のω－６脂肪酸とポリフェノールを含む抗酸化剤のみを意味し，それ以外のω－６脂肪酸とポリフェノールを含む抗酸化剤は除外されることを裏付けるに足りる記載も見当たらない。
そうすると，本願補正後発明は，処方物が，複数の異なる供給源に由来する，特定の量のω－６脂肪酸，及び，特定の量のポリフェノールを含む抗酸化剤をまとめて提供する前提で，複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用することにより，ω－６脂肪酸と，ポリフェノールを含む抗酸化剤の合計の量を具体的に制限するという技術思想に基づくものであるとは認められない。したがって，本願補正後発明１は，上記技術思想に基づく点で，甲１３発明とは，相違している旨の原告の主張は，理由がない。
(3)相違点の判断
ア相違点１について
(ｱ)前記(1)のとおり，甲１３には，最適化されたナッツ，種子及びナッツ油といった複数の供給源による脂肪酸や抗酸化物質，ポリフェノールなど，それぞれの栄養素の量を最適化すること（【請求項３】，【００２２】）や，異なる供給源を使用することにより，過剰の場合は有害な特定の植物性化学物質の高濃度での送達を回避すること（【００３１】）が示唆されている。そうすると，甲１３発明において，植物性化学物質を，複数の異なる供給源に由来するものとすることは，当業者が適宜採用することができる設計事項であると認められる。
(ｲ)ａ原告は，甲１３の「ω－３脂肪酸に対して比較的高率のω－６脂肪酸」，「抗酸化剤及び植物性化学物質［原告注：ファイトケミカル］全般を含む組成物」という教示，又は，「ファイトケミカルの高濃度での送達が回避される」という教示は，特定の量のω－６脂肪酸及び特定の量のポリフェノールを含む抗酸化剤をまとめて提供する前提で，複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用することを教示するものではない旨主張する。
原告の上記主張は，本願補正後発明１が「特定の量のω－６脂肪酸及び特定の量のポリフェノールを含む抗酸化剤をまとめて提供する前提で，複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用する」との技術思想に基づくものであることを前提とするものであると解されるが，その主張を採用することができないことは，前記(2)のとおりであるから，原告の上記主張は，理由がない。ｂなお，原告は，ω-6   脂肪酸，抗酸化剤及びポリフェノールの含有量は，食品供給源や，作物，産地によって異なり，複数の異なる供給源に由来する，ω-6脂肪酸及びポリフェノールを含む抗酸化剤の特定の量を維持しながら，異なる供給源に由来するファイトケミカルを利用することは技術的に困難である旨主張する。
ファイトケミカルの供給源であって，ω-6脂肪酸の前駆体であるリノール酸を含有するピーナッツ油，コーン油，ヒマワリ油等（甲２１の【０００４】【表１】，【００３３】【表２－１】，【００３４】【表２－２】）や，ポリフェノールを含有するオリーブ油（甲２１の【００８４】），アーモンド・クルミ・ペカン・クリ・ピーナッツ等の抗酸化物質を含有するナッツ類（甲２１の【００２４】～【００２６】）は，いずれも当業者によく知られたものである。そして，ポリフェノールは，抗酸化剤の例である（甲１５，弁論の全趣旨）。
また，証拠（甲１，２，１３，１４，２１）によると，供給源そのものや複数の供給源から製造される組成物に含まれるω-6脂肪酸，ポリフェノールの含有量は，それぞれ測定可能であることが認められる。
そうすると，ω-6脂肪酸，抗酸化剤及びポリフェノールの含有量が，供給源によって異なるとしても，目的とするω-6脂肪酸，抗酸化剤の配合量とするために植物由来の栄養素の供給源を適切に組み合わせて各成分の合計量を調節することは，技術的に困難であるとはいえない。
また，ω-6脂肪酸，抗酸化剤及びポリフェノールの含有量が，作物，産地等によって異なるとしても，それは単一の供給源でも生じ得る問題であって，異なる供給源を組み合わせる場合に固有の問題ではなく，上記のとおり，供給源のω-6脂肪酸，ポリフェノールの含有量が測定可能であることからすると，上記認定を左右するものではない。
したがって，原告の上記主張は理由がない。
ｃ原告の相違点   1に係るその余の主張は，いずれも，本願補正後発明１が「特定の量のω－６脂肪酸及び特定の量のポリフェノールを含む抗酸化剤をまとめて提供する前提で，複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用する」との技術思想に基づくことを前提とするものであると解されるところ，前記(2)のとおりであって，採用することができない。
イ相違点２について
(ｱ)前記(1)のとおり，甲１３には，甲１３発明に係る組成物に抗酸化物質（【００２２】，【００２３】，【００３１】，【００３５】），ポリフェノール（【００２３】）が含まれることが示唆されており，ポリフェノールが抗酸化剤であることは，本願出願時における技術常識であった（甲１５，弁論の全趣旨）から，甲１３発明に係る組成物において，少なくとも一種の処方物をポリフェノールを含む抗酸化剤を含むものとすることは，当業者が適宜採用することができる設計事項であると認められる。
(ｲ)原告は，「ピーナッツ」は，異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用した「処方物」ではなく，甲１３は，「抗酸化剤」自体を教示しているものであって，特定の量のω－６脂肪酸及び特定の量のポリフェノールを含む抗酸化剤をまとめて提供することや，当該提供を維持したまま，複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用することを教示するものではないと主張する。原告の上記主張は，本願補正後発明１が「特定の量のω－６脂肪酸及び特定の量のポリフェノールを含む抗酸化剤をまとめて提供する前提で，複数の異なる供給源に由来するファイトケミカルを使用する」との技術思想に基づくことを前提とするものであると解されるところ，前記(2)のとおりであって，採用することができない。
ウ相違点３について
(ｱ)数値の限定について


ａ前記イ(ｱ)のとおり，甲１３には，甲１３発明に係る脂質含有組成物にポリフェノール，抗酸化物質が含まれることが示唆されている。甲１３には，甲１３に係る組成物を，脂肪酸，抗酸化物質を含めて最適量の又は均衡のとれた組成物とすべき旨記載されていること（甲１３の【００２３】，【００３５】），栄養成分であっても，過剰に摂取すれば有害であることが技術常識であること（甲１３の【００３１】，甲１５，１６，弁論の全趣旨）も考慮すると，目的や投与対象に応じて有効成分の含有量を適量に設定することは当業者に当然求められる事項である。
ｂ前記(1)アのとおり，甲１３には，脂質含有組成物における   ω-6脂肪酸含有量の範囲を１～３５ｇとする旨が示されており，本願補正後発明１のω－６の投与量「１～４０ｇ」は，上記甲１３のω－６脂肪酸含有量の範囲とほとんどの部分において重複する。
ｃ甲１４には，脂質（ω－6   脂肪酸を含む）を含有するとともに，カテキン類又はポリフェノール類（タンニン，プロアントシアニジン等）を０．１～２重量%になるように配合した組成物が開示されており（【００１４】，【００２２】），製造例１として，１００kcal当たりポリフェノールとして０．４８g（茶カテキン０．２４g及びプロアントシアニジン０．２４g）を含む栄養組成物が記載されている（【００２５】，【００２６】，甲１５，１６）ところ，甲１４では，製造例１の組成物を成人一人当たり一日８００kcalから２５００kcalを投与することが想定されている（【００２３】）から，製造例１の組成物に含まれるポリフェノール類の摂取量は，約３．８ｇ～１２gと概算され，本願補正後発明１に係る抗酸化剤の投与量の範囲２５mg～１０gと多くの部分で重複している。なお，原告は，上記製造例１の組成である大豆油，シソ油，パーム油にはポリフェノールが含まれており，また，ミネラル類及びビタミン類に含まれている特定のミネラル又はビタミンの量が不明である旨主張するが，①大豆油，シソ油，パーム油にはポリフェノールはほとんど含まれておらず（乙１～３），②甲１４には，「セレンとして１０μｇとなるように配合した。」（【００２５】）と記載されていて，ミネラル類のうち，抗酸化剤であるセレンの量は，０．００００１ｇであり，③ビタミン類については，「ビタミン類」の全てが抗酸化剤に該当するとしても，０．０６ｇであるから，製造例１の処方物に含まれるポリフェノール類の量が上記認定の量と大きく異なるとは考えられず，本願補正後発明１に係る抗酸化剤の投与量の範囲と多くの部分で重複しているとの上記認定が左右されることはない。
また，甲１４の製造例１に係る組成物を組成する物のうち，脂質と解されるものの１００kcal当たりの配合組成は，大豆油０．６９９g，シソ油０．１８g，中鎖脂肪酸トリグリセライド０．７５g，パーム油０．３３４g，高純度大豆リン酸脂質０．１４g，グリセリン脂肪酸エステル０．０７gであり（【００２６】），リノール酸（ω6系脂肪酸。【００１７】，【００２５】）が２５．９％である（【００２５】）ことからすると，ω-6脂肪酸含有量は，１００kcal当たり約０．５６g   と概算され，一日８００kcalから２５００kcalを投与する場合は約４．５ｇ～１４g   となり，この数値は，本願補正後発明１の「１～４０g」の範囲に含まれる。ｄそして，本願明細書には，ω-6   脂肪酸の投与量を「１～４０g」，ポリフェノール等の抗酸化剤の投与量を「２５mg～１０g」とすること（特にこれらの範囲に上限を設けること）の技術的な意義について何ら説明されておらず，これらの数値範囲を実現することに技術的な困難性があることを認めるに足りる証拠もない。
ｅ以上によると，甲１３発明において，ω-6   脂肪酸の投与量を「１～４０g」，ポリフェノール等の抗酸化剤の投与量を「２５mg～１０g」とすることは，当業者が適宜採用することができる設計事項であると認められる。また，本願明細書における上記数値範囲の技術的な意義についての記載は，上記のとおりであって，本願明細書の記載から，上記数値範囲に係る構成を採用することによって格別の効果を奏することを認めることはできず，他にそのことを認めるに足りる主張・立証はない。
(ｲ)処方物がまとめて提供されるように包装され，消費の適合性を示す
ように表示されることについて
甲１３には，脂質配合物を1日用量で包装すること（【００３７】）や，製品の用量，回数等を含めた取扱説明書を提供すること（【００３９】）が記載されているから，甲１３発明に係る組成物を，投薬量をまとめて提供されるよう包装し，消費の適合性を示すよう表示することは，当業者が適宜採用することができる設計事項であると認められる。
(ｳ)小括
したがって，甲１３発明において，相違点３に係る本願補正後発明１の構成を採用することは，設計事項である。


平成２９年２月２日判決言渡同日原本受領    裁判所書記官平成２８年（行ケ）第１０００１号審決取消請求事件（以下「甲事件」という。）平成２８年（行ケ）第１００１８号審決取消請求事件（以下「乙事件」という。）平成２８年（行ケ）第１００８２号審決取消請求事件（以下「丙事件」という。）
口頭弁論終結日平成２８年１２月２１日
判     決
甲事件原告      沢井製   薬株式   会社同訴訟代理人弁護士    松    葉      栄      治
乙事件原告     テバファーマスーティカル
インダストリーズリミテッド
同訴訟代理人弁護士    阿    部      隆      徳同          弁理士    壽                      勇
実    広      信      哉
丙事件原告     ホスピーラインコーポレイ
テッド
同訴訟代理人弁理士    大    塚      康      徳
大    塚      康      弘
西    川     恵      雄
木    下      智      文
甲事件・乙事件・丙事件被告
イーライリリー    アンド
カンパニー
同訴訟代理人弁護士    北    原      潤      一
米    山      朋      宏
（丙事件につき）      佐志    原      将      吾同          弁理士    小    林              浩
日    野      真      美
西    澤      恵美    子
今    里      崇      之
（甲事件及び乙事件につき）
同訴訟復代理人弁護士   佐志    原      将      吾
主     文
１原告らの請求をいずれも棄却する。
２訴訟費用は原告らの負担とする。
３乙事件原告及び丙事件原告につき，この判決に対する上告及び上告受理申立てのための付加期間を３０日と定める。
事実及び理由
第１請求
特許庁が無効２０１４－８０００６３号事件について平成２７年１１月２７日にした審決を取り消す。
第２事案の概要
１特許庁等における手続の経緯
⑴甲事件・乙事件・丙事件被告（以下「被告」という。）は，平成２４年６月２７日（優先権主張：平成１２年６月３０日，同年９月２７日，平成１３年４月１８日，米国），発明の名称を「新規な葉酸代謝拮抗薬の組み合わせ療法」とする特許出願をし，平成２６年２月７日，設定の登録を受けた（特許第５４６９７０６号。請求項の数１７。甲１５６。以下，この特許を「本件特許」という。）。本件特許は，平成１３年６月１５日に出願した特願２００２－５０６７１５号の分割出願である。⑵甲事件原告は，平成２６年４月２４日，本件特許の特許請求の範囲請求項１から１７に係る各発明について特許無効審判を請求した（甲１５７）。⑶特許庁は，これを，無効２０１４－８０００６３号事件として審理し，乙事件原告及び丙事件原告外１名が審判に参加した。
⑷特許庁は，平成２７年１１月２７日，「本件審判の請求は，成り立たない。」との別紙審決書（写し）記載の審決（以下「本件審決」という。）をし，同年１２月７日，その謄本が，甲事件原告，乙事件原告及び丙事件原告（以下，３名を併せて「原告ら」という。）に送達された。なお，乙事件原告及び丙事件原告に対しては，出訴期間として９０日が附加された。
⑸甲事件原告は，平成２８年１月５日，乙事件原告は，同月２１日，丙事件原告は，同年４月４日，それぞれ，本件審決の取消しを求める本件訴訟を提起した。
２特許請求の範囲の記載
本件特許の特許請求の範囲請求項１から１７の記載は，次のとおりである（甲１５６）。以下，各請求項に係る発明を，「本件発明１」などといい，これらを併せて「本件発明」という。その明細書（甲１５６）を，「本件明細書」という。なお，文中の「／」は，原文の改行箇所を示す。
【請求項１】葉酸及びビタミンＢ１２と用いられる，ペメトレキセート二ナトリウム塩を含有するヒトにおける腫瘍増殖を抑制するための医薬であって，下記レジメで投与される医薬：／ａ．有効量の該医薬を投与し；／ｂ．葉酸の０．３ｍｇ～５ｍｇを，該医薬の投与前に投与し；そして，／ｃ．ビタミンＢ１２の５００μｇ～１５００μｇを，該医薬の第１の投与の１～３週間前に投与し，／該レジメは，該医薬の毒性の低下および抗腫瘍活性の維持を特徴とする，／上記医薬。【請求項２】１０００μｇのビタミンＢ１２が投与される，請求項１記載の医薬。【請求項３】ビタミンＢ１２が筋肉内注射によって投与される，請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】３５０μｇ～１０００μｇの葉酸が投与される，請求項１～３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】葉酸及びビタミンＢ１２と用いられる，ペメトレキセート二ナトリウム塩を含有するヒトにおける腫瘍増殖を抑制するための医薬であって，下記レジメで投与される医薬：／ａ．有効量の該医薬を投与し；／ｂ．葉酸の０．３ｍｇ～５ｍｇを，該医薬の投与前に投与し；そして，／ｃ．ビタミンＢ１２の５００μｇ～１５００μｇを，該医薬の第１の投与の１～３週間前に筋肉内注射によって投与し，／該レジメは，該医薬の毒性の低下および抗腫瘍活性の維持を特徴とする，／上記医薬。
【請求項６】１０００μｇのビタミンＢ１２が投与される，請求項５記載の医薬。【請求項７】３５０μｇ～１０００μｇの葉酸が投与される，請求項５又は６記載の医薬。


【請求項８】葉酸及びビタミンＢ１２と用いられる，ペメトレキセート二ナトリウム塩を含有するヒトにおける腫瘍増殖を抑制するための医薬であって，下記レジメで投与される医薬：／ａ．有効量の該医薬を投与し；／ｂ．葉酸の０．３ｍｇ～５ｍｇを，該医薬の投与前に投与し；そして，／ｃ．ビタミンＢ１２の５００μｇ～１５００μｇを，該医薬の第１の投与の１～３週間前に筋肉内注射によって投与し，そして該医薬の投与の間に２４時間毎～１６８０時間毎に繰り返し，／該レジメは，該医薬の毒性の低下および抗腫瘍活性の維持を特徴とする，／上記医薬。【請求項９】１０００μｇのビタミンＢ１２が投与される，請求項８記載の医薬。【請求項１０】３５０μｇ～１０００μｇの葉酸が投与される，請求項８又は９記載の医薬。
【請求項１１】ヒトにおける腫瘍増殖を抑制するための，葉酸とビタミンＢ１２と用いられる医薬の製造における，ペメトレキセート二ナトリウム塩の使用であって，ここで，／ａ．有効量の医薬を投与し；／ｂ．葉酸の０．３ｍｇ～５ｍｇを，該医薬の投与前に投与し；そして，／ｃ．ビタミンＢ１２の５００μｇ～１５００μｇを，該医薬の第１の投与の１～３週間前に投与し，／該レジメは，該医薬の毒性の低下および抗腫瘍活性の維持を特徴とする，／上記使用。
【請求項１２】１０００μｇのビタミンＢ１２が投与される，請求項１１記載の使用。【請求項１３】ビタミンＢ１２が筋肉内注射によって投与される，請求項１１または１２記載の使用。
【請求項１４】３５０μｇ～１０００μｇの葉酸が投与される，請求項１１～１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】ビタミンＢ１２の投与が，該医薬の投与の間に６週間毎～１２週間毎に繰り返される，請求項１～４のいずれかに記載の医薬。【請求項１６】ビタミンＢ１２の投与が，該医薬の投与の間に６週間毎～１２週間毎に繰り返される，請求項５～７のいずれかに記載の医薬。【請求項１７】ビタミンＢ１２の投与が，該医薬の投与の間に６週間毎～１２週間毎に繰り返される，請求項１１～１４のいずれかに記載の使用。
３本件審決の理由の要旨
⑴本件審決の理由は，別紙審決書（写し）記載のとおりである。要するに，①本件発明は，以下の引用例に記載された発明（以下「引用発明」という。）から当業者が容易に想到し得たものではない，②本件明細書の発明の詳細な説明は，当業者が本件発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものである，③本件発明は，本件明細書の発明の詳細な説明に記載されたものである，というものである。
引用例（甲１）：Ｌ．Ｈａｍｍｏｎｄｅｔ    ａｌ．“Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅ    ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙ    ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ    Ｏｎｃｏｌｏｇｙ”，１９９８，Ｖｏｌ．１７，ｐ．２２５ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ８６６）
⑵本件審決が認定した引用発明
ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）の毒性作用を軽減して用量漸増を可能とする，ＭＴＡと葉酸を組み合わせて投与する方法であって，１日５ｍｇの葉酸をＭＴＡ投与の
２日前から５日間投与する方法
なお，ＭＴＡは，ペメトレキセート二ナトリウム塩と同義である。
⑶本件発明１と引用発明との一致点及び相違点
ア一致点
葉酸との組み合わせを含有するペメトレキセート二ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持するための剤又は剤の投与方法であって，ペメトレキセート二ナトリウム塩の有効量と葉酸とを組み合わせて投与する医薬又
は医薬の投与方法の発明である点
イ相違点
(ア)相違点１
本件発明１では，葉酸の他に，さらにビタミンＢ１２も組み合わせて用いているのに対し，引用発明ではビタミンＢ１２が用いられていない点
(イ)相違点２
本件発明１の医薬は，「ａ．有効量の該医薬を投与し；ｂ．葉酸の０．３ｍｇ～５ｍｇを，該医薬の投与前に投与し；そして，ｃ．ビタミンＢ１２の５００μｇ～１５００μｇを，該医薬の第１の投与の１～３週間前に投与」するというレジメで投与されるものであるのに対し，引用発明ではこのようなレジメが記載されていない点
(ウ)相違点３
本件発明１では，上記(イ)のレジメは，本件発明の医薬の毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持を特徴とするものであるのに対し，引用発明ではこのような特徴が記載
されていない点
(エ)相違点４
本件発明１は，「医薬」であり，物の発明であるのに対し，引用発明は，「医薬の
投与方法」であり，方法の発明である点
４取消事由
⑴進歩性に係る判断の誤り（取消事由１）
ア相違点１に係る判断の誤り
イ相違点２に係る認定・判断の誤り
ウ相違点３に係る判断の誤り
エ本件発明１の効果に係る判断の誤り
⑵サポート要件に係る判断の誤り（取消事由２）
⑶実施可能要件に係る判断の誤り（取消事由３）
第３当事者の主張
１取消事由１（進歩性に係る判断の誤り）について
〔甲事件原告の主張〕
⑴相違点１に係る判断の誤りについて
ア引用発明の課題について


葉酸代謝拮抗薬は，葉酸代謝系の酵素の働きを妨げてＤＮＡ合成を阻害するので，投与された患者は，様々な毒性（副作用）を経験する。この毒性の程度が当該患者の葉酸代謝拮抗薬投与前における細胞内の葉酸の機能的状態（葉酸がテトラヒドロ葉酸〔ＴＨＦＡ〕として代謝に関与する状態を指す。以下同じ。）に依存することは，本件優先日当時，臨床的に確認された周知の事実であった。コバラミン依存性メチオニン・シンターゼは，ホモシステインをメチオニンに変換し，かつ，５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ３－ＴＨＦＡ）を，ヌクレオチド生合成反応において機能するテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）に変換するものである。したがって，コバラミン依存性メチオニン・シンターゼが正常に作用しなくなると，ホモシステインがメチオニンに変換されなくなり，かつ，細胞内の葉酸が５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ３－ＴＨＦＡ）の形態でトラップされてしまい，細胞内において機能するテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）やこれから生成される葉酸等が枯渇するという，メチル葉酸トラップと呼ばれる現象が生じ，細胞内で機能する葉酸が欠乏し，葉酸の機能的状態が悪化する。よって，ホモシステインレベルは，患者の葉酸の機能的状態の指標として敏感かつ信頼し得るマーカーであり，この点も，本件優先日当時，周知されていた。
以上によれば，葉酸代謝拮抗薬投与前（ベースライン）のホモシステインレベルが高い患者は，葉酸の機能的状態が悪く，ＭＴＡを含む葉酸代謝拮抗薬による重篤な毒性を経験するリスクが高いことは，本件優先日当時，周知の事実であった。したがって，当業者は，本件優先日当時，ベースラインのホモシステインレベルが高い患者についてＭＴＡ投与に関連する毒性（ＭＴＡ毒性）のリスクを回避するという課題を認識することができた。なお，引用発明は，「葉酸と用いられる，ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）を含有するヒトにおける腫瘍増殖を抑制するための医薬であって，有効量のＭＴＡを投与し，５ｍｇの葉酸をＭＴＡ投与の２日前から投与することにより，ＭＴＡの毒性作用を軽減して用量漸増を可能とする医薬」と認定すべきであり，本件審決による引用発明の認定は不適切である。
イビタミンＢ１２の併用について
(ア)引用発明に接した当業者は，ＭＴＡ毒性のリスクを回避して前記アの課題を解決するためには，ＭＴＡ投与の前に，患者のホモシステインレベルを低下させる手段を講じる必要がある旨を認識するものと考えられる。この点に関し，前記アのとおり，葉酸代謝系には，コバラミン依存性メチオニン・シンターゼが介在しているので，葉酸の機能的状態の指標であるホモシステインレベルは，葉酸のみならずビタミンＢ１２の影響も受けるものであり，葉酸又はビタミンＢ１２の欠乏によって，上昇する。
したがって，ホモシステインレベルを低下させる，すなわち，葉酸の機能的状態を改善する手段としては，葉酸及びビタミンＢ１２の補充が有効であり，現に，ビタミンＢ１２の投与によるホモシステインレベルの具体的な低下幅について行われた定量的な試験も多く存在する。これらの事実は，本件優先日当時，当業者に周知されていた。
(イ)①がん患者の多くにビタミンＢ１２の欠乏が見られること，②一般に，ビタミンＢ１２が欠乏している患者に葉酸補充を行うと，ビタミンＢ１２欠乏症（特にその神経症状）が進行・悪化してしまうので，高用量の葉酸補充の際にはビタミンＢ１２を併用するのが安全であることは，本件優先日当時，当業者に周知の事実であり，葉酸代謝拮抗薬を処方されているがん患者にビタミンＢ１２を補充することも，普通に行われていた。
本件発明１における葉酸及びビタミンＢ１２は，それぞれの欠乏を防いで高いホモシステインレベルを防止することを目的として投与されるものであり，治療効果を期待して投与されるものではない。
よって，本件発明１は，従来から広く行われていたがん患者に対する栄養補給のうち，葉酸及びビタミンＢ１２の補充を特に取り出して構成要件としたものにすぎない。
(ウ)甲Ａ第１０６号証には，ＭＴＡ毒性とＭＴＡ投与前のメチルマロン酸レベルとの相関については特に記載されていないものと解するのが相当であり，上記相関を否定する旨が記載されていると解することは，作成者を同じくする甲第６５号証における上記相関を肯定する趣旨の記載と矛盾する。そもそも，上記相関は，ビタミンＢ１２を併用する動機付けの有無とは関係のないことである。(エ)以上によれば，引用発明に接した当業者は，高いホモシステインレベルによるＭＴＡ毒性のリスクを回避するために，ビタミンＢ１２の欠乏を避ける必要があることを容易に認識することができ，ホモシステインレベルを下げる手段として，葉酸に加えてビタミンＢ１２を併用することを容易に想到し得た。
ウビタミンＢ１２の併用の阻害要因について
(ア)葉酸代謝系においてビタミンＢ１２が関与する酵素は，コバラミン依存性メチオニン・シンターゼのみであり，ＭＴＡを含む葉酸代謝拮抗薬は，同酵素を阻害するものではないから，ビタミンＢ１２の併用が葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性に影響を及ぼすことはない。
(イ)ビタミンＢ１２は，１９７０年代以降，栄養補給の一環として，その他のビタミン類やブドウ糖など人体が必要とする全ての栄養素と共にがん患者に投与されてきた。
以前は，動物実験の結果に基づき，がん患者に対する栄養補給による腫瘍細胞増殖の促進が懸念されたものの，１９８０年代以降は，より詳しい動物実験が実施されるとともに，がん患者に対する高カロリー輸液（ＴＰＮ）の臨床経験が蓄積され，栄養補給が腫瘍細胞増殖を促進するという効果は臨床上存在しないことが認識されるようになり，遅くとも１９９０年代までには上記効果は臨床的に否定されるに至った。
上記のとおり，ビタミンＢ１２のみならず人体が必要とする全ての栄養素を投与する栄養補給について，腫瘍細胞増殖促進効果が臨床的に否定されたのであるから，仮にビタミンＢ１２の投与に上記効果があったとしても，臨床的に問題となるようなものではあり得ない。
したがって，本件優先日当時の当業者がビタミンＢ１２の併用について腫瘍細胞増殖促進効果を懸念することは，考えられない。


(ウ)仮に，ビタミンＢ１２の併用が臨床的に有意な何らかの腫瘍細胞増殖促進効果を有するとしても，本件発明１においては，抗がん剤であるＭＴＡの投与を前提として，その毒性のリスクを軽減するためにビタミンＢ１２を併用するのであるから，栄養補給によって腫瘍細胞の増殖に好適な状況が生じたとしても，ＭＴＡ毒性のリスク軽減によってＭＴＡの抗がん作用の増強を期待することができ，したがって，腫瘍細胞増殖促進効果は，当業者にビタミンＢ１２の併用をちゅうちょさせるようなものではない。
エ本件審決の誤りについて
前記アのとおり，ＭＴＡ毒性と関連するホモシステインレベルは，ＭＴＡ投与前のホモシステインレベルであるから，ＭＴＡ毒性のリスクを回避するためにホモシステインレベルを低下させる方法としては，ＭＴＡ投与前にあらかじめ患者のホモシステインレベルを低下させておく方法を検討する必要がある。しかし，本件審決は，ＭＴＡ投与後のホモシステインレベルの上昇を抑える手段を検討しており，これは明らかな誤りである。
また，本件審決は，ＭＴＡ投与が患者のホモシステインレベルを高くすることを前提として相違点１に係る容易想到性について判断したが，上記前提自体が誤っている。
さらに，前記ウのとおり，ビタミンＢ１２の併用の阻害要因は存在しないのであるから，ビタミンＢ１２の補充による腫瘍への影響等について本件優先日当時には諸説があり，何が技術常識であるかを確定することは困難であるという本件審決の認定・判断も，誤りである。
オ小括
以上によれば，当業者は，本件優先日当時，相違点１に係る本件発明１の構成を容易に想到し得た。
⑵相違点２に係る認定・判断の誤りについて
ア相違点２の認定の誤りについて
引用発明においても，有効量のＭＴＡを投与し，かつ，５ｍｇの葉酸をＭＴＡの投与前に投与しているのであるから，相違点２は，本件発明１では，葉酸と共に用いるビタミンＢ１２の投与の量及び時期を「５００μｇ～１５００μｇを，該医薬（ＭＴＡ）の第１の投与の１～３週間前に投与」と特定しているのに対し，引用発明ではこのような特定がない点と認定すべきである。
イ相違点２に係る容易想到性の判断の誤りについて①ビタミンＢ１２の投与方法としては，経口投与と非経口投与（筋肉内注射）があり，通常，経口投与の場合は５００μｇから１０００μｇ程度を毎日投与し，筋肉内注射の場合は１回５００μｇから１０００μｇ程度の注射を約１か月から約３か月ごとに行い，吸収効率の観点から筋肉内注射がしばしば用いられること（甲３５，３６），②ビタミンＢ１２の効果は，注射から二，三日後に現れ始め，約２週間後に最高となり，ホモシステインレベルが低下すること（甲３２，３６），③ビタミンＢ１２に過剰症というものはなく，投与量の上限を適宜設定できることを併せ考えれば，相違点２に係るビタミンＢ１２の用量及び投与時期は，標準的な投与方法であり，当業者において容易に想到し得るものである。
⑶相違点３に係る判断の誤りについて
引用発明においてＭＴＡの毒性作用を軽減して用量漸増を可能とすることは，本件発明１の「該医薬の毒性の低下および抗腫瘍活性の維持」に相当するものであるから，相違点３は，実質的な相違点ではない。
⑷本件発明１の効果に係る判断の誤りについて
本件明細書には，引用発明と対比した本件発明１の効果について何ら具体的な記載がなく，「メチルマロン酸低下薬及び葉酸の組合せが葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性事象を相乗的に低下させる」（【０００７】）など，技術的な裏付けを伴わない抽象的な記載があるにすぎない。
仮に，本件発明１に，引用発明との対比において，毒性事象（薬物毒性）を相乗的に低下させるという抽象的効果があるとしても，前記⑴アイのとおり，葉酸の機能的状態の悪い，すなわち，ホモシステインレベルが高い患者ほど重篤な毒性を経験すること，ビタミンＢ１２の投与によって葉酸の機能的状態が改善されること，すなわち，ホモシステインレベルが下がることは，本件優先日当時，当業者に周知されていたのであるから，当業者は，引用発明においてさらにビタミンＢ１２を併用投与することによりＭＴＡ毒性が追加的に軽減され得ることを，当然に予想し得た。したがって，本件発明１の構成により，抗腫瘍活性に有害な影響を及ぼさずに薬物毒性を顕著に低下させたという顕著な効果が得られた旨の本件審決の認定・判断は，誤りである。
⑸小括
以上によれば，当業者は，本件優先日当時，引用発明から本件発明１を容易に想到することができたといえ，本件発明２から１７についても，同様である。
〔乙事件原告の主張〕
⑴相違点１に係る判断の誤りについて
ア引用発明の課題について
①ＭＴＡを含む葉酸代謝拮抗薬と葉酸の併用により，葉酸代謝拮抗薬の毒性が低下し，かつ，抗腫瘍活性が維持又は増強されることは，本件優先日当時において周知技術ないし技術常識であったこと，②臨床試験は，医薬品の有効性と安全性（毒性）の両者を評価するものであり，抗腫瘍剤の第Ⅰ相臨床試験においては，抗腫瘍効果と毒性の両方が評価されること，③引用発明は，ＭＴＡの前臨床試験において葉酸補充が治療指数（ある治療薬の治療効果を示す効果用量に対する致死量の比）を増大させたことを受けて実施されたＭＴＡの第Ⅰ相臨床試験に関するものであり，その目的は，がん患者に対するＭＴＡ投与の際に葉酸を補充してＭＴＡ毒性のリスクを低下させることによる投与量の漸増であること，④引用発明に接した当業者は，ＭＴＡ毒性を軽減できれば，投与量の漸増につながり，ＭＴＡの抗腫瘍効果を維持ないし増大させることができるものと理解することから，引用発明は，ＭＴＡ毒性のリスクの回避のみならず，それによる投与量の漸増を通じた抗腫瘍活性の維持も課題とするものであり，両者は表裏一体の関係にある。
イビタミンＢ１２の併用について


(ア)本件優先日当時，ＭＴＡの適用対象となる高齢のがん患者にビタミンＢ１２欠乏が高頻度で見られたことなどから，治療開始前のがん患者にビタミンＢ１２欠乏又はそのおそれのある患者が存在することは，当業者に周知されていた。また，本件優先日当時，葉酸代謝系にはホモシステインをメチオニンに変換するコバラミン依存性メチオニン・シンターゼの酵素が介在しているので，葉酸の機能的状態及びホモシステインレベルは葉酸のみならずビタミンＢ１２の影響も受けること，実際に，葉酸欠乏の患者のみならずビタミンＢ１２欠乏の患者においてもホモシステインレベルが高くなることも，当業者に周知されていた。よって，①ビタミンＢ１２の不足が葉酸の機能的欠乏とホモシステインレベルの上昇を引き起こすこと，②葉酸のみならずビタミンＢ１２の投与によってもホモシステインレベルが低下する，すなわち，葉酸の機能的状態が改善すること，③ビタミンＢ１２が不足した状態においては，コバラミン依存性メチオニン・シンターゼの機能が阻害されるので，食物から葉酸を大量摂取するなどしてテトラヒドロ葉酸が結果的に補給されたとしても，ホモシステインレベルは低下しないことは，本件優先日当時における技術常識であった。
(イ)上記(ア)の周知事実ないし技術常識によれば，引用発明に接した当業者は，①ビタミンＢ１２欠乏の患者のうち葉酸欠乏ではない患者に葉酸を補充しても，ホモシステインレベルの低下は見られないこと，②ビタミンＢ１２及び葉酸のいずれも欠乏している患者に葉酸を補充すれば，ホモシステインレベルが低下する可能性はあるものの，ホモシステインレベルの上昇はビタミンＢ１２の欠乏によっても引き起こされているので，葉酸の補充のみではホモシステインレベルが十分に低下しない可能性があることから，前記アの課題を解決できないことを認識し得た。現に，引用例には，高用量の葉酸補充を受けたにもかかわらず，「ＭＴＡ８００ｍｇ／㎡の用量で重篤な毒性のあった患者においてホモシステインが有意に高かった。」と記載されている。
したがって，引用発明に接した当業者は，ビタミンＢ１２欠乏又はそのおそれのある患者には，葉酸の機能的欠乏及びホモシステインレベルの上昇又はそのおそれがあり，ビタミンＢ１２の併用がホモシステインレベルを低下させて，すなわち，葉酸の機能的状態を改善させて，前記アの課題を解決する手段となり得ることを認識し得たものということができる。
(ウ)さらに，①がん患者の多くは栄養障害ないし栄養不良の状態にあることから，抗がん剤による化学療法に先立ってビタミンＢ１２を含む必要な栄養補給を行い，これによって患者の栄養状態が改善されれば，抗がん剤の積極的使用が可能になるので，抗腫瘍活性の維持ないし増強及び副作用の軽減が期待されること，②葉酸代謝拮抗薬による化学療法において，毒性を考慮して適切な量のビタミンＢ１２の投与を要する場合があることは，本件優先日当時の周知技術ないし技術常識であった。(エ)以上によれば，引用発明に接した当業者において，ビタミンＢ１２を併用する動機付けがあったものということができる。
ウビタミンＢ１２の併用の阻害要因について
本件優先日当時，高用量の葉酸補充の際にはビタミンＢ１２を併用するのが安全であることは，広く知られており，また，食事を摂れないがん患者に対してビタミンＢ１２を含む栄養補給が行われていたことなどによれば，ビタミンＢ１２の併用の阻害要因が存在していたとはいえない。
エ本件審決の誤りについて
前記〔甲事件原告の主張〕⑴エに加え，前記アのとおり，引用発明は，ＭＴＡ毒性のリスクの回避のみならず，それによる投与量の漸増を通じた抗腫瘍活性の維持も課題とするものであり，両者は表裏一体の関係にあるにもかかわらず，本件審決は，ＭＴＡ毒性のリスクの回避のみを引用発明の課題として認定した点において誤りがある。
また，仮に本件審決による引用発明の課題の認定が正しかったとしても，本件審決は，引用例記載の試験の被験者となったがん患者には，ビタミンＢ１２欠乏又はそのおそれのある患者が含まれていることを看過した点において誤りがある。さらに，阻害要因の存在に係る立証責任は特許権者が負うものであるところ，前記ウのとおり，ビタミンＢ１２の併用の阻害要因が存在していたとまではいえず，よって，同存在は認められないと判断するべきであるから，本件審決が同判断を回避したことは，誤りである。
オ小括
以上によれば，当業者は，本件優先日当時，相違点１に係る本件発明１の構成を容易に想到し得た。
⑵相違点２に係る判断の誤りについて
本件明細書には，相違点２に係るビタミンＢ１２の用法・用量の技術的意義は記載されておらず，特に【００３４】の記載にも照らせば，相違点２に係る本件発明１の構成は，設計事項にすぎない。
⑶相違点３に係る判断の誤りについて
本件審決は，相違点２に係る本件発明１のレジメの特徴とされる「本件発明の医薬の毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持」については，本件発明１と引用発明との一致点として認定しているのであるから，上記特徴を相違点とすることは，明らかに誤りである。
⑷本件発明１の効果に係る判断の誤りについて
本件明細書において，ＭＴＡ，葉酸及びビタミンＢ１２の３剤併用に係る本件発明１が，ＭＴＡ及び葉酸の２剤併用に係る引用発明に比してＭＴＡ毒性の低下につき有利な効果を奏することは，実証されていない。本件明細書に記載された実施例のうち，①乳腺がん腫断片を移植したビタミンＢ１２欠乏マウスに係る実施例（【００４９】～【００５２】）は，現在形で記載されていることから，米国特許実務において認められている，実際には行っていない実験の結果を予測して記載したものであり，②ヒトの臨床試験に係る実施例（【００５３】～【００６５】）も，同様のものか，そうではないものも，ＭＴＡ，葉酸及びビタミンＢ１２の用量・用法が不明であることなどから，いずれも本件発明１が引用発明に比して有利な効果を奏することを示すものではない。したがって，本件発明１の構成により，抗腫瘍活性に有害な影響を及ぼさずに薬物毒性を顕著に低下させたという顕著な効果が得られた旨の本件審決の認定・判断は，誤りである。
⑸小括
以上によれば，当業者は，本件優先日当時，引用発明から本件発明１を容易に想到することができたといえ，本件発明２から１７についても，同様である。
〔丙事件原告の主張〕
⑴相違点１に係る判断の誤りについて
アビタミンＢ１２の併用について


ベースラインのホモシステインレベルが高い患者，すなわち，葉酸の機能的状態が悪い患者のＭＴＡ毒性が増加することは，本件優先日当時において周知されていたのであるから，当業者は，そのような患者のＭＴＡ毒性のリスクを回避するという課題を認識していた。
そして，ビタミンＢ１２の投与によって葉酸の機能的状態を改善でき，ビタミンＢ１２が不足している場合には葉酸の投与による葉酸の機能的状態の改善効果が現れないので，ビタミンＢ１２の併用によって同効果を保証すること（甲２８，３４）は，本件優先日当時，周知されていた。
さらに，ビタミンＢ１２を葉酸と併用投与すると，葉酸の単独投与の場合に比してより一層ホモシステインレベルが低下することも，本件優先日当時において周知されており，とりわけ，甲第１９号証は，ホモシステインレベルを１０μＭまで下げることを提案しているところ，被告の審判事件答弁書によれば，正常なホモシステインレベルの上限値は１６μＭから２２μＭであるから，正常範囲内のホモシステインレベルをさらに低下させる必要がある場合もあり得る。そのような場合において，ホモシステインレベルを低下させる強力な効果を有するビタミンＢ１２を併用することは，当業者において容易に想到することができた。そうすると，当業者は，上記課題の解決手段として，引用発明においてビタミンＢ１２を併用することを容易に想到し得たということができる。
イ本件審決の誤りについて
前記〔甲事件原告の主張〕⑴エに加え，病気の治療方法として，原因療法的アプローチのみならず対症療法的アプローチも試みることは，本件優先日当時において，周知技術ないし技術常識であった。したがって，当業者は，ホモシステインレベルが高い患者はＭＴＡ毒性増加のリスクが高いことを知っていたのであるから，ＭＴＡ毒性の原因を見いだしてその解消によりＭＴＡ毒性を低下させようとする原因療法的アプローチのみならず，ホモシステインレベルを直接的に低下させる手段を講じることによってＭＴＡ毒性を下げようとする対症療法的アプローチも採用するはずである。
しかし，本件審決は，ＭＴＡ毒性の原因は，ＭＴＡによる葉酸代謝酵素の阻害作用であるとして，同作用を直接的に弱めてＭＴＡ毒性を低下させようとする原因療法的アプローチについては，当業者が自然に想起するものであると判断し，他方，ビタミンＢ１２の併用によりホモシステインレベルを直接的に低下させようとする対症療法的アプローチについては，これを採らないことが当業者にとって常識的なものであった旨判断しており，これらの判断は，上記周知技術ないし技術常識を看過したものといえ，失当である。
ウ小括
以上によれば，当業者は，本件優先日当時，相違点１に係る本件発明１の構成を容易に想到し得た。
⑵本件発明１の効果に係る判断の誤りについて
本件明細書には，ペメトレキセート二ナトリウム塩（ＭＴＡ）の用量を４ｍｇ／㎡から６ｍｇ／㎡とし，その際に葉酸３５０μｇから１０００μｇ及びビタミンＢ１２を１０００μｇ併用することが記載されているにとどまり（【００５３】【００５５】【００５７】），したがって，本件明細書に記載されていない用量，特に，ＭＴＡの用量を臨床用量である５００ｍｇ／㎡とした際，０．３ｍｇから５ｍｇの葉酸及び５００μｇから１５００μｇのビタミンＢ１２と組み合わせた場合に，抗腫瘍活性に有害な影響を及ぼさず，薬物毒性を顕著に低下させるという顕著な効果が得られるとは認められない。よって，本件発明１の構成により，上記顕著な効果が得られた旨の本件審決の認定・判断は，誤りである。
⑶小括
以上によれば，当業者は，本件優先日当時，引用発明から本件発明１を容易に想到することができたといえ，本件発明２から１７についても，同様である。
〔被告の主張〕
⑴相違点１に係る判断の誤りについて
ア引用発明の課題について
当業者は，本件優先日当時において，ＭＴＡ毒性の原因は，ＭＴＡそのものにほかならず，ホモシステインレベルについては，ＭＴＡ毒性の原因ではなく，ＭＴＡ毒性を予測するためのマーカーとして捉えていた。このことは，本件優先日当時の公知文献には，ベースラインのホモシステインレベルがＭＴＡ毒性のマーカーとなり得ることを指摘するものは複数あるが，ホモシステインレベルがＭＴＡ毒性の原因であることを記載ないし示唆するものはなく，ホモシステインレベルの低減を検討するものもなかったことなどによっても裏付けられる。したがって，本件優先日当時の当業者において，引用発明につき，ＭＴＡ毒性のリスクの回避のためにホモシステインレベルを低下させることを動機付けられることはなかった。
イビタミンＢ１２の併用について
(ア)引用例には，非ステロイド性抗炎症剤を服用していた１人の被験者が，ＭＴＡ８００ｍｇ／㎡の投与を受けて重篤なＭＴＡ毒性を経験し，対症処置としてルコボリンとチミヂンを投与したところ，ＭＴＡ毒性が解消した旨が記載されている。しかし，上記対症処置は，ＭＴＡの抗腫瘍活性を完全に打ち消して葉酸代謝拮抗作用を阻害するので，当業者が，ＭＴＡを使用する抗がん療法におけるＭＴＡ毒性リスクを回避するためにＭＴＡとルコボリン・チミヂンを併用投与することは，あり得ない。前記アのとおり，当業者は，本件優先日当時において，ＭＴＡ毒性の原因をＭＴＡそのものと認識していたのであるから，引用例に接して，ＭＴＡの抗腫瘍活性をある程度維持しつつ重篤なＭＴＡ毒性のリスクを回避するために，まずＭＴＡの投与量を下げることを考えるのが自然である。
そして，引用例に記載されているのは，開発の初期段階である第Ⅰ相の臨床試験であり，毒性評価を目的としていることから，当業者は，ＭＴＡの投与量を下げてもＭＴＡ毒性のリスクが回避されなければ，ＭＴＡの開発中止を検討するはずである。現に，本件優先日当時，ノラトレキセド，ＣＢ３７１７（ラルチトレキセド），ＡＧ２０３４及びロメトレキソールという４種類の葉酸代謝拮抗薬につき，毒性の懸念から臨床開発が中止されており，毒性の問題を解消するためにビタミンＢ１２を投与することは，議論にもならなかった。


(イ)甲Ａ第１０６号証には，ＭＴＡ毒性との相関性を評価するための因子の候補として，ベースラインのホモシステインレベル，ＭＴＡ投与後のホモシステインレベル，ベースラインのメチルマロン酸レベル，ＭＴＡ投与後のメチルマロン酸レベルなど１０の因子が挙げられており，これらのうち，ＭＴＡ毒性と強い相関性を示したのは，ベースラインのホモシステインレベルのみであり，ビタミンＢ１２欠乏症のマーカーであるメチルマロン酸レベルを含むその他の因子は，いずれもＭＴＡ毒性との相関性が見いだされなかった旨が記載されている。(ウ)以上によれば，本件優先日当時の当業者がＭＴＡ毒性のリスクを回避するためにビタミンＢ１２の併用を動機付けられることは，あり得ない。
ウビタミンＢ１２の併用の阻害要因について
(ア)本件優先日当時，多数の公知文献において，ビタミンＢ１２には腫瘍増殖を促進する活性があり，ビタミンＢ１２を投与すると葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性が低下すること，ビタミンＢ１２を阻害することによって葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性が増大することが記載されており，ビタミンＢ１２は，葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を阻害する因子として広く当業者に理解されていた。
(イ)重篤な栄養障害（悪液質）が問題となっているがん患者や栄養の経口摂取ができないがん患者においては，正常な生理機能の維持のために必要な栄養素であるビタミン類を体内で十分に生合成できないのであるから，生命維持のためにビタミン類の補給が最優先され，同補給によるがん細胞の増殖が懸念されたとしても，これをやめることはできない。したがって，上記のようながん患者に対してビタミンＢ１２を含む栄養補給がされていることは，ビタミンＢ１２についてがん細胞を増殖させる懸念がなかったことを示すものではない。がん患者への栄養補給としてのビタミンＢ１２の投与と，がん治療のためにＭＴＡを投与する際のビタミンＢ１２の併用投与とは，全く異なる医療行為であるから，上記栄養補給に関する公知文献に接した当業者が，上記併用投与について腫瘍増殖促進効果が臨床上否定されたと理解することはあり得ない。さらに，医薬の教科書（甲１１５，１１６）には，安全性の懸念から葉酸代謝拮抗薬投与中の患者に対するビタミンＢ１２の投与を禁じる旨の記載がある。
エ小括
以上によれば，当業者は，本件優先日当時，相違点１に係る本件発明１の構成を容易に想到し得たということはできない。
⑵相違点２に係る認定・判断の誤りについて
ア相違点２の認定の誤りについて
本件発明１における葉酸の投与の量及び時期は，併用投与されるＭＴＡ及びビタミンＢ１２の投与の量及び時期との相互関係において意味を有するものであり，これらの３剤を本件発明１において特定される量及び時期に従って投与することにより，本件発明１のレジメの特徴であるＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性維持が達成されるものである。他方，引用発明の葉酸の投与の量及び時期は，ビタミンＢ１２を欠いた葉酸及びＭＴＡの２剤併用を前提として設計されたものにすぎない。したがって，本件審決による相違点２の認定に誤りはない。イ相違点２に係る容易想到性の判断の誤りについて甲事件原告が挙げる文献（甲３２，３５，３６）は，いずれも栄養補充に関するものである。また，本件優先日当時，ビタミンＢ１２の投与量の上限を適宜設定できるという技術常識が存在したことを裏付ける証拠はない。相違点２に係る構成は，設計事項ではない。
⑶相違点３に係る判断の誤りについて
後記⑷のとおり，本件発明１において，ＭＴＡ，葉酸及びビタミンＢ１２の併用によってＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持という顕著な効果が得られたのであるから，本件発明１のレジメがＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持を特徴とすることは，引用発明との大きな相違点である。
⑷本件発明１の効果に係る判断の誤りについて
引用発明と対比した本件発明１の顕著な効果が本件明細書に開示されているか否かは，本件発明１の進歩性を肯定した本件審決の判断に影響を及ぼすものではない。しかも，ＭＴＡ，葉酸及びビタミンＢ１２の併用投与によってＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持という効果が得られることは，証拠上，引用例を含む本件優先日当時の公知文献に記載されておらず，技術常識から当業者が予測し得たものでもない。かえって，前記⑴ウのとおり，本件優先日当時，ビタミンＢ１２は，腫瘍増殖を促進し，また，葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を低下させると考えられており，本件発明１のＭＴＡについても，葉酸とビタミンＢ１２を併用すると抗腫瘍活性が低下すると予想されていた。
加えて，引用例によれば，ＭＴＡと葉酸を併用投与した患者につき，部分奏功（腫瘍が３０％以上小さくなったこと）に係る応答率が４．８％（２１分の１）であったのに対し，本件明細書の【００６５】によれば，ＭＴＡ，葉酸及びビタミンＢ１２を併用投与した患者につき，同応答率が１７．８％（４５分の８）であり，これは，ＭＴＡの抗腫瘍活性が，葉酸及びビタミンＢ１２と併用したとき，葉酸のみと併用したときに比して，大きく増大することを示すものである。以上によれば，ＭＴＡ，葉酸及びビタミンＢ１２の併用によって，ＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持という効果を得られたことは，本件優先日当時の当業者の予測を超える顕著な効果である。そして，上記顕著な効果は，本件明細書（【００４１】～【００４８】【００６４】【００６５】等）に記載されている。
⑸小括
以上によれば，当業者は，本件優先日当時，引用発明から本件発明１を容易に想到することができたとはいえず，本件発明２から１７についても，同様である。２取消事由２（サポート要件に係る判断の誤り）について
〔甲事件原告の主張〕


本件特許請求の範囲において，葉酸の投与時期を制限する記載はなく，本件明細書の記載（【００３９】）によれば，ＭＴＡ投与の約１時間前から約２４時間前に０．３ｍｇから５ｍｇ又は３５０μｇから１０００μｇを経口投与する方法も含まれることになるが，技術常識を考慮しても，当業者は，具体的な効果が記載されているＭＴＡ及びシスプラチンとの併用投与に係る開示（【００５６】【００５８】）から，上記方法による葉酸の投与によっては，ＭＴＡ毒性の低下という本件発明の課題を解決できることを理解し得ない。
すなわち，ロメトレキソール投与の１時間前に５ｍｇの葉酸を，あるいは，ロメトレキソール投与の３時間前に２５ｍｇ／㎡の葉酸を静脈内注射するという前処置によってはロメトレキソールの毒性を軽減できないことが，技術常識として知られていた（甲４９，５０）。また，ＭＴＡ投与の約１時間前から約２４時間前という時期における経口の葉酸補充によってＭＴＡ投与前にホモシステインレベルが低下するという知見も，存在していなかった。
したがって，技術常識を考慮しても，当業者において，具体的な薬理データもなしに，ＭＴＡ投与の約１時間前から約２４時間前に０．３ｍｇから５ｍｇ又は３５０μｇから１０００μｇの葉酸を経口投与するという方法によって本件発明の課題が解決可能であると理解することはできない。そして，上記方法により本件発明の課題が解決されたという薬理データは，本件明細書において示されていない。以上によれば，本件特許請求の範囲に記載された発明は，本件明細書の発明の詳細な説明に具体的に開示されている発明から一般化することのできない発明を含んでおり，サポート要件に違反する。
〔丙事件原告の主張〕
本件特許請求の範囲には，葉酸を，１ｍｇを超えて投与する場合やＭＴＡ投与の１時間前から２４時間前など直前に投与する場合も含まれる。しかし，本件明細書において示されている薬理データは，３５０μｇから１０００μｇ（０．３５ｍｇから１ｍｇ）の葉酸をＭＴＡ投与の約１週間前から約３週間前に毎日経口投与する場合のみ（【００５５】【００５６】）であり，当業者は，このような本件明細書の記載によっては，葉酸を上記薬理データにおける最大値である１ｍｇを大きく超えて投与する場合や上記のようにＭＴＡ投与の直前に投与する場合においても，ＭＴＡ毒性の低下という本件発明の課題を解決し得ることを認識することはできない。
〔被告の主張〕
本件明細書には，本件発明における葉酸及びビタミンＢ１２の投与の量，時期及び経路が具体的に記載されており，また，薬理データも掲載されている（【表１】等）。ロメトレキソールが，グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）という単一の酵素を標的とする薬剤であるのに対し，ＭＴＡは，ＧＡＲＦＴのみならず，チミジル酸シンターゼ合成酵素（ＴＳ），ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）等の複数の葉酸代謝酵素を標的とする薬剤であるから，作用機序が異なる。よって，ロメトレキソールの毒性軽減に関する甲事件原告の主張は，サポート要件を否定する根拠とはなり得ない。
以上のとおり，本件発明は，サポート要件に違反するものではない。３取消事由３（実施可能要件に係る判断の誤り）について
〔甲事件原告の主張〕
葉酸の投与につき，本件特許請求の範囲においては，「０．３ｍｇ～５ｍｇ」又は「３５０μｇ～１０００μｇ」という用量が特定されているにとどまり，ＭＴＡ投与前の投与とされていることを除き，投与の時期及び方法のいずれも特定されていない。よって，本件発明が当業者にとって実施可能なものであるためには，ＭＴＡ毒性の低下と抗腫瘍活性の維持を両立し得るような葉酸の投与の時期及び方法が本件明細書に開示されている必要がある。
しかし，以下のとおり，本件明細書の記載内容は，当業者の技術常識を考慮しても，当業者が本件発明を実施できる程度に明確かつ十分に記載したものとはいえず，実施可能要件を満たさないものである。
⑴葉酸の投与の時期及び方法に関して
本件明細書において，「０．３ｍｇ～５ｍｇ」の葉酸の投与については，ビタミンＢ１２の投与の約１週間後から約３週間後で，かつ，ＭＴＡの投与の約１時間前から約２４時間前に，経口投与する旨が記載されているにとどまり（【００３９】），そのような投与によってＭＴＡ毒性及び抗腫瘍活性がどのようになるのかについては言及されておらず，また，約１時間前から約２４時間前という短時間のうちにベースラインのホモシステインレベルが低下することは，当業者一般に知られていなかった。
⑵実施例について
ヒトＭＸ－１乳がん腫を有する雌性ヌードマウスを用いた処置に係る実施例（【００４１】～【００４８】）においては，葉酸とビタミンＢ１２を併用した実験は記載されておらず，よって，上記実施例は，本件発明とは直接関係しないものである。
乳腺がん腫のＣ３Ｈ菌株に感染させたマウスを用いた処置に係る実施例（【００４９】～【００５２】）において記載されているのは，ヒトに投与する用量約３ｍｇ／日に相当する用量の葉酸（「１日当たりの体表の平方メートルにつき…葉酸の約１．７５ｍｇと翻訳…される。」（【００５１】）との記載があり，ヒトの体表面積は約１．７㎡から１．８㎡なので，換算すると約３ｍｇとなる。）をマウスに投与した実験のみであり，それ以外の用量に関する記載はない。加えて，上記の実験における葉酸の具体的投与時期は明示されておらず，投与による葉酸代謝拮抗薬の毒性低下及び抗腫瘍活性の維持に関する具体的なデータはない。なお，上記実験において用いられた葉酸代謝拮抗薬は，ＭＴＡではなく，ロメトレキソールであると考えられる。
ヒトにおけるパイロット研究に係る実施例（【００５４】）は，葉酸が併用された場合についてのデータを開示するものではないから，本件発明とは直接関係しないものである。


本件明細書の【００５６】及び【００５８】には，ＭＴＡ及びシスプラチン（又はシスプラチン単独）の第１投与の約１週間前から約３週間前に，葉酸３５０μｇから６００μｇを毎日経口投与することが記載されており，他方，【００３９】においては，葉酸代謝拮抗薬の単独療法における葉酸補充については，葉酸代謝拮抗薬の非経口投与の約１時間前から約２４時間前に経口投与する旨が記載されているが，このように投与の時期が異なる理由についての記載はない。以上のとおり，実施例においても，ＭＴＡ毒性の低下と抗腫瘍活性の維持を両立し得るような葉酸の投与の時期及び方法は示されていない。
⑶小括
以上によれば，当業者において，ＭＴＡの抗腫瘍活性を維持したままＭＴＡ毒性を低下させるために葉酸を投与するに当たり，具体的な時期・方法を理解することは難しく，よって，本件発明を実施することは困難である。
〔丙事件原告の主張〕
前記２〔丙事件原告の主張〕と同様の理由により，本件明細書の記載は，実施可能要件に違反する。
〔被告の主張〕
本件発明が実施可能であるといえるためには，本件明細書の発明の詳細な説明において，本件発明に係る医薬の製造方法が具体的に記載されているか，あるいは，そのような記載がなくても，当業者が本件明細書の記載及び本件優先日当時の技術常識に基づいて本件発明に係る医薬を製造し得ることを要する。本件発明における葉酸及びビタミンＢ１２の投与の量，時期及び経路は，本件明細書の【００２８】，【００３７】，【００３８】，【００４２】，【００５５】，【００５６】及び【００５８】に具体的に記載されており，当業者は，これらの記載及び本件優先日当時の技術常識に基づき本件発明に係る医薬を製造することができる。また，本件発明に係る医薬が，ＭＴＡ毒性を低下し，かつ，抗腫瘍活性を維持することは，本件明細書記載の実施例（【００４８】【００５１】【００６４】【００６５】等）において確認されている。
以上によれば，本件明細書の記載は，実施可能要件に反しない。
第４当裁判所の判断
１本件発明について
⑴本件発明に係る特許請求の範囲は，前記第２の２のとおりであるところ，本件明細書（甲１５６）の発明の詳細な説明には，おおむね，次の記載がある（下記記載中に引用する【表１】については，別紙１参照）。
ア技術分野
本発明は，新規な葉酸代謝拮抗薬の組み合わせ療法に関するものである（【０００１】）。
イ背景技術
(ア)葉酸代謝拮抗薬とは，酵素の結合部位について還元型葉酸と競争することによって，チミジン又はプリン生合成経路における少なくとも１つの重要な葉酸要求酵素（例えば，チミジル酸シンターゼ〔ＴＳ〕，ジヒドロ葉酸レダクターゼ〔ＤＨＦＲ〕又はグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ〔ＧＡＲＦＴ〕が好ましい）を抑制する化学的な化合物を意味し，最も研究されている抗悪性腫瘍薬物のクラスの１つである。現在開発中の葉酸代謝拮抗薬として，ジヒドロ葉酸レダクターゼ抑制性質（ＤＨＦＲＩ）を有するメトトレキセート（登録商標），グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ抑制性質（ＧＡＲＦＴＩ）と共にジヒドロ葉酸レダクターゼ抑制性質（ＤＨＦＲＩ）を有するロメトレキソール（登録商標），チミジル酸シンターゼ（ＴＳ），グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）及びジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）抑制を実証されたペメトレキセート二ナトリウム塩（アリムタ〔登録商標〕）等がある（【０００３】【００２９】）。(イ)潜在的に生命を脅かす毒性が，葉酸代謝拮抗薬の最適な投与における主な制限である（【０００２】）。ここでいう「毒性」とは，葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性事象を意味する。毒性事象は，好中球減少，血小板減少，毒物死，疲労，摂食障害，皮膚発疹，貧血症等を含むが，これらに限定されない（【００２６】）。すなわち，葉酸代謝拮抗薬の開発についての制限は，その細胞毒性活性及び続く有効性が，ある患者にとっては実質的な毒性と関連し得ることである。加えて，１クラスとしての葉酸代謝拮抗薬は，胃腸管の毒性を有する散発性の激しい骨髄抑制と関連し，まれに高い死亡率の危険を有する。これらの毒性を制御するのは無力なために，いくつかの葉酸代謝拮抗薬の臨床的な開発が放棄され，また，ロメトレキソール等の臨床的な開発を複雑なものにしている（【０００４】）。
ウ解決すべき課題
葉酸は，当初，ＧＡＲＦＴインヒビター（ＧＡＲＦＴＩ）に関連した毒性を処置するものとして使用された。ホモシステインレベルは，ＧＡＲＦＴインヒビターの使用に関連した細胞毒性の前兆であり，また，葉酸は，ホモシステインレベルを低下させることが分かっている。
しかし，上記処置をした場合においても，ＧＡＲＦＴインヒビター及び１クラスとしての葉酸代謝拮抗薬の細胞毒性活性は，医薬としての葉酸代謝拮抗薬の開発において重要な関心事であり，細胞毒性活性をより低下させる能力は，これらの薬物の使用において重要な利点となろう（【０００５】）。
エ課題解決手段
(ア)我々は，１クラスの葉酸代謝拮抗薬によって引き起こされるある毒性影響（例えば，死亡）及び非血液学的な事象（例えば，皮膚発疹及び疲労）を，メチルマロン酸低下薬の存在によって有意に軽減することができ，治療学的な効力に有害な影響を及ぼさないことを見いだした（【０００６】）。メチルマロン酸及びＭＭＡは，健康なヒトの尿に微量に存在するコハク酸の構造異性体を意味し，メチルマロン酸低下薬とは，哺乳動物中のメチルマロン酸の濃度を低下させる基質を意味する。当該基質の好ましい例は，ビタミンＢ１２である。ビタミンＢ１２は，ビタミンＢ１２及びその医薬的な誘導体（例えば，コバラミン等）を意味する（【００３０】～【００３２】）。非血液学的な事象とは，葉酸代謝拮抗薬の投与が原因の皮膚発疹又は疲労の発生を意味する（【００２７】）。


本発明は，メチルマロン酸低下薬を用いた処置を施している宿主に投与することによって，葉酸代謝拮抗薬の治療学的な有用性を改善する方法を提供するものである。我々は，メチルマロン酸レベルの上昇は，葉酸代謝拮抗薬を与えている患者における毒性事象の前兆であり，メチルマロン酸を低下（判決注：原文の「増大」は，明らかな誤記と思料する。）させる処置（例えば，ビタミンＢ１２を用いた処置）が，従来の葉酸代謝拮抗薬に関連した死亡率，非血液学的な事象（例えば，皮膚の発疹）及び疲労事象を低下させることを見いだした（【０００６】）。(イ)加えて，我々は，メチルマロン酸低下薬及び葉酸の組合せが葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性事象を相乗的に低下させることを見いだした。これまで，葉酸をビタミンＢ１２と組み合わせて心血管疾患の治療及び予防に用いることは知られていたが，葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性を処置するために当該組合せを使用することは，知られていなかった（【０００７】）。(ウ)本発明は，メチルマロン酸低下薬を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせて投与することにより，該葉酸代謝拮抗薬の毒性を低下させるという発見に関するものである（【００２３】）。
本発明は，哺乳動物に葉酸代謝拮抗薬を投与することに関連した毒性を低下させる方法，哺乳動物における腫瘍の増殖を抑制する方法に関するものであり，当該方法は，哺乳動物に有効な量の葉酸代謝拮抗薬をメチルマロン酸低下薬及びＦＢＰ結合薬と組み合わせて投与することを含む。好ましいＦＢＰ結合薬は，葉酸である（【００１６】【００１７】）。
「組み合わせた」とは，哺乳動物における葉酸代謝拮抗薬の毒性を低下させるのに十分なレベルのメチルマロン酸低下薬及び場合により葉酸が存在するようないずれかの順序で，メチルマロン酸低下薬，葉酸代謝拮抗薬及び場合により葉酸を投与することを意味する。当該化合物は，単一の組成物又は２つの別々の組成物として同時に投与することができたり，あるいは，第２及び／又は第３の薬物を投与するときに，最初に投与した薬物の有効な量が患者の体内に存在するように別々の組成物として逐次的に投与することができる。葉酸をメチルマロン酸低下薬に加えて投与する場合には，メチルマロン酸低下薬又は葉酸代謝拮抗薬のいずれかの投与前，投与後又は同時に投与することができる。哺乳動物は，メチルマロン酸低下薬を用いてあらかじめ処理し，次いで葉酸を用いて処理し，続いて葉酸代謝拮抗性化合物を用いて処理することが好ましい（【００２８】）。
抑制するとは，腫瘍の増殖の進行を抑制，軽減，寛解，停止，制限，遅らせる若しくは逆転させる又は腫瘍の増殖を減少させることを意味する（【００２４】）。有効な量とは，化合物又は薬物についての目的とする結果を得ることができる量を意味する（【００２５】）。
(エ)該用量は，通常，ビタミンサプリメント，すなわち，経口投与する錠剤（例えば，除放性製剤）の形態，飲用水に加えた水溶液としての形態又は水溶性の非経口製剤の形態として与える。メチルマロン酸低下薬は，筋肉内注射製剤として投与されることが好ましい（【００３３】）。
当業者は，メチルマロン酸低下薬が広い用量範囲にわたって有効であることを認めるであろう。コバラミンは，約２４時間ごとから約１６８０時間ごとに投与される約５００μｇから約１５００μｇの筋肉内注射として服用されることが好ましい。葉酸代謝拮抗薬を用いた処置を開始し，葉酸代謝拮抗薬の投与を止めるまで続けることに関係なく，葉酸代謝拮抗薬の投与の約１週間前から約３週間前に最初に約１０００μｇを筋肉内注射で投与し，約２４時間ごとから約１６８０時間ごとに繰り返すことが好ましい。葉酸代謝拮抗薬の第１投与の約１週間前から約３週間前に約１０００μｇを筋肉内注射で投与し，葉酸代謝拮抗薬の投与を止めるまで，６週間ごとから１２週間ごと（約９週間ごとが好ましい）に繰り返すことが最も好ましい。しかしながら，メチルマロン酸低下薬の量は，実際には，関連する状況（処置する病気，投与の選択経路，投与する実際の薬物，個々の患者の年齢，体重及び応答，患者の症状の激しさを含む）に照らして医師によって決定されることを理解されるであろう。したがって，該上記の用量範囲は，本発明の範囲を限定することを意図するものではない（【００３４】）。
本発明の特に好ましい態様において，葉酸の約０．１ｍｇから約３０ｍｇ（約０．３ｍｇから約５ｍｇが最も好ましい）を，メチルマロン酸低下薬の投与の約１週間後から約３週間後であり，かつ，ある量の葉酸代謝拮抗薬の非経口投与の約１時間前から約２４時間前に，哺乳動物に経口投与する（【００３９】）。
オ実施例


(ア)ヒトＭＸ－１乳がん腫を有する雌性ヌードマウスに対する処置メチルマロン酸低下薬の単独又は葉酸との組合せがヒト腫瘍異種移植片モデルに及ぼす効果を評価するために，ヒトＭＸ－１乳がん腫を有する雌性ヌードマウスを，ＡＬＩＭＴＡを単独で又は生理学的を超えた用量の葉酸若しくはビタミンＢ１２（コバラミン）と一緒に用いて処置した（【００４１】）。ドナーの腫瘍から得られるヒトＭＸ－１腫瘍細胞（５×１０６）を，約８週から１０週齢の雌性ヌードマウスの大腿に皮下移植した。その７日後に，該動物に対し，ＡＬＩＭＴＡ（１００ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇ／ｋｇ）を７日目から１１日目及び１４日目から１８日目に，毎日１回腹腔内注射によって投与するか，あるいは，同じスケジュールで，葉酸（６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇ）及び／又はビタミンＢ１２（１６５ｍｇ／ｋｇ）を，腹腔内投与した（【００４２】）。ヒトＭＸ－１乳がんがん腫異種移植片は，用量が１００ｍｇ／ｋｇ及び１５０ｍｇ／ｋｇでＡＬＩＭＴＡを用いた処置について応答性であり，１７日及び２１日の腫瘍増殖の遅延を得た。ＡＬＩＭＴＡと同じスケジュールで，葉酸を，６ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇの用量で該動物に単独で投与し，各用量につき，それぞれ７日及び１２日の腫瘍増殖の遅延を得た。ビタミンＢ１２を１６５ｍｇ／ｋｇの用量で該動物に単独で投与し，１２日の腫瘍増殖の遅延を得た（【００４４】）。葉酸（６ｍｇ／ｋｇ）とＡＬＩＭＴＡを一緒に投与したところ，腫瘍増殖の遅延は，ＡＬＩＭＴＡを単独で投与したときと変わらなかった。高用量（６０ｍｇ／ｋｇ）の葉酸を，１００ｍｇ／ｋｇの用量のＡＬＩＭＴＡと一緒に加えたときの腫瘍増殖の遅延は２２日，１５０ｍｇ／ｋｇの用量のＡＬＩＭＴＡと一緒に加えたときの腫瘍増殖の遅延は２３日であり，いずれも同用量のＡＬＩＭＴＡを単独で投与したときよりも，少し増大した。ビタミンＢ１２（１６５ｍｇ／ｋｇ）の処置による腫瘍増殖の遅延は，ＡＬＩＭＴＡの用量が１００ｍｇ／ｋｇのときが２２日，１５０ｍｇ／ｋｇのときが２４日であった（【００４５】）。各処置レジメにおける毒性の一般的な測定基準として体重測定を使用した。体重の減少パターンは，処置レジメによって影響を受けた。ＡＬＩＭＴＡが原因の体重の減少は，用量に依存するが，総計で３％と小さいものであった。６ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇの用量で葉酸を単独で投与した場合，体重の減少は生じず，葉酸で処置した動物は，コントロール動物よりも，実験期間中，体重を維持したり，増加していた。ＡＬＩＭＴＡ（１００ｍｇ／ｋｇ）及び葉酸（６０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置した動物は，実験期間中，約２０％体重が増加した（【００４６】）。ビタミンＢ１２の投与により，実験期間中，該動物の体重の増加は防止されなかった。ＡＬＩＭＴＡ（１００ｍｇ／ｋｇ）をビタミンＢ１２と一緒に用いて処置した動物は体重が増加し，ＡＬＩＭＴＡ（１５０ｍｇ／ｋｇ）をビタミンＢ１２と一緒に用いて処置した動物は体重を維持した（【００４７】）。結論として，生理学的な用量は超えるものの無毒な用量のビタミン，葉酸及びビタミンＢ１２の投与は，ヌードマウスのヒトＭＸ－１乳がんがん腫異種移植片腫瘍におけるＡＬＩＭＴＡの抗腫瘍活性を変化させず，動物の体重測定によって決まるＡＬＩＭＴＡの毒性を増大させなかった（【００４８】）。(イ)乳腺がん腫のＣ３Ｈ菌株に感染させたマウスを用いた処置ビタミンＢ１２の単独又は葉酸との組合せが葉酸代謝拮抗薬に及ぼす効果は，通常使用される標準的な試験において示され，葉酸代謝拮抗薬そのものの抗腫瘍活性及び毒性効果を測定することができる。それらの１試験においては，２ｍｍ×２ｍｍの腫瘍断片をマウスの腋部分にトロカールにより挿入することによって，マウスを乳腺がん腫のＣ３Ｈ菌株に予防摂取する。メチルマロン酸低下薬の単独又は葉酸との組合せの投与時期は，変えることができる。１０動物を各々の用量レベルで用いる。副尺カリパスを用いて腫瘍増殖の長さ及び幅を測定することによって，１０日目に腫瘍活性を評価する（１日目は葉酸代謝拮抗薬の第１投与である。）。該活性は，腫瘍増殖の抑制パーセントとして表す（【００４９】）。処置前の２週間及び処置の間に，ビタミンＢ１２及び場合により葉酸を完全に含まない食事を維持した感染マウスに葉酸代謝拮抗薬を投与する場合には，非常に低用量では中位の抗腫瘍活性を示すが，激しい毒性をも引き起こす（これは，マウスの死として測定される【００５０】）。


マウスの試験グループは，ビタミンＢ１２及び場合により葉酸のない食事を，処置前の２週間維持する。次いで，０．００３％のビタミンＢ１２（重量比／容量比）を筋肉内注射によって処置し，そして場合により０．０００３％の葉酸（重量比／容量比）を含有する飲用水を該動物に与える間に，ビタミンＢ１２及び場合により葉酸を投与する。この濃度は，１日当たりの体表の平方メートルにつきビタミンＢ１２及び場合により葉酸の約１．７５ｍｇと翻訳（translate）される。上記の結果が示すとおり，示したレベルのビタミンＢ１２を，葉酸代謝拮抗薬を与えている被験者の食事に加えることにより，低用量で優れた抗腫瘍活性が得られ，毒性効果はほとんど又は全くなかった（【００５１】）。
上記の試験は，葉酸を用いた処置前及びその期間中，ビタミンＢ１２及び場合により葉酸なしの食事を維持された腫瘍を有するマウスの場合には，葉酸代謝拮抗薬の毒性は非常に高く，１ｍｇ／ｋｇ／日では大部分のマウスが致死し，非毒性薬物用量ではより低い腫瘍活性が観察される。非常に低用量のビタミンＢ１２は，薬物毒性をいくらか逆転し，抗腫瘍活性を改善する。より多い用量のビタミンＢ１２は，葉酸代謝拮抗薬の毒性を一層より有意に低下させる。マウスにビタミンＢ１２を用いて前処置し，次いで葉酸代謝拮抗薬を投与する前に葉酸を投与することにより，毒性の著しい低下が見られ，葉酸代謝拮抗薬の毒性をほとんど完全に除く。したがって，ビタミンＢ１２を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせた使用は，薬物の毒性を低下させ，抗腫瘍活性に有害な影響を及ぼさない。ビタミンＢ１２と葉酸との一緒の使用は，薬物毒性を相乗的に低下させる（【００５２】）。
(ウ)ヒトにおけるパイロット研究
がん患者に関する典型的な臨床的評価において，全ての患者について組織学的に及び細胞学的にがんの診断を確認する。葉酸代謝拮抗薬をビタミンＢ１２と組み合わせて投与する。ビタミンＢ１２は，葉酸代謝拮抗薬を用いた処置の１週間前から３週間前に，１０００μｇを筋肉内注射として投与する。１０００μｇのビタミンＢ１２の筋肉内注射を，患者が療法を中断するまで約９週間ごとに行う（【００５３】）。上記の臨床研究のための製造において，ヒトにおけるパイロット研究は，ＡＬＩＭＴＡを与えている患者に与えたビタミンＢ１２が，ＡＬＩＭＴＡが原因の副作用を有効に低下させることを確認した（【００５４】）。
(エ)ヒトにおける臨床トライアル
投与方法及び服用方法
１．葉酸
葉酸は，以下の選択肢の１つとして与える。選択肢１から選択肢３の順序で好ましい。
選択肢１葉酸の３５０μｇから６００μｇ。
選択肢２選択肢１を使用できない場合には，３５０μｇから６００μｇの範囲の葉酸を含有するマルチビタミンが許容され得る。
選択肢３選択肢１又は選択肢２のいずれも使用できない場合には，３５０μｇから１０００μｇ用量の葉酸が許容され得る（【００５５】）。この研究の目的のために，患者に対して，ＡＬＩＭＴＡとシスプラチン，又はシスプラチン単独を用いた処置の約１週間前から約３週間前に葉酸の毎日の経口投与を開始し，研究療法を中断するまで毎日続けるべきである（【００５６】）。
２．ビタミンＢ１２
ビタミンＢ１２１０００μｇを筋肉内注射として投与する。ビタミンＢ１２の注射は，ＡＬＩＭＴＡを用いた処置の約１週間前から約３週間前に投与しなければならず，患者が研究療法を中断するまで約９週間ごとに繰り返すべきである（【００５７】）。
葉酸サプリメントの３５０μｇから６００μｇ又はその相当量は，ＭＴＡ及びシスプラチンの第１投与の約１週間前から約３週間前に，毎日の経口投与を開始すべきである。ビタミンＢ１２（１０００μｇ）の注射は，ＡＬＩＭＴＡの第１投与の約１週間前から約３週間前に筋肉内投与しなければならず，患者が研究療法を中断するまで約９週間ごとに繰り返すべきである（【００５８】）。あらかじめ補充したホモシステインレベル及びメチルマロン酸のレベルを，ａ）被験薬の第１服用の直前レベル，及びｂ）被験薬の第２服用の直前レベル（すなわち，補充の完全な周期後）と比較する。ベースラインから補充された患者における最初の７個までの治療周期を与えたある毒性の羅患率を，補充されていない初期の患者（ｎ＝２４６）において観察された羅疾患率（ファーバー（Farber）らによる）と比較する。
非補充周期対補充周期の患者（乗換え(cross－over)患者）における毒性を，比較することができる。
比較するデータは，以下のとおりである：
１）患者数と，ベースラインから補充された患者のベースライン個体群の統計学的データ；
２）第１の服用前，第２の服用前及び研究しているがんの種類に応じた各治療サイクル前のホモシステインレベル及びメチルマロン酸レベルと，ベースラインレベル；
３）これらの十分に補充された患者におけるグレード３と４の血液学的な毒性；４）これらの十分に補充された患者におけるグレード３と４の非血液学的な毒性（【００５９】【００６０】）。
現在及び過去の臨床トライアルは，米国特許第５，２１７，９７４号に記載されているとおり，薬物関連死亡全体の４％，グレード３／４の好中球減少症の５０％，グレード４の血小板減少症の７％，グレード３／４の下痢及び粘膜炎の１０％を示す。ＡＬＩＭＴＡで補充したビタミンＢ１２は，薬物関連の毒性において中位の効果を示し，薬物関連の死を３％にまで低下させ，かつ，激しい毒性を約２５％だけ低下させた。ビタミンＢ１２及び葉酸とＡＬＩＭＴＡとの組合せは，処置した４８０以上において，薬物関連の死を＜１％にまで低下させた。ビタミンＢ１２と葉酸との組合せは，薬物に関連するグレード３／４の毒性事象を低下させた。このことを，【表１】に示す（【００６４】）。


加えて，化学療法処置を必要とする化学的に未処置の６２患者を２つの群に分けた。これらのうちの１７患者は上記のとおり，ＡＬＩＭＴＡを与えているが，ビタミンＢ１２又は葉酸を与えなかった。残りの患者は，上記のとおり，ビタミンＢ１２，葉酸及びＡＬＩＭＴＡを与えた。組合せ処置を与えた患者において，４５のうちの８が化学療法に応答した。組合せ療法を与えていないが，ＡＬＩＭＴＡを用いた処置だけを与えた患者においては，１７のうちの１だけが応答した（【００６５】）。⑵前記⑴によれば，本件発明について，以下のとおり開示されている。ア本件発明の技術分野は，新規な葉酸代謝拮抗薬の組合せ療法に関するものである（【０００１】）。
イ葉酸代謝拮抗薬は，最も研究されている抗悪性腫瘍薬物のクラスの１つであり，チミジン又はプリンの生合成経路における少なくとも１つの重要な葉酸要求酵素を，その酵素の結合部位について還元型葉酸と競争することによって抑制するものである。現在開発中の葉酸代謝拮抗薬として，ジヒドロ葉酸レダクターゼ抑制性質（ＤＨＦＲＩ）を有するメトトレキセートや，グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ抑制性質（ＧＡＲＦＴＩ）と共にジヒドロ葉酸レダクターゼ抑制性質（ＤＨＦＲＩ）を有するロメトレキソール，チミジル酸シンターゼ（ＴＳ），グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）及びジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）抑制を実証されたペメトレキセート二ナトリウム塩（アリムタ）等がある（【０００３】【００２９】）。しかし，好中球減少，皮膚発疹，貧血症など葉酸代謝拮抗薬の投与に関連して生ずる，潜在的に命を脅かす毒性が，葉酸代謝拮抗薬の最適な投与における主な制限となり，臨床的な開発が放棄されたものもある（【０００２】【０００４】【００２６】）。
ウ葉酸は，当初，葉酸代謝拮抗薬の一種であるＧＡＲＦＴインヒビター（ＧＡＲＦＴＩ）に関連した毒性を処置するものとして使用されており，また，ホモシステインレベルは，ＧＡＲＦＴインヒビター（ＧＡＲＦＴＩ）の使用に関連した細胞毒性の前兆であること，葉酸は，ホモシステインレベルを低下させることが分かっていた。
しかし，上記処置をした場合においても，ＧＡＲＦＴインヒビター（ＧＡＲＦＴＩ）等の葉酸代謝拮抗薬の開発に当たり，細胞毒性活性は重要な関心事であり，これをより低下させる能力が重要な利点とされていた（【０００５】）。エ本件発明の発明者らは，①メチルマロン酸レベルの上昇が，葉酸代謝拮抗薬を与えている患者における毒性事象の前兆であり，コバラミンを含むビタミンＢ１２を用いた処置などメチルマロン酸を低下させる処置が，従来の葉酸代謝拮抗薬に関連した死亡率や皮膚発疹等の非血液学的な事象を低下させ，他方，治療学的な効力に有害な影響を及ぼさないこと，さらに，②メチルマロン酸低下薬及び葉酸の組合せが，葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性事象を相乗的に低下させることを見いだした。これまで，葉酸をビタミンＢ１２と組み合わせて心血管疾患の治療及び予防に用いることは知られていたが，葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性を処置するために当該組合せを使用することは，知られていなかった（【０００６】【０００７】）。
オ本件発明は，メチルマロン酸低下薬を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせて投与することにより，葉酸代謝拮抗薬の毒性を低下させるという発見に関するものである（【００２３】）。
本件発明は，哺乳動物に葉酸代謝拮抗薬を投与することに関連した毒性を低下させる方法，哺乳動物における腫瘍の増殖を抑制する方法に関するものであり，当該方法は，哺乳動物に有効な量の葉酸代謝拮抗薬をメチルマロン酸低下薬及び葉酸等のＦＢＰ結合薬と組み合わせて投与することを含む（【００１６】【００１７】）。カ葉酸をメチルマロン酸低下薬に加えて投与する場合には，メチルマロン酸低下薬又は葉酸代謝拮抗薬のいずれかの投与前，投与後又は同時に投与することができる。哺乳動物は，メチルマロン酸低下薬を用いてあらかじめ処理し，次いで葉酸を用いて処理し，続いて葉酸代謝拮抗性化合物を用いて処理することが好ましい（【００２８】）。
キコバラミンは，約２４時間ごとから約１６８０時間ごとに投与される約５００μｇから約１５００μｇの筋肉内注射として服用されることが好ましい。葉酸代謝拮抗薬を用いた処置を開始し，葉酸代謝拮抗薬の投与を止めるまで続けることに関係なく，葉酸代謝拮抗薬の投与の約１週間前から約３週間前に最初に約１０００μｇを筋肉内注射で投与し，約２４時間ごとから約１６８０時間ごとに繰り返すことが好ましい。葉酸代謝拮抗薬の第１投与の約１週間前から約３週間前に約１０００μｇを筋肉内注射で投与し，葉酸代謝拮抗薬の投与を止めるまで，６週間ごとから１２週間ごと（約９週間ごとが好ましい）に繰り返すことが最も好ましい。しかしながら，メチルマロン酸低下薬の量は，実際には，関連する状況（処置する病気，投与の選択経路，投与する実際の薬物，個々の患者の年齢，体重及び応答，患者の症状の激しさを含む）に照らして医師によって決定されることを理解されるであろう。したがって，該上記の用量範囲は，本件発明の範囲を限定することを意図するものではない（【００３４】）。


本件発明の特に好ましい態様において，葉酸の約０．１ｍｇから約３０ｍｇ（約０．３ｍｇから約５ｍｇが最も好ましい）を，メチルマロン酸低下薬の投与の約１週間後から約３週間後であり，かつ，ある量の葉酸代謝拮抗薬の非経口投与の約１時間前から約２４時間前に，哺乳動物に経口投与する（【００３９】）。⑶本件発明は，ビタミンＢ１２等のメチルマロン酸低下薬の投与が，ＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性を低下させ，他方，治療学的な効力に有害な影響を及ぼさないという新たな知見に基づき，ＭＴＡ投与の前に，ＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために，従前から葉酸代謝拮抗薬の一種であるＧＡＲＦＴインヒビター（ＧＡＲＦＴＩ）に関連した毒性を処置するものとして使用されていた葉酸とビタミンＢ１２を組み合わせて投与することを特徴とする医薬ないし使用である。
２取消事由１（進歩性に係る判断の誤り）について
⑴引用発明について
ア引用例（甲１）の記載
引用例の表題は，「葉酸とマルチターゲット葉酸代謝拮抗薬（ＭＴＡ）ＬＹ２３１５１４の第１相及び薬物動態（ＰＫ）試験」であり，２２５ａ頁右上欄７行目から３４行目には，おおむね以下のとおり記載されている。ＭＴＡ（ＬＹ２３１５１４）は，チミジル酸シンターゼ（ＴＳ），ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）を含む複数の葉酸依存性酵素を阻害する新しい葉酸代謝拮抗薬である。初期第Ⅰ相試験において，ＭＴＡは，１０分静脈内注射として投与された際に大きな抗腫瘍応答を示したが，骨髄抑制が，５００－６００ｍｇ／㎡を超える用量漸増を妨げた。
前臨床試験において，葉酸補充がＭＴＡの治療指数を増大させることを示したことから，葉酸補充がＭＴＡの毒性作用を軽減してＭＴＡ単独の推奨第Ⅱ相試験用量を超える有意な用量漸増を可能とするか否かを決定するため，最低限の及び多数の前治療歴を有する患者において，ＭＴＡ投与の２日前から始めて５日間，１日５ｍｇの葉酸投与のフィージビリティが評価された。
これまでのところ，２１名の固形がん患者が，ＭＴＡ６００，７００及び８００ｍｇ／㎡の服用レベルで５５コースを受けた。薬物関連毒性には，好中球減少，貧血及び血小板減少が含まれ，多数の前治療歴を有する患者においてより重篤であった。他の毒性（グレード１－２）には，発疹，傾眠，疲労，下肢浮腫及びクレアチニンクレアランスの減少に現れた腎機能の低下が含まれる。非ステロイド性抗炎症剤を服用していた１人の患者がＭＴＡ８００ｍｇ／㎡の用量で重篤な毒性を経験したが，ルコボリンとチミヂンの投与後に解消した。１人の転移性大腸がん患者に部分奏功が見られた。薬物動態及びビタミン（葉酸）代謝産物プロフィールが，ＭＴＡ６００及び８００ｍｇ／㎡でのサイクル１及び３の間になされた。現在まで，血清中葉酸レベルは毒性と関係していないようであるが，ＭＴＡ８００ｍｇ／㎡の用量で重篤な毒性のあった患者においてホモシステインが有意に高かった。これまでのところ，多数の及び最低限の前治療歴を有する患者らは，ＭＴＡ６００及び８００ｍｇ／㎡の投与に耐え，増量はそれぞれ７００及び９００ｍｇ／㎡で継続している。これらの結果は，葉酸補充がＭＴＡの用量漸増を可能にするようであることを示している。
イ引用発明の認定
前記アによれば，引用例（甲１）には，本件審決が認定したとおりの引用発明（前記第２の３⑵）が記載されていることが認められる。
ウ本件発明１と引用発明との一致点及び相違点
前記１及びイによれば，本件発明１と引用発明との間には，本件審決が認定したとおりの一致点並びに相違点１，２及び４（前記第２の３⑶アイ(ア)(イ)(エ)）が存在するものと認められる。
本件審決は，本件発明１では，相違点２に係る本件発明１のレジメは，本件発明の医薬の毒性すなわちＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持を特徴とするものであるのに対し，引用発明ではこのような特徴が記載されていない点をもって相違点３と認定したが（前記第２の３⑶イ(ウ)），前記⑴によれば，引用発明も，ＭＴＡ毒性の低下及びそれによるＭＴＡの投与量の漸増を通じてその抗腫瘍活性を維持することを特徴とするものということができるから，本件審決による相違点３の認定は，誤りである。もっとも，後記⑵ウのとおり，相違点１に係る容易想到性は認められないから，上記誤りは，本件審決の結論に影響を及ぼすものではない。
エ引用発明の技術的意義
後掲証拠及び弁論の全趣旨によれば，本件優先日当時，以下の事実が当業者間において技術常識であったものと認められる。引用発明は，これらの技術常識に基づき，ＭＴＡ投与の前に，その毒性作用を軽減して用量漸増を可能とするために，葉酸と組み合わせて投与する方法ということができる。
(ア)葉酸代謝系について
葉酸は，プテロイルグルタミン酸（ＰｔｅＧｌｕ）を有する化合物群の総称であり，栄養学的には水溶性ビタミンＢ群に属する。
生化学的には，テトラヒドロ葉酸の形でＣ１ユニット（メチル基〔－ＣＨ３〕，メチレン基〔－ＣＨ２－〕等の，炭素１個の原子団）を運搬する酵素の補酵素であり，その代謝系は，別紙２のとおりである。


すなわち，通常，食物から取り込まれる葉酸は，細胞内において，葉酸代謝酵素であるジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ。別紙２の②）で触媒されてジヒドロ葉酸（ＤＨＦＡ）からテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）に還元され，ＤＮＡの合成に必要なピリミジンヌクレオチドの１つであるチミジル酸（ｄＴＭＰ）合成に要する５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（５，１０－ＣＨ２－ＴＨＦＡ）となり，葉酸代謝酵素であるチミジル酸シンターゼ（ＴＳ。別紙２の⑭）の作用によるチミジル酸（ｄＴＭＰ）の合成に関与し，また，１０－ホルミルテトラヒドロ葉酸（１０－ＣＨＯ－ＴＨＦＡ）となり，葉酸代謝酵素であるホスフォリボシルグリシンアミド（ＧＡＲ）ホルミル・トランスフェラーゼ（グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼと同義。ＧＡＲＦＴ。別紙２の⑯）及びホスフォリボシルアミノイミダゾール・カルボキサミド（ＡＩＣＡＲ）ホルミル・トランスフェラーゼ（別紙２の⑰）の作用による核酸（ＤＮＡやＲＮＡ）の素材でその合成に必須のプリン塩基の合成に関与し，核酸の構成単位であるヌクレオチド生合成反応の一端を担っている。テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）は，ヌクレオチド生合成反応のサイクルにおいて必須のものである。なお，上記チミジル酸（ｄＴＭＰ）の合成の際，５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（５，１０－ＣＨ２－ＴＨＦＡ）のメチレン基が２個の電子とともに離脱してメチル基となり，デオキシウリジンリン酸（ｄＵＭＰ）の水素と置換して，ジヒドロ葉酸（ＤＨＦＡ）が生成し，これがジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）に触媒されて再びテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）となる。上記プリン塩基の合成の際，１０－ホルミルテトラヒドロ葉酸（１０－ＣＨＯ－ＴＨＦＡ）のホルミル基が用いられ，テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）が再生される。
また，５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（５，１０－ＣＨ２－ＴＨＦＡ）は，ヒト血清及び肝臓中における葉酸の主要な型であるメチル葉酸の一種の５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ３－ＴＨＦＡ）となり，細胞外に出て循環する。その後，再び細胞内に戻ってきた５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ３－ＴＨＦＡ）は，葉酸代謝酵素であるコバラミン（ビタミンＢ１２）依存性メチオニン・シンターゼ（別紙２の⑦）によって脱メチル化されてテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）となる。上記脱メチル化と共に，ホモシステインが５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ３－ＴＨＦＡ）のメチル基を供与されてメチル化し，アミノ酸代謝に関係するメチオニンが合成される（メチル化反応）。上記テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）は，再び５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（５，１０－ＣＨ２－ＴＨＦＡ）ないし１０－ホルミルテトラヒドロ葉酸（１０－ＣＨＯ－ＴＨＦＡ）となり，前記と同様にチミジル酸及びプリン塩基の各合成に関与し，また，５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ３－ＴＨＦＡ）となって細胞外を循環する（甲５～７，１７，２２，３９，１６７，甲Ａ２の２，１７０，甲Ｂ１７０，乙７１）。
(イ)葉酸代謝拮抗薬について
葉酸代謝拮抗薬は，葉酸代謝酵素と結合してテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）への還元を阻害するものである。メトトレキサート及びアミノプテリンは，主にジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）に対する阻害活性を，ロメトレキソール及びＬＹ３０９８８７は，主にグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）に対する阻害活性を有し，ＭＴＡ（被告において「アリムタ」「Ａｌｉｍｔａ」との名称で販売している〔甲１２５等〕。）は，ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ），グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）及びチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）という３つの葉酸代謝酵素に対する阻害活性を有する。
葉酸代謝拮抗薬は，ヌクレオチド生合成反応に必須のテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）への還元を阻害することにより，チミジル酸（ｄＴＭＰ）及びプリン塩基の合成を抑制してＤＮＡ合成を妨げ，それによって腫瘍細胞の発育を阻害するものであるが，同時に，骨髄や消化管上皮等の生体内で増殖の激しい正常細胞の発育をも抑制するので，葉酸欠乏性貧血，おう吐等の毒性（副作用）を引き起こす（甲５，１３，５５～５７，７７，９５，１２７，２２０，甲Ａ２の２，１０６）。葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性の程度は，患者の投与開始前における葉酸の機能的状態に影響される（甲３，２０，９３，甲Ａ２の２）。
(ウ)葉酸の補充について
患者に葉酸を補充することにより，葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら，投与に関連する毒性を低下させることができる（甲３，９～１２，１４，２５，５０，５１，５５，５８，６１，１０３，甲Ａ２の２）。葉酸代謝拮抗薬の１つであるＭＴＡについても同様であり，葉酸の補充によって，その抗腫瘍活性を維持しながらＭＴＡ毒性を低下させることができ，用量を漸増し得る（甲３，１３～１５，２０，２１）。
(エ)ホモシステインについて


なお，後掲証拠及び弁論の全趣旨によれば，ホモシステインについて，本件優先日当時，以下の事実が当業者間において技術常識であったものと認められる。ａ前記(ア)のとおり，５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ   ３－ＴＨＦＡ）は，ホモシステインをメチル化してメチオニンを合成するに当たり，ホモシステインにメチル基を供与する補助基質となるものであるから，葉酸が不足すれば，５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ３－ＴＨＦＡ）が不足するので，上記メチル化が進まなくなり，ホモシステインが増加する。また，ビタミンＢ１２が不足すると，上記メチル化に不可欠なコバラミン依存性メチオニン・シンターゼが十分に機能しなくなるので，ホモシステインが増加する。
以上のように葉酸又はビタミンＢ１２の不足によりホモシステインが増加した状態においては，細胞外を循環して細胞内に戻ってきた５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ３－ＴＨＦＡ）が脱メチル化されないままの状態でとどまって（メチル葉酸トラップ），ヌクレオチド生合成反応のサイクルにおいて必須のテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）にならず，したがって，ＤＮＡの合成が阻害される。すなわち，葉酸の機能的状態は，不良である（甲７，１７，２２，甲Ａ２の２，１５７，甲Ｂ１７１）。
ｂ上記ａのとおり，葉酸又はビタミンＢ１２の不足によりホモシステインが増加した状態においては，葉酸の機能的状態が不良であるから，ホモシステインレベルは，葉酸の機能的状態の指標として信頼できる高感度のマーカーである（甲３，７，１７～２１，甲Ａ２の２）。
そして，前記(イ)のとおり，ＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性の程度は，患者の投与開始前における葉酸の機能的状態に影響されることから，その時点におけるホモシステインレベル，すなわち，ベースラインのホモシステインレベルは，ＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬を投与した場合の毒性のリスクを予測させるものであり，おおむね１０μＭ以上の患者は，上記リスクが高いものといえる（甲４，１７～２１，甲Ａ２の２，１０６）。なお，木村修一外監修「最新栄養学〔第７版〕－専門領域の最新情報－」（甲７。建帛社，平成９年５月発行）において，「葉酸の機能している状態と血漿ホモシステイン濃度とは，非線形的な逆相関を示す。すなわち，血漿葉酸濃度がある一定の値（≒６ｎｇ／ｍＬ）よりも高い場合には血漿ホモシステイン濃度は変化せず，低い場合にはホモシステイン濃度が上昇している」と記載されているとおり，葉酸の機能的状態が一定程度を超えて低下するとホモシステインレベルが上昇するという関係にあり，両者は，葉酸の機能的状態が低下するほどホモシステインレベルが上昇するという完全な負の比例関係にあるわけではない。
ｃホモシステインには，コバラミン依存性メチオニン・シンターゼにより５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ３－ＴＨＦＡ）からメチル基の供与を受けてメチオニンとなる反応を含むメチル化系の代謝系に加え，これとは別に，ピリドキサル－５’－リン酸（ＰＬＰ）を含んだ酵素であるシスタチオニンβ－シンターゼ（ＣＢＳ）で触媒される不可逆反応でセリンと結合してシスタチオニンとなるイオウ転移系の代謝系が存在する（甲７）。
⑵相違点１に係る容易想到性について
ア相違点１について
相違点１は，本件発明１では，葉酸の他に，さらにビタミンＢ１２も組み合わせて用いているのに対し，引用発明ではビタミンＢ１２が用いられていないというものである。本件発明１は，「ａ．有効量の該医薬（ＭＴＡを含有するヒトにおける腫瘍増殖を抑制するための医薬）を投与し；／ｂ．葉酸の０．３ｍｇ～５ｍｇを，該医薬の投与前に投与し；そして，／ｃ．ビタミンＢ１２の５００μｇ～１５００μｇを，該医薬の第１の投与の１～３週間前に投与し，」という，「該医薬の毒性の低下および抗腫瘍活性の維持を特徴とする」「レジメで投与される医薬」であり，前記１⑶のとおり，ＭＴＡ投与の前に，ＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために葉酸とビタミンＢ１２を組み合わせて投与することを特徴とする医薬であるから，相違点１に係る容易想到性の判断に当たっては，本件優先日当時の当業者においてＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために引用発明にビタミンＢ１２を組み合わせて投与する動機付けの存否が問題となる。
イビタミンＢ１２に係る技術常識について
後掲証拠及び弁論の全趣旨によれば，本件優先日当時，ビタミンＢ１２について，以下の事実が当業者間において技術常識であったものと認められる。(ア)一般に，ビタミンＢ１２は，ヒトの代謝において活性のあるコバラミンを指し，生体内でメチルＢ１２に変換された後，コバラミン依存性メチオニン・シンターゼの補酵素として働くものであるが，ヒトなどの高等動物におけるＤＮＡやＲＮＡ代謝に直接関与しているという証拠は発見されていない。メチルマロン酸レベルは，ビタミンＢ１２が欠乏すると上昇するので，同欠乏の指標とされている（甲７，２２，甲Ａ８５，１５７，１７０）。ビタミンＢ１２を投与するとホモシステインレベルが低下し，葉酸と併用投与すると葉酸の単独投与の場合に比してより一層ホモシステインレベルが低下する（甲２４，２６～３２，３４）。
(イ)前記⑴エ(エ)のとおり，葉酸又はビタミンＢ１２のいずれが不足しても，葉酸の機能的状態が不良になり，巨赤芽球性貧血等を引き起こすが，葉酸欠乏の場合は神経症状はほぼ見られないのに対し，ビタミンＢ１２欠乏の場合は，知覚障害を主とする末梢神経障害等の神経症状が多く見られる（甲６，７，２２，３６，３９，７１，１６７，甲Ａ１７０）。


ビタミンＢ１２が欠乏している巨赤芽球性貧血の患者に葉酸のみを補充すると，それによって葉酸の機能的状態が改善するとともに貧血も快方に向かうので，ビタミンＢ１２の欠乏が看過されて同欠乏に特徴的な前記の神経症状を引き起こすおそれがあることから，葉酸補充の際には，ビタミンＢ１２の併用が推奨される（甲７，１０，２５～２９，３１，３４，８５，２１８，甲Ａ１７０）。(ウ)がん患者は，主として栄養摂取量の不足により栄養障害を来すことが多く，また，悪性腫瘍はビタミンＢ１２欠乏の原因の１つとされており，多くのがん患者にビタミンＢ１２欠乏が見られる（甲３９，６７～７０，１７０～１７４，１８２，１９５）。
そこで，がん患者に対しては，通常，治療の一環として，葉酸，ビタミンＢ１２等のビタミンやその他の栄養素を含む栄養補給が行われる（甲６７，７０，７１，１７０～１８２，１８４～１８６，１９６の１，１９７，１９９～２０３，甲Ａ１５９，１６０）。
上記栄養補給の効果に関し，本件優先日当時の公知文献には，「栄養状態と免疫能の改善」（甲６７），「強制栄養法により，栄養状態だけでなく細胞免疫能や抗癌剤に対する耐応力も高まることが期待される」（甲７１），「全身状態の改善のみでなく，副作用の軽減，制癌剤投与量の増加，照射線量の増加，さらには免疫能の増強などにより治療効果を著しく改善する」（甲１７０），「…癌の摘出を考慮し，あるいは放射線療法，化学療法の適用を検討する。しかもこれらの治療法は全身状態の良いほうが行い易く，効果も大きい，あるいは副作用も少なくなるので，十分の治療ができる。」（甲１７１），「全身の栄養状態の低下を招くことなく強力な化学療法を継続することが可能となる。」（甲１７３），「高カロリー輸液がこのように副作用の予防に有効である事由として，①絶食による腸粘膜の刺激抑制②腸内細菌叢の減少③栄養輸液による腸粘膜自体の栄養代謝改善等が考えられる。…実際には栄養の維持改善が担癌体の副作用よりの回復を早めうる傾向がうかがえた。」（甲１７５），「単に栄養状態の改善だけでなく，生体の防衛機構の増強にも役立っており，さらに栄養状態を良好に維持することによって，患者の抗癌剤に対する耐性を高め，より強力な化学療法を行うことが可能となり，抗癌効果の増強が認められている。」（甲１８０），「悪液質という栄養不良状態が存在しているので，化学療法に対する耐容力が減じ，副作用が発現されやすい状況にある。…癌化学療法における栄養療法の併用は抗癌剤による副作用の軽減あるいは癌患者の栄養状態，細胞性免疫能の改善と維持に役立ち…」（甲１８６）等の記載がある。ウ引用発明にビタミンＢ１２を組み合わせて投与する動機付けの存否について前記アのとおり，相違点１に係る容易想到性の判断に当たっては，本件優先日当時の当業者においてＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために引用発明にビタミンＢ１２を組み合わせて投与する動機付けの存否が問題となる。(ア)①患者のＭＴＡ投与開始前における葉酸の機能的状態の指標として信頼性の高いマーカーであるベースラインのホモシステインレベルは，ＭＴＡ毒性のリスクを予測させるものであり，おおむね１０μＭ以上の患者は上記リスクが高いこと（前記⑴エ(エ)）及び②葉酸の補充によって，ＭＴＡの抗腫瘍活性を維持しながらＭＴＡ毒性を低下させることができ，用量を漸増し得ること（前記⑴エ(ウ)）は，本件優先日当時，技術常識であったから，当業者は，患者にＭＴＡを投与するに当たり，ベースラインのホモシステインレベルがおおむね１０μＭ以上の場合，当該患者は葉酸の機能的状態が不良であり，ＭＴＡ毒性のリスクが高いものと判断し，ＭＴＡの抗腫瘍活性を維持しながらＭＴＡ毒性を低下させて用量漸増を可能とするために，葉酸と組み合わせて投与する引用発明の採用を考えるものということができる。
しかし，当業者において，さらに，引用発明に基づいて，ＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のためにビタミンＢ１２を組み合わせて用いることまで容易に想到し得るとは，認めるに足りない。理由は，以下のとおりである。(イ)引用例には，①初期第Ⅰ相試験において，ＭＴＡは大きな抗腫瘍応答を示したものの，骨髄抑制が５００ｍｇ／㎡から６００ｍｇ／㎡を超えるＭＴＡの用量漸増を妨げたこと，②最低限の及び多数の前治療歴を有する２１名の固形がん患者に対し，ＭＴＡ投与の２日前から５日間にわたり，１日５ｍｇの葉酸を投与したところ，ＭＴＡ６００ｍｇ／㎡及び８００ｍｇ／㎡の投与に耐え，増量も，それぞれ，７００ｍｇ／㎡及び９００ｍｇ／㎡で継続したこと，③上記２１名のうち非ステロイド性抗炎症剤を服用していた１名の患者は，ＭＴＡ８００ｍｇ／㎡の用量で重篤な毒性を経験したが，ルコボリンとチミジンの投与後に解消したことが記載されている（前記⑴ア）。


当業者は，本件優先日当時，引用例の上記記載に接し，葉酸をＭＴＡ投与開始前に投与することにより，ＭＴＡ毒性が低下し，それによってＭＴＡの用量を漸増させることができることを認識したものということができる。引用例には，葉酸の補充を受けても重篤な毒性を経験した患者がいたことも記載されているが，①そのような患者は２１名の被験者中１名のみであり，しかも，８００ｍｇ／㎡という多量のＭＴＡを投与されていたこと，②上記重篤な毒性は，葉酸の誘導体（５－ホルミルテトラヒドロ葉酸）から成る製剤であり，葉酸代謝拮抗薬の副作用の予防あるいは治療に有効とされる抗葉酸代謝拮抗剤であるルコボリン（ロイコボリンともいう。甲６，５７，９８）及びチミジン（葉酸代謝の最終生成物。甲Ａ２の２）の投与後に解消したことから，上記患者の存在は，当業者に対し，葉酸のみの投与によっては，ＭＴＡ毒性が十分に低下せず，ＭＴＡの用量を漸増させることができないことを示唆するものとはいえない。他に，葉酸の単独投与に係る問題点を指摘する記載はなく，示唆もされていない。また，葉酸以外のものを組み合わせれば，より一層ＭＴＡ毒性の低下ないし抗腫瘍活性の維持が促進されるなど，さらに別のものを組み合わせる動機付けとなる記載も示唆もない。
(ウ)ビタミンＢ１２不足の場合においては，コバラミン依存性メチオニン・シンターゼによる５－メチルテトラヒドロ葉酸（５－ＣＨ３－ＴＨＦＡ）の脱メチル化反応が阻害されるため，その分，ヌクレオチド生合成反応に必須のテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）が減少し，葉酸の機能的状態が不良となる。しかし，テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）は，食物から取り込まれる葉酸がジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）で触媒されてジヒドロ葉酸（ＤＨＦＡ）からテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）に還元されるのに加え，ヌクレオチド生合成反応におけるチミジル酸（ｄＴＭＰ）の合成の際，５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（５，１０－ＣＨ２－ＴＨＦＡ）のメチレン基の離脱等により生成されたジヒドロ葉酸（ＤＨＦＡ）がジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）に触媒されて再びテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）となり，また，プリン塩基の合成の際にも，１０－ホルミルテトラヒドロ葉酸（１０－ＣＨＯ－ＴＨＦＡ）のホルミル基が用いられてテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）が再生される。このように，テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）は，ビタミンＢ１２が直接関与しない反応においても生成されるものであるから（前記⑴エ(ア)），ビタミンＢ１２不足によりテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）が減少して葉酸の機能的状態が不良となった場合においても，葉酸の補充によって上記のビタミンＢ１２が直接関与しない反応におけるテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）の生成を増加させ，葉酸の機能的状態を改善し得るものということができる。ビタミンＢ１２が欠乏している巨赤芽球性貧血の患者に葉酸のみを補充すると，それによって葉酸の機能的状態が改善するとともに貧血も快方に向かうので，ビタミンＢ１２の欠乏が看過されて同欠乏に特徴的な神経症状を引き起こすおそれがあることは（前記イ(イ)），その証左である。他方，葉酸の補充のみによっては葉酸の機能的状態を改善し得ず，同改善にはビタミンＢ１２が不可欠とされる場合があることは，証拠上，認めるに足りない。(エ)葉酸代謝拮抗薬の毒性は，ヌクレオチド生合成反応に必須のテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）への還元が阻害されてＤＮＡ合成が妨げられ，腫瘍細胞のみならず正常細胞の発育まで抑制されることによるものであるところ（前記⑴エ(イ)），本件優先日当時，ビタミンＢ１２がヒトなどの高等動物におけるＤＮＡの代謝に直接関与することを示す証拠は，発見されていなかった（前記イ(ア)）。(オ)ビタミンＢ１２を投与するとホモシステインレベルが低下し，葉酸と併用投与すると，葉酸の単独投与に比してより一層ホモシステインレベルが低下することは，本件優先日当時の技術常識であった（前記イ(ア)）。しかし，ベースラインのホモシステインレベルは，ＭＴＡを含む葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性の程度に影響を与える同投与開始前における葉酸の機能的状態の指標として信頼性の高いものであることから，上記毒性のリスクを予測させるものにすぎない（前記⑴エ(エ)）。証拠上，ホモシステインが上記毒性の発現に直接関与していることは認められない。よって，ホモシステインレベルを低下させること自体によって直ちに葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性が低下するということはできず，本件優先日当時においてそのような事実が公知であったことを認めるに足りない。
そして，葉酸の機能的状態が一定程度を超えて低下するとホモシステインレベルが上昇するという関係にあり，両者は，完全な負の比例関係にあるわけではない（前記⑴エ(エ)）。また，ホモシステインには，コバラミン依存性メチオニン・シンターゼによりメチオニンとなる反応を含むメチル化系の代謝系に加え，これとは別のイオウ転移系の代謝系があり（前記⑴エ(エ)），ホモシステインレベルの高低は，同代謝系の影響も受け得るものということができる。そうすると，ホモシステインレベルを低下させること自体によって，葉酸の機能的状態が良好となり，その結果として葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性ないしそのリスクが低下するということはできず，証拠上，本件優先日当時においてそのような事実が公知であったことを認めるに足りない。
(カ)ビタミンＢ１２の単独投与が葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性を低下させるという事実，ビタミンＢ１２を葉酸と組み合わせた投与が，葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性の低下ないし抗腫瘍活性の維持において，葉酸の単独投与よりも優れているという事実，ビタミンＢ１２欠乏の指標となるメチルマロン酸レベル（前記イ(ア)）と葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性との間に何らかの相関関係が存在するという事実のいずれについても，証拠上，本件優先日当時において公知であったことを認めるに足りない。なお，甲第６５号証には，治療前のメチルマロン酸レベルが副作用のうち下痢と粘膜炎を有意かつ独立に予測する旨の記載があるものの，同文献は，本件優先日後の平成１４年５月に刊行されたものであるから，本件優先日当時の知見を示すものとはいえない。


(キ)葉酸補充の際にはビタミンＢ１２の併用が推奨されるものの，これは，ビタミンＢ１２が欠乏している巨赤芽球性貧血の患者に葉酸のみを補充するとビタミンＢ１２の欠乏が看過されて同欠乏に特徴的な神経症状を引き起こすおそれがあることなどによるものであり（前記イ(イ)），葉酸代謝拮抗薬の毒性の低下ないし抗腫瘍活性の維持を目的とするものではない。なお，本件優先日後の平成１４年に刊行された甲第８７号証には，平成１１年１１月以降，ＭＴＡ試験の全ての患者は，経口葉酸とビタミンＢ１２の筋注補充を継続的に受けているとの記載があるが，①ＭＴＡと共に投与された葉酸は，抗腫瘍活性を維持し，毒性を減少させるとの記載及び②ビタミンＢ１２は，ビタミンＢ１２欠乏である１５％の患者のために必要であるとの記載に鑑みれば，上記のビタミンＢ１２の補充も，その欠乏自体に対処するためのものであり，抗腫瘍活性の維持ないしＭＴＡ毒性の低下のためのものではないと解される。
さらに，栄養障害を来すことが多いがん患者に対しては，通常，治療の一環として，葉酸，ビタミンＢ１２等のビタミンやその他の栄養素を含む栄養補給が行われ，その効果の１つとして抗がん剤による副作用の軽減も挙げられているが（前記イ(ウ)），上記栄養補給の効果に関する本件優先日当時の公知文献（甲６７，７１，１７０，１７１，１７３，１７５，１８０，１８６等）の記載（前記イ(ウ)）によれば，上記副作用の軽減は，葉酸，ビタミンＢ１２のみならず，他の栄養素をも含む栄養補給によって患者の栄養状態を主とする全身状態が改善することによるものであると解され，葉酸とビタミンＢ１２を組み合わせて投与したことによるものではない。よって，上記栄養補給は，葉酸，ビタミンＢ１２に限らず必要な栄養素の補給により患者の栄養状態を主とする全身状態が改善することによる抗がん剤の副作用の軽減という効果を目的の１つとするものである。
したがって，上記のとおり葉酸補充の際にビタミンＢ１２の併用が推奨されること及び上記栄養補給のいずれも，葉酸代謝拮抗薬の毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために葉酸とビタミンＢ１２を併用投与するという本件発明１の構成とは用途を異にし，上記構成に係る動機付けないし示唆となるものということはできない。
⑶原告らの主張について
ア甲事件原告は，相違点１に係る容易想到性を肯定する根拠として，引用発明に接した当業者は，ＭＴＡ毒性のリスクを回避するために，ＭＴＡ投与の前に患者のホモシステインレベルを低下させる手段を講じる必要がある旨を認識するものであり，同手段，すなわち，葉酸の機能的状態を改善する手段としては，葉酸及びビタミンＢ１２の補充が有効であることは，本件優先日当時，当業者に周知されていた旨主張する。
(ア)しかし，ＭＴＡ投与前（ベースライン）のホモシステインレベルは，ＭＴＡ毒性のリスクを予測させるものにすぎず，証拠上，本件優先日当時において，ホモシステインレベルを低下させること自体によって直ちに葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性が低下する，又は，葉酸の機能的状態が良好となり，その結果として葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性ないしそのリスクが軽減するという事実が公知であったことは，認めるに足りない（前記⑵ウ(オ)）。よって，引用発明に接した当業者が，ＭＴＡ毒性のリスクを回避するために，ホモシステインレベルを低下させる手段を講じる必要がある旨を認識したものということはできない。(イ)また，葉酸が不足した場合のみならず，ビタミンＢ１２が不足した場合もヌクレオチド生合成反応に必須のテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）が減少して葉酸の機能的状態は不良になり，ＭＴＡ毒性のリスクは高いものになることは，本件優先日当時において技術常識であった（前記⑴エ(エ)）。
しかし，引用発明に接した当業者は，引用例の記載によって，葉酸をＭＴＡ投与開始前に補充することにより，ＭＴＡ毒性が低下し，それによってＭＴＡの用量を漸増させることができることを認識したものということができる。引用例には，葉酸の単独投与に係る問題点を指摘する記載も示唆もなく，また，さらに別のものを組み合わせる動機付けとなる記載も示唆もない（前記⑵ウ(イ)）。そして，ビタミンＢ１２不足によりテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）が減少して葉酸の機能的状態が不良となった場合においても，葉酸の補充によってビタミンＢ１２が直接関与しない反応におけるテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）の生成を増加させ，葉酸の機能的状態を改善することができる。他方，葉酸の補充のみによっては葉酸の機能的状態を改善し得ず，同改善にはビタミンＢ１２が不可欠とされる場合があることは，証拠上，認めるに足りない（前記⑵ウ(ウ)）。また，証拠上，ＭＴＡ毒性の低下ないし抗腫瘍活性の観点から葉酸の単独投与に係る問題点又はさらに別のものを組み合わせる動機付けについての記載ないし示唆がある本件優先日当時の公知文献は，見当たらない。


加えて，葉酸代謝拮抗薬の毒性は，ヌクレオチド生合成反応に必須のテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）への還元が阻害されてＤＮＡ合成が妨げられ，腫瘍細胞のみならず正常細胞の発育まで抑制されることによるものであるところ，本件優先日当時，ビタミンＢ１２がヒトなどの高等動物におけるＤＮＡの代謝に直接関与することを示す証拠は，発見されていなかった（前記⑵イ(ア)）。したがって，引用発明に接した当業者が，（ホモシステインレベルを離れて）葉酸の機能的状態を改善する手段として，引用発明における葉酸の投与に加えてさらにビタミンＢ１２を併用する動機付けがあったということもできない。イ甲事件原告は，相違点１に係る容易想到性を肯定する根拠として，本件発明１における葉酸及びビタミンＢ１２は，それぞれの欠乏を防いで高いホモシステインレベルを防止することを目的として投与されるものであり，本件発明１は，従来から広く行われていたがん患者に対する栄養補給のうち，葉酸及びビタミンＢ１２の補充を特に取り出して構成要件としたものにすぎない旨主張する。(ア)本件特許請求の範囲請求項１の「ａ．有効量の該医薬を投与し；／ｂ．葉酸の０．３ｍｇ～５ｍｇを，該医薬の投与前に投与し；そして，／ｃ．ビタミンＢ１２の５００μｇ～１５００μｇを，該医薬の第１の投与の１～３週間前に投与し，／該レジメは，該医薬の毒性の低下および抗腫瘍活性の維持を特徴とする」との記載に加え，本件明細書の「我々は，メチルマロン酸低下薬及び葉酸の組合せが葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性事象を相乗的に低下させることを見いだした。」（【０００７】），「本発明は，メチルマロン酸低下薬を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせて投与することにより，該葉酸代謝拮抗薬の毒性を低下させるという発見に関する。」（【００２３】）等の記載によれば，本件発明１における葉酸及びビタミンＢ１２の投与は，単なるそれらの栄養素の補充ではなく，ＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持を目的とするものであることが明らかである。(イ)他方，多くのがん患者にビタミンＢ１２欠乏が見られることから，がん患者に対しては，通常，治療の一環として，葉酸，ビタミンＢ１２等のビタミンやその他の栄養素を含む栄養補給が行われることは，本件優先日当時において技術常識であったが（前記⑵イ(ウ)），上記栄養補給は，葉酸，ビタミンＢ１２に限らず必要な栄養素の補給により患者の栄養状態を主とする全身状態が改善することによる抗がん剤の副作用の軽減という効果を目的の１つとするものである（前記⑵ウ(キ)）。また，葉酸補充の際にビタミンＢ１２の併用が推奨されるのは，本件優先日当時における技術常識であったから（前記⑵イ(イ)），がん患者に対してＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬を投与するに当たり，その抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させるために葉酸を補充する際（前記⑴エ(ウ)），ビタミンＢ１２を併用することが多かったものと推認することができる。しかし，上記併用が推奨されるのは，ビタミンＢ１２の欠乏が看過されて同欠乏に特徴的な神経症状が引き起こされるおそれがあることによるものであり（前記⑵イ(イ)），葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性維持ないし毒性低下とは関係がない。
したがって，上記のがん患者に対する葉酸及びビタミンＢ１２を含む栄養補給並びに葉酸補充の際におけるビタミンＢ１２の併用は，いずれもＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために葉酸とビタミンＢ１２を併用投与するという本件発明１の構成とは目的を異にし，同構成に係る動機付けないし示唆となるものではない（前記⑵ウ(キ)）。
ウ乙事件原告は，相違点１に係る容易想到性を肯定する根拠として，引用発明は，ＭＴＡ毒性のリスクの回避のみならず，それによる投与量の漸増を通じた抗腫瘍活性の維持も課題とするものであり，引用発明に接した当業者は，ビタミンＢ１２欠乏又はそのおそれのある患者には，葉酸の機能的欠乏及びホモシステインレベルの上昇又はそのおそれがあり，ビタミンＢ１２の併用が，ホモシステインレベルを低下させて，すなわち，葉酸の機能的状態を改善させて，上記課題を解決する手段となり得ることを認識し得た旨主張する。
確かに，引用例には，「葉酸補充がＭＴＡの毒性作用を軽減してＭＴＡ単独の推奨第Ⅱ相試験用量を超える有意な用量漸増を可能とするか否かを決定するため，最低限の及び多数の前治療歴を有する患者において，ＭＴＡ投与の２日前から始めて５日間，１日５ｍｇの葉酸投与のフィージビリティが評価された。」との記載があること（前記⑴ア）から，引用発明は，ＭＴＡ毒性のリスクを回避して投与量を漸増し，それによる抗腫瘍活性の維持を課題とするものということができる。また，ビタミンＢ１２が不足した場合，ホモシステインが増加し，ヌクレオチド生合成反応に必須のテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦＡ）が減少して葉酸の機能的状態は不良になること，ビタミンＢ１２を投与するとホモシステインレベルが低下し，葉酸と併用投与すると葉酸の単独投与の場合に比してより一層ホモシステインレベルが低下することは，本件優先日当時の技術常識であった（前記⑴エ(エ)，⑵イ(ア)）。しかし，前記ア(ア)のとおり，証拠上，本件優先日当時において，ホモシステインレベルを低下させること自体によって直ちに葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性が低下する，又は，葉酸の機能的状態が良好となり，その結果として葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性ないしそのリスクが軽減するという事実が公知であったことは，認めるに足りない。よって，引用発明に接した当業者において，ホモシステインレベルを低下させることがＭＴＡ毒性のリスクの回避及び抗腫瘍活性の維持という課題を解決する手段となり得る旨を認識し得たということはできない。さらに，前記ア(イ)のとおり，引用例には，葉酸の単独投与に係る問題点を指摘する記載も示唆もなく，また，さらに別のものを組み合わせる動機付けとなる記載も示唆もないこと，葉酸の補充のみによっては葉酸の機能的状態を改善し得ず，同改善にはビタミンＢ１２が不可欠とされる場合があることは，証拠上，認めるに足りないことなどから，引用発明に接した当業者において，ビタミンＢ１２の併用が葉酸の機能的状態を改善させて上記課題を解決する手段となり得る旨を認識し得たということもできない。


エ乙事件原告は，相違点１に係る容易想到性を肯定する根拠として，①抗がん剤による化学療法に先立ってビタミンＢ１２を含む必要な栄養補給を行うことによって患者の栄養状態が改善されれば，抗がん剤の積極的使用が可能になるので，抗腫瘍活性の維持ないし増強及び副作用の軽減が期待されること及び②葉酸代謝拮抗薬による化学療法において，毒性を考慮して適切な量のビタミンＢ１２の投与を要する場合があることは，本件優先日当時の周知技術ないし技術常識であった旨主張する。前記イ(イ)のとおり，がん患者に対しては，通常，治療の一環として，葉酸，ビタミンＢ１２等のビタミンやその他の栄養素を含む栄養補給が行われることは，本件優先日当時において技術常識であり，また，がん患者に対してＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬を投与するに当たり，その抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させるために葉酸を補充する際，ビタミンＢ１２を併用することが多かった。しかし，上記栄養補給及びビタミンＢ１２の併用のいずれも，ＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために葉酸とビタミンＢ１２を併用投与するという本件発明１の構成とは目的を異にし，同構成に係る動機付けないし示唆となるものではない。オ丙事件原告は，相違点１に係る容易想到性を肯定する根拠として，ビタミンＢ１２の投与によって葉酸の機能的状態を改善でき，ビタミンＢ１２が不足している場合には葉酸の投与による葉酸の機能的状態の改善効果が現れないので，ビタミンＢ１２の併用によって同効果を保証すること（甲２８，３４）は，本件優先日当時，周知されていた旨主張する。
しかし，前記ア(イ)と同様の理由により，同主張は採用できない。なお，甲第２８号証には「高齢の被験者にはビタミンＢ１２欠乏症の高い有病率が存在する。…葉酸補充がＢ１２欠乏症の血液学的兆候を緩和し，あるいは神経症を促進しさえするという懸念が徹底的に議論されている。…２００μｇ／日の毎日のビタミンＢ１２補充は，悪性貧血の臨床症状を防止できるだろう…。」と記載されており，甲第３４号証には，「ビタミンＢ１２欠乏においては，葉酸による誤った処置は血液学的異常を治すが，ビタミンＢ１２の神経症を誘発し悪化させるであろう…。」と記載されている。これらは，ビタミンＢ１２が欠乏している巨赤芽球性貧血の患者に葉酸のみを補充すると，それによって葉酸の機能的状態が改善するとともに貧血も快方に向かうので，ビタミンＢ１２の欠乏が看過されて同欠乏に特徴的な神経症状を引き起こすおそれがあることから，葉酸補充の際には，ビタミンＢ１２の併用が推奨されるという本件優先日当時の技術常識（前記⑵イ(イ)）を示すものと解され，ビタミンＢ１２不足の場合には葉酸を投与しても葉酸の機能的状態が改善しないことを示すものではない。
カ丙事件原告は，相違点１の容易想到性を肯定する根拠として，ビタミンＢ１２を葉酸と併用投与すると，葉酸の単独投与の場合に比してより一層ホモシステインレベルが低下することは，本件優先日当時において周知されていた旨主張する。しかし，証拠上，本件優先日当時において，ホモシステインレベルを低下させること自体によって直ちに葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性が低下する，又は，葉酸の機能的状態が良好となり，その結果として葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性ないしそのリスクが軽減するという事実が公知であったことは，認めるに足りない（前記⑵ウ(オ)）。
⑷小括
よって，取消事由１は，理由がない。
なお，本件審決の容易想到性に係る判断には，その過程において以下のとおりの誤りがあるものの，結論においては誤りがない。すなわち，①証拠上，ホモシステインレベルを低下させること自体によって葉酸の機能的状態が良好となるとは認めるに足りないにもかかわらず（前記⑵ウ(オ)），本件審決は，ホモシステインレベルの低下と葉酸の機能的状態の改善を等価と捉え，葉酸のみならずビタミンＢ１２の投与によって，ホモシステインレベルが低下するとともに必然的に葉酸の機能的状態が改善することは，本件優先日当時の周知技術ないし技術常識であった旨を認定した。②また，本件審決は，ＭＴＡ投与後の患者のホモシステインレベルがＭＴＡの葉酸代謝酵素の阻害作用によって高くなる旨を認定した上，ホモシステインレベルを低下させればそれと共に必然的に葉酸の機能的状態が改善することを前提として，ＭＴＡ投与後のホモシステインレベルの上昇を抑える手段を検討し，相違点１に係る容易想到性を判断した。しかし，前記①のとおり上記前提自体が誤りである上，証拠上，ＭＴＡ投与によってホモシステインレベルが上昇すると認めるに足りない。加えて，本件発明１及び引用発明のいずれも，ＭＴＡ投与の前に，主にＭＴＡ毒性の低下のために一定量の葉酸ないし葉酸及びビタミンＢ１２と組み合わせて投与するというものであり，ＭＴＡ投与によってＭＴＡ毒性が生じた場合に，事後的な対症療法として葉酸ないし葉酸及びビタミンＢ１２を投与するというものではない。３取消事由２（サポート要件に係る判断の誤り）について
⑴サポート要件について
ア特許請求の範囲の記載がサポート要件に適合するか否かは，特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し，特許請求の範囲に記載された発明が，発明の詳細な説明に記載された発明で，発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否か，また，発明の詳細な説明に記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否かを検討して判断すべきである。そこで，本件特許請求の範囲の記載と本件明細書の発明の詳細な説明の記載とを対比する。
本件特許請求の範囲の記載は，前記第２の２のとおりである。
イ本件明細書の発明の詳細な説明の記載について
(ア)本件発明の背景技術，課題及び課題解決手段についてａ本件明細書の発明の詳細な説明には，前記１のとおり，葉酸は，当初，葉酸代謝拮抗薬の一種であるＧＡＲＦＴインヒビター（ＧＡＲＦＴＩ）に関連した毒性を処置するものとして使用されていたが，上記処置をした場合においても，ＧＡＲＦＴインヒビター（ＧＡＲＦＴＩ）等の葉酸代謝拮抗薬の細胞毒性活性は，葉酸代謝拮抗薬の開発において重要な関心事であり，細胞毒性活性をより低下させる能力は，これらの薬物の使用において重要な利点とされていたこと（【０００５】）が記載されている。


これは，葉酸の補充によってＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させることができるという出願時の技術常識（前記２⑴エ(ウ)は，出願時においても技術常識であったものと考えられる。以下同様。）を前提とした記載と解される。そして，当業者は，上記技術常識の下，ＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために，患者の年齢，体重等の属性や身体状態等に応じて適宜の用量・時期・方法により葉酸を投与していたものと推認することができる。
ｂそして，本件明細書の発明の詳細な説明には，①本件発明の発明者らは，コバラミンを含むビタミンＢ１２を用いた処置などメチルマロン酸を低下させる処置が，従来の葉酸代謝拮抗薬に関連した死亡率や皮膚発疹等の非血液学的な事象を低下させ，他方，治療学的な効力に有害な影響を及ぼさないこと並びにメチルマロン酸低下薬及び葉酸の組合せが，葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性事象を相乗的に低下させることを見いだしたこと（【０００６】【０００７】），②本件発明は，メチルマロン酸低下薬を葉酸代謝拮抗薬と組み合わせて投与することにより，葉酸代謝拮抗薬の毒性を低下させるという発見に関するものであること（【００２３】），③本件発明は，哺乳動物に葉酸代謝拮抗薬を投与することに関連した毒性を低下させる方法，哺乳動物における腫瘍の増殖を抑制する方法に関するものであり，当該方法は，哺乳動物に有効な量の葉酸代謝拮抗薬をメチルマロン酸低下薬及び葉酸等のＦＢＰ結合薬と組み合わせて投与することを含むこと（【００１６】【００１７】）が記載されている。他方，葉酸に関し，従来技術とは異なる新たな知見が得られた旨の記載はない。
ｃ当業者は，このような本件明細書の発明の詳細な説明の内容から，本件発明は，①ＭＴＡ毒性の低下を課題とすること，②ビタミンＢ１２等のメチルマロン酸低下薬の投与が，ＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性を低下させ，他方，治療学的な効力に有害な影響を及ぼさないという新たな知見に基づき，上記課題の解決手段として，ＭＴＡ投与に当たり，ＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために，ビタミンＢ１２及びこれと同様の効果を奏することが出願時の技術常識として確立されていた葉酸を組み合わせて投与する剤であることを認識し得るものと考えられる。
(イ)本件発明の課題の解決について
本件明細書の発明の詳細な説明には，葉酸及びビタミンＢ１２の投与の具体的内容につき，概要，「葉酸をメチルマロン酸低下薬に加えて投与する場合には，メチルマロン酸低下薬又は葉酸代謝拮抗薬のいずれかの投与前，投与後又は同時に投与することができる。哺乳動物は，メチルマロン酸低下薬を用いてあらかじめ処理し，次いで葉酸を用いて処理し，続いて葉酸代謝拮抗性化合物を用いて処理することが好ましい。」（【００２８】），「コバラミンは，約２４時間ごとから約１６８０時間ごとに投与される約５００μｇから約１５００μｇの筋肉内注射として服用されることが好ましい。葉酸代謝拮抗薬を用いた処置を開始し，葉酸代謝拮抗薬の投与を止めるまで続けることに関係なく，葉酸代謝拮抗薬の投与の約１週間前から約３週間前に最初に約１０００μｇを筋肉内注射で投与し，約２４時間ごとから約１６８０時間ごとに繰り返すことが好ましい。葉酸代謝拮抗薬の第１投与の約１週間前から約３週間前に約１０００μｇを筋肉内注射で投与し，葉酸代謝拮抗薬の投与を止めるまで，６週間ごとから１２週間ごと（約９週間ごとが好ましい）に繰り返すことが最も好ましい。しかしながら，メチルマロン酸低下薬の量は，実際には，関連する状況（処置する病気，投与の選択経路，投与する実際の薬物，個々の患者の年齢，体重及び応答，患者の症状の激しさを含む）に照らして医師によって決定されることを理解されるであろう。したがって，該上記の用量範囲は，本件発明の範囲を限定することを意図するものではない」（【００３４】），「本件発明の特に好ましい態様において，葉酸の約０．１ｍｇから約３０ｍｇ（約０．３ｍｇから約５ｍｇが最も好ましい）を，メチルマロン酸低下薬の投与の約１週間後から約３週間後であり，かつ，ある量の葉酸代謝拮抗薬の非経口投与の約１時間前から約２４時間前に，哺乳動物に経口投与する。」（【００３９】）との記載がある。また，乳腺がん腫のＣ３Ｈ菌株に感染させたマウスにつき，ビタミンＢ１２を用いて前処置し，次いで葉酸代謝拮抗薬を投与する前に葉酸を投与することにより，毒性の著しい低下が見られ，葉酸代謝拮抗薬の毒性をほとんど完全に除く（【００４９】【００５２】）との記載があり，ヒトにおける臨床トライアルに関しては，「３５０μｇから１０００μｇ用量の葉酸が許容され得る。」（【００５５】），「患者に対して，ＡＬＩＭＴＡとシスプラチン…を用いた処置の約１週間前から約３週間前に葉酸の毎日の経口投与を開始し，」（【００５６】）など，ＡＬＩＭＴＡ（ＭＴＡ）ないしシスプラチンと併用する葉酸及びビタミンＢ１２の投与の用量・時期・方法並びに葉酸とビタミンＢ１２の組合せが薬物関連毒性を低下させたことが具体的に記載されている（【００５５】～【００６０】【００６４】【００６５】【表１】）。
(ウ)小括
上記(ア)及び(イ)によれば，当業者は，本件明細書の発明の詳細な説明の内容から，本件発明において，葉酸については，技術常識に基づいて従前同様に，患者の年齢，体重等の属性や身体状態に応じ，本件特許請求の範囲に記載された０．３ｍｇから５ｍｇないし３５０μｇから１０００μｇの範囲内の適宜の用量を選択して適宜の時期・方法で投与し，ビタミンＢ１２については，本件特許請求の範囲に記載された範囲内において，処置する病気や投与の選択経路等の関連する状況に照らして適宜の用量・方法・時期に投与することによって，ＭＴＡ抗腫瘍活性を維持しながら，ＭＴＡ毒性の低下という本件発明の課題を解決できる旨を認識し得るものと考えられる。
⑵甲事件原告及び丙事件原告の主張について


ア甲事件原告は，①ロメトレキソール投与の１時間前に５ｍｇの葉酸を，あるいは，ロメトレキソール投与の３時間前に２５ｍｇ／㎡の葉酸を静脈内注射するという前処置によってはロメトレキソールの毒性を軽減できないことが，技術常識として知られていた（甲４９，５０），②ＭＴＡ投与の約１時間前から約２４時間前という時期における経口の葉酸補充によってＭＴＡ投与前にホモシステインレベルが低下するという知見は，存在していなかったとして，当業者は，技術常識を考慮しても，具体的な薬理データもなしに，ＭＴＡ投与の約１時間前から約２４時間前に０．３ｍｇから５ｍｇ又は３５０μｇから１０００μｇの葉酸を経口投与するという方法によって本件発明の課題が解決可能であると理解することはできない旨主張する。
(ア)葉酸の投与量に関し，出願時の公知文献において，葉酸の併用によりＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させた例として，①マウスに対し，１０ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇのＭＴＡ投与と併せて，毎日１５ｍｇの葉酸を経口投与したもの（甲３），②ヒトに対し，ロメトレキソールの投与と併せて，上記投与前の７日間及び同投与後の７日間の合計１４日間にわたり，毎日５ｍｇの葉酸を投与したもの（甲３），③ヒトに対し，低用量メトトレキサート療法中，毎日１ｍｇの葉酸を投与したもの（甲９，１４），④ヒトに対し，メトトレキサートの投与と併せて，週当たり５ｍｇ又は２７．５ｍｇの葉酸を投与したもの（甲１０），⑤マウスに対し，アミノプテリンの投与と併せて，食餌１ｋｇ当たり５００ｍｇレベルの葉酸を投与したもの（甲５５），⑥ヒトに対し，ＬＹ３０９８８７の投与と併せて，同投与の７日前から開始して１４日間にわたり１日当たり５ｍｇの葉酸を経口投与したもの（甲１０３）が，記載されている。また，特開平５－９７７０５号公報（甲５８）には，「本発明は，抗腫瘍アンチ葉酸剤の治療効果を維持したままその毒性を減少させるための，葉酸およびその関連化合物の新規用途に関する。」（【０００１】），「本発明では，ＧＡＲ－トランスホルミラーゼ阻害剤または他のアンチ葉酸を投与されているヒトに対するその薬剤の毒性効果を減ずるために，葉酸もしくは生理学的に利用可能なその塩またはエステルを該患者に約０．５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の投与量で投与する。好ましい態様として，ロメトレキソールなどのＧＡＲ－トランスホルミラーゼ阻害剤の通常投与量と共に，葉酸を約１～約５ｍｇ／日の量で投与する。」（【００１２】）との記載が，ＡｎｎＬ．Ｊａｃｋｍａｎ“ＡｎｔｉｆｏｌａｔｅＤｒｕｇｓ    ｉｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ”，１９９９，ｐ．２７７（甲６１）には，ＬＹ３０９８８７につき，「１４日間の葉酸と併用する３週毎のスケジュールでの最大耐量が決定されれば，その後の患者のコホートでは，ＬＹ３０９８８７をさらに漸増して新しい最大耐量を定義するための試みとして，葉酸用量を１日２５ｍｇに増量するであろう。」との記載がある。


これらの公知文献の記載によれば，当業者は，葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させるために必要な葉酸の用量は広範囲にわたることを，技術常識として認識していたものということができる。(イ)葉酸と葉酸代謝拮抗薬の各投与時期に関しては，出願時の公知文献において，葉酸代謝拮抗薬の投与の７日前から７日後にかけて（甲３のヒトに対するロメトレキソール投与），葉酸代謝拮抗薬による治療の最初の６か月間にわたり毎日（甲９），葉酸代謝拮抗薬による治療中毎日（甲１４），葉酸代謝拮抗薬の投与の１週間前から開始し，１週間後まで毎日（甲５０），葉酸代謝拮抗薬の投与の約１時間前から約２４時間前（甲５８），「１４日間の葉酸と併用する３週毎の（葉酸代謝拮抗薬の投与の）スケジュール」（甲６１），葉酸代謝拮抗薬の投与の７日前から開始して１４日間（甲１０３）などと記載されているほか，投与時期について明確に触れていないもの（甲３のマウスに対するＭＴＡ投与，１０～１２，１３，１５，２０，２１，２５，５１，５５，甲Ａ２の２）も相当数ある。これらの公知文献の記載によれば，当業者は，葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させるためには，葉酸を葉酸代謝拮抗薬と並行して投与すればよく，葉酸代謝拮抗薬よりも先に投与することは必須ではない旨を，技術常識として理解するものということができる。(ウ)本件発明は，ＭＴＡ投与に当たり，葉酸のみならずビタミンＢ１２を組み合わせて投与するものである。そして，前記⑴イ(ア)のとおり，本件明細書の発明の詳細な説明には，①本件発明の発明者らは，ビタミンＢ１２を用いた処置などメチルマロン酸を低下させる処置が，従来の葉酸代謝拮抗薬に関連した死亡率や皮膚発疹等の非血液学的な事象を低下させ，他方，治療学的な効力に有害な影響を及ぼさないこと，メチルマロン酸低下薬及び葉酸の組合せが葉酸代謝拮抗薬の投与に関連した毒性事象を相乗的に低下させることを見いだしたこと（【０００６】【０００７】）が記載されており，さらに，②ヒトＭＸ－１乳がん腫を有する雌性ヌードマウスに対し，ＡＬＩＭＴＡ（ＭＴＡ）投与と併せてビタミンＢ１２を単独で投与したところ，ＡＬＩＭＴＡ単独投与に比して，腫瘍増殖がより遅延し，毒性を示す体重の減少も起きなかったこと（【００４１】【００４２】【００４４】【００４５】【００４７】【００４８】），③ヒトにおけるパイロット研究において，ＡＬＩＭＴＡ投与を受けている患者に対して投与したビタミンＢ１２がＡＬＩＭＴＡが原因の副作用を有効に低下させることを確認したこと（【００５４】）が記載されている。これらの記載によれば，当業者は，ＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬の投与に当たり，葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させることが技術常識として確立していた葉酸と，同様の効果を奏することが新たに発見されたビタミンＢ１２とを組み合わせて投与すれば，相乗的に毒性を低下させることを認識するものと考えられる。
(エ)上記(ア)から(ウ)によれば，当業者は，本件明細書の発明の詳細な説明の内容及び出願時の技術常識により，葉酸の投与に関し，ＭＴＡ投与の約１時間前から約２４時間前に０．３ｍｇから５ｍｇ又は３５０μｇから１０００μｇの葉酸を経口投与することも含め，本件特許請求の範囲に記載された医薬ないし使用によって，ＭＴＡ抗腫瘍活性を維持しながら，ＭＴＡ毒性の低下という本件発明の課題を解決できる旨を認識し得るものと考えられる。
甲第４９号証及び５０号証には，ロメトレキソール投与の１時間前に５ｍｇの葉酸を１回投与した場合及び３時間前に２５ｍｇ／㎡の葉酸を１回投与した場合には，ロメトレキソールの累積毒性効果の実質的な変更は見られなかった旨が記載されているものの，これらは葉酸のみの投与についての記載であり，当業者は，前記(ウ)のとおり，本件明細書の発明の詳細な説明の内容によって，葉酸とビタミンＢ１２を組み合わせて投与すれば，相乗的に葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性を低下させることを理解したのであるから，上記記載は，上記認識を妨げるものではない。イ丙事件原告は，本件特許請求の範囲には，葉酸を，本件明細書記載の審理データにおける最大値である１ｍｇを大きく超えて投与する場合やＭＴＡ投与の１時間前から２４時間前など直前に投与する場合も含まれるが，本件明細書の記載によっては，これらの場合においてもＭＴＡ毒性の低下という本件発明の課題を解決し得ることを認識することはできない旨主張する。
しかし，当業者は，本件明細書の内容及び出願時の技術常識から，葉酸につき，葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させるために必要な用量は広範囲にわたること（前記ア(ア)），葉酸代謝拮抗薬と並行して投与すればよく，葉酸代謝拮抗薬よりも先に投与することは必須ではないこと（前記ア(イ)）を技術常識として理解しており，さらに，ＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬の投与に当たり，葉酸とビタミンＢ１２とを組み合わせて投与すれば相乗的に毒性を低下させること（前記ア(ウ)）を認識していた。
したがって，当業者は，丙事件原告が主張する場合においても，ＭＴＡ抗腫瘍活性を維持しながら，ＭＴＡ毒性の低下という本件発明の課題を解決し得ることを認識していたものというべきである。
⑶小括
よって，本件特許請求の記載は，サポート要件に反するものではなく，取消事由２は，理由がない。
４取消事由３（実施可能要件に係る判断の誤り）について
⑴実施可能要件について
ア特許法３６条４項１号が実施可能要件を定めた趣旨は，明細書の発明の詳細な説明に，当業者がその実施をすることができる程度に発明の構成等が記載されていない場合には，実質において発明が公開されていないことになり，発明者に対して特許法の規定する独占的権利を付与する前提を欠くことになるからであると解される。


本件発明１から１０は，物の発明であり，本件発明１１から１７は，方法の発明であるところ，物の発明の実施とは，その物の生産，使用等をする行為であり（特許法２条３項１号），方法の発明の実施とは，その方法の使用をする行為であるから（同項２号），上記実施可能要件を充足するためには，明細書の発明の詳細な説明において，当業者が，明細書の発明の詳細な記載及び出願時の技術常識に基づき，過度の試行錯誤を要することなく，物の発明については，その物を生産し，かつ，使用することができる程度の記載があること，方法の発明については，その方法を使用することができる程度の記載があることを要する。イ本件特許請求の範囲は，前記第２の２のとおりであるところ，前記３⑴イ(ア)のとおり，当業者は，葉酸の補充によってＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させることができるという技術常識の下，ＭＴＡ等の葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持のために，患者の年齢，体重等の属性や身体状態等に応じて適宜の用量・時期・方法により葉酸を投与していた。また，ビタミンＢ１２自体は，出願時において既知の物質であり，筋肉内注射等の投与の方法も，技術常識として確立していた（甲７，３６等）。これらの技術常識に加え，前記３⑴イ(イ)のとおり，本件明細書の発明の詳細な説明には，葉酸及びビタミンＢ１２の投与の具体的内容についての記載があることから（【００２８】【００３４】【００３９】），当業者は，上記記載及び出願時の技術常識に基づき，過度の試行錯誤を要することなく，本件特許請求の範囲に記載された投与の量・時期・方法に係る葉酸とビタミンＢ１２をＭＴＡと組み合わせて投与することを特徴とする医薬を生産することができ，また，方法を使用することができるものというべきである。
そして，①葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性を維持しながら投与に関連する毒性を低下させるために必要な葉酸の用量は広範囲にわたること及び②葉酸は，葉酸代謝拮抗薬と並行して投与すればよく，葉酸代謝拮抗薬よりも先に投与することは必須ではない   ことは   ，出願   時にお   ける技   術常識   であっ   たこと   に加え   （前記   ３⑵ア(ア)(イ)），本件明細書の発明の詳細な説明に，乳腺がん腫のＣ３Ｈ菌株に感染させたマウスに対し，ビタミンＢ１２を用いて前処置し，次いで葉酸代謝拮抗薬を投与する前に葉酸を投与することにより，毒性の著しい低下が見られ，葉酸代謝拮抗薬の毒性をほとんど完全に除くとの記載があり（【００４９】【００５２】），ヒトにおける臨床トライアルに関し，ＡＬＩＭＴＡ（ＭＴＡ）ないしシスプラチンと併用する葉酸及びビタミンＢ１２の投与の用量・時期・方法並びに葉酸とビタミンＢ１２の組合せが薬物関連毒性を低下させたことが具体的に記載されていること（【００５５】～【００６０】【００６４】【００６５】【表１】）に鑑みれば，本件特許請求の範囲に記載された投与の量・時期・方法に係る葉酸とビタミンＢ１２をＭＴＡと組み合わせて投与することを特徴とする上記医薬ないし方法は，ＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性維持のためのものということができる。
以上によれば，当業者は，本件明細書の発明の詳細な説明及び出願時の技術常識に基づいて，本件発明１から１０に係る医薬を生産し，使用することができ，また，本件発明１１から１７に係る方法を使用することができる。
⑵甲事件原告及び丙事件原告の主張について
ア甲事件原告は，本件明細書の【００３９】記載の葉酸の投与によってＭＴＡ毒性及び抗腫瘍活性がどのようなものになるかについては言及されていない，実施例においても，ＭＴＡ毒性の低下と抗腫瘍活性の維持を両立し得るような葉酸の投与の時期及び方法は示されていない旨主張する。
しかし，前記⑴のとおり，当業者は，出願時の技術常識及び本件明細書の発明の詳細な説明の記載から，過度の試行錯誤を要することなく，本件特許請求の範囲に記載された投与の量・時期・方法に係る葉酸とビタミンＢ１２をＭＴＡと組み合わせて投与することを特徴とする医薬を生産し，また，方法を使用することができ，その医薬ないし方法は，葉酸を本件明細書の【００３９】記載の方法で投与するものも含め，ＭＴＡ毒性の低下及び抗腫瘍活性維持のためのものということができる。イ甲事件原告は，本件明細書の【００３９】において葉酸の投与時期とされるＭＴＡ投与の約１時間前から約２４時間前という短時間のうちにベースラインのホモシステインレベルが低下することは，当業者一般に知られていなかった旨主張する。
しかし，証拠上，出願時において，ホモシステインレベルを低下させること自体によって葉酸代謝拮抗薬の投与に関連する毒性ないしそのリスクが軽減するという技術常識が存在したことは認めるに足りないこと（前記２⑵ウ(オ)参照）から，短時間のうちにベースラインのホモシステインレベルが低下することが当業者一般に知られていなかったとしても，それは，実施可能要件違反の有無を左右するものではない。
ウ丙事件原告は，サポート要件違反と同じ理由により，本件明細書の記載は実施可能要件に反する旨主張するが，本件明細書の発明の詳細な説明の記載が実施可能要件を充足するか否かは，当業者が，同記載及び出願時の技術常識に基づき，過度の試行錯誤を要することなく，その物を生産し，かつ，使用することができる程度の記載があるか否かの問題である。他方，サポート要件は，特許請求の範囲の記載要件であり，本件特許請求の範囲の記載がサポート要件を充足するか否かは，本件特許請求の範囲に記載された発明が，発明の詳細な説明に記載された説明であり，同記載及び出願時の技術常識により当業者が本件発明の課題を解決できると認識し得るか否かの問題であり，実施可能要件とは異なる。よって，丙事件原告の上記主張は，それ自体失当である。
⑶小括
よって，本件明細書の発明の詳細な説明の記載は，実施可能要件に反するものではなく，取消事由３は，理由がない。
５結論
以上のとおり，原告ら主張の取消事由にはいずれも理由がなく，よって，原告らの請求はいずれも理由がないから棄却することとし，主文のとおり判決する。
知的財産高等裁判所第４部
裁判長裁判官      髙      部    眞規    子裁判官      古    河    謙    一裁判官      鈴    木    わか    な
別紙１本件明細書（甲１５６）掲載の表


平成２５年２月１５日判決言渡
平成２３年(行ウ)第２５号教育振興費補助金支出取消等請求事件
主                      文
１原告らの請求をいずれも棄却する。
２訴訟費用は原告らの負担とする。
事実及   び理由
第１請求
１福岡県知事が学校法人Ａ学園に対して平成２２年３月３１日にした８００万円の補助金交付決定を取り消す。
２被告福岡県知事Ｂは学校法人Ａ学園に対し６７８万３０００円を請求せよ。
第２事案の概要等
１事案の概要
本件は，福岡県知事が，学校法人Ａ学園に対し，平成２２年３月３１日，教育振興費補助金として８００万円の補助金交付決定をしたところ，原告らは，その補助金の交付が教育基本法１４条２項，憲法８９条，拉致問題その他北朝鮮当局による人権侵害問題への対処に関する法律（以下「北朝鮮人権侵害対処法」という。）２条及び３条に違反すると主張し，地方自治法２４２条の２第１項２号に基づき，上記補助金交付決定の取消しを求めるとともに，同項４号に基づき，被告福岡県知事Ｂに対し，同Ａ学園に対して上記８００万円のうち既に返還された額を除いた残額である６７８万３０００円の返還を請求することを求める事案である。
２前提事実（争いのない事実，顕著な事実又は各項末尾記載の証拠により認められる事実）
(1)原告らは，いずれも福岡県の住民である。（争いのない事実）(2)学校法人Ａ学園（「以下「本件Ａ学園」という。）は，私立学校法６４条４項の「各種学校の設置のみを目的とする法人」として，昭和３９年８月２６日，福岡県知事から設立の認可を受け，学校教育法１３４条１項の「学校教育に類する教育を行う」「各種学校」であるＣ学校，Ｄ学校，Ｅ学校を設置する学校法人である。（甲１）
(3)被告福岡県知事は，平成２２年３月３１日，私立学校法５９条，私立学校振興助成法１６条，同法１０条，福岡県補助金等交付規則４条，福岡県私立外国人学校教育振興費補助金交付要綱に基づき，本件Ａ学園に対し福岡県私立外国人学校教育振興費補助金として８００万円を支出する決定（以下「本件支出負担行為」という。）をし，同年５月２６日，同額を支出した。（争いのない事実，乙１，２）
(4)原告らは，平成２３年２月２８日，福岡県監査委員に対し，地方自治法２４２条１項に基づき，本件支出負担行為の取消し及び本件Ａ学園に８００万円の返還請求をすることを求める措置請求をしたところ，福岡県監査委員は，同年４月２５日，原告らの上記請求を棄却した。（争いのない事実）(5)原告らは，平成２３年５月２０日，本件訴訟を福岡地方裁判所に対して提起した。（顕著な事実）
３関係法令の定め
(1)学校教育法上，学校とは，幼稚園，小学校，中学校，高等学校，中等教育学校，特別支援学校，大学及び高等専門学校とされている（同法１条）。また，同法１条に掲げるもの以外のもので，学校教育に類する教育を行うものは，各種学校とされている（同法１３４条１項）。同法上，各種学校については，学校の設置廃止，設置者の変更等について都道府県知事の許可が必要とされ（同法１３４条２項，４条１項前段），また，校長及び教員の配置及び欠格事由が規定され（同法１３４条２項，７条，９条），さらに，法令の規定に故意に違反したとき，法令の規定により都道府県知事がした命令に違反したとき，又は，６か月以上授業を行わなかったときは，都道府県知事は各種学校の閉鎖を命ずることができる（同法１３４条２項，１３条１項）とされている。また，各種学校に必要とされる事項として，同法１３４条３項に基づく各種学校規程（昭和３１年文部省令第３１号）において，修業期間，授業時数，施設，設備等が規定されている。(2)私立学校法は，専修学校又は各種学校を設置しようとする者は，専修学校又は各種学校の設置のみを目的とする法人（以下「準学校法人」という。）を設立することができる旨定めている（同法６４条４項）。準学校法人は，学校の設立，寄附行為の変更について所轄庁の認可が必要とされ（同法６４条５項，３１条，４５条），法人役員の定数が法定され，その選任に関して制限が設けられている（同法６４条５項，３５条，３８条）。また，準学校法人が，法令の規定に違反し，又は法令の規定に基づく所轄庁の処分に違反した場合において，他の方法により目的を達することができない場合には，所轄庁は解散を命ずることができるとされている（同法６４条５項，６２条）。
(3)私立学校振興助成法１０条は，国又は地方公共団体は，学校法人に対し，補助金を支出し，又は通常の条件よりも有利な条件で，貸付金をし，その他の財産を譲渡し，若しくは貸し付けることができる旨定めており，同条は，準学校法人に準用されている（同法１６条）。
また，同法１２条は，所轄庁は，助成を受ける学校法人について，次の各権限を有する旨定めており，同条は，準学校法人に準用されている（同法１６条）。
ア助成に関し必要があると認める場合において，当該学校法人からその業務若しくは会計の状況に関し報告を徴し，又は当該職員に当該学校法人の関係者に対し質問させ，若しくはその帳簿，書類その他の物件を検査させること。
イ当該学校法人が，学則に定めた収容定員を著しく超えて入学又は入園させた場合において，その是正を命ずること。
ウ当該学校法人の予算が助成の目的に照らして不適当であると認める場合において，その予算について必要な変更をすべき旨を勧告すること。エ当該学校法人の役員が法令の規定，法令の規定に基づく所轄庁の処分又は寄附行為に違反した場合において，当該役員の解職をすべき旨を勧告すること。
(4)私立学校法及び私立学校振興助成法上，準学校法人の所轄庁は都道府県知事とされている（私立学校法４条４号，私立学校振興助成法２条４項）。(5)教育基本法は，法律に定める学校は，特定の政党を支持し，又はこれに反対するための政治教育その他政治的活動をしてはならない旨定めている（同法１４条２項）。
４争点
(1)本件支出負担行為の教育基本法１４条２項違反の有無
ア原告らの主張
本件Ａ学園は，特定の政党を支持し，又はこれに反対するための政治教育その他政治的活動をしており，このような教育に対する公金支出は，公権力による政治教育に対する加担を意味し，公権力と政治教育との結びつきを禁じた教育基本法１４条２項の理念に反する。
イ被告らの主張


本件Ａ学園の設置する学校は，学校教育法１３４条１項の「各種学校」に該当し，教育基本法１４条２項の適用を受けないのだから，原告らの主張は失当である。
(2)本件支出負担行為の憲法８９条後段違反の有無
ア原告らの主張
(ｱ)本件支出負担行為は，本件Ａ学園の教育の実態に照らすと，そもそも憲法８９条後段の「教育」事業への公金支出とはいえず，仮に教育事業への公金支出であるとしても，公の支配に属さない教育事業であるから，これに対し公金を支出することは，憲法８９条後段に反する。(ｲ)本件支出負担行為は，「教育」事業への公金支出といえないことにつ
いて
本件Ａ学園における教育の実態は，朝鮮民主主義人民共和国（以下「北朝鮮」という。）を支配するＦ党の主張する歴史認識及び政治的見解をすべてそのまま生徒に教え込み，生徒がその立場で行動することを強いるものであり，その政治的見解は，日本政府に敵対するものである。このような教育内容に鑑みれば，本件Ａ学園は，北朝鮮の政治機関に過ぎず，かかる政治機関への公金支出は，そもそも，「教育」事業への支出とはいえず，教育の美名に隠れた公金の濫用そのものであって，憲法８９条後段の禁止するところであるというべきである。(ｳ)本件Ａ学園の教育事業が，公の支配に属しないことについて仮に，本件支出負担行為が，教育事業への公金支出であるとしても，以下の点から，本件Ａ学園の教育事業は，公の支配に属さないというべきである。
a本件Ａ学園の教育事業の目的は，日本に対して敵対的な姿勢を示す北朝鮮及びＧ（以下，「Ｇ」といい，北朝鮮と併せて「北朝鮮等」という。）に貢献する人材の育成であって，日本国の公の利益に沿うものとは言い難い。
また，本件Ａ学園の教育事業の内容は，北朝鮮を支配するＦ党が主張する日本政府に敵対する内容の歴史的認識及び政治的見解をそのまま生徒に教えるというものであって，日本における公教育に適合しているとはいえない。
bまた，本件Ａ学園の実態は，北朝鮮直属の政治機関であり，Ｇと事実上一体の政治組織であって，学校運営，教育人事，教育内容等すべてがＧの指揮下にある状況である。
cそして，以上のような状況であるにもかかわらず，法令上，これを是正する途が確保されておらず，本件Ａ学園の事業が公の支配に属さないことは明らかである。
dこれに対し，被告らは，本件Ａ学園が，私立学校法，私立学校振興助成法等の教育関係法規によって規制を受けていること，所轄庁である福岡県知事がこれらの権限を行使することで，本件Ａ学園の事業が公の利益に沿わない場合にはこれを是正し，公の財産が濫費されることを防止しうると主張する。
しかし，本件Ａ学園は，「各種学校」に該当し，教育基本法１４条２項にいう「法律に定める学校」に該当しないので，政治教育その他政治活動が行われても，それが故意に法令に違反するようなものでない限り，それに対する是正手段が存在しない。
したがって，本件Ａ学園が，明らかに公の利益に沿わない教育内容を実施しているにもかかわらず，被告らは，これを是正する手段がないといわざるを得ない。
e以上から，本件Ａ学園の教育事業は，公の支配に属さない以上，本件支出負担行為は，憲法８９条後段に違反するものである。
イ被告らの主張
(ｱ)本件Ａ学園の教育事業は，憲法８９条後段にいう「公の支配」に属するものであることは明らかである。
(ｲ)そもそも，原告らが問題としているのは，本件Ａ学園の教育内容が公の利益に沿わない場合における是正手段の有無であるが，憲法８９条後段の「公の支配」が及んでいるか否かについては，「公の権力が事業の運営，存立に影響を及ぼすことにより，当該事業が公の利益に沿わない場合にはこれを是正する途が確保され，公の財産が濫費されることを防止しうるか否か」によって判断すべきである。
(ｳ)そして，本件Ａ学園は，関係法令の定めにより，準学校法人として，私立学校法，私立学校振興助成法上の各種規制を受け，さらに，各種学校として，学校教育法上の規制を受けるのだから，福岡県知事は，本件Ａ学園に対して，各種の監督権限を有しているというべきであって，本件Ａ学園の教育事業が公の利益に沿わない場合には，これを是正する途を有しているのであり，本件Ａ学園の教育事業は憲法８９条後段の「公の支配」に属する。
したがって，本件支出負担行為は，憲法８９条後段に反さない。(3)本件支出負担行為の北朝鮮人権侵害対処法２条及び３条違反の有無
ア原告らの主張
本件Ａ学園における歴史教育は，北朝鮮の拉致問題を無視したものであって，本件Ａ学園と北朝鮮の一体性に鑑みれば，本件Ａ学園に対して補助金を交付する行為は，北朝鮮が行った拉致問題の解決に資さない行為であって，北朝鮮人権侵害対処法が定める国及び地方公共団体の拉致問題解決に関する最大限の努力義務に違反するものである。よって，本件支出負担行為は，北朝鮮人権侵害問題対処法２条及び３条に違反する。
イ被告らの主張
被告福岡県は，拉致問題その他北朝鮮当局による人権侵害問題について，講演会や写真・パネル展の開催などの積極的な啓発に努めている。また，北朝鮮人権侵害対処法２条は，拉致問題に関する国の責務を定めたものであって，被告らの責務を定めたものではない。
第３当裁判所の判断
１争点(1)（本件支出負担行為の教育基本法１４条２項違反の有無）について(1)原告らは，本件Ａ学園は，特定の政党を支持し，又はこれに反対するための政治教育その他の政治的活動をしているところ，このような教育に対する公金支出は，公権力による政治教育に対する加担を意味し，公権力と政治教育との結びつきを禁じた教育基本法１４条２項の理念に反すると主張する。(2)しかし，本件Ａ学園の設置する学校は，学校教育法１３４条の「各種学校」に該当し，学校教育法上の「学校」（同法１条）ではないため，教育基本法１４条２項の「法律に定める学校」に該当しないのだから，教育基本法１４条２項の適用を受けない。
そして，各種学校が，教育基本法１４条２項の適用を受けないものとされていることからすると，本件Ａ学園の設置する各種学校が政治教育その他政治的活動をすることは法律上許容されているというべきであり，他方，各種学校に対して，補助金を交付することもまた，前記関係法令の定めのとおり，法律上許容されているのだから，本件Ａ学園の設置する学校が行う教育事業に対して公金を支出することが，教育基本法１４条２項の理念に反するとはいえない。
(3)よって，本件支出負担行為が，教育基本法１４条２項に違反するとはいえない。


２争点(2)（本件支出負担行為の憲法８９条後段違反の有無）について(1)私立学校の教育事業に対する公的助成は，その教育事業が憲法８９条後段の規定する「公の支配」に属することを要するが，その程度は，国，地方公共団体等の公の権力が当該教育事業の運営，存立に影響を及ぼすことにより，同事業が公の利益に沿わない場合にはこれを是正しうる途が確保され，公の財産が濫費されることを防止しうることをもって足りるというべきである（東京高等裁判所平成２年１月２９日判決参照）。
(2)原告らは，同判決が，この公の支配の具体的な方法として，「当該事業の目的，事業内容，運営形態等諸般の事情によって異なり，必ずしも，当該事業の人事，予算等に公権力が直接的に関与することを要するものではない」と判示したことをもって，当該教育事業に「公の支配」が及んでいるかどうかを判断するためには，事業の目的，事業の内容，事業の運営形態等を具体的に審査する必要があり，その上で，公の利益に沿わない場合にはこれを是正しうる途が確保されていることを必要としたものであって，これらの要件をクリアできないのであれば，公権力による人事，予算等についての直接関与がない限り，「公の支配」が及んでいるとはいえないとしたものと考えるべきであると解釈した上で，上記第２の４(2)アのとおり，本件Ａ学園の教育事業は，その目的，内容，運営形態等に照らして，およそ公教育の名に値せず，わが国の公の利益の利益に沿わないにもかかわらず，これを是正しうる手段はなく，公権力による人事，予算等についての直接関与もされていないから，「公の支配」に属していない旨主張し，これに沿う内容の意見書（甲５５）を提出している。
(3)しかし，憲法８９条後段の趣旨は，「第７章    財政」に規定されていることからも，慈善，教育又は博愛の事業については，公的な財政援助を与える意義，現実的な必要性がある反面，その目的の公共性の故に公費が濫用されるおそれがあり，これを防止する必要があることから，この両者の調和を図って設けられたものと解するのが相当であり，同条後段の解釈は，原告らも主張するように，「公費濫用防止」の観点から行うのが相当であると解される。そうすると，私立学校の教育事業が「公の支配」に属するか否かは，公の財産が濫費されることを防止できるような公的規制のシステムが構築されているか否かという観点から判断すれば足り，その教育内容等に介入してこれを是正できる途が確保されているか否かという観点までは必要ではないと解される。
(4)このような観点から検討すると，前記前提事実及び関係法令の定めによれば，本件Ａ学園の設置する学校は，学校教育法１３４条１項の各種学校として，学校の設置廃止，設置者の変更等について，被告福岡県知事の許可が必要とされ（同法１３４条２項，４条１項），また，校長及び教員の配置及び欠格事由が規定され（同法１３４条２項，７条，９条），また，法令の規定に故意に違反したとき，法令の規定により被告福岡県知事がした命令に違反したとき，又は，６か月以上授業を行わなかったときは，被告福岡県知事は，本件Ａ学園の設置する学校の閉鎖を命ずることができる（同法１３４条２項，１３条１項）。また，本件Ａ学園の設置する学校は，各種学校として，同法１３４条３項に基づく各種学校規程（昭和３１年文部省令第３１号）において，修業期間，授業時数，施設，設備等についての一定の規制を受けている。また，本件Ａ学園は，準学校法人として，学校の設立，寄附行為の変更，合併について被告福岡県知事の認可が必要とされ（同法６４条５項，３１条，４５条），法人役員の定数が法定され，その選任に関して制限を受けている（同法６４条５項，３５条，３８条）。また，本件Ａ学園が法令の規定に違反し，又は法令の規定に基づく所轄庁の処分に違反した場合において，他の方法により目的を達することができない場合には，被告福岡県知事は，本件Ａ学園の解散を命ずることができる（同法６４条５項，６２条）。さらに，福岡県知事は，本件支出負担行為に基づき助成を受ける本件Ａ学園に対して，業務若しくは会計の状況に関する報告徴収，学則に定めた収容定員を著しく超えて入学させた場合の是正命令，本件Ａ学園の予算が助成の目的に照らして不適当と認める場合の変更勧告，本件Ａ学園の役員が法令の規定，法令の規定に基づく福岡県知事の処分又は寄附行為に違反した場合の当該役員の解職勧告をすることができる。
(5)このように，本件Ａ学園及び同学園が設置する学校が行う教育事業は，学校教育法，私立学校法，私立振興助成法上の各種の規制を受けているというべきであって，同事業が公の利益に沿わない場合にはこれを是正しうる途が確保され，公の財産が濫費されることを防止できるものと認められるのだから，憲法８９条後段にいう「公の支配」に属すると解される。なお，原告らは，本件Ａ学園の事業が憲法８９条後段の「教育」事業に該当しないと主張するが，本件各証拠（甲１，１５，１６の１・２，１７の１・２，１８の１・２）によれば，本件Ａ学園が，その所属する学生に対し，一定の教育を施していることは明らかであり，本件Ａ学園の事業は，「教育」事業に該当するというべきであって，これを覆すに足る証拠は認められないので，原告らの上記主張は採用できない。
３争点(3)（本件支出負担行為の北朝鮮人権侵害対処法２条及び３条違反の有無）について
原告らは，本件支出負担行為が，北朝鮮人権侵害対処法２条及び３条に反すると主張するが，２条及び３条はいずれも国又は地方公共団体の努力義務を定めた規定であるから，本件支出負担行為の違法性の有無を左右するものとはいえない。よって，原告らの上記主張は採用することはできない。
４結論
以上によれば，原告らの請求はいずれも理由がないのでこれを棄却することとして，主文のとおり判決する。
福岡地方裁判所第３民事部
裁判長裁判官    平田        豊
裁判官    片瀬        亮
裁判官    大野        崇


平成３０年２月５日判決言渡
平成２９年（行ケ）第１００３７号審決取消請求事件
口頭弁論終結日平成３０年１月１５日
判     決
原          告    株式会社医療情報技術研究所同訴訟代理人弁理士     大    野    浩    司被告     特    許    庁    長    官同指定代理   人    新    川    圭    二
山    澤         宏
富    澤    哲    生
真    鍋    伸    行
主     文
１原告の請求を棄却する。
２訴訟費用は原告の負担とする。
事実及び理由
第１請求
特許庁が，不服２０１６－８９９０号事件について平成２８年１２月１６日にした審決を取り消す。
第２事案の概要
１特許庁における手続の経緯等
(1)原告は，平成２７年１１月２５日，発明の名称を「電子カルテ画面構成システム」とする特許出願をしたが（特願２０１５－２２９２４９号。請求項数２。甲１），平成２８年５月２０日付けで拒絶査定を受けたので，同年６月１６日，これに対する不服の審判を請求した。
(2)特許庁は，これを不服２０１６－８９９０号事件として審理し，原告は，同年１１月１日付け手続補正書により補正を行った（甲３。以下「本件補正」という。）。(3)特許庁は，同年１２月１６日，「本件審判の請求は，成り立たない。」との別紙審決書（写し）記載の審決（以下「本件審決」という。）をし，その謄本は，平成２９年１月１０日，原告に送達された。
(4)原告は，同年２月３日，本件審決の取消しを求めて本件訴訟を提起した。
２特許請求の範囲の記載
本件補正後の特許請求の範囲請求項１は，以下のとおりである（甲３）。以下，請求項１に記載された発明を「本願発明」といい，本件補正後の明細書（甲１。ただし，甲３による補正後のもの。）を「本願明細書」という。【請求項１】医療や介護上の文書を記録する電子カルテシステムにおいて，文書を構成する個々のデータを記録するデータ記録場所を備え，以下(1)から(4)を備えることにより個々のデータの入力及び出力を複数の画面構成系列を用いて可能とし，さらに複数の異なる文書種類から，それぞれの構成要素の読み出し参照・編集を可能としていることを特徴とする電子カルテ画面構成システム。(1)複数の画面構成系列を設定する画面構成系列設定手段と，前記複数の画面構成系列の内から使用する画面構成系列を指定する画面構成系列指定手段を備え，(2)前記画面構成系列設定手段は，当該画面構成系列に属する複数の画面構成を
設定する個別画面構成設定手段を備え，
(3)前記個別画面構成手段は，画面を構成する個々の画面構成要素を設定する画
面構成要素設定手段を備え，
(4)前記画面構成要素設定手段は，表示位置，大きさ，見出しを含む構成要素表
示条件設定手段を備え，さらに，
ａ）データの入力や，入力済みデータの出力を行うデータ入出力要素においては，当該データの記録場所を指定するデータ記録場所設定手段，ｂ）別の画面への遷移を行うナビゲーション要素においては，画面の遷移先を指定する画面遷移先指定手段，
ｃ）表示データに対して処理を行うデータ処理要素においては処理内容を設定する処理内容設定手段，
以上ａ）からｃ）の内，少なくとも一つを備えている。３本件審決の理由の要旨
(1)本件審決の理由は，別紙審決書（写し）記載のとおりである。要するに，本願発明は，下記引用例に記載された発明（以下「引用発明」という。）に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものであり，特許法２９条２項の規定により，特許を受けることができないものであるから，拒絶すべきものである，というものである。
引用例：特開２００７－１２８２６１号公報（甲２）
(2)本件審決が認定した引用発明，本願発明と引用発明との一致点及び相違点は，以下のとおりである。なお，「／」は，原文の改行箇所を示す（以下同じ。）。
ア引用発明
診察日や患者名などの基本情報，診察情報，病歴，レセプト，投薬情報などの電子カルテに必須の情報を蓄積する病院内のＤＢ１１９を備え，電子カルテに記載された情報の入力は，医師，看護士，医療技師，薬剤師，医療事務員などが各自の担当部分について入力し，Ａ：病歴，Ｂ：処置処方，Ｃ：処方調剤内容，Ｄ：シェーマ，Ｅ：レセプトの各々のコンテンツ（コンテナ）を主表示とする各レイアウト画面を表示可能であり，／編集モードにおいて，電子カルテの所定のコントロールの必要な箇所に必要な情報を入力し，／表示モードにおいて，動的にレイアウトされたコントロールをクリックすると，そのコントロールに関連付けられたコントロールが集合し，再レイアウトし，関連付けは，各コントロールごとに相関関係を設定することで実現し，リンクした場合にその相関関係に基づき表示するコントロールを決定し，再レイアウト，再表示を行い，／相関関係を示すテーブルは各コントロールの重みを有し，その重み付けに基づきコントロールのレイアウトを行い，相関関係テーブルの左隅の列は主表示のコンテンツを示し，最上部の行は副表示のコンテンツを示し，各セルの数値は，左隅の列のコンテナの，他のコンテナに対する表示比率を示すものであり，／さらに，ユーザごとに異なる相関関係テーブルを所持することで，同一の電子カルテの情報を表示する際の表示内容をユーザの業務，作業内容に合わせてカスタマイズすることができる機能を有する，／電子カルテシステム。
イ一致点
医療や介護上の文書を記録する電子カルテシステムにおいて，文書を構成する個々のデータを記録するデータ記録場所を備え，以下(1)から(4)を備えることにより個々のデータの出力を複数の画面構成系列を用いて可能とし，さらに複数の異なる文書種類から，それぞれの構成要素の読み出し参照を可能としていることを特徴とする電子カルテ画面構成システム。
(1)複数の画面構成系列を設定する画面構成系列設定手段と，前記複数の画面構成系列の内から使用する画面構成系列を指定する画面構成系列指定手段を備え，(2)当該画面構成系列に属する複数の画面構成を設定する個別画面構成設定手
段を備え，
(3)画面を構成する個々の画面構成要素を設定する画面構成要素設定手段を備
え，
(4)表示位置，大きさ，見出しを含む構成要素表示条件設定手段を備え，さらに，／別の画面への遷移を行うナビゲーション要素においては，画面の遷移先を指定する画面遷移先指定手段，／を備えている。
ウ相違点
(ア)相違点１


本願発明は「個々のデータの入力及び出力を複数の画面構成系列を用いて可能」としているのに対し，／引用発明は「電子カルテに記載された情報の表示は，医師，看護士，医療技師，薬剤師，医療事務員の各々が所持する相関関係テーブルに基づいて」「表示可能」，即ち，「個々のデータの出力を複数の画面構成系列を用いて可能」としているものの，「個々のデータの入力」については「複数の画面構成系列を用いて可能」としているか否かは明らかではない点。
(イ)相違点２
本願発明は「複数の異なる文書種類から，それぞれの構成要素の読み出し参照・編集を可能としている」のに対し，／引用発明は「相関関係テーブルに基づいて」「Ａ：病歴，Ｂ：処置処方，Ｃ：処方調剤内容，Ｄ：シェーマ，Ｅ：レセプトの各々のコンテンツ（コンテナ）を主表示とする各レイアウト画面を表示可能」である，即ち，「複数の異なる文書種類から，それぞれの構成要素の読み出し参照を可能としている」ものの，「それぞれの構成要素の編集」については「複数の異なる文書種類から」可能としているか否かは明らかではない点。
(ウ)相違点３
一致点の「画面構成系列設定手段」，「個別画面構成設定手段」，「画面構成要素設定手段」，「構成要素表示条件設定手段」に関し，／本願発明では，「画面構成系列設定手段」は「個別画面構成設定手段」を備え，「個別画面構成手段」は「画面構成要素設定手段」を備え，「画面構成要素設定手段」は「構成要素表示条件設定手段」を備えるのに対し，／引用発明では，これらの手段はいずれも「相関関係テーブル」が備えるものであって，各手段間の包含関係は明らかではない点。
４取消事由
本願発明の容易想到性の判断の誤り
(1)一致点の認定の誤り及び相違点の看過
(2)相違点の判断の誤り
第３当事者の主張
〔原告の主張〕
１一致点の認定の誤り及び相違点の看過について
本願発明は，引用発明から容易に想到し得るものではなく，顕著な作用効果を奏するものであるので，進歩性を有するが，本件審決は，その前提として以下の各相違点を看過したものである。
(1)「データ記録場所」について
本願発明のシステムを運用するには，データが特定の領域に格納され，その場所からデータをスムーズに出し入れすることが必須であり，これを可能とするために「データ記録場所」という概念を設けているのであるから，本願発明の「データ記録場所」は，記録領域を意味する概念である。
しかし，引用発明の「ＤＢ１１９」は，ハードディスク等のデータ記録媒体であり，本願発明の「データ記録場所」とは概念が異なる。引用発明において，異なるハードディスクやドライブに分散されて記録されているような状況であれば，引用発明には「データ記録場所」の記載があるとはいえず，本件審決が，「データ記録場所を備え」ている点を一致点と認定したことは，誤りである。(2)「さらに複数の異なる文書種類から，それぞれの構成要素の読み出し参照を可能としていることを特徴とする電子カルテ画面構成システム」について「構成要素」は，「文書種類」をさらに細かく区分した単位であり，本願明細書図２の表示場面であれば，「訴え」，「診断」，「所見」，「処方」の各欄に表示された個別の項目が「構成要素」である。本願発明は，文書の中から必要な「構成要素」を単位として抽出表示させているので，複数の異なる文書種類から自己に必要な文書のみをピックアップして表示させることができ，操作性に優れている。しかし，引用発明には，コントロール（コンテンツ）の内容自体をカスタマイズする点については記載がなく，「文書種類」を細分化した「構成要素」に相当する技術はない。引用発明では，「さらに複数の異なる文書種類から，それぞれの文書種類の読み出し参照を可能」としているのであって，「文書種類」の読み出しは可能であるが，「構成要素」単位で読み出しているのではなく，「構成要素」単位で編集することはできない。引用例の図３１，３２に示されている表示の遷移は，レイアウトが変更しているのみで，同一の情報がスライドしているにすぎない。よって，引用発明には，本願発明の「構成要素」に相当するものがないので，本件審決が，「さらに複数の異なる文書種類から，それぞれの構成要素の読み出し参照を可能としていることを特徴とする電子カルテ画面構成システム」の点で一致すると認定したことは誤りである。
(3)「画面構成系列設定手段」，「画面構成系列指定手段」及び「個別画面構成
設定手段」について
本願発明は，「文書を構成する個々のデータを記録するデータ記録場所を備え，」「個々のデータの入力及び出力を複数の画面構成系列を用いて可能とし」という構成を採用しているので，データの検索場所が「データ記録場所」一か所に集約され，データがいかに膨大になっても対応可能という利点があり，そのため，「構成要素」という細分化されたデータの取扱いが可能である。この優れた効果は，「データ記録場所」という，データ形式を統一した一か所の記録領域を備えて，そこから「個別画面構成設定手段」を初めとする各手段によって，データの取り出しと記録を行うことによってのみ，実現される。
他方，引用発明の「相関関係テーブル」は，分散された文書の相関関係を規定し，カルテ情報をカスタマイズする際に用いられるデータであるところ，「相関関係テーブル」を使用したコンピュータ処理は，カスタマイズを実行するプログラムが，各スタッフに係るデータベースすべてのフォルダを巡回し，さらにフォルダ内の入り組んだ階層も漏らさず，特定のフォルダに格納されたファイルを見つけ出し，そのファイルから必要なデータを取得しなければならないものであって，コンピュータに多大な負担であり処理に膨大な時間を要する。引用発明では「データ記録場所」という概念を採用していないので，「相関関係テーブル」が機能しない。このように，引用文献の「相関関係テーブル」を使用したとしても，本願発明と同様の効果を実現することはできず，「相関関係テーブル」は，本願発明の「画面構成系列設定手段」，「画面構成系列指定手段」及び「個別画面構成設定手段」に相当するものではないから，本件審決が，「画面構成系列設定手段」，「画面構成系列指定手段」及び「個別画面構成設定手段」を備えている点で一致すると認定したことは誤りである。
２相違点の判断の誤りについて
(1)引用発明は，「構成要素」は読み出していないから，「構成要素」単位で編集することはできないところ，本願発明では，「構成要素」単位で参照・編集を可能としており，顕著な作用効果を奏する。したがって，本件審決の相違点の判断は誤りである。
(2)また，本願発明は，引用発明から容易に想到し得るものではなく，文書の中から必要な構成要素を単位として抽出表示させているので，複数の異なる文書種類から自己に必要な文書のみをピックアップして表示させることができる，データの検索場所がデータ記録場所一か所に集約されるため，データがいかに膨大になっても対応可能である，との顕著な作用効果を奏するのに，本件審決がこれらの効果を看過したことも誤りである。
〔被告の主張〕
１一致点の認定の誤りについて
(1)「データ記録場所」について