②　血栓症患者は一般に血液中のＰＡＩ―１濃度が高く、特に、血栓付近のＰＡＩ―１濃度が高くなっていることが予想される。そこで、ＰＡＩ―１の高濃度下において、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの一本鎖及び二本鎖のものを用いて、ｔ―ＰＡの二四五位がバリン残基かメチオニン残基かの相違により生物活性に差異が生じるか否かについて、トロンボエラストグラフィ（乙第六七号証参照）を用いて、実験報告書（二）（乙第六八号証）及び実験報告書（三）（乙第六九号証）に記載の、バリンｔ―ＰＡ又はメチオニンｔ―ＰＡを血漿に添加し、血漿中のフィブリノーゲンがフィブリンに変換して形成された血漿塊の溶解時間及び溶解率を測定して、両ｔ―ＰＡのフィブリン溶解能力を調べる実験を行なった。その結果、ヒト正常血漿を用いた実験では、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡとの間に特段の差異はなかったが、ヒト高ＰＡＩ―１濃度血漿を用いた実験では、昀大振幅から判定されるフィブリンに与える影響は、両ｔ―ＰＡにおいて殆ど同等であるが、その場合の血漿塊の溶解時間及び一定時間後における溶解率から判定されるフィブリン溶解能については、昀大で左記の各表に記載の差異がみられた。（注）　昀大振幅（単位ｍｍ）とは、凝固・線溶反応に伴う血漿の反射光の振幅の変化の昀大値であり、血漿塊の固さを表し、ｔ―ＰＡにより分解されなかった血漿中のフィブリノーゲン濃度の指標となる（乙第六七号証２～３頁）。
＜２８３９４－００３＞
＜２８３９４－００４＞
（２）　被告は、以上の実験結果に基づき、同じ酵素であるｔ―ＰＡにおいても、活性中心を構成しないアミノ酸残基が一個異なるだけで、その生物活性に差異が見られる場合があるものと考えられると主張し、その根拠として乙第六四号証（浜松医科大学教授【Ｐ４】作成の平成四年二月三日付意見書）中の「タンパク質によっては、触媒中心や結合中心を構成していないアミノ酸残基が少し変化しただけでも、その生物活性に予想外の影響を与えるものがあることが知られており、ｔ―ＰＡについてもかようなことは充分にありえます。それゆえ、本件のアミノ酸残基の相違部位である二四五位がたとえ触媒中心や結合中心を構成していないとしても、ここでの相違が高ＰＡＩ―１濃度下でのｔ―ＰＡの活性に影響を与えたことは不思議なことではありません。」（４頁）との記載を援用している。
《原告の反論》
被告作成の実験報告書（二）及び（三）に記載の両ｔ―ＰＡの効果の差は、被告の主張するように両ｔ―ＰＡのＰＡＩ―１に対する反応性の差に起因するものではない。前記したとおり、医薬の効果を昀終的に判断し得る手段は臨床試験であり、臨床試験においてメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡとの間に臨床効果上有意の差があると認められない以上、実験報告書（二）及び（三）に記載されているようなｉｎ　ｖｉｔｒｏの生化学的試験については、原告側で格別批判を加える必要はないとも考えられるが、右各実験内容については極めて明らかな問題点の存在を指摘できるので、以下その点について簡単に説明する。
実験報告書（二）及び（三）の実験では、実験報告書（一）で用意されたメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡが試料として用いられている。しかるに、その比活性はメチオニンｔ―ＰＡのそれがバリンｔ―ＰＡのそれに比べて約二〇％低い。（注）　被告のメチオニンｔ―ＰＡの公表されている、言わば公称の比活性は約五〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇであって、原告の市販しているバリンｔ―ＰＡの比活性と変わらない。しかし、被告のこれらの実験においては、バリンｔ―ＰＡより約二〇％比活性の低いメチオニンｔ―ＰＡが実験報告書（一）記載の実験で用意され、それが実験に用いられている。


しかるに、実験報告書（二）の実験では、一定の高濃度のＰＡＩ―１を含む二組のヒト血漿中に、各々同一の線溶活性（ＩＵ／ｍｌ）としたメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡを加えて、血漿中に形成された各血漿塊の溶解時間及び溶解率が測定されている。また、実験報告書（三）の実験でも、予めヒト血漿を用いて血漿塊を作製し、一定の高濃度のＰＡＩ―１を含む二組のヒト血漿中に血漿塊を浮遊させ、各々同一の線溶活性（ＩＵ／ｍｌ）にしたメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡが加えられ、一定時間経過後の各々の血漿塊の溶解率が測定されている。右の場合そもそもメチオニンｔ―ＰＡはバリンｔ―ＰＡに比べて比活性が約二〇％低いのであるから、両者の線溶活性を同一にするためには、メチオニンｔ―ＰＡはバリンｔ―ＰＡに比べてタンパク濃度（ｍｇ／ｍｌ）にして約二〇％多く加えられなければならない。一方、ＰＡＩ―１は、ｔ―ＰＡの一分子に対して一分子が結合して、ｔ―ＰＡの活性を阻害するのであるから、同一の高濃度の二組のＰＡＩ―１を含む血漿中に各々同一の線溶活性としたメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡとを加えるとすれば、ＰＡＩ―１と結合して、系中にて、活性を失うメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡは等モルであるから、残存する線溶活性の大きさは、メチオニンｔ―ＰＡの場合の方がバリンｔ―ＰＡの場合よりも大きいのは当然である。そうすれば、そのような系においてｔ―ＰＡの血漿溶解能を測定した場合、メチオニンｔ―ＰＡを用いた場合の方がバリンｔ―ＰＡを用いた場合よりも血漿塊溶解率が高くなるのは当然の結果である。かかる事実を説明したのが、甲第四九号証（三菱化成株式会社総合研究所第二部門医薬研究所所属【Ｐ５】作成の「住友実験報告書（二）に対する意見書」）であり、同意見書の末尾には、「彼らが述べているＭｅｔ－ｔＰＡとＶａｌ－ｔＰＡの生物学的差とは、単に比活性の違いに起因する現象として説明できるものであり、Ｍｅｔ－ｔＰＡとＶａｌ－ｔＰＡのＰＡＩ―１に対する反応性の差に起因するものではないと思われる。」（３頁）と記載されている。かように、実験報告書（二）及び実験報告書（三）で得られた実験結果は、両ｔ―ＰＡの生物活性の差を示すものではない。
被告主張が正しいとすれば、甲第三四号証及び第三五号証に記載の各臨床試験の施された患者は全て血栓症患者であるから、その血液中、特に、患部におけるＰＡＩ―１濃度は健常人に比して遥かに高い筈である。そして、ＰＡＩ―１濃度の高い場合における血栓溶解能は、メチオニンｔ―ＰＡがバリンｔ―ＰＡに比べて遥かに大きいとすれば、それらの各々を投与した結果認められる血管の再開通率は、メチオニンｔ―ＰＡの投与された患者の場合の方が、バリンｔ―ＰＡの投与された患者の場合に比して遥かに大きくなければならない。しかるに、事実はこれと異なり、両ｔ―ＰＡの示した再開通率には差が認められないのみならず、むしろ一致しているのである。


これに対し、前掲乙第六四号証の作成者である【Ｐ４】教授は、その証人調において、甲第三四号証及び第三五号証を示されて、「ここに示されたような少数の例では、実際にどちらが有効かということを判定することは非常に難しいと私は思います。それから、もう一つ、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの優劣を決めるためには、両方を、同時に、同じ背景の患者、男女差、年齢、その他を一定にさせて、どちらが有効かということを調べて、初めて結果が出ることでありまして、そうでない限りにおいては、これを判定することは非常に難しいと私は考えております。」（平成四年一一月二四日の同証人調書八丁表）、「より症例の数を多くするということと同時に、一対一の比較をしない限りは、優劣というのは判定できないというふうに考えます。」（同八丁表～裏）と証言している（同教授のこのような見解は、同教授監修の「ｔ―ＰＡに関する技術説明書」〔乙第七八号証〕の１７頁にも、「①原告の提出した証拠における臨床試験の症例数はそれほど多いものではない、……②通常、二つの薬剤の比較を行う場合には直接的な比較が必要となる。」と要約されている。）。しかし、ｔ―ＰＡのような血栓溶解剤の臨床試験は、薬剤の効果が非可逆的であるため、同一患者での効果の対比は不可能である。さらに、被告は、乙第八三号証（帝京大学医学部第三内科学教授【Ｐ６】外一名作成の平成五年七月五日付意見書）を提出して、「一般に、二つの薬剤の効果の差異を臨床試験によって調べるためには、薬剤以外の要因が臨床上の効果に影響を与えないようにしなければならない。臨床上の効果に影響を与える要因としては、例えば、患者群の背景（性、年齢、既往症、発症から薬剤の投与までの時間等）、薬剤の用量、用法などの違いが考えられる。また、効果の判定法が異なれば当然に結果にも影響が出るであろうし、加えて、二つの薬剤の試験期間に時間的なズレがあれば、それも結果にどのような影響がでるか予測がつかない。したがって、異なった臨床試験について、文献上で間接的な比較を行なうことは、これらの臨床結果に影響を与える要因を無視して、無理やり比較することになるから、医学統計学上無意味である。現在、新しい化合物が医薬品として認可されるためには、既存の対照薬との比較試験によって同等以上の効果がその新しい化合物に存在することが条件となっているが、この比較試験は、間接的な方法ではなく、直接的な同時比較実験を行なわなければならないとされている。このように、直接的な同時比較実験でなければ、臨床上の効果を科学的に判定できないというのが臨床医学上常識である。」（乙第八三号証２～３頁）と反論している。しかし、この点については、甲第六三号証の作成者たる【Ｐ１】名誉教授自らがその反駁を記載した意見書（甲第七九号証）が委曲を尽くしているものといわなければならない。すなわち、これを簡単に言えば、乙第八三号証の作成者らも被告も、【Ｐ１】名誉教授や原告とは異なり、原告のｔ―ＰＡ製剤と被告のｔ―ＰＡ製剤の双方を入手し得る立場にあるのであるから、この二つの製剤を入手して臨床比較試験を実施すれば、理屈抜きに両者の臨床比較試験の結果を対比することが極めて容易に可能であるにも拘らず、殊更にこれを避け、種々の理屈を述べるに留っているということである。甲第三五号証（臨床評価一七巻三・四号）には乙第八三号証の作成者の一人である【Ｐ７】小倉記念病院主任部長が加わって被告のｔ―ＰＡ製剤の臨床比較試験が行われたことが報告されている。また、同人は、甲第三四号証（本件特許の実施品たる「アルテプラーゼ」の臨床試験に関する報文）にも第Ⅲ相試験の治験協力者として名を連ねている（四三一頁）。このように、乙第八三号証の作成者らは、被告のｔ―ＰＡ製剤も原告のｔ―ＰＡ製剤も入手し得る立場にあり（原告の実施品たるｔ―ＰＡ製剤は既に実施権者たる三菱化成株式会社及び協和醗酵工業株式会社から市販され市場で入手可能の状態となっているが、被告のｔ―ＰＡ製剤は未だ市販されていないから入手不能である。）、容易に両ｔ―ＰＡについて臨床比較試験を行い、その結果を入手し得る立場にあるにも拘らず、かかる試験を行うことを故意に避けているとわなければならない。（２）　両ｔ―ＰＡ分子の立体構造に関する主張（実験報告書（四）〔乙第七九号証〕）について
被告は、メチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡとの間に生理活性の差が存在することを前提として、分子動力学法に基づくコンピューター・シミュレイションを用いて、両ｔ―ＰＡの立体構造の比較実験を行なったとして、実験報告書（四）「バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡのクリングル２の動的な立体構造比較」（乙第七九号証）を提出援用しており、右実験報告書（四）には、「図１に示すように、両者の動的な立体構造には明らかな違いがみられる。」（６頁）、「この違いを定量的に見るために、バリン残基からメチオニン残基に変わった二四五位に立体的に近い四〇残基について、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡのあいだの動的な立体構造の違いを、両者の各残基ごとのα炭素の位置の違いで表してグラフにしたものを図２に示す。」（７頁）、「図２……に示すように、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡにおける明らかに１●を超える大きな動的立体構造の違いが、両者における周囲の水分子との水素結合との出来やすさの違いなどのような立体構造上意味のある違いをもたらし、ひいてはバリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡのあいだに存在する生理活性をはじめとする種々の性質の違いをもたらしたと考えられる。」（１１頁）と記載されている。


しかし、前記したようにメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡとの間には臨床効果上の有意な差異が認められないのであり、そのことは同時に両ｔ―ＰＡの間に立体構造にも生理活性の差をもたらすような違いがないことを意味している。また、その点を暫く措くとしても、実験報告書（四）（乙第七九号証）に対しては、東京大学名誉教授【Ｐ８】博士が三菱化成株式会社総合研究所部長研究員【Ｐ９】博士と共に作成した平成五年二月五日付の「乙第七九号証　実験報告書（四）に対する意見書」（甲第六四号証）において詳細な批判が展開されているので、それに従って被告の主張に反論を加えると、次のとおりである。
①　実験による蛋白質の構造決定は、Ｘ線結晶構造解析については一九六〇年以来、核磁気共鳴スペクトル分析については一九八七年以来、何れも確立されていて、その結果の信頼性の高さは広く認識され承認されている。これに対して、“計算機実験”の現在の水準は、実験結果に近似度の高い種々の計算法を開発し、その信頼性を検証して行く過程にある。したがって、分子動力学計算の信頼性検証は、実測の実験結果を再現できるか否かの検証であって、現在の唯一の方法は、計算の結果から得られた構造が、Ｘ線結晶構造解析又は核磁気共鳴スペクトル分析によって得られた構造とどの程度一致するかによって判断することである。それゆえ、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの構造の異同を証明する直接の信頼性のある方法は、Ｘ線結晶構造解析又は核磁気共鳴スペクトル分析によって両ｔ―ＰＡの構造を決定し、それらを比較することである。
②　Ｘ線結晶構造解析によって得られるｔ―ＰＡの分子構造は分子模型に結論されるので、どうしても静止した構造と誤解されやすいが、実際にはｔ―ＰＡ分子は熱運動の揺らぎ（甲第七〇号証参照）を含んだ動的立体構造を示している。また、Ｘ線結晶構造解析によって得られる構造は、水溶液中の構造と異ならないことが知られているし、更に又、Ｘ線結晶構造解析の測定温度は二〇度℃であるが、三七度℃との間のエネルギー差は僅かであって、温度差による違いは極めて小さく、甲第六四号証において、【Ｐ８】博士らは、「分子動力学法で求められたバリン型とメチオニン型の構造の差は別途作成された分子動力学計算検討報告書（甲第七一号証）を参照すると、Ｘ線結晶構造解析、核磁気共鳴スペクトル分析で観測される蛋白質の動的ゆらぎの範囲内にある。」（甲第六四号証１４頁）、「バリンとメチオニンは物理化学的性質が似ていて、天然の蛋白質で置換される頻度も高く、置換によって蛋白質の安定性と機能とが損なわれない場合が多いことはよく知られている。」（同１４～１５頁）、「二四五番のバリンの位置はｔ―ＰＡの活性部位、阻害剤結合部位、基質結合部位のような機能に重要な部位ではなく、メチオニンへの置換が大きな影響をもつ可能性は極めて低い部位である。これらを考え合わせると、メチオニン型ｔ―ＰＡについてバリン型ｔ―ＰＡと明確に異なる機能上の差異が実測されない限り、両蛋白質は構造も機能も類似していると結論することが科学的判断と考える。」（同１５頁）と述べている。
このように、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの立体構造には有意な差が認められず、両者の差異はｔ―ＰＡ分子を構成する原子の熱運動の揺らぎの範囲内にあるものとみなければならない。そして、その事実をさらに明確に示したのが、甲第七一号証（三菱化成株式会社三菱化成総合研究所部長研究員【Ｐ９】博士作成の平成五年四月一二日付「分子動力学計算検討報告書」）である。同博士は、被告の実験報告書（四）（乙第七九号証）の分子動力学計算によって得られた結果が種々の仮定を設けた上での計算結果であるため、その信頼性に欠けることを考慮し、被告の実験報告書（四）よりもさらに正確に分子動力学計算を行い、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡとの動的な立体構造を比較している。その結果結局、同博士は、二四五位のアミノ酸残基がバリン残基からメチオニン残基に変換された被告ｔ―ＰＡの周辺残基のα炭素間の距離の差は、Ｘ線構造解析や核磁気共鳴スペクトル分析で観測される構造の熱運動の揺らぎの範囲内にある旨結論づけている（１７頁）。
（３）　反応速度に関する主張（乙第八〇号証〔実験報告書（五）〕）について乙第八〇号証（浜松医科大学第二生理学教室【Ｐ１０】助教授作成の平成四年一一月二〇日付実験報告書（五））には、バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡとのＰＡＩ―１による阻害反応を反応速度論的に解析して、前者は後者より速い速度で阻害される旨記載されている。


しかし、この報告書に対しては、その実験内容を詳細に批判する必要はない。何故ならば、この報告書においては、「ｔ―ＰＡとＰＡＩ―１の二次反応速度定数（Ｋｉ）を以下の式に従って求めることができる。」（１頁）として、２頁の冒頭に「式１」を示し、この「式１」を用いて表１（３頁）に記載の二次反応速度定数を求め、これを用いて図２を作成しているが、右「式１」は、ＰＡＩ―１が大過剰の場合に適用されるべき式であって、ＰＡＩ―１とｔ―ＰＡの濃度がほぼ等しい場合に適用されるべき式ではない。しかるに、実験報告書（五）によれば、「ＰＡＩ―１は昀終濃度（〔Ｉ〕）１０ｎＭで、ｔ―ＰＡは昀終濃度三三七・五ＩＵ／ｍｌ（約１０ｎＭ）で使用した。」（２頁）と記載し、両者の濃度はほぼ等しいものとされているから、この実験においては、ＰＡＩ―１が大過剰のときに適用される式ではなく、ＰＡＩ―１とｔ―ＰＡとの濃度がほぼ等しい場合に適用される式が用いられなければならなかったのである。すなわち、実験報告書（五）においては、ＰＡＩ―１とｔ―ＰＡの濃度がほぼ等しい条件で実験を行いながら、ＰＡＩ―１がｔ―ＰＡに比べて大過剰の場合に適用されるべき式を用いて計算しているのであるから、求められた結論には何の意味もない。
二　メチオニンｔ―ＰＡ（被告ｔ―ＰＡ）は、バリンｔ―ＰＡ（本件発明のｔ―ＰＡ）における二四五位のアミノ酸残基がバリン残基からメチオニン残基に置き換えられたものであるが、右置換はｔ―ＰＡの活性部位とは無関係な位置の一アミノ酸残基の置換であり、しかも、物理化学的性質の類似したアミノ酸残基の置換である。
１　バリンｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第三号証）とメチオニンｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第四号証）は殆ど同一といってもよいほどに酷似している。検甲第三号証は、二四五位のアミノ酸残基がバリン残基であるバリンｔ―ＰＡにおける一七六位のアミノ酸残基から二六三位のアミノ酸残基までの部分（クリングル２の部分）の立体構造モデルであり、検甲第四号証は、二四五位のアミノ酸残基がメチオニン残基であるメチオニンｔ―ＰＡにおける一七六位のアミノ酸残基から二六三位のアミノ酸残基までの部分（クリングル２の部分）の立体構造モデルであり、検甲第二号証の１、３、５、７、９は、何れも右バリンｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第三号証）を五方向から撮影したカラー写真であり、検甲第二号証の２、４、６、８、１０は、何れも右メチオニンｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第四号証）を五方向から撮影したカラー写真である。各モデルにおいて、二四五位のバリン残基とメチオニン残基の側鎖の炭素に結合した水素は緑色に、メチオニン残基の側鎖の硫黄は黄色にそれぞれ着色されている。甲第四〇号証の１（三菱化成株式会社総合研究所分析物性研究所部長研究員【Ｐ９】博士作成の「バリン型およびメチオニン型ｔ―ＰＡのクリングル２分子模型の作製」と題する書面）の記載からも明らかなように、右検甲第三号証のバリンｔ―ＰＡのクリングル２のの部分の立体構造モデル（分子模型）は、一九九二年一月一四日に発行された“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”誌三一巻一号二七〇～二七九頁に掲載された、原告会社の技術者等の著した“Ｃｒｙｓｔａｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｋｒｉｎｇｌｅ２　Ｄｏｍａｉｎ　ｏｆＴｉｓｓｕｅ　Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　Ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ａｔ　２．４－●　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ”（Ｔｉｓｓｕｅ　Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ＡｃｔｉｖａｔｏｒのＫｒｉｎｇｌｅ２領域の２．４－●分解能での結晶構造）と題する報文（甲第四〇号証の２）、右報文記載の実験の結果及び原告会社の技術者達が所有しているバリンｔ―ＰＡのクリングル２の部分のＸ線構造分析の結果得られた空間座標に基づいて作成されたものであるから、それが極めて精密であり正確なものであることは言うまでもない。また、メチオニンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の立体構造のモデル（分子模型）は、甲第四〇号証の１に記載のようにバリンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の分子模型から一定の推定によって作製されている。そこで、バリンｔ―ＰＡのクリングル２の立体構造モデルとメチオニンｔ―ＰＡのクリングル２の立体構造モデルとを対比すると、①　両者の立体構造は殆ど同一と言ってもよいほどに酷似している。②　二四五位のバリン残基もメチオニン残基も、各々ｔ―ＰＡの球状分子の内部の奥まった部位、すなわち、疎水領域に包み込まれており、分子表面には露出していない。
③　置換されたメチオニン残基は、周囲の各原子の位置に影響を与えることなくメチオニン側鎖の中に安定位置を得ている。


④　これは米国特許侵害訴訟における「（メチオニン残基は）蛋白の疎水性領域内に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出していない」し、「ｔ―ＰＡの内部の、非常につつみこまれた『クリングル』構造群の一つに位置している」ので、「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった」との【Ｐ１１】証人の証言（甲第二〇号証）が決して誤りでなかったことを示している。蛋白質中のあるアミノ酸残基が変化しても、変化したアミノ酸残基がもとの正常のアミノ酸残基に近似のアミノ酸残基であって、かつ、それが蛋白質の活性中心になく、また、立体構造に影響を与えないような「重要でない場所」で生起している場合には、該蛋白質の生物活性には変化を生じない。本件の場合におけるｔ―ＰＡのアミノ酸配列の二四五位がｔ―ＰＡの生物機能を発揮するために必須の構成部分にはなく、またメチオニンはバリンに極めて近似のアミノ酸である。原告が検甲第四号証（メチオニンｔ―ＰＡの立体構造のモデル）を検甲第三号証（バリンｔ―ＰＡの立体構造のモデル）と共に提出したのは、検甲第三号証の立体構造中の二四五位のバリン残基の位置には、その全体の立体構造を変化させることなしにメチオニン残基が位置し得るということを視覚的に明瞭にするためであって、それ以上のものではない。本件特許請求の範囲には、そのｔ―ＰＡが如何なる立体構造をとるべきかについては何ら規定されていないからである。被告は、乙第九四号証（バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの立体構造比較に関する意見書）を提出してバリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡとの立体構造の差異の有無を論じ、原告の提出したメチオニンｔ―ＰＡの分子模型（検甲第四号証）の構造は、メチオニン側鎖以外の原子位置に変更を与えずに分子力場計算プログラムＤＩＳＣＯＶＥＲによる計算を一部に用いた構造にすぎず、実際のメチオニンｔ―ＰＡ（クリングル２）の構造を反映しているものとはいえない旨主張する。しかしながら、被告の右主張は、乙第九四号証の内容を祖述したものであって、これに対しては、三菱化成株式会社三菱化成総合研究所部長研究員【Ｐ９】作成の平成五年九月二一日付「バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの立体構造比較に関する意見書と題する書面（乙第九四号証）に対する見解書」（甲第九〇号証）において詳細に反論を加えているとおりである。
２　酵素蛋白質には酵素が生物機能を発揮するために必須の構造部分と、単にその立体構造を保持するためだけに必要な構造部分があり、ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の位置は、ｔ―ＰＡ分子の内部の包み込まれたクリングル構造の中にあり、ｔ―ＰＡの活性部位、阻害剤結合部位、フィブリン結合部位のようなｔ―ＰＡの機能に重要な影響を与える部位ではない。
甲第六六号証（【Ｐ１２】著「プロテインエンジニアリング」〔株式会社東京化学同人一九八九年二月一五日第一刷発行〕）は、次のように述べている。「そこで目をもう少し大きく、地球の歴史の時間にまで広げてみよう。すなわち進化という過程をタンパク質のアミノ酸配列のレベルで眺めてみることにしよう。いろいろの生物が共通してもっているタンパク質がたくさんある。例えば今まで何回も登場した酸素を運ぶヘモグロビンというタンパク質は、ヒトのほか硬骨魚以上の脊椎動物ではすべてがもっているタンパク質である。しかしそれらのアミノ酸配列は非常によく似てはいるが決して同じではない。進化の過程で同じ生物機能をもったタンパク質のアミノ酸配列は変化してきているのである。これはもちろんそのタンパク質の遺伝子に進化の過程で突然変異が集積していった結果である。すなわち、進化も自然界が長い時間をかけて続けてきたプロテインエンジニアリングの結果なのである。具体的な例をシトクロムｃというタンパク質で見てみよう。（中略）図２０にはいくつかの生物種のシトクロムｃの一次構造を、ヒトのシトクロムｃを基準にして、どの部位でアミノ酸置換が起きているかを模式的に示してある。ヒトとサルの間ではわずかに一つのアミノ酸が変わっているだけである。それがウシ、ニワトリ、ハエ、酵母とだんだんヒトから分類学上で離れた生物になっていくと、それに比例してアミノ酸の違いの数が増えていく。我々は、違っているアミノ酸の数から、その生物が何万年前に共通の祖先から分かれて進化したかを計算することができる。ヒトとサルの間でわずか一個のアミノ酸だけしか違わないということは、ヒトとサルがごく昀近になって共通の祖先から別れたことを意味し、ヒトとウシの間では十個のアミノ酸変化があるということは、ヒトがサルよりもずっとずっと昔にウシと共通の祖先から別れたことを示している。（中略）しかし、ここでは本当の進化という専門の分野を離れて、進化という過程を自然界のプロテインエンジニアリングという視点で眺めてみよう。図２０を眺めて気づくことは、シトクロムｃのある部分はかなり生物種によって配列が違っているのに、ある部分ではどのシトクロムｃでもそのアミノ酸配列が先祖の形のまま保存されているということである。これはこの部分のアミノ酸配列が突然変異で変わってしまった生物はたとえ生まれたとしても歴史の中で生き続けてこられなかったことを意味している。すなわち、そのような部分はこのシトクロムｃというタンパク質がシトクロムｃとしての生物機能を発揮するために必須の構造部分であって、この部分のアミノ酸配列は、このタンパク質が生きた分子であるためには変えてはならない配列なのである。例えば七〇番から八〇番付近はそれに当たるが、この部分はシトクロムｃオキシダーゼと相互作用する大切な領域であることが現在知られている。シトクロムｃはヘムタンパク質であると述べたが、もう一つの保存された配列、一六番から二〇番の部分はヘムとの結合部位である。このことは我々がプロテインエンジニアリングを行う場合も軽率に手を触れてはいけない領域のあることを教えてくれる。しかし他の部分ではかなり配列が変化しており、一つの機能をもったタンパク質のその機能を損なわずに、種々のアミノ酸の置換を導入することが可能であることを教えてくれる。（中略）自然が行ってきた突然変異という技術を人工的に我々が行えるようになったのは、遺伝子工学と呼ばれる組換えＤＮＡの技法を確立したからである。」（４９～５３頁）


そして、甲第二〇号証（ウェルカム社におけるｔ―ＰＡの開発部門の責任者であった【Ｐ１１】証人の米国特許侵害訴訟における証言記録）中の「（メチオニン残基は）蛋白の疎水性領域内に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出していない」し、「ｔ―ＰＡの内部の、非常につつみこまれた『クリングル』構造群の一つに位置している」ので、「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった」との証言について、東京大学名誉教授【Ｐ１３】博士は、その鑑定書（甲第三二号証）において、次のように説明している。
（一）　【Ｐ１１】証人が、置換されたメチオニン残基は、「蛋白の疎水性領域に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出していない。」と証言しているのは、「このメチオニンという疎水性の側鎖を持つアミノ酸は分子表面に存在するのではなく、疎水性の側鎖を持つアミノ酸の密実につまった分子の内部に存在しているということを意味しています。この様な、分子表面に存在しないアミノ酸残基は抗体産生に関与する細胞と接触することができませんから、抗原決定基にはなり得ません。『抗体産生を生じさせ得る表面には露出していない』とは、そのことをいっているのです。」（３頁）。
（二）　また、【Ｐ１１】証言における、置換されたメチオニン残基は、「ｔ―ＰＡの内部の非常につつみこまれた『クリングル』構造群のひとつに位置している。」とは、「クリングル構造とは、ｔ―ＰＡ分子のある部分のポリペプチド鎖が、ドーナツ形を形成している構造部分のことを言います。『置換されたメチオニン残基が非常につつみこまれた『クリングル』構造群のひとつに位置している』とは、そのメチオニン残基が、ドーナツ形の構造のつつみこまれた内側の、従って球状の分子の内部の奥まった部位にあることを意味しています。」（３頁）と説明している。
（三）　さらに、置換されたメチオニン残基は、「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった。」とは、「置換されたメチオニン残基ということを遺伝子レベルで見れば、これは、二四五位のバリンをコードするＧＴＧがメチオニンをコードするＡＴＧに変わった、即ちＧ（グアニン）↓Ａ（アデニン）という変異を意味しています。ＧもＡも、いずれもプリン塩基を持ったヌクレオチドであり、この様なＧからＡ、またはＡからＧへの変異は自然界で昀も頻繁に起こっているものです。自然界で生起するさまざまな変異の内、生物活性にマイナスの変化を起こすものは、進化の課程で排除されて、生物活性に不利な影響を与えない変異だけが生き残ることになります。置換されたメチオニン残基が『検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった』ということは、このＧ↓Ａという変異は、生き残ることができる、即ち生物活性に変化を与えない変異であったということを意味しています。」（４頁）と説明している。
（四）　さらに、「ｔ―ＰＡはセリンプロテアーゼ領域やクリングル領域という活性部位を持っています。しかし、ｔ―ＰＡ分子の全ての部分が生物活性に直接関与しているのではありません。酵素蛋白質のアミノ酸残基の大部分は活性部位を構成している各部分を適性な位置に保って、一定の立体構造を保持するという消極的な役割を果たしているに過ぎません。特に球状構造の内部に存在しているアミノ酸は主として分子の全体の形を保持しそれによって活性に寄与するアミノ酸残基を空間的に適性な相互位置に保つという役割を果たしています。先に述べた様に、バリンからメチオニンへの変化は分子の内部での変化であり、従ってｔ―ＰＡ活性を発現するための必須部位と考えられているセリンプロテアーゼ領域やクリングル領域の活性部位には何ら影響を与えるものではありません。更に、二四五位という位置は、ｔ―ＰＡの立体構造を固定する役割を果たしているシスチン結合（Ｓ―Ｓ）に関与している二四六位（二四三位の誤記である。原告注記）のアミノ酸残基（システイン残基）のすぐ隣りに位置しているので、この置換によってｔ―ＰＡ分子の内部の構造ですら、有意な影響を受けるとは考えられません。バリンからメチオニンへの変化が『検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった。』のは、このような理由によるもので、当然だと思います。」（４～５頁）と説明している。
このように、バリンｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基がバリン残基からメチオニン残基に置き換っても、ｔ―ＰＡの立体構造には変化を生ぜず、メチオニン残基はバリン残基と同様に疎水性の側鎖を有し、球状分子の内部に包み込まれて存在しているので、ｔ―ＰＡの生物活性に有意の影響を与えない。また、東京大学名誉教授【Ｐ８】博士及び三菱化成株式会社総合研究所部長研究員【Ｐ９】博士作成の平成五年二月五日付「乙第七九号証　実験報告書（四）に対する意見書」（甲第六四号証）では、「ｔ―ＰＡの二四五番バリンの位置は触媒作用をはたす活性部位四七八番セリンと、プラスミノージエン・アクチベーター・インヒビター（ＰＡＩ）の結合部位とされる二九六番リジンと二九九番アルギニンとからは遠い。また二四五番バリン側鎖はフィブリン結合部位二三六番アスパラギン酸‥二三八番アスパラギン酸、二四二番トリプトファン、二五三番トリプトファンの側鎖とはβシートで形成される二四一～二五六番ループを挟んだ反対側にある。二四五番バリンは活性部位にも、阻害剤結合部位にもフィブリン結合部位にも直接の変化を与えていないことが理解されよう。」（１３～１４頁）と説明されている。
以上の説明によれば、二四五位のアミノ酸残基の相違が両ｔ―ＰＡの生物活性に差異をもたらさないことは明白である。
３　メチオニンとバリンとは共に非極性（疎水性）の側鎖を有し、物理化学的性質のよく似たアミノ酸である。
（一）　蛋白質を構成している二〇種類のアミノ酸は、そのＲ基（側鎖）の性質、特に極性、すなわち、生物学的ｐＨ（七・〇付近）で水と相互作用をする傾向如何によって、次の四つの群に分類できる。
（１）　非極性、すなわち疎水性のＲ基を持つもの
（２）　極性ではあるが、電荷を帯びていないＲ基を持つもの


（３）　負電荷を帯びたＲ基を持つもの
（４）　正電荷を帯びたＲ基を持つもの
バリンｔ―ＰＡにおけるバリン、メチオニンｔ―ＰＡにおけるメチオニンは、共に非極性のＲ基を持つアミノ酸であり、共に疎水性を示す。一方、ｔ―ＰＡの存在する生体内は水の存在する系であるから、蛋白質を構成しているアミノ酸残基の中で、親水性の側鎖は分子表面を形成し、疎水性の側鎖を持つアミノ酸残基は分子の内側により集まる傾向を示す。そして、バリンもメチオニンも前記のように疎水性の側鎖を有しているから、分子の内部に存在しているバリン残基がメチオニン残基に置き換っても、それによって球状分子の構造にさして変化が生じないのはこのためである。
（二）　バリンはメチオニンに昀も近縁であり、他のアミノ酸に比してメチオニンとの置換を昀も起こし易いアミノ酸である。
二つの遺伝子の塩基配列あるいは蛋白質のアミノ酸配列に類似性が認められるとき、それらの間には「ホモロジー（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）」があるという。そして、コンピュータを補助手段として用いて遺伝子又は蛋白質のホモロジー解析が種々試みられており、コンピュータによる遺伝子又は蛋白質のホモロジー解析において、バリンは他の一九種のアミノ酸の中で、メチオニンに昀も近縁であり、互換性の高いアミノ酸とされている。例えば、株式会社東京化学同人一九八六年六月二五日第一版第一刷発行の「日本生化学会編　続生化学実験講座１　遺伝子研究法Ⅰ　核酸の化学と分析技術」（甲第七二号証）所収の「２１コンピューターによる遺伝子のホモロジー解析」と題する報文において、筆者らはアミノ酸配列の比較に触れて、「多数の相同なタンパク質配列の解析から、“物理・化学的に性質がよく似たアミノ酸同士は進化の過程で置換を起こしやすい”ということが明らかにされている。一九〇のアミノ酸の組に対して、置換頻度がすでに定量的に与えられている。アミノ酸の物理・化学的性質をその体積と極性で代表させ、異なるアミノ酸間の性質の違いの程度を表す“距離”（ｄ）をつくると、この距離と置換頻度との間には明らかな相関が認められる。したがって各アミノ酸の組に対して、置換頻度あるいは距離に基づいて、適当なスコアの値を付与することができる。」（三九〇頁）と述べ、一九〇のアミノ酸の組のスコア値を図２１・７（三九一頁）に示している。このスコア値は実際の値を一〇倍して示されているが、この数値が高ければ高い程相同性が高く置換が起こり易いことを表している。この図から、バリンを基準として、これと他の一九種のアミノ酸との組合わせのスコア値を拾ってみると、バリンとメチオニンの組合せには昀高のスコア値たる八二二が与えられている。このように、バリンをメチオニンに置換する場合の相同性は昀も高く、メチオニン以外のアミノ酸と置換する場合に比して、昀も置換を起こし易いことが知られるのである。甲第一八号証（特開昭六二―二六二三三号公報）は、被告が技術導入をした英国ウェルカム社の公開公報であるが、そこでは第１図にメチオニンｔ―ＰＡ（被告ｔ―ＰＡ）の代表的アミノ酸配列を示し、その比活性は「約五〇〇，〇〇〇ＩＵ／ｍｇ」とするとともに、「二四五番目の位置にメチオニンの代わりにバリンを有する以外は同一の配列を有」するｔ―ＰＡもその発明に含まれるとしてメチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡとを同効のｔ―ＰＡであるとして記載している。三　バリンｔ―ＰＡ（本件発明のｔ―ＰＡ）の二四五位のバリン残基がメチオニン残基に置換されても、米国第一出願当時の技術水準の下において、当業者は、バリンｔ―ＰＡと実質上同一のｔ―ＰＡ（被告ｔ―ＰＡ）が得られるであろうと予見することは可能であった。
１　ｔーＰＡのような酵素蛋白質のアミノ酸配列において、その酵素の生理活性を発揮させるために必須の構造部分と、一部のアミノ酸残基を置換しても、その酵素の生理活性に影響を与えない部分とが存在することは、米国第一出願当時から当業者の間で既に知られていた。例えば、株式会社東京化学同人一九七〇年九月五日第一版第一刷発行の「ペプチドとタンパク質」（甲第二四号証の１～３）には、酵素の活性中心について、「活性中心を構成しているアミノ酸はタンパク質の一次構造の上では互いに近接しているとはいえないが、分子が折りたたまれると空間的には同一場所に集中する。
酵素分子のアミノ酸の大部分は活性中心の各部分を適正な位置に保つという消極的な役割を果たしている。あとで述べるように、生物学的活性なペプチドは、その活性を損なうことなしに、ある種の基を付加したり、ある種のアミノ酸を除いたりして、化学的に修飾することができる。明らかにこのような分子は必要以上に過剰なアミノ酸を含んでいるわけである。」（一二六頁）、「タンパク質におけるすべてのアミノ酸が生物活性に本質的な役割を果たしているならば、生物学的“雑音”ともいえる遺伝的突然変異はその生物にとって致死的であり、したがって進化などはありえないことになる。しかしながら、タンパク質分子に過剰なアミノ酸が多く含まれていれば、突然変異はこれらのアミノ酸に起こる確率は大いにあるし、その場合にはその生体またはその種は生きながらえるのである。過剰なアミノ酸のほか、タンパク質はまた縮重したアミノ酸をもっている。すなわち、それらアミノ酸をよく似た他のアミノ酸と置き換えても生物活性は失われないが、それらを取除くと失活するようなものである。これらのアミノ酸の役割は分子の全体の形を保持し、したがって本質的な役割を果たすアミノ酸を空間的に適正な相互位置に保つことにある。」（一二七頁）と記載されている。


２　バリンとメチオニンは、共に非極性（疎水性）の側鎖を持つアミノ酸であり、タンパク質のアミノ酸配列を構成するものとして共通の性質を有していることが米国第一出願当時から当業者の間で既に知られていた。例えば、一九七二年に発行された「ＡＴＬＡＳ　ｏｆ　ＰＲＯＴＥＩＮ　ＳＥＱＵＥＮＣＥ　ａｎｄ　ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ　Ｖｏｌｕｍｅ　５」８９～９９頁に掲載された【Ｐ１４】らの「ＡＭｏｄｅｌ　ｏｆ　Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ　Ｃｈａｎｇｅ　ｉｎ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」と題する報文（甲第七三号証、第八五号証）には、アミノ酸残基の一部が置換しても蛋白質の基本的な機能が変化しない中立変異の実例が多数収録されており、ｔ―ＰＡはセリンプロテアーゼの一種であるが、セリンプロテアーゼに属する
エラスターゼ、トリプシン、
キモトリプシンの間で、バリン残基（ｖａｌ）がメチオニン残基（Ｍｅｔ）に変換していても機能に変化を生じない中立変異の実例が示されている。そして、同報文では、そのような中立変異の中でもバリン残基（Ｖａｌ）からメチオニン残基（Ｍｅｔ）への変異は昀も交換頻度の高いものの一つに挙げられている（甲第七三号証訳文２頁図９―１１の横軸上に示されている「バリン」欄と縦軸上に示されている「メチオニン」欄との交点には★記号が付されているが、この★記号は「点突然変異の許容される比率」が４０以上と昀も交換頻度が高い場合であることを示している。）。【Ｐ１４】の開発したこの置換頻度（あるアミノ酸が別のアミノ酸にどの程度変わりやすいかという頻度）のデータは、現在でも『ホモロジーマトリックス』という図形として当業者の間で汎用されている（甲第一〇一号証８９頁、９２頁参照）。
また、東京工業大学教授【Ｐ１５】博士作成の平成五年九月一〇日付意見書（甲第八〇号証）によれば、キニン系、血液凝固系に関与する多くのセリンプロテアーゼについては一九七〇年代に構造と機能の相関に関する研究が進展しており、セリンプロテアーゼのアミノ酸残基の役割を予測することは可能であった（５頁）。さらに、検甲第三号証（本件発明のバリンｔ―ＰＡの立体構造モデル）と検甲第四号証（被告のメチオニンｔ―ＰＡの立体構造モデル）に示されるように、ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基は、球状のｔ―ＰＡ分子の表面には存在せず、その内部に包み込まれて存在している。この点について、東京大学名誉教授【Ｐ１３】博士作成の平成三年一一月一一日付鑑定書（甲第三二号証）では、「酵素蛋白質の多くは、分子が伸びたり縮んだり折り畳まれたりして球状の密実な立体構造をとっています。ｔ―ＰＡも球状の立体構造を持つ酵素蛋白質です。ｔ―ＰＡは生体内において水性の雰囲気下に存在しています。アミノ酸の側鎖には親水性のものと疎水性のものとがあって、水性の雰囲気下で蛋白質が球状の立体構造をとる場合には、疎水性の側鎖の部分はできるだけ水に触れまいとして互いに球状構造の内部にもぐり込み、親水性の側鎖を持つ部分が表面に並んで全体として球状の構造をとることになります。こうして内部に疎水性の側鎖を持つ部分が密実に集まった球状蛋白質が出来上がります。『メチオニン残基は蛋白の疎水性領域に埋没し』とは、このメチオニンという疎水性の側鎖を持つアミノ酸は分子表面に存在するのではなく、疎水性の側鎖を持つアミノ酸の密実につまった分子の内部に存在しているということを意味しています。この様な、分子表面に存在しないアミノ酸残基は抗体産生に関与する細胞と接触することができませんから、抗原決定基にはなり得ません。『抗体産生を生じさせ得る表面には露出していない』とは、そのことをいっているのです。」（２～３頁）と説明されており、本件発明のｔ―ＰＡにおける二四五位のバリン残基（ｖａｌ）も、被告ｔ―ＰＡにおける二四五位のメチオニン残基（Ｍｅｔ）も、疎水性のアミノ酸であるために、球状のｔ―ＰＡ分子の内部に埋没して存在しており、それらがｔ―ＰＡ分子の機能あるいは挙動に影響を及ぼす位置にあるアミノ酸残基でないことは明らかである。


これに対し、被告は、一九九〇年発行のザ・ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー、二一一巻九七五～九八八頁（乙第一一四号証）に掲載された「Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃｏｒｅｓ　Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓｉｎ　Ｐｏｉｎｔ　Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ａｓ　Ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｉｎ　Ｇｌｏｂｉｎ　Ｔｅｒｔｉａｒｙ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」と題する報文の「水との接触表面のうち少なくとも九〇％がタンパク質に覆われているもののみを、中心部のアミノ酸残基とみなした。それらのアミノ酸残基は、埋没した核のアミノ酸残基となっている可能性が高い。」との記載、一九七五年三月に発行されたＮａｔｕｒｅ二五四巻三〇四～三〇八頁（乙第一一五号証）に掲載された「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｖａｒｉａｎｔｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｆｏｌｄｉｎｇ」と題する報文の「溶媒と接触できるところがアミノ酸残基の接触表面積の五％以下である場合には、そのアミノ酸残基は埋没していると定義されている。」との記載、一九七九年二月に発行されたＮａｔｕｒｅ二七七巻四九一～四九二頁（乙第一一六号証）に掲載された「Ｓｕｒｆａｃｅ　ａｎｄ　ｉｎｓｉｄｅ　ｖｏｌｕｍｅｓ　ｉｎ　ｇｌｏｂｕｌａｒ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ」と題する報文の「二〇〇一個の埋没残基（２０●２の接触表面積以下のもの）と三二二〇個の接触残基（２０●２以上のもの）のサンプル中における二〇個のアミノ酸のモル分配率。」との記載を挙げるとともに、他方、甲第九〇号証（三菱化成株式会社三菱化成総合研究所部長研究員【Ｐ９】博士作成の平成五年九月二一日付「バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの立体構造比較に関する意見書と題する書面（乙第九四号証）に対する見解書」）５頁には、メチオニンｔーＰＡのメチオニン残基（Ｍｅｔ）の露出表面積一三・一三●２は全表面積一一九・六●２の一一％とされているから、乙第一一六号証の定義に従えば、それは「埋没残基」であるが、乙第一一四号証及び乙第一一五号証の定義に従えば、メチオニン残基（Ｍｅｔ）はｔ―ＰＡ分子の内部に埋没していないことになり、いずれにせよ米国出願当時は勿論現在も、それが分子内部にあるかどうかは当業者が予測が出来ない旨主張している。


しかし、右乙第一一四号証の露出表面積の算出方法に従えば、メチオニンｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第四号証）におけるメチオニン残基（Ｍｅｔ）の露出表面積の割合が全表面積の八・一％となることは甲第九七号証（三菱化成株式会社総合研究所リサーチフェロー【Ｐ９】博士作成の平成五年一二月一七日付「被告準備書面（１４）の立体構造関係の主張に対する反論書」）５頁に示すとおりである。したがって、乙第一一四号証の定義に従っても、また乙第一一六号証の定義に従っても、メチオニンｔ―ＰＡのメチオニン残基（Ｍｅｔ）は「埋没残基」にほかならない。なお、被告指摘の乙第一一五号証の三〇六頁のＴａｂｌｅ　２において注記されている、露出表面積が全表面積の五％以下であればそのアミノ酸残基は分子内部に埋没しているとするという定義は、決して一般的、普遍的なものではなく、「この報文に記載の作業を行うための定義（ａ　ｗｏｒｋｉｎｇ　ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）」にすぎない（乙第一一五号証三〇七頁右欄４１～４４行）。このように、ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基がバリン残基（ｖａｌ）であれ、メチオニン残基（Ｍｅｔ）であれ、それらは分子の内部に埋没しており、外部には露出していない。そして、その事実は、被告の主張するような曖昧な事実では決してなかった。だからこそ、被告製法の開発を担当していたウェルカム社の【Ｐ１１】証人は、米国の法廷において、「その異なったアミノ酸はｔ―ＰＡの内部の非常につつみこまれた『クリングル』構造群の一つに位置している」（甲第二〇号証訳文１２頁）と証言したのである。そして、球状のｔ―ＰＡ分子の内部に埋没しているこのような部位が活性部位でないことは疑いを容れる余地がない。甲第九九号証（【Ｐ１６】著「新生化学上巻」、原文は一九八二年発行）には、「酵素の基質特異性の研究から、基質分子と、基質分子が結合して触媒反応を受けるべき……触媒部位ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｓｉｔｅと呼ばれる酵素分子の表面上の特異的領域との間に相補的な『鍵と鍵穴』の関係があるという概念が生まれるに至った。」（二四四～二四五頁）と記載されており、酵素の活性は分子の内部につつみこまれたところにあるのではなくて、球状分子の表面の鍵穴の部位にあることが明らかにされており、また、甲第一〇〇号証（一九七〇年発行の【Ｐ１７】著「生化学」）には、「酵素は触媒作用を持つタンパク質である。すなわち、それは反応の途中において消費されたり変質されたりすることはなく、反応速度を促進するものである。この触媒作用はタンパク質の表面に一様に分布されているものでなく、活性中心と呼ばれる或る特定の部位に極在している。」（八〇頁）と記載されており、酵素の触媒作用を果たす部分は蛋白質の内部にあるのではなくて、その表面のしかも活性中心と呼ばれる特定の部位にあることが説明されている。以上を要するに、バリン残基（ｖａｌ）とメチオニン残基（Ｍｅｔ）とは、分子の機能を変化せしめることなしに互換性のあることが米国出願当時の技術水準の下においても当業者の間で広く認識されていたのである。３　そして、そのような技術水準を考慮し、東京大学名誉教授【Ｐ１３】博士は、その鑑定書（甲第三二号証）の中で、「置換されたメチオニン残基は上記の様にｔ―ＰＡの内部の非常につつみこまれたクリングル構造群のひとつに位置していて、分子表面には露出しておらず疎水性領域に埋没しているとされていますが、その様な位置のアミノ酸残基がバリン残基からメチオニン残基に置換したとき、得られるｔ―ＰＡの活性に影響はないであろうと、一九八二年当時予測することは可能だったでしょうか。」との問に対し、「既に述べた様に、二四五番目のバリン残基は分子表面に存在するのではなく、分子内部を構成する疎水性領域内に埋没した位置にあり、しかもｔ―ＰＡの構造を固定する役割を果たしているシスチン結合を構成している二四三位のシステイン残基のすぐ隣りに位置しているので、このバリン残基を、同じく疎水性アミノ酸であるメチオニン残基で置き換えても、ｔ―ＰＡの分子の立体構造に変化を与えず、又、その生物活性は変化しないと予想することができます。」（５～６頁）と答えている。したがって、当業者が、ｔ―ＰＡの機能及び挙動に影響を及ぼさない分子内部に埋没して存在し、しかも機能に影響を及ぼさないメチオニン残基（Ｍｅｔ）とバリン残基（ｖａｌ）との置換によって、ｔ―ＰＡの作用になんらの変化も生じないと予測することは当然である。被告は、乙第二六号証（【Ｐ１８】のＰＣＴ特許出願明細書）を引いて、同明細書には「疎水性」を示す「ハイドロパシック・インデックス」が記載されているが、それによるとバリンの疎水性度は四・二であるのに対し、メチオニンの疎水性度は一・九であって、その差は二・三であるが、同明細書には、「ハイドロパシック・インデックス」の数値の差が約±１の範囲内にはいるとき「首尾良く置換される」と記載されているから、バリンからメチオニンへ「首尾良く置換される」かどうかは分からない旨主張する。


しかしながら、本件発明の明細書の発明の詳細な説明には、「本明細書に於いて、『ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子』又は『ヒトｔ―ＰＡ』又は『ｔ―ＰＡ』は、微生物培養系又は細胞培養系により産生され、プロテアーゼ部分を含み且つヒト組織に天然に存在する組織プラスミノーゲン活性化因子に対応する生物活性形態のヒト外因性（組織型）プラスプラスミノーゲン活性化因子を意味する
本発明により産生されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子タンパクは、決定されたＤＮＡ遺伝子及び推定アミノ酸の配列決定によって定義されている
各固体毎に天然のアレル変異体が存在し及び／又は発生することは理解されよう
これらの変異は、全配列に於ける一個以上のアミノ酸の相違、又は配列中の一個以上のアミノ酸の欠失、置換、挿入、転位もしくは付加によって示される
更にグリコシル化の位置及び程度は宿主細胞環境の性質に依存するであろう
組換ＤＮＡ技術を使用して、例えば、基本となるＤＮＡの特定の部位に突然変異を誘発することにより、一個又は複数のアミノ酸の置換、欠失、付加又は転位によって種々変性された種々のヒト組織プラスミノーゲン活性化因子誘導体を製造することが可能である
本明細書中で特に説明するヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の一般的特性である必須のクリングル（ｋｒｉｎｇｌｅ）領域とセリンプロテアーゼ領域とを維持しているが他の部分は前記の如く変性された誘導体の製造も可能である
ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子中の前記の如きアレル変異及び変性は、全て本発明の範囲内に包含される
」（公報（１）７欄２８行～８欄１５行、公報（２）１０欄３２行～１１欄１９行）との記載、及び「更に、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の本質的特徴である活性が実質的に維持されている限り、物理的及び生物学的に類似した他の近縁のヒト外因性（組織型）プラスミノーゲン活性化因子も本発明の範囲内に包含される
」（公報（１）８欄１５～１９行、公報（２）１１欄１９～２３行）との記載がある
一九七六年七月二一日第五刷発行の【Ｐ２０】著【Ｐ１３】訳「ペプチドとタンパク質」（甲第二四号証の１～３）に「生物学的活性なペプチドは、その活性を損なうことなしに、ある種の基を付加したり、ある種のアミノ酸を除いたりして、化学的に修飾することができる
」と説明されていることからも明らかなように、右の明細書の各記載は、ｔ―ＰＡについても、米国第一、第二出願当時公知なものとなっていたそのような化学的修飾の手法を適用することによって変異体や誘導体を積極的に製造することが可能であることを述べたものであって、決して根拠のない単なる着想を記載したものではない
被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）の製法は、本件発明の明細書に記載されている方法と全く同様に、メラノーマ細胞由来のｔ―ＰＡｍＲＮＡを逆転写酵素によって逆転写してｔ―ＰＡｃＤＮＡを得、これをベクターに組み込んで発現ベクターとし、該発現ベクターで宿主細胞たるチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞を形質転換して形質転換された宿主細胞を得、次いでこれを培養してｔ―ＰＡを産生せしめているのであるが、メラノーマ細胞由来のｔ―ＰＡｍＲＮＡを逆転写することによってｃＤＮＡを得るに当たって、ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基をコードしているコドン（ＧＴＧ）が、誤ってＡＴＧと転写されたｔ―ＰＡｃＤＮＡをそのままベクターに組み込んで発現ベクターとして用いたために、二四五位のアミノ酸残基がバリン残基ではなくてメチオニン残基に置換したｔ―ＰＡ（メチオニンｔ―ＰＡ）を得ているのであって、その製法は、本件発明の明細書に記載されている各発明の目的と全く同一の目的を解決する手段として開発された製法であり、その手段自体も本件発明の明細書に記載されているところと何ら異ならない
ただ、その手段を実現するに際して、クローニングの過程においてクローニングエラーを生じ、塩基配列中の一つの塩基たるグアニン（Ｇ）がアデニン（Ａ）に替ったｃＤＮＡをそのまま用いたために二四五位のバリン残基がメチオニン残基に置換したｔ―ＰＡ（メチオニンｔ―ＰＡ）が産生されたのである
この点について、大阪大学細胞生体工学センター教授【Ｐ２１】博士作成の平成四年六月四日付陳述書（甲第三八号証）には、「ＧＩ社がクローニングエラーによって生じた二四五位のアミノ酸残基がバリンからメチオニンに置換したヒトｔ―ＰＡｃＤＮＡを取得し、その発現を行ったことは少なくともヒトｔ―ＰＡの製法という観点から見れば、何の科学的意義も認められない
」（３頁）と記載されている
しかも、米国第一出願当時の技術水準においても、かかる誤った塩基配列を含むｃＤＮＡを正規の塩基配列のｃＤＮＡに戻すことが極めて容易であることは、【Ｐ２１】教授が平成四年六月三〇日の証人尋問において証言しているとおりである（平成四年六月三〇日付証人調書九丁表）
したがって、かかる正規の塩基配列のｔ―ＰＡｃＤＮＡを用い、改めて、宿主細胞の形質転換を行うならば、何時でも、正規のｔ―ＰＡ（バリンｔ―ＰＡ）を産生することのできる形質転換された宿主細胞が得られるにも拘らず、被告は、かかるクローニングエラーを含んだ宿主細胞を用いてｔ―ＰＡの製造を行っているのである
すなわち、【Ｐ１１】証人の証言（甲第二〇号証）にあるように、「ヒトｔ―ＰＡ分子中の一個のアミノ酸の変化は、計画された、あるいは設計による変化ではなかった
」（甲第二〇号証訳文１３頁４～６行）のであり、それは「クローニングエラー」であった（同頁８行）のであり、該残基は、「蛋白の疎水性領域内に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出していない」し（同１１頁４～５行）、「ｔ―ＰＡの内部の、非常につつみこまれた『クリングル』構造群の一つに位置している
」（同１２頁下から５行以下）ので、「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった
」（同１２頁下から６行以下）


しかしながら、被告主張の第一の誤りは、「ハイドロパシック・インデックス」を「疎水性度」と訳した点である。「Ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃ　Ｉｎｄｅｘ」は、「疎水性度」を意味しない。それは、「疎水性度」と関連はするが、アミノ酸残基が蛋白質の内部に埋もれている場合と、表面に露出している場合の統計的な比率から算出された係数であって、「ハイドロパシック・インデックス」は「疎水性度」の値を示すものではない。バリン残基（ｖａｌ）の「ハイドロパシック・インデックス」が四・二であるのに対して、メチオニン残基（Ｍｅｔ）のそれが一・九であるというのは、それらの残基の疎水性度を示す値ではない。また、乙第二六号証の明細書には、「ハイドロパシック・インデックス」の数値の差が約±１の範囲内にはいるとき「首尾良く置換される」と記載されてはいるが、同明細書が引用している【Ｐ１９】の一九八二年発行のＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ一五七巻一〇五頁（甲第九八号証）に掲載された【Ｐ１９】の報文にもこのことは全く記載も示唆もされていない。そればかりでなく、そもそもかかる技術常識自体が存在しないのであって、右記載は同明細書の筆者の誤解に基づく記述というほかない。
４　東京工業大学教授【Ｐ１５】博士作成の意見書（甲第八〇号証）には、米国第一出願当時、既にバリン及びメチオニンの各側鎖の疎水性が定量的に測定されており、極めて近似の値をとることが知られており、両者が蛋白質の立体構造形成の上で近似の挙動をとることが予測できたこと、さらに一九八二年以前に知られていた多くの「中立変異（基本的に蛋白質の機能が変化しないアミノ酸残基の置換）」の諸例の中で、バリン残基↓メチオニン残基の変異は昀も頻度の高いものの一つとして数えられていたこと、また、バリン残基↓メチオニン残基の変異は安定性にも大きな違いを与えない例に分類されていたこと、さらに、セリンプロテアーゼについても、バリン残基の箇所のアミノ酸配列がメチオニン残基となっているセリンプロテアーゼが既に多く知られていたこと（ｔ―ＰＡもセリンプロテアーゼの一種である。）等を挙げ、「活性中心にないバリン残基をメチオニン残基に置換しても機能を損なわないであろうという予想」が一九八二年当時可能であったことを明らかにしている。【Ｐ１５】教授の右見解は、【Ｐ１３】東大名誉教授作成の意見書（甲第三二号証）及び【Ｐ８】東大名誉教授等作成の乙第七九号証実験報告書（四）に対する意見書（甲第六四号証）の記載と全く揆を一にするものである。四　アミノ酸配列の限定に関する被告主張に対する反論被告は、本件発明の出願経過に照すと、本件発明は、アミノ酸配列の限定要件が付加されてはじめて特許査定されたものであり、またその限定要件が付加された理由からみて、本件発明の技術的範囲は、本件アミノ酸配列を有するｔーＰＡだけに限定され、それと異なるアミノ酸配列を有するｔーＰＡは、本件発明の技術的範囲には属しない旨主張する。
また、被告は、本件発明の出願経過からみて本件発明のｔ―ＰＡは本件アミノ酸配列を包含するものに限定される旨主張するが、当該特許請求の範囲が出願人の出願段階における明細書の補正内容によって限定的に解釈されるべきか否かは、補正がなされた理由により決まる。
Ａ特許請求の範囲第１項に補正によって加えられた六九～五二七番目までの部分的アミノ酸配列の要件は、特許庁審査官がＡ発明の出願明細書に記載されており、実際に製造されたと認められたとしている三種の蛋白質（ｔ―ＰＡ）を特許請求の範囲に記載の発明におけるｔ―ＰＡとするという意味を持つ要件である。したがって、右補正は、出願人たる原告が右三種のｔ―ＰＡのいずれかと実質的に同一のｔ―ＰＡ或は均等のｔ―ＰＡが補正されたＡ特許請求の範囲第１項に記載の発明の技術的範囲に属すると主張することを禁ずるものではない。換言すれば、第一発明の技術的範囲には、右三種のｔ―ＰＡのみならずそれと実質上同一のｔ―ＰＡ或は均等のｔ―ＰＡが包含されるのである。この点について、甲第四三号証（米国ジョージ・ワシントン大学教授、【Ｐ２２】博士の宣誓供述書）には、「審査手続における禁反言（Ｆｉｌｅ　ｗｒａｐｐｅｒ　ｅｓｔｏｐｐｅｌ）」の適用を受けて、均等の主張が禁ぜられるのは、公知事実を回避するために特許請求の範囲が補正され限定された場合であって、たとえ出願過程において特許請求の範囲を減縮する補正がなされたとしても、その補正が当該発明を公知事実（先行技術）と区別するための補正でなかった場合には、均等の主張は決して禁じられないということが多数の判例を引用して明確に述べられており、右見解は、日本特許法の解釈としても参照されるべき貴重な見解である。また、その点は、ドイツ特許法の下においても全く同様に認められている（甲第九三号証の１～８）。


五　イ号方法の開発経過に関する被告主張に対する反論被告は、イ号方法は、本件発明とは全く独立して独自に開発されたものである旨主張するが、本件発明者の一人である【Ｐ２３】博士は、一九八二年七月二三日にスイス国ローザンヌで開催された会議において、オリゴヌクレオチドプローブ法を用いてｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニングに成功したことを報告しており、その場にはジェネティックス・インスティテュート（ＧＩ社）の研究者も出席していた。当時、ＧＩ社は、ようやく三種の一七マーから成るオリゴヌクレオチドのプールを八プール作ったにすぎない。そして、一九八二年当時、微量タンパクのｃＤＮＡのクローニングには確立された方法が存在していたのではなく、幾つかの方法から適切と思われる方法を選択していたにすぎなかったのであり、とりわけオリゴヌクレオチドプローブ法を用いれば間違いなくクローニングができるという保証は何もなかった。ＧＩ社は、【Ｐ２３】博士の報告により、自らのクローニング法に確信を得ることができ、その意味でＧＩ社のｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニングに大きく方向付けをしたのであって（甲第二九号証＝【Ｐ２１】鑑定書質問１・９）、本件発明とイ号方法の技術内容の評価には雲泥の差があり、イ号方法は、本件発明の明細書に開示されている技術をそっくりそのまま借用したものに他ならない
六　まとめ
以上に述べたとおり、本件発明のｔ―ＰＡは、Ａ及びＢ特許請求の範囲の記載文言そのままのアミノ酸配列を有するものには限定されず、それと実質上同一の物若しくは均等物も本件発明のｔ―ＰＡに該当するものと解すべきであり、イ号物件、イ号方法、イ号製剤、イ号細胞のいずれもが本件発明と実質上同一若しくは均等であると評価されるべきことは明らかである。
【被告の主張】
一　Ａ特許請求の範囲第一項に記載の発明（第一発明）についてＡ特許明細書の特許請求の範囲の記載内容及び発明の詳細な説明の記載内容並びにＡ発明の特許出願の審査過程に照すと、Ａ発明は、アミノ酸配列の限定要件が付加されてはじめて特許査定されたものであり、またその限定要件が付加された理由からみても、Ａ発明の技術的範囲は、本件部分的アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡに限定され、それ以外のアミノ酸配列を有するｔ―ＰＡは、Ａ発明の技術的範囲に属しない。
第一発明のｔ―ＰＡとイ号物件とは、前者の二四五位がバリン残基であるのに対し、後者の二四五位がメチオニン残基である点においてそのアミノ酸配列が相違しており、イ号物件は本件部分的アミノ酸配列をそっくりそのままには包含していない。したがって、イ号物件は第一発明の技術的範囲に属しない。仮に、原告主張のように、第一発明のｔ―ＰＡと実質上同一の物若しくは均等物であるか否かによって、本件特許権の侵害を構成するか否かを判断するとしても、その判断基準は、第一発明のｔ―ＰＡとイ号物件が、組換ｔ―ＰＡとして共通の性質を有するものであるか否か、すなわち前示のｔ―ＰＡの条件①、②及び特性①～⑤を有するか否かに求められてはならない。なぜならば、そうするとアミノ酸配列の限定条件が全く無意味なものとなってしまうからである。被告の実施した実験結果等によれば、第一発明のｔ―ＰＡとイ号物件は、二四五位におけるアミノ酸残基が相違する結果、生理活性だけでなく物理化学的性質も異なるものであることが明らかであるから、両者はその機能が相違している。仮に第一発明のｔ―ＰＡとイ号物件の生理活性及び物理化学的性質が同じであり、両者の二四五位のアミノ酸残基の置換が可能であるとしても、米国第一出願当時、そのことは当業者にとって全く予測ができなかった技術的事項であるし、現在においても実験等の確認を行なわない限り容易に予測のできない技術的事項である。したがって、本件では、置換可能性及び予見可能性のいずれの要件も欠いているから、イ号物件は第一発明のｔ―ＰＡと実質上同一の物あるいは均等物とはいえない。特に、Ａ発明は、米国第一出願当時、糖鎖が天然ｔ―ＰＡと異なるｔ―ＰＡが、天然ｔ―ＰＡと同種の生物活性を有することは予測できなかったとの理由で特許査定されたのであるから、米国第一出願当時第一発明のｔ―ＰＡと同じ性質を有するｔ―ＰＡとなるかどうかを予測できなかったイ号物件に、第一発明の技術的範囲が及ぶ余地はない。
二　Ａ特許請求の範囲第二項記載の発明（第二発明）について原告主張の第二発明に伴う「困難性」とは、単にその遺伝子組換技術による開発に時間や労力を要するということを言い換えたものにすぎず、仮にそこに本来の第二発明の技術上の困難性があるのであれば、第二発明の技術内容は、右の技術上の困難性を克服する具体的手段、方法によって特徴づけられ得るものでなければならない。ところが、Ａ特許明細書には、第一発明のｔ―ＰＡの製法として、米国第一出願当時一般的に知られていた遺伝子組換技術によってｔ―ＰＡを製造する方法が記載されているにすぎず、昀終目的産物のアミノ酸配列の要件のみが第二発明の技術的特徴となっている。また、Ａ発明の全出願経過からみても、第二発明は、昀終目的産物の特徴に依拠して特許査定されたことは明らかである。したがって、第一発明について述べたのと同一の理由により、イ号方法は、第二発明の技術的範囲に属しない。


原告の主張するように、本件発明者の一人である【Ｐ２３】博士は、一九八二年七月二三日にスイス国ローザンヌで開催された会議において、オリゴヌクレオチドプローブ法を用いてｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニングに成功したことを報告しており、その場にはジェネティックス・インスティテュート（ＧＩ社）の研究者も出席していた。しかし、そのプローブに利用できるアミノ酸配列の開示を含む本件発明の技術内容を初めて具体的に公表したのは、一九八三年一月二〇日発行のｎａｔｕｒｅ誌に掲載された“Ｃｌｏｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｃＤＮＡ　ｉｎ　Ｅ．ｃｏｌｉ”（ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子ｃＤＮＡのクローニングと大腸菌における発現）と題する報文（乙第一七号証）において、本件発明者らが、Ａ特許明細書記載の発現例（Ｅ．１．Ｇ、Ｅ．１．Ｉ）に関する知見を発表し、同報文第３図ＢにＡ特許明細書第５図と同内容の全長ｔ―ＰＡのアミノ酸配列を開示した時点である。被告は、その時点までにＣＨＯ（チャーニーズハムスター卵巣細胞）を形質転換させてイ号物件を発現させていたのであり、イ号方法は、第二発明とは全く独立に開発されたものであるのみならず、その製法の具体的内容においても、原告が技術上困難であるとする点について、その点を克服するための遺伝子組換技術に関する公知技術の具体的適用態様を異にするものであるから、イ号方法は原告の主張するようにイ号方法がＡ特許明細書に開示されている技術をそっくりそのまま借用したものなどとは到底いえない。したがって、この点でも、イ号方法は第二発明の技術的範囲に属しない。
三　Ｂ発明について
Ｂ特許請求の範囲に記載された形質転換体は、第二発明を実施するに当たり用いられる中間体に該当するものである。そして、Ｂ特許請求の範囲に記載された形質転換体についても、第二発明の場合と同様に、米国第一出願当時常法であった一般的な遺伝子組換技術による形質転換体が記載されているにすぎず、昀終目的産物であるｔ―ＰＡのアミノ酸配列（本件全長アミノ酸配列）の要件以外には何らの技術的特徴を見出すことができない。したがって、第一発明について述べたのと同一の理由により、イ号細胞はＢ発明の技術的範囲に属しない。四　Ａ特許請求の範囲第三項記載の発明（第三発明）について第三発明についても、特許請求の範囲には材料に用いるｔ―ＰＡのアミノ酸配列の要件以外には、特段の技術的特徴が記載されてはいない。したがって、第一発明について述べたのと同一の理由により、イ号製剤は、第三発明の技術的範囲に属しない。
第四　争点に対する判断
【本件発明の概観】
一　米国第一、第二出願当時の技術水準
１　米国第一、第二出願当時、天然ｔ―ＰＡに関しては、（一）　ヒトメラノーマ（黒色腫）セルライン（細胞株）がｔ―ＰＡを分泌すること、（二）　メラノーマ由来のｔ―ＰＡは免疫学的及びアミノ酸組成において正常組織から単離されたｔ―ＰＡと区別し得ない特性を有すること、（三）　比較的純粋な形態で単離されたｔ―ＰＡは高い活性を有する線維素溶解因子であること、（四）　メラノーマセルラインから精製したｔ―ＰＡはウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（略称ｕ―ＰＡ）に比較して線維素に対してより高い親和力を有していること、（五）　ｔ―ＰＡは、血液、組織抽出物、血管潅流液及び細胞培養物中には非常に低濃度しか存在していないため、血栓溶解剤としての可能性を更に深く研究することは困難であること、（六）　ヒト由来の他のタンパクを実質的に含まない高品質のヒトｔ―ＰＡを必要充分な量で製造するために昀も有効な方法は、組換ＤＮＡ技術の適用であること、が認識されていた（公報（１）４欄１９行～５欄２行）。
２　また、当然、天然ｔ―ＰＡの化学構造及び機能（生理活性）に関しては、（一）　分子量は、約七万～七万二〇〇〇であること（乙第一九、第二二、第二八号証）、（二）　特性①（プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能）を有すること（乙第二八号証）、（三）特性②（フィブリン結合能）を有すること（乙第二八号証）、（四）　特性③を有する（ボーズメラノーマ細胞由来のｔ―ＰＡに対する抗体に免疫反応を示す）こと（乙第二二、第二八号証）、（五）特性④については、一般的特性としてクリングル領域及びセリンプロテアーゼ領域を構成するアミノ酸配列（ただし、当時ｔ―ＰＡの全アミノ酸配列は未解明であり、両領域のアミノ酸配列、すなわち具体的な一次構造も未解明であった）を含有すること（公報（１）８欄７～１１行、５３欄４２～４３行、５４欄１３～３８行、第１２図、弁論の全趣旨）、（六）　特性⑤を有する（一本鎖または二本鎖として存在する）こと（乙第二八号証）、（七）二本鎖ｔ―ＰＡは、一本鎖分子がタンパク分解的開裂によりジスルフィド結合で接続された二個のポリペプチドになること（公報（１）５４欄１～５行）、血栓症患者に投与した治療実験では、血栓の溶解が起こっていること（乙第二〇号証）が知られていた。


３　一方、当時、組換ＤＮＡ技術に関しては、目的とする遺伝子を得る技術、組換ＤＮＡ分子を作成する技術、組換体を作る技術及び組換体の選択技術等のＤＮＡ（遺伝子）組換における基本的技術が知られており（乙第七六号証、弁論の全趣旨）、既に、これらの技術を用いてヒト血清アルブミン、ヒトインシュリン、α―インターフェロン、ヒト成長ホルモンなどの生理活性を有する蛋白質が生産されていた（乙第五二号証の２・３）。
二　本件発明の技術的課題（目的）
米国第一、第二出願当時の以上の技術水準からすると、当時ｔ―ＰＡは血栓溶解剤として有用な蛋白質であることが確認されていたものの、ヒトの組織を細胞培養して得られる天然ｔ―ＰＡを入手することができるにすぎず、また、その得られる量が極めて少ない上に、ｔ―ＰＡが非常に長い鎖構造であるために、血栓溶解剤としての研究開発を進めることが困難であったと認められる。一方、当時技術開発に進歩が著しかった組換ＤＮＡ技術、いわゆるバイオテクノロジーを用いて有用な蛋白質を生産することが実現しつつあり、世界各国においてｔ―ＰＡなどの有用物質の開発競争が繰り広げられていた（乙第七六号証、弁論の全趣旨）。しかし、前示のように、当時、組換ＤＮＡ技術によってある種の有用蛋白質を生産できることが知られていても、天然ｔ―ＰＡ自体からして微量しか入手できないことや、ｔ―ＰＡのｍＲＮＡはその濃度が極めて低い上に、非常に長い鎖構造であることなどの困難な技術的課題があったことから、ｔ―ＰＡが組換ＤＮＡ技術によって生産できることを確実に予測することは困難であった（甲第二九～第三一号証、第三三号証、第五三号証の１）。
このような状況下において、本件発明の技術的課題は、前示のｔ―ＰＡ及び組換ＤＮＡ技術に関する公知の知見を基にして、組換ＤＮＡ技術によるｔ―ＰＡの充分な量の生産及びｔ―ＰＡの血栓溶解剤としての開発にあった。
三　本件発明の技術的課題の解決
１　Ａ特許明細書の発明の詳細な説明欄には、組換ＤＮＡ技術によるｔ―ＰＡの製造方法、組換ｔ―ＰＡの活性検出及び産生レベルに関して次の記載がある。（一）　好適具体例の概説の項には、概略次のとおり、組換ＤＮＡ技術を用いて所望のｔ―ＰＡ（第一発明のｔ―ＰＡ）を産生するまでの基本的な製造工程が順を追って記載されている（公報（１）１７欄２６行～１９欄４４行）。（１）　ｔ―ＰＡを産生するヒトメラノーマ細胞を培養した。（２）　培養された細胞から細胞質ＲＮＡを単離した。（３）　オリゴｄＴカラムを用い全ｍＲＮＡをポリアデニル化形態で単離し、更にゲル電気泳動により全ｍＲＮＡをサイズ分画した。
（４）　各ゲル画分のＲＮＡを翻訳し、得られた蛋白質をｔ―ＰＡ特異的ＩｇＧ抗体で免疫沈降し、ｔ―ＰＡ特異的ＲＮＡを含むゲル画分を同定した。（５）　適切なＲＮＡ（２１～２４Ｓ）を対応する一重鎖ｃＤＮＡに転換し、該ｃＤＮＡから二重鎖ｃＤＮＡを製造した。ポリーｄＣを末端につなぎ、一種以上の表現型マーカーを含むプラスミドのごときベクター内に挿入した。（６）　前記のごとく調製されたベクターを使用して細菌細胞を形質転換し、クローン化ｃＤＮＡライブラリーを調製した。ｔ―ＰＡ中の既知のアミノ酸配列のコドンと相補的な放射活性標識ー合成デオキシオリゴヌクレオチドのプールを調製し、コロニーライブラリーのプローブに用いた。
（７）　ポジティブな（プローブに対して陽性反応を示した）ｃＤＮＡクローンからプラスミドＤＮＡを単離し配列決定した。
（８）　ｔ―ＰＡをコードしている配列決定したＤＮＡを適当な発現ベクターに挿入するために末端処理し、該発現ベクターを適当な宿主細胞に形質転換し、宿主細胞を培養により増殖させ、所望のｔ―ＰＡを産生させた。（二）　実施例のＥ．１の項には、次の技術内容が具体的に記載されている。（１）　発現例①、すなわち宿主細胞を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、発現プラスミドをｐ△ＲＩＰＡ°として発現した本件部分的アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡの製造工程の主要な工程（公報（１）２６欄２９行～３３欄３９行、２２欄３４～３９行、第６図。なお、公報（１）２２欄３４行の「第５図」は、「第６図」の誤記と認める。）。
（２）　全長ｔ―ＰＡのｃＤＮＡのヌクレオチド配列及びそれから推定される完全なｔ―ＰＡのアミノ酸配列等の化学構造（公報（１）３３欄４０行～３９欄２１行、２１欄２０行～２２欄３３行、第４図、第５図、６０欄８～１０行、第１２図）。
（３）　発現例②、すなわち宿主細胞を大腸菌、発現プラスミドをｐｔ―ＰＡｔｒｐ１２として発現した本件全長アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡの製造工程の主要な工程及び右ｔ―ＰＡの活性（線維素溶解能）試験の結果（公報（１）３９欄２２行～４０欄３４行、２４欄２２行～２６欄１行、第９図、２６欄２～２８行、第１０図）。


（三）　実施例のＥ．２の項には、発現例③Ａ、すなわち宿主細胞をＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）、発現プラスミドをｐＥＴＰＥＲとした本件
全長アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡについて、
（１）　第１１図に見られるように、ｔ―ＰＡ断片をそれぞれ部分的にコードしているｐＰＡ２５Ｅ１０、ｐＰＡ１７及びｐｔ―ＰＡｔｒｐ１２から調製された全長ｔ―ＰＡをコードする配列を含むプラスミド（ｐＥＴＰＥＲ）を構築したこと（公報（１）４５欄１７行～４８欄４４行）、
（２）　このプラスミドをＣＨＯ細胞にトランスフェクトし、目的とする形質転換されたＣＨＯ細胞を培地上に発生させて得たコロニーを数世代まで増殖させ、得られたコロニーを単離したこと（公報（１）４９欄１～１８行）が記載されている。もっとも、同項（公報（１）４５欄１７行～５０欄１４行、６０欄５～８行、第１１図〔特許異議答弁書提出時の補正書＝甲第二号証第１１図〕、６０欄１０～１２行、第１３図〔同補正書第１３図〕、第１４図）を始めとしてＡ特許明細書中には、発現プラスミドｐＥＴＰＥＲにより発現例③Ａ（本件全長アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡ）の発現に成功したことの明示の記載は見当たらないが、同項には、「トランスフェクトされ増幅されたコロニー中のｔーＰＡの発現は、Ｅ．１．Ｋ．１．ｂで説明した方法……と同様の方法で簡便に検定され得る。」と記載されていること（公報（１）４９欄２０～２４行）からすると、少なくともＥ．１．Ｋ．１．ａ，ｂ（公報（１）４１欄２０行～４２欄２０行）で説明されている方法で表１（後記（五））に示されているｐ△ＲＩＰＡ°を含むＥ．ｃｏｌｉ（大腸菌）培養抽出物の活性化測定方法と同じ方法（公報（１）４４欄１６～３３行）、すなわちｔ―ＰＡを含む溶液をプラスミノーゲン溶液とインキュベートした後に形成されるプラスミンを測定することによってｔ―ＰＡの発現の有無を検出することができることは示されている。
（四）　実施例のＥ．③の項には、発現例３Ｂ、すなわち宿主細胞をＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）とし、上記（三）の発現プラスミドｐＥＴＰＥＲと同様の方法で構築したｐＥＴＰＦＲを発現プラスミドとして産生された本件全長アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡの製造工程の主要な工程及び同発現例の増殖条件別の産生量が具体的に記載されている（公報（１）５０欄１５行～５３欄８行、６０欄５～８行、第１１図〔特許異議答弁書提出時の補正書＝甲第二号証第１１図〕、６０欄１０～１５行、第１３図〔同補正書第１３図〕、第１４図、第１５図〔同補正書第１５図〕、第１６図）。
（五）　発現例①、②につき、表１にはｐ△ＥＩＰＡ°で形質転換されたＥ．ｃｏｌｉ（大腸菌）培養抽出物が、表２にはｐｔ―ＰＡｔｒｐ１２で形質転換されたＥ．ｃｏｌｉ培養抽出物が、それぞれ抗ｔ―ＰＡ抗体活性（特性③）を示すことが数値データ（パーセント活性）をもって示されており、また、第７図にはｐ△ＲＩＰＡ°で形質転換されたＥ．ｃｏｌｉ培養抽出物が天然ｔ―ＰＡと同様の線維素溶解活性（特性①）を有することが示され、第１０図にはｐｔ―ＰＡｔｒｐ１２で形質転換されたＥ．ｃｏｌｉ培養抽出物が線維素溶解能（特性①）を有することが示されている（公報（１）４３欄１８行～４５欄１６行、２２欄４０～４３行、第７図、２６欄２～２８行、第１０図）。
（六）　発現例③Ｂにつき、表３にはｐＥＴＰＦＲで形質転換させたＣＨＯ細胞の増幅によってかなりの量のｔ―ＰＡが産生できることが示されている（公報（１）５１欄２２行～５３欄８行）。
なお、Ａ特許明細書中には、発現例①及び②については各培養抽出物が天然ｔ―ＰＡと同様の生理活性（特性①、③）を有することを確認した旨の記載があるのに対し、発現例③についてはこの確認をした旨の明示の記載がないけれども、同明細
書中には、
（１）　Ｅ．３．Ｂの項に、「……ｐＥＴＰＦＲを使用して……ＣＨＯ細胞……をトランスフェクトした。選択用培地……で発生した２１個のコロニーをアッセイするために、……線維素及びプラスミノーゲンを含む寒天プレート中の線維素の消化によって測定されるプラスミン形成を測定した。」、「次にＥ．１．Ｋ．１．ｂに記載した方法により、昀もポジティブなクローンのうち４個の細胞当りのプラスミン形成を定量的に検定した。……前記の如き定量測定により、４個の被検クローンが、……培地内ｔ―ＰＡ分泌を示すことが知見された。」と記載され（公報（１）５０欄４３行～５１欄１７行）、


（２）　表３の注（公報（１）５２欄１６～３４行）には、抗原抗体反応を利用して培地中のｔ―ＰＡを検出及び定量する方法として、ウサギ抗ｔ―ＰＡ抗血清のＩｇＧを使用したラジオイムノアッセイ法を用いたことが記載されているから、（１）記載のクローンの各測定をもって、発現例③Ｂの培養抽出物が特性①を有することの確認に代え、また、（２）記載のアッセイ（検定）をもって、同培養抽出物が特性③を有することの確認をしたものと考えられる。２　Ｂ発明の明細書の発明の詳細な説明欄には次の記載がある。（一）　プロモーターに関して、「哺乳動物細胞中で使用する場合、発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウイルス性物質によって与えられる。例えば常用のプロモーターは、ポリオーマウイルス、アデノウイルス２から誘導され、更に多くの場合サルウイルス４０（Ｓｉｍｉａｎ　Ｖｉｒｕｓ　４０　ＳＶ４０）から誘導される。ＳＶ４０ウイルスの初期（ｅａｒｌｙ）プロモーター及び後期（ｌａｔｅ）プロモーターが特に有用である。これは、いずれもＳＶ４０ウイルスの複製のオリジンを併せて含む断片として、ウイルスから容易に得られるからである（Ｆｉｅｒｓ、ｅｔ　ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、２７３：１１３（１９７８）参照）。」（公報（２）１７欄２８～３９行）、「後述の実施例では、……宿主細胞としてＣＨＯ細胞の使用、及びプロモーターとしてのＳＶ４０の複製のオリジンを含む発現ベクターについて記載する。」（１８欄４０～４４行）との記載がある。（二）　ＤＨＦＲに関して、「ｔ―ＰＡ及びＤＨＦＲタンパクの双方をコードしているＤＮＡ配列を含む本発明のベクターによってトランスフェクションを行なう好ましい宿主細胞を選択する際には、使用するＤＨＦＲタンパクのタイプによって宿主を選択するのが適当である。」（公報（２）１８欄１１～１６行）、「十分量のヒトｔ―ＰＡが細胞培養に於いて産生されるが、第二コード配列を用いて更に改良することにより産生レベルを更に向上することが可能である。この第二のコード配列はジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）を含み、このＤＨＦＲは外部制御パラメーター例えばメトトレキセート（ｍｅｔｈｏ－ｔｒｅｘａｔｅ、ＭＴＸ）の作用を受けるので、従って、ＭＴＸ濃度の調整によって発現を制御し得る。」（公報（２）１９欄５～１３行）、「ＤＨＦＲタンパクをコードしている配列の増幅を行なうには、ＤＨＦＲ活性の競合阻害剤であるメトトレキセートを濃度約２０～５０００００ｎＭで存在させて宿主細胞を増殖させる。有効濃度範囲は、勿論、ＤＨＦＲ遺伝子の性質、タンパク及び宿主の特性に依存する。従って、上記の上限値及び下限値は確定値ではない。」（公報（２）２０欄２７～３３行）、「本発明では、薬剤としてメトトレキセートを用いる。メトトレキセートは、これを摂取し得る細胞には普通致死性を有するが、制御されたＭＴＸレベルではＤＨＦＲコード配列をコードしている遺伝子の増幅により細胞が増殖することを可能にするという性質を有している。……本発明のこの点の重要性は、ＤＨＦＲ遺伝子の増幅が、他のタンパクをコードしている関連配列の増幅をも生起し得ることにある。」（公報（２）２２欄１８～３０行）、「基本的に、本発明は、ＭＴＸの存在下で、又は形質転換された細胞をＭＴＸで予備処理することにより、ｔ―ＰＡ配列の発現レベルを向上せしめる制御メカニズムを得るために、ＤＨＦＲ配列の増幅が関連タンパクをコードしている配列に与えるインパクトを利用している。」（公報（２）２３欄５～１１行）、「以下の実施例は本発明の代表例として示されたものであり限定的な性質を持たない。以下に記載の実施例に於いては、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞及び導入されるＤＨＦＲタンパクのコード配列の型に適したＣＨＯセルラインを宿主細胞として使用した。」（公報（２）２３欄１３～１８行）との記載がある。
３　これらの明細書の各記載内容を総合すると、
（一）　Ａ特許明細書中には、ＤＮＡ技術を用いてｔ―ＰＡを製造するための主要
な技術事項として、
（１）　全長ｔ―ＰＡのｃＤＮＡの塩基配列及びそれから推定されるアミノ酸配列（全長ｔ―ＰＡに対応するｃＤＮＡの開始コドン「ＡＴＧ」から停止〔終止〕コドン「ＴＧＡ」に至る（別紙目録六記載のマイナス三五番のメチオニンから五二七番のプロリンに至る五六二個の全アミノ酸配列を含む）、（２）　ヒトメラノーマ細胞から得られたｔ―ＰＡｍＲＮＡを起源とするｔ―ＰＡｃＤＮＡを組み込んだ発現ベクターを構築し、このベクターで大腸菌又はＣＨＯ細胞を形質転換し、この形質転換細胞を培養し、増殖させてｔ―ＰＡを産生させる各工程の具体例、
（３）　この具体例によりｔ―ＰＡが充分量産生したこと、（４）　産生したｔ―ＰＡが天然ｔ―ＰＡと同様の生理活性（特性①、③）を有す
ること
を確認したことが記載されていると認められる。


（二）　また、Ｂ発明の明細書では、ＣＨＯ細胞のような宿主細胞を用いる場合、ｔ―ＰＡとＤＨＦＲの双方をコードしているＤＮＡ配列を含む発現ベクターによって宿主細胞を形質転換させて使用することが記載されていると認められる。４　そして、これらの記載内容を含むＡ特許明細書及びＢ発明の明細書の全記載及び全図面を総合すれば、本件発明は、組換ＤＮＡ技術によってｔ―ＰＡを製造する際に必須のｔ―ＰＡの全アミノ酸配列を解明し、当業者であれば天然ｔ―ＰＡに代えて組換ＤＮＡ技術によって充分な量のｔ―ＰＡを実際に入手できる具体的な技術情報を開示し、医薬品（血栓溶解剤）としての市場認可に先立って必要とされる動物実験及び臨床実験を遂行するのに充分な質及び量のｔ―ＰＡを製造することを実施可能にし、本件発明が技術的課題とした事項を解決したものと認められる。【イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞は本件発明の技術的範囲に属する
か】
一　本件発明のｔ―ＰＡとイ号物件の対比
本件発明のｔ―ＰＡとイ号物件を対比すると、Ｎ末端から二四五番目のアミノ酸残基が、本件発明のｔ―ＰＡではバリン残基であるのに対し、イ号物件ではメチオニン残基である点で明確に相違し、右相違点の存在することは原告も自認するところである。そして、イ号方法はイ号物件を製造する方法であり、イ号製剤は、イ号物件の塩酸塩を有効成分とした血栓症治療用製剤であり（甲第八八号証、弁論の全趣旨）、イ号細胞は、これを適当な条件で培養したとき、イ号物件をコードしているＤＮＡの転写、翻訳によってイ号物件を産生する組換え発現ベクターで形質転換された細胞である。
したがって、右相違点について、イ号物件が本件発明のｔ―ＰＡと実質上同一若しくは均等であると認められない限り、イ号物件のみならず、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞もいずれも本件発明の技術的範囲に属しないことが明らかである。
二　原告の実質上同一若しくは均等の主張について
１　【結論】
原告は、イ号物件は本件発明のｔ―ＰＡと実質上同一若しくは均等であると評価されるべきであるから、結局、イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞は、いずれも本件発明の技術的範囲に属するとして、前記（第三【原告の主張】）のとおり、縷々主張する。しかしながら、以下に述べるとおり、原告の右主張はいずれも採用できず、イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞は本件発明の技術的範囲に属すると認めることはできない。
２　【イ号物件は本件発明のｔ―ＰＡと実質上同一若しくは均等であると評価され
るべきであるか】
（一）　明細書の記載に関する原告主張について
本件発明の明細書の特許請求の範囲の記載によれば、本件発明のうち、第一発明の構成要件の分説は、次のとおりになる。
（１）　ヒト細胞以外の宿主細胞が産生する（条件①）、ヒト由来の他のタンパク
を含有しない（条件②）、
（２）　プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能を有する（特性①）、フィブリン結合能を有する（特性②）、ボーズ（Ｂｏｗｅｓ）メラノーマ細胞由来のヒト組織プラスミノーゲン活性化因子に対する抗体に免疫反応を示す（特性③）、（３）　クリングル領域およびセリンプロテアーゼ領域を構成するアミノ酸配列を含有する（特性④）、一本鎖または二本鎖タンパクとして存在し得る（特性⑤）、
（４）　本件部分的アミノ酸配列を含む、
（５）　組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ―ＰＡ）そして、前認定のとおり、米国第一、第二出願当時、当業者にとって、（Ａ）組換ＤＮＡ技術に関しては、目的とする遺伝子を得る技術、組換ＤＮＡ分子を作成する技術、組換体を作る技術及び組換体の選択技術等のＤＮＡ（遺伝子）組換における基本的技術が知られており、組換ＤＮＡ技術を用いて、ヒトＤＮＡをヒト細胞以外の宿主細胞に導入し、これを培養して産生させ、次いでこれを分離回収する方法が一部のヒトタンパク質についてではあるが成功していたこと、（Ｂ）　天然ｔ―ＰＡが繊維素溶解能を有していることが知られていたこと、（Ｃ）　天然ｔーＰＡが特性①～⑤を有することが知られていたこと、（Ｄ）　本件部分的アミノ酸配列は米国第一、第二出願当時は未だ公表されていなかったが、Ａ特許明細書第５図にはその内容が明確に特定掲記されていることからすると、Ａ特許請求の範囲第１項の記載は、当業者にとって、文言そのものに明確を欠き、客観的、一義的に意味の定まらない部分は皆無ということになる。


特許発明の技術的範囲は、明細書の特許請求の範囲の記載に基づいて定められる（特許法七〇条）。もっとも、特許請求の範囲の記載文言だけでその技術的事項が客観的、一義的に明白とはいえない場合には、必要に応じて明細書の発明の詳細な説明を参酌することが許され、また、出願当時当業者にとって自明な事項（技術常識、周知慣用の技術）を参考とすることができる。しかしながら、当該特許発明に出願前全部公知等の重大かつ明白な無効事由が存するなど特段の事情のない限り、特許請求の範囲の記載に基礎づけられることなく発明の技術的範囲を定めることはできない。したがって、Ａ特許請求の範囲第１項の記載は、前示のとおり、当業者にとって、文言そのものに明確を欠き、客観的、一義的に意味の定まらない部分は皆無なのであるから、第一発明の技術的範囲は、前記（１）～（５）の構成要件分説のとおり、Ａ特許請求の範囲第１項に記載された全ての事項を要件とするものであり、その記載文言そのままのものに基づいて定めるべきものである。本件部分的アミノ酸配列は、天然ｔ―ＰＡが有する全長アミノ酸配列の該当部分のアミノ酸配列と同一であり（弁論の全趣旨）、Ａ特許請求の範囲にいう「以下の部分的アミノ酸配列を含んでいる」とは、Ａ発明のｔ―ＰＡは、少なくとも天然ｔ―ＰＡ中の六九番から五二七番までのアミノ酸配列であるところの、本件部分的アミノ酸配列を有する蛋白質であることを意味するものと解され、Ａ発明のｔ―ＰＡは、そのような本件部分的アミノ酸配列を包含するものに限定されるものと解さざるを得ない。また、Ｂ特許請求の範囲も当業者にとって、文言そのものに明確を欠き、客観的、一義的に意味の定まらない部分は皆無であるから、Ａ発明のｔ―ＰＡと同様の理由で、本件全長アミノ酸配列を有するものに限定されると解される。したがって、本件発明のｔ―ＰＡは、本件アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡに限定される。確かに、明細書の発明の詳細な説明には、原告指摘のとおり、「本明細書に於いて、『ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子』又は『ヒトｔ―ＰＡ』又は『ｔ―ＰＡ』は、微生物培養系又は細胞培養系により産生され、プロテアーゼ部分を含み且つヒト組織に天然に存在する組織プラスミノーゲン活性化因子に対応する生物活性形態のヒト外因性（組織型）プラスプラスミノーゲン活性化因子を意味する。本発明により産生されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子タンパクは、決定されたＤＮＡ遺伝子及び推定アミノ酸の配列決定によって定義されている。各個体毎に天然のアレル変異体が存在し及び／又は発生することは理解されよう。これらの変異は、全配列に於ける一個以上のアミノ酸の相違、又は配列中の一個以上のアミノ酸の欠失、置換、挿入、転位もしくは付加によって示される。更にグリコシル化の位置及び程度は宿主細胞環境の性質に依存するであろう。組換ＤＮＡ技術を使用して、例えば、基本となるＤＮＡの特定の部位に突然変異を誘発することにより、一個又は複数のアミノ酸の置換、欠失、付加又は転位によって種々変性された種々のヒト組織プラスミノーゲン活性化因子誘導体を製造することが可能である。本明細書中で特に説明するヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の一般的特性である必須のクリングル（ｋｒｉｎｇｌｅ）領域とセリンプロテアーゼ領域とを維持しているが他の部分は前記の如く変性された誘導体の製造も可能である。ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子中の前記の如きアレル変異及び変性は、全て本発明の範囲内に包含される。」（公報（１）７欄２８行～８欄１５行、公報（２）１０欄３２行～１１欄１９行）、「更に、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の本質的特徴である活性が実質的に維持されている限り、物理的及び生物学的に類似した他の近縁のヒト外因性（組織型）プラスミノーゲン活性化因子も本発明の範囲内に包含される。」（公報（１）８欄１５～１９行、公報（２）１１欄１９～２３行）との記載があり、右記載に従えば、組換ＤＮＡ技術で製造された、①　ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ヒトｔ―ＰＡ）及び、②　そのアレル変異体並びに、③ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子誘導体（ヒトｔ―ＰＡ誘導体）の三種類の蛋白質の全てが本件発明の技術的範囲に含まれるように見えなくもない。しかしながら、明細書中には、①については本件発明の明細書第５図に具体的構造の開示があるが、②及び③については、抽象的記載にとどまり、実際に本件アミノ酸配列を部分的に改変した蛋白質を創製し、かつその生理活性を確認したことを認めるに足る記載はなく、その具体的構造は全く開示されておらず、それを示唆する記載もない。原告は、発明の詳細な説明の右各記載について、一九七六年七月二一日第五刷発行の【Ｐ２０】著【Ｐ１３】訳「ペプチドとタンパク質」（甲第二四号証の１～３）に「生物学的活性なペプチドは、その活性を損なうことなしに、ある種の基を付加したり、ある種のアミノ酸を除いたりして、化学的に修飾することができる。」と説明されていることからも明らかなように、右各記載は、ｔ―ＰＡについても、米国第一、第二出願当時公知なものとなっていたそのような化学的修飾の手法を適用することによって変異体や誘導体を積極的に製造することが可能であることを述べたものであって、決して根拠のない単なる着想を記載したものではないと主張する。


しかしながら、特許法三六条四項は、明細書の発明の詳細な説明には、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易にその実施をすることができる程度に、その発明の構成を記載しなければならない旨規定している。独占的実施権が保障される特許は、出願人が完成した発明につき、明細書により当業者が発明を実施し得る程度に十分な開示をなすことを条件に、いわばその対価として与えられるものである。発明の開示に際し、自明な事項については、省略をすることが許されるが、その自明な事項とは、出願時の技術水準において、更に文献調査、実験などして研究するまでもなく、当業者が周知の知見として知得しているために、あらためてその点について説明教示を加える必要がない事項をいうものと解すべきであり、その程度に自明な事項でない限り、発明の開示は、当業者が明細書の開示により容易に発明の実施をすることができる程度に発明の構成の記載を命じたものというべきである。当業者は、発明の技術が属する分野における出願時の技術水準ないし公知技術のすべてを知っているという擬制が働くとしても、生化学を含む化学の分野においては、反応を理論的に予想できる場合も確かにあるにはあるけれども、実際に当該反応が生じるかどうかを実験もせずに確実に予想することは困難であることを考慮すべきである。かような見地から甲第二四号証の１～３を見ると、それは抽象的、一般的教示にとどまり、本件で問題となっているｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の置換について直ちに適用できるものとは考えられず、本件全証拠によるも、米国第一、第二出願当時、ｔ―ＰＡの構造活性相関が全て解明されていたことを認めるに足りる証拠はなく、まして、生化学を含め化学は結果を予測することが比較的困難な技術分野に属するものであって、ｔ―ＰＡ分子のあるアミノ酸残基との間に生じる反応が他の異なるアミノ酸残基との間に生じ、後者が前者と同じ挙動を示すとは直ちに言い難いことを併せ考えると、明細書の記載のみから当業者が本件発明における二四五位のアミノ酸残基（バリン残基）をイ号物件のアミノ酸残基（メチオニン残基）に置換することが容易であり、かつ、その置換体が本件発明のｔ―ＰＡと同じ活性を有することが容易に想到されるものであったと判断することは困難である。かえって、原告の右主張のとおりであるならば、そのような化学的修飾を加えた改変物質（変異体や誘導体）をも特許請求することができたはずであるのに、これを特許請求していないということは、出願人自身本件発明のｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基をイ号物件のようにメチオニン残基に置換することが容易に想到し得なかったからこそ、特許請求していないと推認することもできる。なお、本件発明は天然のヒトｔ―ＰＡと基本構造において同一の物質を製造することを目的とするものであるところ、ヒトの細胞ないし組織については、例えば、鎌型赤血球貧血症患者の血液中のヘモグロビンタンパク質に見られる如く、アミノ酸残基が一個置換されたのみでも全く異なる作用をすることがあることが公知であった（乙六一号証の１・２、第一八号証）にもかかわらず、本件発明の明細書には本件特許請求の範囲で明示された本件アミノ酸配列を置換した物質が本件発明のｔ―ＰＡと同じ活性を有することについて全く開示ないし示唆するところはない。したがって、原告の右主張は採用できない。
また、原告は、特許請求の範囲の記載文言に拘泥して、被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）のように、ｔ―ＰＡとしての基本的機能を同じくするにも拘らず、偶々そのアミノ酸配列中の一個のアミノ酸残基が相違するものが本件発明の技術的範囲に属しないものと認めるとすれば、組換ＤＮＡ技術の分野における特許は有って無きに等しく、有名無実化することは明らかであり、この技術分野において特許権は存立し得ないのと同様の結果が招来されることになろうと主張する。確かに、本件発明は、ｔ―ＰＡ及び組換ＤＮＡ技術に関する公知の知見を基にして、組換ＤＮＡ技術によってｔ―ＰＡを製造する際に必須のｔ―ＰＡの全アミノ酸配列を解明し、当業者であれば天然ｔ―ＰＡに代えて組換ＤＮＡ技術によって充分な量のｔ―ＰＡを実際に入手できる具体的な技術情報を開示し、医薬品（血栓溶解剤）としての市場認可に先立って必要とされる動物実験及び臨床実験を遂行するのに充分な質及び量のｔ―ＰＡを製造することを実施可能にしたものであり、組換ｔ―ＰＡの技術分野におけるその功績には大なるものがあったことが認められる。しかしながら、米国第一、第二出願当時技術開発の進歩が著しかった組換ＤＮＡ技術、いわゆるバイオテクノロジーを用いて有用な蛋白質を生産することが実現しつつあり、世界各国においてｔ―ＰＡなどの有用物質の開発競争が繰り広げられていたのであり、本件発明も、そのように世界的規模で発展を続けていた組換ＤＮＡ技術の成果を応用する発明であり、組換ＤＮＡ技術自体の独創性よりも応用の成果を幸いにも昀先に出願し得た点で特許査定されたものと認められる。したがって、本件発明の特許請求の範囲の解釈は、以上のような米国第一、第二出願当時の技術水準の下で判明していた組換ＤＮＡ技術の応用技術の成果として、その記載が一義的に明確か否かという観点からなされるべきものである。また、組換ＤＮＡ技術により本件発明のｔ―ＰＡとは異なるアミノ酸配列のｔ―ＰＡが発現した例としては、次のような例が明らかになっている。①　特開昭六一―二四七三八四号公報（乙第四八号証）には、「バウス（Ｂｏｗｅｓ）黒色腫細胞系列……からｃＤＮＡライブラリ（ｌｉｂｒａｒｙ）を作った」（四七三頁右下欄１８行～四七四頁左上欄３行）、「結果はクローニングした配列が発表（【Ｐ２３】〔Ｐｅｎｉｃａ〕ら、同書）された配列と四点（表２）で異なることを示した。」（四七五頁左下欄１～３行）との記載があり、表２は、七二番目がアラニン、一三九番目がグルタミン酸、二九四番目がロイシンである点で、本件発明のｔ―ＰＡのアミノ酸配列と相違している。


②　特開昭六一―一三九三八六号公報（乙第四九号証）には、「ヒト咽頭癌細胞デトロイト―五六二を培養し、常法に従ってこの培養物から全ＲＮＡを分離し、オリゴ４ＴセルロースクロマトグラフィーによりポリＡ＋ＲＮＡを単離した。」（四〇九頁右上欄９～１２行）との記載があり、ｔ―ＰＡ遺伝子を取り出そうとしたが、本件発明の明細書の第５図に記載のアミノ酸配列と比較すると、四番目及び三九九番目のアミノ酸残基が変化し、五番目から五〇番目までのアミノ酸を欠いたタンパク質を得た例が記載されている。
③　特開昭六一―一二二八八号公報（乙第五二号証の４）には、「Ｂｏｗｅｓメラノーマ細胞から単離されたｍＲＮＡから逆転写によりヒトｔ―ＰＡをコードするｃＤＮＡ遺伝子を得た。」（四九三頁左上欄２～４行）、「このｔ―ＰＡｃＤＮＡ遺伝子は前に発表されたヒトｔ―ＰＡの配列と、ヌクレオチドの数が異なり、図７に示したごとく一つのアミノ酸が置換されている」（四九四頁左下欄９～１１行）との記載があり、図７は、二四五番目のアミノ酸がメチオニンである点で、本件発明のｔ―ＰＡのアミノ酸配列と相違している。
右各発現例に弁論の全趣旨を併せ考えると、組換ｔ―ＰＡの技術分野においては、昀近では蛋白質工学の手法を用いたｔ―ＰＡの研究開発、特に誘導体を合成して効果の高いｔ―ＰＡを得ようとする研究開発が活発化しているものと認められるから、かかる技術状況の下で考えると、本件発明のｔ―ＰＡの全アミノ酸配列の解読が当時この分野で如何に重大な技術的意義を有したものであれ、明細書に具体的な技術的裏付けを欠いたまま、本件発明の出願後に開発される新しい発明の悉くを先取りして包含するような解釈を許すべきものでないことは理の当然である。したがって、原告の右主張も採用できない。
（二）　本件発明の出願経過について
（１）　Ａ発明の出願経過
証拠（甲第二、第一二～第一五、第一九号証、乙第一、第六、第九号証、弁論の全趣旨）によれば、Ａ発明の出願経過は次のとおりであると認められる。①　Ａ発明の特許出願の願書に昀初に添付された明細書（当初明細書）には、特許請求の範囲として、「ヒト由来の他のタンパクを実質的に含有しないヒト組織プラスミノーゲン活性化因子」にはじまる一五項が記載され、そのうち（８）項には「プラスミドｐ△ＲＩＰＡ°」の記載があったが、その後原告の提出した昭和六一年三月一〇日付手続補正書（乙第六号証）により、特許請求の範囲が「ヒト由来の他のタンパクを実質的に含有しない組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子」にはじまる一二項に補正され、特許庁審査官は、昭和六二年一月一三日付で右補正後の特許請求の範囲の記載に基づき、Ａ発明の特許出願について出願公告すべき旨の決定をした。
ところが、右出願公告後合計二八件の特許異議の申立があり、原告は、昭和六三年一二月一五日付手続補正書（甲第二号証）により、特許請求の範囲を、「ヒト細胞以外の宿主細胞が産生する、以下の特性を有する、ヒト由来の他のタンパクを含
有しない組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子：
１）　プラスミノーゲンをプラスミンに変換する触媒能を有する２）　フィブリン結合能を有する
３）　ボーズ（Ｂｏｗｅｓ）メラノーマ細胞由来のヒト組織プラスミノーゲン活性化因子に対する抗体に免疫反応を示す
４）　クリングル領域およびセリンプロテアーゼ領域を構成するアミノ酸配列を含有する
５）　一本鎖または二本鎖タンパクとして存在し得る。」にはじまる三項に補正した。原告が特許庁審査官宛てに提出した同日付の上申書には、「請求に係る組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の特性を明確にするため、該因子の生物学的並びに理化学的性状を特許請求の範囲に記載した。」（乙第九号証の２頁１０行～１３行）との記載がある。


②　しかし、特許庁審査官は、平成二年三月三〇日付で右特許異議の申立は理由があるものと決定（甲第一三号証）するとともに、同日付でＡ発明の特許出願について特許異議の決定に記載した理由によって拒絶すべきものと認める旨の拒絶査定（甲第一二号証）をした。右特許異議の決定では、「出願人も答弁書の中で、『（組換ｔ―ＰＡが）天然ｔ―ＰＡと基本的に同じ生理活性を有するものであるか否かも予測することが出来なかった。』（答弁書第三五頁参照）と述べているように、糖蛋白質についてはそのアミノ酸部分が同一で、その糖鎖部分のみが相違しただけであっても、目的とする糖蛋白質の生物学的性質（即ち、生理活性等）を予測することは困難であった。まして、糖蛋白質の生物学的性質の重要な部分を占めていると考えられている蛋白質部分（アミノ酸配列の部分）が相違する場合には、その生物学的性質を予測することはなおのこと困難であった。」（甲第一三号証の８頁１４行～２１行）、「『本願明細書』中には、天然ｔ―ＰＡの五二七個のアミノ酸配列のうち六九番目から五二七番目までのアミノ酸配列を有し糖鎖部分を有さない蛋白質が、天然ｔ―ＰＡと同種の生物学的性質を有していることを確認した旨の記載がなされていることは前記認定の通りであるが、該六九番目から五二七番目までのアミノ酸配列を部分的に改変した蛋白質を現に製造し、その生物学的性質についての知見を得たことを認めるに足る記載を『本願明細書』中に見いだすことはできない。（中略）そして、六九番目から五二七番目までのアミノ酸配列の改変されたものについては、『本願明細書』中には何も具体的な説明がなされておらず、そのような蛋白質を現に製造し、その生物学的性質を確認したとも認められないので、その生物学的性質を予測することはできず、結局、該改変された蛋白質については技術的裏付けを伴って『本願明細書』中に開示されているものとは認められない。」（同八頁下から５行～九頁１３行）、「上記特許請求の範囲各項の記載によれば、そこにいう『組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子』とは、上記１）～５）の特性、即ち、天然ｔ―ＰＡの有する性質として知られている特性を有するものであるならば、ヒト細胞以外の宿主細胞を用いて遺伝子組換え技術により製造されたものである限り、如何なるアミノ酸配列を有するものであってもことごとく包含するものであって、（中略）天然ｔ―ＰＡの六九番目から五二七番目のアミノ酸配列を含むものばかりでなく、天然ｔ―ＰＡの六九番目から五二七番目のうちのアミノ酸配列の改変された蛋白質をも包含することが明らかである。したがって、発明の詳細な説明の項に技術的な裏付けを伴って記載されていない発明が特許請求の範囲に記載されているものと認められるので、本願は本件特許異議申立人の主張するとおり、特許法第三六条第四項に規定する要件を満たしていないものと認められる。」（同１０頁下から６行～１１頁上から６行）と認定判断されている。③　そこで、原告は、平成二年七月五日付で審判請求（甲第一四号証）をするとともに、同日付で手続補正書（甲第一五号証）を提出し、特許請求の範囲を、「ヒト細胞以外の宿主細胞が産生する、以下の特性：１）～５）……を有する、ヒト由来の他のタンパクを含有しない組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子であって、以下の部分的アミノ酸配列を含んでいる活性化因子：（六九～五二七番目のアミノ酸配列を記載）」にはじまる三項に補正し、「本願発明は、発明の詳細な説明の項に技術的な裏付けを伴って記載されていない発明が特許請求の範囲の項に記載されていると認められるので特許法第三六条第四項に規定する要件を満たしていない、という理由で拒絶査定を受けたものであるが、請求人は同日付提出の手続補正書により、特許請求の範囲の補正を行なった。これにより、拒絶査定の理由は解消したものと信じる。
」（甲第一四号証の２頁２行～９行）と主張した。
④　その結果、特許庁審査官は、平成二年八月二四日付で、「原査定を取り消す。この出願については、拒絶の理由を発見しないから、この出願の発明は、特許をすべきものと認める。」旨特許査定をした（甲第一九号証）。
（２）　Ｂ発明の出願経過
証拠（乙第三〇～第三四、第三七、第三八号証、弁論の全趣旨）によれば、Ｂ発明の出願経過は次のとおりであると認められる。


①　Ｂ発明の願書に昀初に添付された明細書（当初明細書）には、特許請求の範囲として、「（１）ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしている配列を含有するＤＮＡ配列。」にはじまる七項が記載されており、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子についてアミノ酸配列の限定要件はなかった（乙第三〇号証）が、原告は、昭和六一年一〇月一三日付手続補正書（乙第三一号証）により、特許請求の範囲の記載を、「（１）実質的に、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしているＤＮＡ配列からなるＤＮＡ単離物。」にはじまる七項に補正した。②　しかし、特許庁審査官は、昭和六二年八月二八日付で原告に対し、「この出願は、明細書及び図面の記載が下記の点で不備と認められるから、特許法第三六条第三項、第四項及び第五項に規定する要件を満たしていない。記　１　特許請求の範囲において、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしているＤＮＡ配列が、“物質”として特定して記載されてない。２　特許請求の範囲第一項の『実質的に』は不明瞭である。３　特許請求の範囲には『形質転換微生物』、『形質転換細胞』及び『形質転換された微生物または細胞』とあるが、明細書の開示に比べて広範にすぎる。（例えば糸状菌や植物細胞など）４　本願発明において用いられる、出発材料（ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ）としての種々のプラスミドが、本願出願前当業者において容易に入手しうるものであることが明らかにされていない。５　本願発明におけるＡＴＣＣ寄託微生物について、ＡＴＣＣが発行するブタペスト条約第七規則に基づく受託書（国際様式）の写しが提出されていない。６　明細書第六六頁におけるプラスミドｐ△ＲＴｅｘｓｒｃとｐＳＲＣｅｘ１６とｐ△ＲＩＳＲＣとの関係が不明瞭である。」との拒絶理由を通知した（乙第三三号証）。
③　そこで、原告は、昭和六三年三月二二日付手続補正書（乙第三四号証）により、特許請求の範囲を、「（１）第５図に記載のアミノ酸配列一～五二七で示されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子またはヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の特性を有するその誘導体をコードしているＤＮＡ。（２）第５図に記載のアミノ酸配列一～五二七で示されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子またはそのアレル変異体をコードしているＤＮＡ。（中略）（７）形質転換された糸状菌を除く微生物又は形質転換された無脊椎若しくは脊椎動物細胞に於いて第５図に記載のアミノ酸配列一～五二七で示されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子またはヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の特性を有するその誘導体をコードしているＤＮＡを発現し得る組換え発現ベクターで形質転換された糸状菌を除く微生物又は無脊椎若しくは脊椎動物細胞。（８）形質転換された糸状菌を除く微生物又は形質転換された無脊椎若しくは脊椎動物細胞に於いて第５図に記載のアミノ酸配列一～五二七で示されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子またはそのアレル変異体をコードしているＤＮＡを発現し得る組換え発現ベクターで形質転換された糸状菌を除く微生物又は無脊椎若しくは脊椎動物細胞。」と補正するとともに、同日付意見書（乙第三五号証）を提出し、「出願人は、組換技術により天然のｔ―ＰＡと実質的に同一の活性を持った物質を大量に生産し世に提供するという本願発明の思想の範囲内にあり、かつ、第５図に示されたアミノ酸配列およびＤＮＡ配列に基づいて容易に達成し得る他人の実施は、本願発明の権利範囲に入ると解釈すべきであると考えているに過ぎません。


（中略）この様な理念を具体化したのが特許請求の範囲第一項に記載の『第５図に記載のアミノ酸配列一～五二七で示されるヒト組織プラスミノーゲン活性化因子またはヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の特性を有するその誘導体をコードしているＤＮＡ』であり、極めて妥当な権利範囲であると信ずるものであります。」（乙第三五号証５頁１５行～６頁下から２行）と主張した。④　しかし、特許庁審査官は、昭和六三年八月九日付で、原告に対し、「この出願の特許請求の範囲に記載された発明は、その出願前国内において頒布された下記１の刊行物に記載された発明と認められるから、特許法第二九条第一項第三号に該当し、特許を受けることができない。この出願は、明細書及び図面の記載が下記（イ）～（ハ）の点で不備と認められるから、特許法第三六条第三項、第四項に規定する要件を満たしていない。　記　１　Ｎａｔｕｒｅ　ｖｏｌ．３０１（１９８３．１．２０）Ｐ２１４～２２１【第５図に記載されたｔ―ＰＡのＤＮＡ配列及びこれに対応するアミノ酸配列と、優先権主張に係る米国特許出願第三七四、八六〇号（１９８２．５．５）（以下第一の優先権出願という）及び米国特許第三九八、〇〇三号（１９８２．７．１４）（以下第二の優先権出願という）に記載された配列とは、第一七五、一七八及び一九一位のアミノ酸において相違し、前記第５図に記載された配列は、優先権主張に係る米国特許出願第四八三、〇五二号（１９８３．４．７）（以下第三の優先権主張という）において、はじめて開示されたものである。したがって、第５図を引用する本願発明において、第一及び二の優先権出願に基づく優先権主張は認められず、当該優先日は第三の優先権出願の出願日と認められる。よって、第三の優先権出願の出願日前に頒布された上記引用刊行物１は特許法第二九条第一項第三号の『刊行物』に相当する。】（イ）　本願特許請求の範囲に記載された『ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子の特性を有するその誘導体』及び『アレル変異体』は明細書の開示に比べて広範にすぎる。（第一、三及び七項の『誘導体』に関して、具体的実施例を伴なった十分な裏づけが、詳細な説明中に認められない。また、第二、四及び八項の『アレル変異体』が本願発明のｔＰＡに関して存在することが明細書の記載から確認できない。）　（ロ）本願特許請求の範囲第七及び八項の『糸状菌を除く微生物又は無脊椎若しくは脊椎動物細胞』という記載は明細書の開示にくらべて広範にすぎる。（本出願前の技術水準において、宿主―ベクター系が確立され、本願発明のｔＰＡ遺伝子が発現可能と認められる適切な宿主域を記載されたい。）（ハ）　本願発明において用いられるプラスミド（ｐＥ３４２，ｐＥＨＥＲ，ｐＥ３４２ＨＢＶＥ４００．Ｄ２２）が本出願前当業者において容易入手し得るものであることが依然として明らかにされていない。（これらのプラスミドが出願日前に頒布された文献中の記載において公知であるのみならず、第三者が容易に入手し得る状態にあったことが説明されなければならない。）」との拒絶理由を通知した（乙第三七号証）。
⑤　そこで、原告は、平成元年二月一日付手続補正書（乙第三八号証）を提出し、特許請求の範囲を、「１　形質転換された細菌、酵母または哺乳動物細胞中に於いて、下記のアミノ酸配列一～五二七を有するヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしているＤＮＡを発現し得る組換え発現ベクターで形質転換された細菌、酵母または哺乳動物細胞：（アミノ酸配列一～五二七位の記載）」と補正するとともに、発明の詳細な説明に、「それ故、本願発明の『ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子をコードしているＤＮＡ』なる用語は、前記したヒト組織プラスミノーゲン活性化因子のアレル変異体および誘導体をコードしているＤＮＡを包含している。」との記載を挿入している（乙第三八号証２頁１４行～１９行）が、その一方で、同日付意見書（乙第三九号証）を提出し、「（イ）同時提出の手続補正書により、特許請求の範囲から御指摘の用語『誘導体』および『アレル変異体』を削除致しました」（乙第三九号証３頁３行～６行）と主張した。⑥　その結果、特許庁審査官は、平成元年四月二五日付でＢ発明の特許出願について出願公告すべき旨の決定をした。
（３）　右（１）・（２）に認定の本件発明の出願経過に鑑みれば、特許請求の範囲に本件アミノ酸配列の要件を付加する補正は、「発明の詳細な説明の項に技術的な裏付けを伴って記載されていない発明が特許請求の範囲の項に記載されていると認められる」との特許庁審査官の拒絶査定に係る拒絶理由を解消して特許査定を受ける目的で、本件アミノ酸配列を必須構成要件とするべく、本件発明の特許請求の範囲を減縮しようとしたものと理解される。そして、右減縮が特許庁審査官により受け入れられた結果、原査定が取り消されて特許査定に至ったものと認められる。したがって、出願人は、本件発明においては本件アミノ酸配列を欠くことのできない事項として特許請求の範囲に明記したうえ、本件発明のｔ―ＰＡを意識的に本件アミノ酸配列を有するものに限定したものと認めざるを得ない。
（４）　原告主張について


原告は、当該特許請求の範囲が出願人の出願段階における明細書の補正内容によって限定的に解釈されるべきか否かは、補正がなされた理由により決まる。Ａ特許請求の範囲第１項に補正によって加えられた六九～五二七番目までの部分的アミノ酸配列の要件は、特許庁審査官が当初明細書に記載されており、実際に製造されたと認められたとしている三種の蛋白質（ｔ―ＰＡ）を特許請求の範囲に記載の発明におけるｔ―ＰＡとするという意味を持つ要件である。したがって、右補正は、出願人たる原告が特許権侵害訴訟において右三種のｔ―ＰＡのいずれかと実質的に同一であるか、あるいはそれと均等のｔ―ＰＡに、補正後のＡ特許請求の範囲第１項に記載の発明の技術的範囲が及ぶと主張することを禁ずるものではない、換言すれば、第一発明の技術的範囲には、右三種のｔ―ＰＡのみならずそれと実質上同一のｔ―ＰＡか、あるいはそれと均等のｔ―ＰＡが包含されると主張し、甲第四三号証（米国ジョージ・ワシントン大学教授【Ｐ２２】博士の宣誓供述書）及び甲第九三号証の１～８（弁護士弁理士滝井朋子作成の意見陳述書）を援用している。しかしながら、右甲号各証は、確かに原告主張のように先行技術回避のための補正に対してのみいわゆる均等の原則の適用を排除すべきであるという趣旨を述べているものと理解されるが、それは単に米国における「審査手続における禁反言（ｆｉｌｅ　ｗｒａｐｐｅｒ　ｅｓｔｏｐｐｅｌ）」の法理及びその実際のプラクティス（甲第四三号証）又はドイツ特許制度（甲第九三号証の１～８）に関して言及したものにすぎないから、直ちにこれを我が国の特許法の解釈に反映させることはできない。また、出願当時原告が本件発明の技術的範囲を現在主張しているような改変物質（変異体や誘導体）を含む広範なものとして認識していたのであれば、そのことを十分審査官に主張し、自らの権利範囲を明確にし得る機会があったにもかかわらず、原告はそのような措置も一切講ずることなく、審査官の指摘に応じてそれをそっくのそのまま受け入れて、ｔ―ＰＡにアミノ酸配列の限定条件を付加する補正をしているのである。また、明細書の発明の詳細な説明のアレル変異及び変性に関する記載は抽象的記載にとどまり、原告が実際に本件部分的アミノ酸配列を部分的に改変した蛋白質を創製し、かつその生理活性を確認したことを認めるに足る記載はなく、その具体的構造は全く開示されておらず、それを示唆する記載もないことは前認定のとおりである。以上の事実を総合すると、原告主張を考慮してもなお、出願人たる原告が本件発明の技術的範囲を特許請求の範囲に記載の本件アミノ酸配列を有するｔ―ＰＡについてだけに意識的に限定したとする前記認定を動かすことはできない。
（三）　イ号方法の開発経過に関する原告主張について本件発明者の一人である【Ｐ２３】博士が、一九八二年七月二三日にスイス国ローザンヌで開催された会議において、オリゴヌクレオチドプローブ法を用いてｔーＰＡｃＤＮＡのクローニングに成功したことを報告し、その場にはジェネティックス・インスティテュート（ＧＩ社）の研究者も出席していたことは争いがない。原
告は、これを理由に、①　この当時、ＧＩ社は、
ようやく三種の一七マーから成るオリゴヌクレオチドのプールを八プール作ったにすぎない、②　そして、一九八二年当時、微量タンパクのｃＤＮＡのクローニングには確立された方法が存在していたのではなく、幾つかの方法から適切と思われる方法を選択していたにすぎなかったのであり、とりわけオリゴヌクレオチドプローブ法を用いれば間違いなくクローニングができるという保証は何もなかった、③ＧＩ社は、【Ｐ２３】博士の報告により、自らのクローニング法に確信を得ることができ、その意味でＧＩ社のｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニングに大きく方向付けをしたのであって（甲第二九号証＝【Ｐ２１】鑑定書質問１・９）、本件発明とイ号方法の技術内容の評価には雲泥の差があり、イ号方法は、本件発明の明細書に開示されている技術をそっくりそのまま借用したものに他ならないと主張する。しかしながら、原告の右主張内容からみても、原告もローザンヌの会議の時点で既にＧＩ社が独自に被告ｔ―ＰＡの開発に着手していたこと自体は肯認するものと理解されるところ、右会議の席上ｔ―ＰＡのアミノ酸配列、特にプローブに利用できるアミノ酸配列の開示があったことをことを認めるに足りる証拠はなく、それが初めて公表されたのは、米国第一、第二出願の後で、米国第三出願の日の前に当たる一九八三年一月二〇日発行のｎａｔｕｒｅ誌に掲載された“Ｃｌｏｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｃＤＮＡ　ｉｎ　Ｅ．ｃｏｌｉ”（ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子ｃＤＮＡのクローニングと大腸菌における発現）と題する報文において、本件発明者らが、Ａ特許明細書記載の発現例①、②に関する知見を発表し、同報文第３図ＢにＡ特許明細書第５図と同内容の全長ｔ―ＰＡのアミノ酸配列を開示した時点であると認められる（乙第一七号証、弁論の全趣旨）。そして、原告とウェルカム社との間で本件特許の有効性が争われた英国特許侵害訴訟においてＧＩ社とコールドスプリングハーバー（ＣＳＨ）の共同開発で被告ｔ―ＰＡのクローニングに成功した経過を開示した乙第五三号証によると、次の事実が認められる。
①　一九八二年六月八日　ヘウィックがプローブをデザインするのに充分なＮ末端のアミノ酸配列を得た（ヘウィック§６）（３頁）。


②　一九八二年六月二一日～二四日　ブラウンが三種の１７マーから成る（オリゴヌクレオチドの）プール八プールを作った（ブラウン§５）（３頁）。③　一九八二年一二月　ｔ―ＰＡｃＤＮＡがカイの研究室で大腸菌用のベクターに、ロジャーの研究室で酵母用のベクターに組み込まれる。またカウフマンが、動物用細胞に対する適切なベクターに、ｔ―ＰＡｃＤＮＡを組み込んだ（カイ§３０、３１、ラーセン§１７、カウフマン§９）（５頁）。④　一九八三年一月一三日　ラーセンが、大腸菌によるｔ―ＰＡコード配列の昀初の発現を観察した（ラーセン§１７）（５頁）。
⑤　一九八三年一月一四日　ＣＯＳ細胞（サルの腎臓細胞）が（ｔ―ＰＡｃＤＮＡで）形質転換された（ゲッシング§１５）（１０頁）。⑥　一九八三年一月一七日　ＣＯＳ細胞における昀初の（ｔ―ＰＡ）発現を確認した（ゲッシング§１５）（１０頁）。
⑦　一九八三年一月一九日　（大腸菌による）ｔ―ＰＡの発現が抗体抑制反応により確認された（ラーセン§１７）（５頁）。
⑧　一九八三年三月　カウフマンがＣＨＯ細胞において、昀初のｔ―ＰＡの発現を確認した（カウフマン）（５頁）。
⑨　一九八三年八月　カウフマンが〇・〇五μＭ　ＭＴＸ抵抗性で、三・五ｍＵ／細胞／日のｔ―ＰＡを生産するＣＨＯ細胞株を得た（カウフマン§１４）（６頁）。
右各事実に照らして考えると、ＣＳＨ及びＧＩ社は、前記スイス国ローザンヌの会議前に既に独自にオリゴヌクレオチドプローブ法をｔ―ＰＡｃＤＮＡのスクリーニング法として選択することを決定した上で、ｔ―ＰＡの部分的なアミノ酸配列を解析し、その結果に基づき、原告とは異なったプローブの作成まで終え、被告ｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニングに成功し、遺伝子組換えによるｔ―ＰＡの発現を確認していたものと認められる。
また、前認定のとおり、米国第一、第二出願当時、天然ｔ―ＰＡが公知であり単離もされていたのであるから、ｔ―ＰＡの部分的なアミノ酸配列を解析することが可能であったと認められるのみならず、原告がその選択適用が困難であったと主張するオリゴヌクレオチドプローブ法に関しても、当時次の文献が存在していたことが認められる。
①　一九八〇年に発行されたリーセント　プログレス　イン　ホルモン　リサーチ誌三六号二六一頁～二七六頁（乙第五五号証）に掲載された「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａｎｄ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｇｅｎｅｓ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ」と題する報文には、「現在の方法では、全ｍＲＮＡ中において転写されるｍＲＮＡが一％を越えないような特定の遺伝子を単離することはかなり困難である。しかしながら、合成ＤＮＡを用いれば、少なくとも部分的なアミノ酸配列が判明した、あらゆるタンパク質の天然遺伝子の単離が可能になるであろう。……我々は、ｃＤＮＡを合成するための特定のプライマーとして、または特定のハイブリダイゼーションプローブとして合成ＤＮＡを使用することにより、公知のペプチド産生物のほとんどがあらゆる遺伝子を単離できることに自信がある。」との記載がある。
②　一九八二年一月二一日に発行されたｎａｔｕｒｅ誌に掲載された「Ｃｌｏｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｃＤＮＡ　ｆｏｒｂｏｖｉｎｅ　ａｄｒｅｎａｌ　ｐｒｅｐｒｏｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ」と題する報文には、「プレプロエンケファリンｍＲＮＡに相補的なＤＮＡ配列をクローニングするために昀初に行ったことは、合成オリゴデオキシリボヌクレオチドの混合物を用いてハイブリダイゼーションによりｃＤＮＡクローンのライブラリーをスクリーニングすることであった。その（オリゴデオキシリボヌクレオチドの）塩基配列は、エンケファリンを含むポリペプチドの公知の部分的アミノ酸配列から予想されるすべての可能な塩基配列を含むものであった。温度設定を含む適切なハイブリダイゼーションの条件の選択によって完全に一致した（塩基）対の形成物に影響を与えることなく、一致しなかった（塩基）対の形成物を実質的に除去し、それにより所望のクローンの選択を確実にする。（かようなスクリーニングの原理が、ｍＲＮＡ配列の存在が少ない場合に、そのｍＲＮＡに由来するｃＤＮＡクローンを単離するのに有用であろう。）」との記載がある。


右各記載に照らして考えると、米国第一、第二出願当時、オリゴヌクレオチドプローブ法がｍＲＮＡの濃度の低い場合においても適用できるスクリーニング法であることは当業者に既に知られていたものと認められる。そして、ＧＩ社と共同研究していたＣＳＨも一九八一年頃にはｔ―ＰＡｍＲＮＡの濃度が〇・〇一％程度であることを予測していたのである（乙第五三号証８頁２２～３０行）。また、本件発明の明細書の実施例で開示されたｔ―ＰＡの製法と被告ｔ―ＰＡの製法（イ号方法）を比較すると、次の差異が認められる。
①　ｍＲＮＡの分離とｃＤＮＡライブラリーの作成
本件発明では、ボーズ・メラノーマ細胞から全ｍＲＮＡを分離した後、酸性尿素アガロースゲル電気泳動にかけて、ｍＲＮＡをサイズ分画することにより、目的とするｍＲＮＡの濃縮を行った（公報（１）１７欄３７～３８行、２７欄３６行～２８欄１行）のに対し、イ号方法では、濃縮を行わずに、ボーズ・メラノーマ細胞からｍＲＮＡを取り出した後、ｃＤＮＡライブラリーを作成し、それを利用してｔ―ＰＡｃＤＮＡをクローニングしている（別紙目録一）点で相違している。②　オリゴヌクレオチドプローブの作製に用いられたアミノ酸配列本件発明では、天然ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子のアミノ酸解析より得られた第二五三番目から第二五七番目のアミノ酸配列の情報に基づき八種類のプローブを用いてスクリーニングを行った（乙第五八号証４３～４５頁）のに対し、イ号方法では、天然ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子のアミノ酸解析より得られた第一二番目から第一七番目のアミノ酸配列の情報に基づき二四種類のプローブを用いてスクリーニングを行っている（目録一）点で相違している。
③　全長ｔ―ＰＡｃＤＮＡのクローニング法
本件発明では、プライマー延長反応によるｃＤＮＡ５´末端部の合成、ｔ―ＰＡ遺伝子を含有するゲノム由来のＤＮＡ断片の単離、同断片をプローブとして使用するｃＤＮＡの５´末端部を含有するクローンの選択、ｃＤＮＡの５´末端側および３´末端側の連結による全長ｔ―ＰＡｃＤＮＡの合成という工程を経て完全長のｃＤＮＡの調整を行った（公報（１）３３欄４０行～３９欄２１行）のに対し、イ号方法では、プローブが異なり（ｔ―ＰＡｃＤＮＡの５´末端部に位置している）、そしてそれを用いて、昀初のスクリーニングで５´末端部を有する部分的ｔ―ＰＡｃＤＮＡを得、これをプローブとして、さらにスクリーニングを行う作業を繰り返すことにより全長ｔ―ＰＡｃＤＮＡを得ている（目録一）点で相違している。以上の事実を総合して考えると、確かに原告の主張するように本件発明者の一人である【Ｐ２３】博士のスイス国ローザンヌで開催された会議における報告が、ＧＩ社のｔーＰＡｃＤＮＡのクローニングに大きく方向付けをした点はあったかもしれないが、その点を考慮してもなお、ＧＩ社とＣＳＨが被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）を独自に開発した事実自体を否定し去ることはできず、その製法における公知の遺伝子組換技術の具体的適用過程も異にしている。したがって、ｔ―ＰＡのアミノ酸配列の解読においては結果的に原告が一歩先んじたことにはなったけれども、被告も当時世界各国において繰り広げられていたｔ―ＰＡなどの有用物質などの開発競争の渦中にあり、原告とは別に独自にｔ―ＰＡのアミノ酸配列の解読に努めていたのであるから、イ号方法が本件発明の明細書に開示されている技術内容をそっくりそのまま借用したものであるとする原告主張は到底採用の限りではなく、イ号物件は特許回避のために意図的に作りだされたものとは認められない。（四）　本件発明のｔ―ＰＡとイ号物件の酵素としての同一性に関する原告主張に
ついて


原告は、イ号物件は、本件特許の実施品として原告が米国において、また、実施権者たる三菱化成株式会社及び協和醗酵工業株式会社が日本において市販しているｔ―ＰＡ（バリンｔ―ＰＡ）と、①　ＴＩＭＩ（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ　ＩｎＭｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ、血栓によって閉塞した冠動脈が、それぞれのｔ―ＰＡ製剤によりどの程度に血栓が溶解されて動脈が開通するかという再開通率を示す基準）に関する臨床比較試験の結果、臨床効果上有意の差は認められず、②　免疫原性及び比活性においても差が認められないだけでなく、③立体構造も同一であると認められるから、両ｔ―ＰＡは酵素として同一である旨主張する。そこで、以下右各原告主張について検討する。（１）　原告主張①（両ｔ―ＰＡの臨床比較試験結果の差の有無）について甲第三四号証（【Ｐ２】ら「急性心筋梗塞に対するＧＭＫ―５２７（ａｌｔｅｐｌａｓｅ：ｒｔ―ＰＡ）の静脈内持続投与の臨床的有用性に関する検討　ウロキナーゼを対照薬とした多施設共同二重盲検比較試験」と題する「医学のあゆみ　ｖｏｌ．１５６　Ｎｏ．６　１９９１．２．９」所載の報文）の骨子は、「発症早期の急性心筋梗塞の患者を対象として、ＧＭＫ―５２７（ａｌｔｅｐｌａｓｅ；ｒｔ―ＰＡ）の静脈内投与による冠動脈内血栓溶解療法の臨床的有用性を、ＵＫ（９６万ＩＵ：３０分間静脈内持続投与）を対照薬とした多施設共同二重盲検比較試験にて検討した結果、発症早期の急性心筋梗塞に対し、ＧＭＫ―５２７　０．５～０．７５ｍｇ／ｋｇ　６０分間の持続投与は、ＵＫ　９６万　ＩＵ：三〇分間の静脈内持続投与と比較して高い有効性を示し、安全性には差がなく、臨床的に有用性が高いことが確認された。」とするものであり、同じく甲第三五号証（【Ｐ３】ら「急性心筋梗塞に対するＳＭ―９５２７〔ｄｕｔｅｐｌａｓｅ；ｔ―ＰＡ〕の静脈内投与の臨床的有用性に関する検討―ウロキナーゼを対照とした多施設二重盲検比較試験―」と題する「臨床評価　ＶＯＬ．１７　Ｎｏ．３・４　１９８９」所載の報文）の骨子は、「遺伝子組み換え法によるｔ―ＰＡの一つであるＳＭ―９５２７３０ＭＵ（３０×１０の６乗ＩＵ）静脈内投与の急性心筋梗塞に対する臨床的有用性をｕｒｏｋｉｎａｓｅ九六万単位の静脈内投与を対照として多施設二重盲検比較試験にて検討した結果、ＳＭ―９５２７　３０ＭＵの静脈内投与は発症早期の急性期治療における心筋ｓａｌｖａｇｅに高い有効性と安全性を有し、臨床的に有用性の高い血栓溶解薬であると考えられる。」としているものである。そして、岡崎国立共同研究機構長、東京大学名誉教授【Ｐ１】博士は、甲第六三号証において、これら甲第三四号証及び第三五号証の臨床比較試験の結果及びその他メチオニンｔ―ＰＡとバリンｔ―ＰＡの臨床薬理効果に関する報文に検討を加えた上で、「Ｇｅｎｅｎｔｅｃ社のｔ―ＰＡと住友製薬のｔ―ＰＡのように、薬剤の効果を直接比較できない状況では、充分に確立された既存の薬剤を基準としてその効果を比較するのは、科学的にも合理的な昀善の方法であり、薬剤検定の常道である。上記の論文『医学のあゆみ』と『臨床評価』を読むと両ｔ―ＰＡの場合、ウロキナーゼがこの『充分に確立された既存の薬剤』に当たり、両ｔ―ＰＡの間接的な比較を可能にしている。投与法の細部には差があるとしても、ウロキナーゼがこの二つの試験においてほぼ同じ結果を考えていることを考えると、全体としての効果判定の上で両試験を比較するのに支障はない。両試験を比較すると、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ社のｔ―ＰＡと住友製薬のｔ―ＰＡが臨床効果の上で有意な差があるとは認められない。医薬の効果を判定する際に、種々のｉｎ　ｖｉｔｒｏの生化学試験が行われるが、これはあくまで生体内での効果を間接的に推察する為の手段であって、医薬としての効果を昀終的に判断できるのは、臨床試験をおいて他にはない。上述した様に、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ社のｔ―ＰＡと住友製薬のｔ―ＰＡは、現在実施し得る昀善の比較法において臨床上のその効果に差は認められない。ｉｎ　ｖｉｔｒｏのどの様なデータも今の所この事実を覆す事はできない。」としている。以上の事実に加え、被告において、本件発明のｔ―ＰＡと被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）の効果を直接比較した臨床試験結果（同一患者についての臨床試験をいうものではない。）を提出していないことをも併せ考えると、両ｔ―ＰＡは、臨床効果の上では有意な差があるとは認められない。


この点について、浜松医科大学【Ｐ４】教授は、その証言において、甲第三四号証と第三五号証を示されて、「ここに示されたような少数の例では、実際にどちらが有効かということを判定することは非常に難しいと私は思います。それから、もう一つバリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの優劣を決めるためには、両方を、同時に、同じ背景の患者、男女差、年令、その他を一定にさせて、どちらが有効かということを調べて、初めて結果が出ることでありまして、そうでない限りにおいては、これを判定することは非常に難しいと私は考えております。」（平成四年一一月二四日・同証人証言調書七丁裏、八丁表）、「より症例を多くするということと同時に、一対一の比較をしない限りは、優劣というのは判定できない」（同八丁裏）と証言している（同教授作成の意見書〔乙第七八号証一七頁〕にも同旨の記載がある。）。しかしながら、右証言及び意見書中の記載は、薬理効果の臨床試験に関する一般的な抽象論を述べたものにすぎず、本件で問題となっているｔ―ＰＡの臨床効果に関する実験等の客観的証拠により裏付けられたものとは認められないから採用できず、他に前記認定判断を左右するに足りる証拠はない。（２）　原告主張②（両ｔ―ＰＡの免疫原性の差の有無）について原告は、被告がイ号物件について多数の臨床機関に臨床試験を依頼して薬事法に基づく製造承認に必要な臨床試験資料を整えたにもかかわらず、その間に顕著な副作用事故が全く生じなかったということは、イ号物件が、原告の実施品たるｔ―Ｐ
Ａ、
ひいては天然のｔ―ＰＡと免疫原性において何ら異ならないことを如実に示している旨主張するが、右主張は的確な裏付けを欠き採用できない。また、原告は、①　ｔ―ＰＡの如き蛋白質の異同を免疫学的に決定する方法としては、オクタロニー拡散法とウーダン拡散法が米国第一、第二出願前から知られている、②　イ号物件はアミノ酸配列の二四五番目のアミノ酸残基が、バリン残基からメチオニン残基に変わっているが、そのメチオニン残基は、「ｔ―ＰＡの内部の非常につつみこまれた『クリングル』構造群の一つに位置しており」、また、メチオニン残基はバリン残基と極めてよく似た性質を保有しているから、この置換よってイ号物件の免疫原性が変化したとは到底考えられない、③　しかし、仮にこの点を確認しようとするならば、米国第一、第二出願当時の技術常識に基づいて、オクタロニー拡散法及びウーダン拡散法を用いることによって、何の困難もなく免疫原性の同一性を確認することができた旨主張し、甲第八〇号証（東京工業大学教授【Ｐ１５】博士作成の平成五年九月一〇日付意見書）には、「オクタロニー拡散法を用いれば、ｔ―ＰＡ抗原決定基のほんの一部に変化が出た程度でも免疫原性の差異を測定することができるのです。」（一〇頁）との原告の右主張に沿う記載がある。しかしながら、【Ｐ１５】教授の右見解は、複数のアミノ酸残基から構成される抗原決定基に対しては、一種類の抗体しかできないのではなく、同一の抗原決定基に対しても複数種の抗体が生じ得るのであり、アミノ酸残基一個の置換によってもそれらの複数種の抗体が異なり得ることをその理論的根拠とするものと考えられるところ、乙第一一〇号証（被告会社研究所主任研究員【Ｐ２４】作成の平成五年一〇月二七日付「オクタロニー拡散法に関する技術説明書」）によれば、オクタロニー拡散法は、一つの抗原に存在する複数の抗原決定基に複数種の抗体が同時に結合することによって生じる沈殿物の有無によって抗原性の違いを判断する方法であり、同号証には、「沈降反応は、多価抗原が二価抗体でクロスリンクを形成するために起こる。抗体が一種類しか存在しない場合、抗原決定基が一個しかない分子はクロスリンクを形成できない。」（同号証添付の「細胞の分子生物学」〔株式会社教育社、昭和六二年二月二五日初版発行〕九七二頁）のであるから、「オクタロニー拡散法の実験原理から考えれば、抗原決定基が一か所違うという意味での『ほんの一部に変化が出た程度』の場合には、それによる抗原性（免疫原性）の差異をオクタロニー拡散法で見いだすことはできません。バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡのように、アミノ酸残基一個に違いが生じている場合には、抗原決定基が一箇所のみ異なる可能性は否定できませんから、【Ｐ１５】教授の意見書に記載された『オクタロニー拡散法を用いれば、ｔ―ＰＡ抗原決定基のほんの一部に変化が出た程度でも免疫原性の差異を測定することができるのです。』との見解には問題があると言わざるを得ません。」との記載があり、いずれの見解を正当とすべきかを決し得る決定的な証拠は本件全証拠によるも見出し難く、原告主張②（両ｔ―ＰＡの免疫原性の差の有無）は直ちには採用できない。
（３）　原告主張③（両ｔ―ＰＡの構造の差の有無）についてマクロの物理量の値はもし十分に精度を上げて観測するならば、物質を構成している粒子の複雑きわまりない熱運動を反映して、平均値（統計力学的な平均値あるいはもっとも確からしい値）からの不規則なずれがみいだされ、これを「ゆらぎ」という（甲第七〇号証＝朝倉書店「高分子辞典」七三一頁）。そして、甲第七一号証（三菱化成株式会社三菱化成総合研究所部長研究員薬学博士【Ｐ９】作成の「分子動力学計算検討報告書」）は、被告提出の乙第七九号証（実験報告書（四））について対比すべく、本件発明のｔ―ＰＡと被告ｔ―ＰＡに関して分子動力学計算を行ない、結果について解析検討を行なった報告書であるが、同報告書は、右検討結果として、「バリン残基からメチオニン残基に変換のあった二四五位の周辺残基のα炭素間の距離の差は、熱運動のゆらぎを考慮すると、そのゆらぎの範囲内と見られる。」（甲第七一号証１７頁）と結論している。


しかしながら、分子動力学計算については、原告自らも主張するように「分子動力学計算による検証は、実験結果に近似度の高い種々の計算法を開発し、その信頼性を検証していく過程にある。従って、分子動力学計算の信頼性検証は、実測の実験結果を再現できるか否かの検証であって、現在の唯一の方法は、計算の結果得られた構造が、Ｘ線結晶構造解析または核磁気共鳴スペクトル分析によって得られた構造とどの程度一致するかによって判断することである。」（原告の平成五年四月一三日付第八準備書面二三頁～二四頁）という状況にあるのであって、分子動力学計算は、安定性の違いなどさまざまな物性の違いを考える場合の参考とはなるものと認められるが、モデリングされた蛋白質立体構造は、現時点では実験的に解析されているわけではなく、その構造は実証されているものとはいえず、前提条件や推定方法の差異によって違った立体構造モデルや結論を導く可能性も否定し去ることはできないものと認められる（乙第九五号証の１～３、弁論の全趣旨）。その一方で、蛋白質の安定化機構については、「蛋白質の立体構造は変性してポリペプチド鎖が自由に動きまわろうとする力に水素結合とか疎水結合を形成してポリペプチド鎖が折りたたまって構造を形成しようとする力が少し打ち勝っていることで保たれている。蛋白質の構造は破壊しようとする力と形成しようとする力の差し引き勘定ぎりぎりの安定性（ｍａｒｇｉｎａｌ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）で支えられているのである。蛋白質の変性の自由エネルギー変化はほぼ１０ｋｃａｌ／ｍｏｌである。水素結合のエネルギーがモルあたり数キロカロリーなので、蛋白質の立体構造はたとえば余分の二～三本の水素結合のエネルギーで保たれていることになる。蛋白質の安定性をこの観点からみると蛋白質のただ一個のアミノ酸置換でその分子の安定性が影響されることは当然のことともいえる。」（乙第九六号証の２一一九七頁）、「２　蛋白質工学の研究方法　……アミノ酸配列から立体構造、蛋白質機能にいたる法則性が解明されていないため、蛋白質工学は、学問としてまだ真に確立しているとはいえない。そのため、蛋白質工学の研究は独特な方法で進められている。すなわち、……らせん的に研究を行いながら、学問としての体裁を整えていくやり方である。まずはじめは、わかっている範囲での天然の蛋白質に関する知見を使って、アミノ酸配列を設計（改変、挿入、削除、創製）する、すなわち『新蛋白質の設計』を行う。次に、この設計図に基づいて、遺伝子工学の技術やペプチド合成の技術を用いて、この新蛋白質をつくり、単離・精製する『新蛋白質の合成』。さて、できあがった新蛋白質が、設計した通りの構造・物性をもっているかどうかを、Ｘ線結晶解析やＮＭＲスペクトル測定などの構造解析の実験および物理化学測定の実験によって確認する『新蛋白質の構造物性の解析』。さらに、この新蛋白質の機能を、生化学実験によって確認する『新蛋白質の機能の解析』。……もとの出発点では、一次構造から三次構造、機能へ至る道筋の『原理』は確立していないため……新蛋白質が目標とした性質をただちにもつ（成功する）ことは極めてまれである。むしろ、当初期待したのとは異なる、ときには思いもかけぬ結果になることのほうが、現実には多い。」（乙第一〇二号証の１～３＝株式会社朝倉書店「応用化学講座１１　蛋白質工学」のはしがき）との指摘も無視することはできない。したがって、以上の事実を総合して考えると、分子動力学計算に基づくｔ―ＰＡ分子の立体構造の推定については、その計算の精度になお疑問を払拭することができず、原告挙示の証拠のみから本件発明のｔ―ＰＡとイ号物件との間に立体構造の差がないとは速断できず、原告主張③（両ｔ―ＰＡの構造の差の有無）は採用できない。
右の認定判断は、甲第六四号証（【Ｐ９】及び東京大学名誉教授【Ｐ８】作成の「乙第七九号証　実験報告書（四）に対する意見書」）及び甲第九〇号証（【Ｐ９】作成の「バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの立体構造比較に関する意見書（乙第九四号証）に対する見解書」）によっても覆されるものではない。
（４）　まとめ
以上の事実を総合考慮すると、本件発明のｔ―ＰＡと被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）とは、その臨床上の効果に有意な差があるとは認められないが、両ｔ―ＰＡの免疫原性異同及び比活性と構造の相関関係等の詳細は米国第一、第二出願当時は未だ完全に解明されているものとはいえず、右出願当時、両ｔ―ＰＡが酵素として同一であるとまで断定することはできない。したがって、本件発明のｔ―ＰＡと被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）の酵素としての同一性をいう原告主張は理由がない。（五）　二四五位のアミノ酸残基の置換可能性に関する原告主張について原告は、次の①～③の理由を挙げて、被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）は、本件発明のｔ―ＰＡにおける二四五位のバリン残基がメチオニン残基に置き換えられたものであるが、そのような置換は当業者であれば容易になし得た旨主張する。①　本件発明のｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第三号証）と被告ｔ―ＰＡ（イ号物件）の立体構造モデル（検甲第四号証）とは殆ど同一といってもよいほどに酷似している。
②　酵素蛋白質には酵素が生物機能を発揮するために必須の構造部分と、単にその立体構造を保持するためだけの構造部分とがあり、ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基は、ｔ―ＰＡ分子の内部の包み込まれたクリングル構造の中に位置し、ｔ―ＰＡの活性部位、阻害剤結合部位、フィブリン結合部位のようなｔ―ＰＡの生物機能に重要な影響を与える部位には位置していない。
③　バリンとメチオニンは共に非極性（疎水性）の側鎖を有し、物理的化学的性質がよく似たアミノ酸であり、バリンは他の一九種のアミノ酸の中でも昀もメチオニンに近縁であって、両者は相互に互換性の高いアミノ酸である。そこで、以下右各原告主張について検討する。
（１）　原告主張①（立体構造モデル）について


原告は、二四五位のアミノ酸残基がバリン残基であるバリンｔ―ＰＡ（本件発明のｔ―ＰＡ）における一七六位のアミノ酸残基から二六三位のアミノ酸残基までの部分（クリングル２の部分）の立体構造モデル（検甲第三号証）及び二四五位のアミノ酸残基がメチオニン残基であるメチオニンｔ―ＰＡ（被告ｔ―ＰＡ）における一七六位のアミノ酸残基から二六三位のアミノ酸残基までの部分（クリングル２の部分）の立体構造モデル（検甲第四号証）と共に、このバリンｔ―ＰＡの立体構造モデルを五方向から撮影したカラー写真（検甲第二号証の１、３、５、７、９）及びメチオニンｔ―ＰＡの立体構造モデルを五方向から撮影したカラー写真（検甲第二号証の２、４、６、８、１０）を証拠として提出し、それらに基づき骨子次のとおり主張している。甲第四〇号証の１（三菱化成株式会社総合研究所分析物性研究所部長研究員【Ｐ９】博士作成の「バリン型およびメチオニン型ｔ―ＰＡのクリングル２分子模型の作製」と題する書面）に記載されているように、右検甲第三号証のバリンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の立体構造モデル（分子模型）は、一九九二年一月一四日に発行された“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”誌三一巻一号二七〇～二七九頁に掲載された、原告会社の技術者等の著した“Ｃｒｙｓｔａｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｋｒｉｎｇｌｅ　２　Ｄｏｍａｉｎ　ｏｆ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　Ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ａｔ　２．４－●　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ”　（Ｔｉｓｓｕｅ　Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ＡｃｔｉｖａｔｏｒのＫｒｉｎｇｌｅ　２領域の２．４－●分解能での結晶構造）と題する報文（甲第四〇号証の２）、該報文記載の実験結果、及び原告会社の技術者達が所有しているバリンｔ―ＰＡのＫｒｉｎｇｌｅ２領域のＸ線結晶構造解析の結果得られた空間座標に基づいて作製されたものであるから、極めて精密で正確なものであることは言うまでもない。また、メチオニンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の部分の立体構造モデル（分子模型）は、右甲第四〇号証の１に記載されているように、バリンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の分子模型（検甲第三号証）から一定の推定によって作製されている。そして、このようにして作製されたバリンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の立体構造モデルとメチオニンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の立体構造モデルを対比すると、両者は殆ど同一といってもよいほどに酷似しており、二四五位のバリン残基もメチオニン残基も、各々ｔ―ＰＡの球状分子の内部の奥まった部位すなわち疎水領域に包み込まれた部位に位置しており、分子表面には露出していない。また、置換されたメチオニン残基は、周囲の各原子の位置に影響を与えることなくメチオニン側鎖の中に安定した位置を得ているが、これは本件発明のｔ―ＰＡに対応するｔ―ＰＡの米国特許に関する訴訟における【Ｐ１１】証人の「（メチオニン残基は）蛋白の疎水性領域内に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出していない」し、「ｔ―ＰＡの内部の、非常につつみこまれた『クリングル』構造群の一つに位置している」ので、「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった」との証言（甲第二〇号証）が決して誤りでなかったことを示している。


そこで検討するに、右甲第四〇号証の２に記載のＸ線結晶構造解析によるバリンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の構造決定は、クリングル２単体でとらえる限り、その正確度は高いものと認められ、そのデータをそのまま基にして作成されたものであれば、バリンｔ―ＰＡの立体構造モデル（検甲第三号証）の正確度も高いものといえよう。しかしながら、甲第四〇号証の１に記載されているように、検甲第四号証のメチオニンｔ―ＰＡの分子模型は、実際にはバリンｔ―ＰＡのクリングル２の部分の分子模型（検甲第三号証）からＢｉｏｓｙｍ社の分子力場計算プログラムＤＩＳＣＯＶＥＲを用いて、構造エネルギー計算によりメチオニン側鎖の安定位置を推定して作製されたものである。しかも、一般に、このような構造エネルギー計算によって蛋白質分子の安定な立体構造を探索する場合、「仮につくられた初期構造では、共有結合長や角度がひずんでいたり原子同士の接触が起きたりしており、構造エネルギーポテンシャルの値は必ずしも低くない。低い構造エネルギーポテンシャルの値をもつ立体構造をさがしだせれば、よいモデルとなりうる。この問題は、そのポテンシャルを、立体構造を記述するパラメータ（たとえば各原子の三次元座標とか回転可能な各内部回転角の値など）の関数と考えれば、数学における一般の昀小値探索の問題となる。しかし、この昀小値探索は決して容易なものではない。このポテンシャル関数は、数千から数万という非常に多くのパラメータをもつため、……たくさんの同じような値をもつ極小値が存在することが知られている……そのため、極小化の処理は工夫をしないとなかなか収束せず、また、あまり低くない極小値にひっかかってしまうことが多い。」（乙第九五号証の１～３〔「応用化学講座１１　蛋白質工学」、株式会社朝倉書店、一九九一年一一月二〇日初版第一刷発行〕八八～八九頁）という問題点のあることが指摘されており、原告側でこの問題点を如何にしてクリアして計算したのかは提出されている証拠のみからは必ずしも具体的かつ明瞭に窺い知ることはできない。そして、前認定のとおり分子動力学計算による検証は、実験結果に近似度の高い種々の計算方法を開発し、その信頼性を検証していく過程にあること及び被告側で右の問題点を考慮して再計算したとする被告会社研究所研究員【Ｐ２５】及び同【Ｐ２６】作成の「バリンｔ―ＰＡとメチオニンｔ―ＰＡの立体構造比較に関する意見書」（乙第九四号証）の記載内容をも総合して考えると、検甲第四号証の立体構造モデルが被告ｔ―ＰＡ分子の立体構造の実態をそのまま反映したものであるとは俄かに断じ難いから、右立体構造モデルから本件発明のｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の置換容易性について一定の結論を出すことは困難であるといわざるを得ない。したがって、原告主張１（立体構造モデル）は採用できない。
（２）　原告主張②（ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の位置）について甲第六六号証（【Ｐ１２】著「プロテインエンジニアリング」、株式会社東京化学同人、一九八九年二月一五日第一刷発行）には、原告指摘の記載があり、右記載に照らすと、原告主張のように、一般に蛋白質にはそれが生物機能を発揮するために必須の構造部分とそれ以外の部分のあること及び当該生物機能を損なうことなしに一部のアミノ酸残基を置換することが可能な場合のあるものと認められる。そして、甲第三二号証（東京大学名誉教授【Ｐ１３】博士作成の平成三年一一月一一日付鑑定書）には、甲第二〇号証（ウェルカム社における開発部門の責任者であった【Ｐ１１】の米国特許侵害訴訟における証言記録）の中で、「置換されたメチオニン残基は、クリングル領域中にはあるが、『蛋白質の疎水性領域に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出していない』し、『ｔ―ＰＡの内部の非常につつみこまれたクリングル構造群の一つに位置している』ので、『検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった。』」との証言をしていることを前提とする原告の質問に対し次のとおり解答している。
①　質問１
（１）　「蛋白質の疎水性領域に埋没し、抗体産生を生じさせ得る分子表面には露
出していない」
（２）　「ｔ―ＰＡの内部の非常につつみこまれたクリングル構造群の一つに位置
している」
とはどういうことを言っているのでしょうか。
解答１
（１）　「メチオニン残基は蛋白質の疎水性領域に埋没し」とは、このメチオニンという疎水性の側鎖を持つアミノ酸は分子表面に存在するのではなく、疎水性の側鎖を持つアミノ酸の密実につまった分子の内部に存在しているということを意味しています。この様な、分子表面に存在しないアミノ酸残基は抗体産生に関与する細胞と接触することができませんから、抗原決定基にはなり得ません。「抗体産生を生じさせ得る分子表面には露出していない」とは、そのことをいっているのです。（２）　クリングル構造とは、ｔ―ＰＡ分子のあるポリペプチド鎖が、ドーナツ形をしている構造部分のことを言います。「置換されたメチオニン残基が非常につつみこまれた『クリングル』構造群のひとつに位置している」とは、そのメチオニン残基が、ドーナツ形の構造のつつみこまれた内側の、従って球状の分子の内部の奥まった部位にあることを意味しています。
②　質問２
置換されたメチオニン残基は、上記（１）、（２）にあるので、「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった。」とはどういう意味ですか。
解答２
置換されたメチオニン残基ということを遺伝子レベルで見れば、これは、二四五位のバリンをコードするＧＴＧがメチオニンをコードするＡＴＧに変わった、即ちＧ（グアニン）↓Ａ（アデニン）という変異を意味しています。ＧもＡも、いずれもプリン塩基を持ったヌクレオチドであり、この様なＧからＡ、またはＡからＧへの変異は自然界で昀も頻繁に起こっているものです。自然界で生起するさまざまな変異の内、生物活性にマイナスの変化を起こすものは、進化の過程で排除されて、生物活性に不利な影響を与えない変異だけが生き残ることになります。置換されたメチオニン残基が「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった。」ということは、このＧ↓Ａという変異は、生き残ることができる、即ち生物活性に変化を与えない変異であったということを意味しています。


ｔ―ＰＡはセリンプロテアーゼ領域やクリングル領域という活性部位を持っています。しかし、ｔ―ＰＡ分子の全ての部分が生物活性に直接関与しているのではありません。酵素蛋白質のアミノ酸残基の大部分は活性部位を構成している各部分を適性な位置に保って、一定の立体構造を保持するという消極的な役割を果たしているに過ぎません。特に球状構造の内部に存在しているアミノ酸は主として分子の全体の形を保持しそれによって活性に寄与するアミノ酸残基を空間的に適性な相互位置に保つという役割を果たしています。先に述べた様に、バリンからメチオニンへの変化は分子の内部での変化であり、従ってｔ―ＰＡ活性を発現するための必須部位と考えられているセリンプロテアーゼ領域やクリングル領域の活性部位には何ら影響を与えるものではありません。更に、二四五位という位置は、ｔ―ＰＡの立体構造を固定する役割を果たしているシスチン結合（Ｓ―Ｓ）に関与している二四三位のアミノ酸残基（システイン残基）のすぐ隣りに位置しているので、この置換によってｔ―ＰＡ分子の内部の構造ですら、有意な影響を受けるとは考えられません。バリンからメチオニンへの変化が「検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった。」のは、このような理由によるもので、当然だと思います。また、甲第六四号証（三菱化成株式会社総合研究所部長研究員【Ｐ９】博士作成及び東京大学名誉教授【Ｐ８】博士作成の平成五年二月五日付「乙第七九号証　実験報告書（四）に対する意見書」）には、「ｔ―ＰＡの二四五番バリンの位置は触媒作用をはたす活性部位四七八番セリンと、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター（ＰＡＩ）の結合部位とされる二九六番リジンと二九九番アルギニンとからは遠い。また二四五番バリン側鎖はフィブリン結合部位二三六番アスパラギン酸：二三八番アスパラギン酸、二四二番トリプトファン、二五三番トリプトファンの側鎖とはβシートで形成される二四一～二五六番ループを挾んだ反対側にある。二四五番バリンは活性部位にも、阻害剤結合部位にもフィブリン結合部位にも直接の変化を与えていないことが理解されよう。」（甲第六四号証１３～１４頁）との記載がある。


しかしながら、甲第三二号証や甲第六四号証が前提とする米国特許侵害訴訟における一九九〇年三月二〇日の【Ｐ１１】証人証言中の原告指摘部分（「置換されたメチオニン残基は、……検出可能な範囲での生物活性に影響を与えなかった。」）は、原告の弁護士が同証人に対する反対尋問に際して、同証人がウェルカム社の社内文書として一九八四年六月に執筆した原告証拠Ｎｏ．三一八の文書を示してこれを引用しつつした質問に対し、同文書の作成の事実を肯定したものにすぎず（甲第二〇号証訳文一二頁）、同証人自身の右証言当時の認識を述べたものとは到底解されない。なんとなれば、まず右米国訴訟原告証拠Ｎｏ．三一八の原典は、一九八四年六月付の同証人作成の「計画の表題　Ｋ２４　組織プラスミノーゲン活性化因子」と題するウェルカム社の社内文書（乙第四三号証）であるが、そのうち原告が【Ｐ１１】証言の一部として引用する箇所は、「アミノ酸の置換は、検出可能な範囲でのｔ―ＰＡの生物活性に影響を与えなかった。その異なったアミノ酸はｔ―ＰＡの内部の非常につつみこまれたクリングル構造群のひとつに位置しているので、この場合とうてい分子抗原になりそうにない。」（乙第四三号証訳文二頁上から６～８行）となっており、原告の引用は不正確であるといわざるを得ない。そして、米国特許侵害訴訟では、右証言の時点において既に、①　原告のｔ―ＰＡとウェルカム社のｔ―ＰＡの比活性に有意な差があるか否かが一つの争点となっており（原告の米国特許第四七五二六〇三号のクレーム１は、「血栓溶解作用を有し、免疫学的にウロキナーゼと区別され、ＷＨＯのｔ―ＰＡのファースト・リファレンス・プリパレーションを分析標準に用いると約五〇〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇの比活性を有し、ＷＨＯのウロキナーゼのファースト・リファレンス・プリパレーションを分析標準に用いると約九〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇの比活性を有する、ヒトプラスミノーゲン活性化因子」というものであった。乙第四二号証、弁論の全趣旨）、その点について、裁判所は、第三者に独立して行うことを命じた比較実験の結果に基づき、一九九〇年三月八日のサマリージャジメントにおいて、「本裁判所は比活性が低いｍｅｔ―ｔ―ＰＡは文言的に侵害しないと判断する。裁判所は独立した試験によりｍｅｔ―ｔ―ＰＡが約五〇〇、〇〇〇ＩＵ／ｍｇの比活性を有していないと確信している。」（乙第四二号証訳文一五頁９～１１行）と認定判断しており、②　右比較試験を担当した原告側の証人【Ｐ２７】博士は、一九九〇年三月一四日に行われた証言において、右比較試験の結果について、「しかしウェルカムの物質は、高濃度のプラスミノーゲンにおいて、極めて特徴的なものでした。その物質は低い活性を示し、私はその評価に関しショックを受けました。私はそれが意味することが分かりません。私はこの反応の作用メカニズムに極めて困惑しました。」（乙第四六号証五六〇頁２５行～五六一頁５行、訳文上から１３～１６行）と証言していたし、③　【Ｐ１１】証人自身も、ウェルカム社の弁護士の主尋問に対し、「（ウェルカムｔ―ＰＡの比活性の）数字は、彼が以前に行ったボーズメラノーマｔ―ＰＡやアクティベースｔ―ＰＡ（原告の製品の米国における商品名）よりはかなり少なかった。いや著しく少なかったのです。」「それ（ウェルカム社のｔ―ＰＡの比活性裁判所注記）は、アクティベースの比活性よりも低いものでした。かなり低い。」（甲第二〇号証一一一八頁１７～１８行、乙第四五号証四頁上から１６行）、「私どもは、皆さんがボード上にご覧になる低い比活性を生じさせるのは培養工程ではなく、培地のためでもなく、また私どもの精製工程でもないことを結論として得たのです。従って、それは分子それ自体の固有の特性であるのに相違ありません。」（甲第二〇号証一一〇六頁１３～１７行、乙第四五号証二頁２５～２８行）と証言していたからである。
また、一九八二年四月発行の「蛋白質　核酸、酵素」ｖｏｌ．２７　Ｎｏ．６七三一頁に掲載された「タンパク質の個性」と題する報文（乙第八六号証）には、「しかし立体構造に共通的な性格がないのかといえば、けっしてそうではない。よくいわれているように疎水的な残基は分子の内側にあって水分子と接触しないように、親水的、とくに解離基をもつ残基は分子の表面にあって積極的に水分子と相互作用できる合理的な構造をとっている。ところがこの性質とて通常の法則のように厳密でない。タンパク質を理解しようとしていつもつまづくのはこういう点で、何となく法則性があるようでいながらそうでないこともあるという曖昧さがある。生物に特有の性質の反映かもしれない。たとえば疎水性基が表面に顔を出していることもあれば、解離性残基が他の残基と水素結合して解離できない状態にあるとか、タンパク質によって違っている。タンパク質に個性的なものを感ずるのはこのような面である。すなわちタンパク質の内部が疎水的であるという共通的性質とうらはらに、これからはずれたものがちらちらと存在しているのである。」（七三九頁）との記載がある。


さらに、東北大学名誉教授、東京家政学院大学教授【Ｐ２８】も平成五年一月一四日の証人尋問における反対尋問に対して次のように答えている。「問　今問題になっているバリンとメチオニンについてですが、これは極性のアミノ酸でしょうか。非極性のアミノ酸でしょうか。答　非極性のアミノ酸です。問　そういたしますと、ここに書かれている一般論に従えば、タンパク質の内部を向くということになりますか。答　内部を向きたがる基だと思います。しかし、もちろん、例外がたくさんあります。」（平成五年一月一四日付証人調書四丁表～裏）そうすると、原告指摘の甲第三二号証や甲第六四号証に述べられているところからすれば、一般論としては疎水性のアミノ酸残基はタンパク質分子の内側にあり、親水性のアミノ酸残基はタンパク質の外側にあることは確かにそのとおりであるかもしれないが、それは単に一つの傾向を示しているものにすぎず、例外も認められるのであるから、実験等の客観的な裏付けを伴わずに、右のような抽象的な一般論だけから直ちに原告の主張するようにバリンｔ―ＰＡのバリン残基がメチオニン残基に置き換っても、その立体構造に変化を生ぜず、メチオニン残基はバリン残基と同様に疎水性の側鎖を有しているので、球状分子の内部に包み込まれて存在し、ｔ―ＰＡの生物活性に有意の影響を与えないとの結論を導き得るものとは考えられず、むしろ、ｔ―ＰＡ分子の立体構造の詳細及びこれとｔ―ＰＡの生物活性との相関関係は米国第一、第二出願の当時は勿論、現在においてもなお完全には解明されてはいないものと認めざるを得ない。したがって、原告主張②（ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の位置）は採用できない。
（３）　原告主張③（ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の極性）について甲第七二号証（株式会社東京化学同人発行の「日本生化学会編　続生化学実験講座１　遺伝子研究法Ⅰ　核酸の化学と分析技術」収載の「２１　コンピューターによる遺伝子のホモロジー解析」と題する論文）には、「多数の相同なタンパク質配列の解析から、“物理・化学的に性質がよく似たアミノ酸同士は進化の過程で置換を起こしやすい”ということが明らかにされている。一九〇のアミノ酸の組に対して、置換頻度がすでに定量的に与えられている。アミノ酸の物理・化学的性質をその体積と極性で代表させ、異なるアミノ酸間の性質の違いの程度を表す“距離”（ｄ）をつくると、この距離と置換頻度との間には明らかな相関が認められる。したがって各アミノ酸の組に対して、置換頻度あるいは距離に基づいて、適当なスコアの値を付与することができる。」（三九〇頁）との記載があり、一九〇のアミノ酸の組のスコア値を図２１・７（三九一頁）に示している。このスコア値は実際の値を一〇倍して示されているが、この数値が高ければ高い程相同性が高く置換が起こり易いことを表している。この図から、バリンを基準として、これと他の一九のアミノ酸との組合わせのスコア値を拾ってみると、バリンとメチオニンの組合せには昀高のスコア値たる八二二が与えられている。
しかしながら、物理化学的性質のよく似たアミノ酸同士は進化の過程で置換を起こしやすいとしても、当業者がそうした知見を有していたところで、そのことから実験等の客観的な裏付けもなく直ちにそのようなアミノ酸同士の置換がタンパク質の機能に影響を及ぼさないと予見し得るものとは考えられないから、原告主張③（ｔ―ＰＡの二四五位のアミノ酸残基の極性）は採用できない。
（４）　まとめ
以上の事実を総合すると、米国第一、第二出願当時の技術水準の下において、本件発明のｔ―ＰＡにおける二四五位のバリン残基をメチオニン残基に置換することは当業者であれば容易になし得たものとは認められない。
（六）　予見可能性に関する原告主張について


原告は、米国第一、第二出願当時の技術水準の下において、当業者が、本件発明のｔ―ＰＡの二四五位のバリン残基がメチオニン残基に置換されても、本件発明のｔ―ＰＡと実質上同一のイ号物件が得られるであろうと予見することは可能であった旨主張し、その根拠として次の公知文献の記載を挙げている。①　一九七〇年九月五日発行の【Ｐ２０】著、【Ｐ１３】訳「ペプチドとタンパク質」（甲第二四号証）には、「活性中心を構成しているアミノ酸はタンパク質の一次構造の上では互いに近接しているとはいえないが、分子が折りたたまれると空間的には同一場所に集中する。酵素分子のアミノ酸の大部分は活性中心の各部分を適正な位置に保つという消極的な役割を果たしている。あとで述べるように、生物学的活性なペプチドは、その活性を損なうことなしに、ある種の基を付加したり、ある種のアミノ酸を除いたりして、化学的に修飾することができる。明らかにこのような分子は必要以上に過剰なアミノ酸を含んでいるわけである。」（一二六頁）、「タンパク質におけるすべてのアミノ酸が生物活性に本質的な役割を果たしているならば、生物学的“雑音”ともいえる遺伝的突然変異はその生物にとって致死的であり、したがって進化などはありえないことになる。しかしながら、タンパク質分子に過剰なアミノ酸が多く含まれていれば、突然変異はこれらのアミノ酸に起こる確率は大いにあるし、その場合にはその生体またはその種は生きながらえるのである。過剰なアミノ酸のほか、タンパク質はまた縮重したアミノ酸をもっている。すなわち、それらアミノ酸をよく似た他のアミノ酸と置き換えても生物活性は失われないが、それらを取除くと失活するようなものである。これらのアミノ酸の役割は分子の全体の形を保持し、したがって本質的な役割を果たすアミノ酸を空間的に適正な相互位置に保つことにある。」（一二七頁）との記載がある。②　一九七二年に発行された「ＡＴＬＡＳ　ｏｆ　ＰＲＯＴＥＩＮ　ＳＥＱＵＥＮＣＥ　ａｎｄ　ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ　Ｖｏｌｕｍｅ　５」８９～９９頁に掲載された【Ｐ１４】らの「Ａ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ　Ｃｈａｎｇｅ　ｉｎ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」と題する報文（甲第七三号証、第八五号証）には、アミノ酸残基が置換しても基本的に機能が変化しない「中立変異の実例」が収録されており、バリン残基（Ｖａｌ）からメチオニン残基（Ｍｅｔ）への変異は「中立変異」の中でも昀も頻度の高いものの一つに挙げられている。③　一九八二年発行（原文）の【Ｐ１６】著「新生化学上巻」（甲第九九号証）には、「酵素の基質特異性の研究から、基質分子と、基質分子が結合して触媒反応を受けるべき……触媒部位ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｓｉｔｅと呼ばれる酵素分子の表面上の特異的領域との間に相補的な『鍵と鍵穴』の関係があるという概念が生まれるに至った。」（二四四～二四五頁）との記載がある。
④　一九七〇年発行の【Ｐ１７】著「生化学」（甲第一〇〇号証）には、「酵素は触媒作用を持つタンパク質である。すなわち、それは反応の途中において消費されたり変質されたりすることはなく、反応速度を促進するものである。この触媒作用はタンパク質の表面に一様に分布されているものでなく、活性中心と呼ばれる或る特定の部位に極在している。」（八〇頁）との記載がある。そして、東京大学名誉教授【Ｐ１３】博士作成の平成三年一一月一一日付鑑定書（甲第三二号証）で、同博士は、「置換されたメチオニン残基は上記の様にｔ―ＰＡの内部の非常につつみこまれたクリングル構造群のひとつに位置していて、分子表面には露出しておらず疎水性領域に埋没しているとされていますが、その様な位置のアミノ酸残基がバリン残基からメチオニン残基に置換したとき、得られるｔ―ＰＡの活性に影響はないであろうと、一九八二年当時予測することは可能だったでしょうか。」との問に対し、「既に述べた様に、二四五番目のバリン残基は分子表面に存在するのではなく、分子内部を構成する疎水性領域内に埋没した位置にあり、しかもｔ―ＰＡの構造を固定する役割を果たしているシスチン結合を構成している二四三位のシステイン残基のすぐ隣りに位置しているので、このバリン残基を、同じく疎水性アミノ酸であるメチオニン残基で置き換えても、ｔ―ＰＡの分子の立体構造に変化を与えず、又、その生物活性は変化しないと予想することができます。」（５～６頁）と答えている。


また、東京工業大学教授【Ｐ１５】博士作成の平成五年九月一〇日付意見書（甲第八〇号証）には、「一九八二年当時既にＶａｌ、Ｍａｔ両アミノ酸の側鎖の疎水性が定量的に測定されており、互いに似た値であることが知られていました。……両者がタンパク質の立体構造形成の上で、近似の挙動をとることが予測できます……一九七二年に出版されたＤａｙｈｏｆの論文（「Ａｔｌａｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」）に多くの中立変異（基本的に機能が変化しないアミノ酸残基の置換）が収録されており、中立変異の諸例の中で、Ｖａｌ↓Ｍｅｔ変異は頻度の高いものの一つと数えられています。同様に七〇年代末にＡｒｇｏｓ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１８　５６９８～５７０３（１９７９））はタンパク質の中で同じ機能をもつが安定性には差のあるアミノ酸置換についてまとめた論文を発表していますが、ここでもＶａｌ↓Ｍｅｔ変異は大きな違いを与えないものに分類されています。……キニン系、血液凝固系にかかわる多くのセリンプロテアーゼは七〇年代に構造機能相関に関する研究が進展しており、セリンプロテアーゼのアミノ酸残基の役割を予測すること（例えば、活性中心セリンの同定など）は一九八二年以前にすでに可能であったと言えます。」（三～五頁）との記載がある。
しかしながら、これらの公知文献ないし鑑定書及び意見書の各記載は一般的、抽象的記載にとどまり、それらの教示により、米国第一、第二出願当時、当業者が、本件発明のｔ―ＰＡの二四五位のバリン残基をメチオニン残基に置換しても、本件発明のｔーＰＡと実質上同一のイ号物件が得られることを予見し得たものとは認められない。
そして、右のような原告指摘の公知文献ないし鑑定書及び意見書の記載がある一方で、タンパク質分子のアミノ酸残基の置換に関しては、被告指摘のとおり、米国第一、第二出願当時、次のような公知文献が存在していたことが認められる。①　一九七三年二月発行のＴＨＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＩＯＮ誌五二巻二号三四二頁～三四九頁（乙第一〇五号証）に掲載された「Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ　Ｏｌｙｍｐｉａ（β２０　Ｖａｌｉｎｅ↓Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）：Ａｎ　Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃａｌｌｙ　Ｓｉｌｅｎｔ　Ｖａｒｉａｎｔ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｈｉｇｈ　Ｏｘｙｇｅｎ　Ａｆｆｉｎｉｔｙ　ａｎｄ　Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｏｓｉｓ」と題する報文には、「Ｈｂオリンピアの場合、構造と機能との間に類似の関係を推測することはできない。なぜなら、正常なヘモグロビンの２０β残基（ヘリックス表示におけるＢ２）に関係し得る特別な機能はなにもないからである。この構造変化は、サブユニット間のアロステリックな相互作用には無関係な、ポリペプチド表面に存在する残基にも及んでいる。しかし、２０β位におけるメチオニンの疎水性側鎖がサブユニットの内部に突き出ている可能性があるかもしれない。あるいは比較的大きな硫黄原子を有するこの側鎖のかさだかさがヘリックスＢのこの部分の全体的な形をゆがめ、サブユニットの相互作用において役割を有する他の部位に影響を与える可能性もある。」との記載がある。


②　一九七四年発行のＴＨＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＩＯＮ誌五三巻三二九頁～三三三頁（乙第一〇九号証）に掲載された「Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ　Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ（β１０９（Ｇ１１）ｖａｌ↓Ｍｅｔ）」と題する報文には、「特定の残基の揺れ。バリン１０９βから置換したメチオニンは、直接三個の残基に影響を与える。即ち、Ｔｙｒ３５（ＣＩ）βと、その上Ｈｉｓ１２２（Ｈ５）αと、β―Ｇヘリックスの次のターンにあるＣｙｓ１１２（Ｇ１４）βである。Ｃｙｓ１１２βは側面からメチオニン側鎖の方向に動くが（図３）、一方、メチオニン側鎖はバリン側鎖の場合よりさらに上のほうに突き出しているので、Ｔｙｒ３５βとＨｉｓ１２２αはメチオニン側鎖から離れる方向に動く。後者の動き（図４および図６）は特に重要である。なぜなら、その動きによって、Ｔｙｒ３５β１…Ａｓｐ１２６（Ｈ９）α１の間の水素結合が弱められ、Ａｓｐ１２６α１…Ｈｉｓ１２２α１の間に新たな分子内α鎖の結合が形成されるからである。おそらく再配列は、通常はＴｙｒ３５βと相互作用をしているＡｓｐ１２６のカルボキシ酸がＨｉｓ１２２αのほうへ揺れ動き、新たな水素結合をつくることにより起こる。（三三二頁第六図の説明）１０９β位にメチオニンが導入されることによって影響を受ける水素結合（Ｔｙｒ３５β…Ａｓｐ１２６α１、Ｈｉｓ１２２α１…Ａｓｐ１２６α１）と、塩橋（Ａｒｇ１４１α２…Ａｓｐ１２６α１）との概略図（ｙ軸に対して垂直な側面から見たもの）。弱い水素結合が変異体のＡｓｐ１２６αとＴｙｒ３５βの間に存在するかもしれないが、それは描かれていない。黒い線は天然構造を示し、白い線はヘモグロビン・サンディエゴの構造を示す。」との記載がある。
③　一九七八年一一月一日発行の「蛋白質　核酸　酵素」誌二三巻一二号一一九〇頁に掲載された「蛋白質の安定性とアミノ酸置換」と題する報文（乙第九六号証の１～３）には、「蛋白質の立体構造は変性してポリペプチド鎖が自由に動きまわろうとする力に水素結合とか疎水結合を形成してポリペプチド鎖が折りたたまって構造を形成しようとする力が少し打ち勝っていることで保たれている。蛋白質の構造は破壊しようとする力と形成しようとする力の差し引き勘定ぎりぎりの安定性（ｍａｒｇｉｎａｌ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）で支えられているのである。蛋白質の変性の自由エネルギー変化はほぼ１０ｋｃａｌ／ｍｏｌである。水素結合のエネルギーがモルあたり数キロカロリーなので、蛋白質の立体構造はたとえば余分の二～三本の水素結合のエネルギーで保たれていることになる。蛋白質の安定性をこの観点からみると蛋白質のただ一個のアミノ酸置換でその分子の安定性が影響されることは当然のことともいえる。」（一一九七頁右欄）との記載がある。④　一九八〇年一一月二五日第一版第一刷発行の「タンパク質　構造・機能・進化」（乙第八七号証の１～３）には、「タンパク質におけるアミノ酸変異の受容基準」と題して、「ある残基の役割を正しく評価するためにはそのタンパク質の全般にわたる詳細な知見を必要とする……あるアミノ酸変異が受け入れられるか否かは、そのアミノ酸の生物学的役割に決定的に依存する。しかし、この役割というのは、酵素の触媒作用といった既知の機能に関係するばかりでなく、そのタンパク質が生合成されてから分解されてしまうまでの寿命の間に、生体の他の部分とどのような相互作用をもつか、という点にもかかわり合うため、それを正しく評価することは困難である。また現在、そのような詳細なタンパク質の“伝記”は手にすることができない。しかしながら、いくつかの一般的な事がらについて述べることはできる。タンパク質表面にある残基は内部の残基に比べてより頻繁に変異する……あるタンパク質におけるアミノ酸残基の変異率はポリペプチド鎖上の座位によって異なり、立体構造上の位置に決定的に依存する。一般的に表面にある残基は内部の残基より速やかに変化する。タンパク質の安定性にとって、外側の残基は内側の残基ほど重要でないので、この規則性はタンパク質を維持する上での重要性の違いを反映している、とみることができる。タンパク質の反応に直接関与するような表面残基は例外であり、例えば、酵素の触媒部位にある残基、基質や補酵素、補欠分子族、アロステリック作用因子などの結合部位の残基、あるいは他の高分子に対する結合部位の残基などである。……タンパク質内部で起こるアミノ酸変異の影響は、しばしば他の変異によって償われる　球状タンパク質は有機化合物の結晶と同程度に稠密に充填されている……ので、内部残基の変異はその近傍にある他の残基の配置に影響を及ぼし、通常、タンパク質の安定性を下げる。結果として内部の変異はまれにしか起こらない。また、内部変異は別の変異を併発することが多く、そのような相補的変異の例はリポヌクレアーゼで発見されている。」（一八六～一八七頁）と記載している。


⑤　一九八〇年一二月一日発行の「蛋白質　核酸　酵素」誌二五巻一三号に掲載された「ヘモグロビンの分子進化」と題する報文（乙第八九号証の１～３）には、機能に関わる部位のアミノ酸残基の置換であれば、いわゆる保守的な置換であってもヘモグロビンの機能に明らかな異常がみられる旨の記載がある。⑥　一九八〇年発行のアニュアル　レビュー　オブ　バイオケミストリー誌四九巻に掲載された「ＢＬＯＯＤ　ＣＯＧＵＬＡＴＩＯＮ」と題する報文（乙第九〇号証）では、一九八〇年当時アミノ酸配列が知られていたタンパク質（プロトロンビンとプラスミノーゲン）のクリングル領域のアミノ酸配列を比較対比した記載がある。
⑦　一九八二年四月五日発行の「蛋白質　核酸　酵素」誌臨時増刊「タンパク質とは何か」に掲載された「タンパク質の個性」と題する報文（乙第八六号証の１～３）には、「アミノ酸組成という単純な量がタンパク質の個性と相関があることはアミノ酸自身に何かこれまで気づかれていない性質があってそれがタンパク質を決めているのかもしれない。疎水性残基、解離性残基と十把ひとからげに議論してよい場合と、個々のアミノ酸の性質を考慮しなければならないときといろいろあろうが、一次構造で与えられるアミノ酸はそれぞれの位置での意味がありそうである。アミノ酸組成から一次構造へ研究が進んだように、道を再びたどればタンパク質を理解する新しい道が開けるかもしれない。」（七四三頁左欄～右欄）との記載がある。
⑧　一九八二年四月五日発行の「蛋白質　核酸　酵素」誌臨時増刊「タンパク質とは何か」に掲載された「タンパク質の安定性」と題する報文（乙第一〇三号証の１～３）には、「Ｚｕｂｅｒ、Ｒｏｓｓｍａｎらは、脱水素酵素類やフェレドキシンについて一次配列上の違いを調べ、置換にある傾向がみられることを報告した。結果は図２にまとめたが、Ｇｌｙ↓Ａｌａ、Ｓｅｒ↓Ａｌａ、Ｓｅｒ↓Ｔｈｒ、Ｌｙｓ↓Ａｒｇ、Ａｓｐ↓Ｇｌｕが上から五位のものである。これらは表３の結果とも比較的よい一致を示している点で興味深いが、はたして他のタンパク質一般に適用できるものかどうかは問題である。」（八四四頁左欄）との記載がある。⑨　一九八二年一〇月発行のＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ＯＦ　ＴＨＥ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ誌七九巻二〇号六一三二頁～六一三六頁（乙第一〇八号証）に掲載された「Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　Ｔｏｃｈｉｇｉ：Ｉｎａｃｔｉｖｅ　ｐｌａｓｍｉｎ　ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｌａｎｉｎｅ－６００　ｂｙ　ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｉｎ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｅ　ｓｉｔｅ」と題する報文には、「この研究はプラスミノーゲン・トチギが分子として機能を損なっていることを説明するために、その構造の異常性を明確にすることを目的として行われた。その結果、プロテアーゼ活性を失っていることは、異常プラスミノーゲン分子において六〇〇位のアラニンがスレオニンに置き変わっていることに依存していることが示された。」との記載がある。
そうすると、米国第一、第二出願当時の技術水準の下においては勿論、現在においてもなお、当業者が、その技術常識と周知慣用手段を駆使して、本件発明の開示する技術的事項の教示に従って判断したとしても、本件発明のｔ－ＰＡの二四五位のバリン残基がメチオニン残基に置換されても、本件発明のｔ－ＰＡと実質上同一若しくは均等のイ号物件が得られるであろうと予見することが直ちに可能であったとは俄かに断定することができない。したがって、右予見が可能であったとする原告主張は理由がない。
第五　結語
以上によれば、イ号物件、イ号方法、イ号製剤及びイ号細胞は、いずれも本件発明の技術的範囲に属さない。
よって、原告の本訴請求はすべて理由がないから、主文のとおり判決する。なお、民訴法一五八条二項、三六六条二項に基づき、原告のために、本判決の控訴期間の付加期間を三〇日と定めることとする。
（裁判官　庵前重和　小澤一郎　阿多麻子）
別紙目録五、六及び特許公報（省略）
目録　一


主     文
上告人Ａ１及び同Ａ２の各上告を棄却する。
上告人Ａ３及び同Ａ４の各上告を却下する。
上告費用は上告人らの負担とする。
理     由
第一上告人Ａ１及び同Ａ２の各上告理由について
一憲法一四条一項の定める法の下の平等の原則は、国会の両議院の議員を選挙する国民固有の権利につき、単に選挙人の資格における差別を禁止する（憲法四四条ただし書）にとどまらず、選挙権の内容の平等、換言すれば、議員の選出における各選挙人の投票の有する影響力の平等、すなわち投票価値の平等をも要求するものと解するのが相当である。
しかしながら、憲法は、国会の両議院の議員の選挙について、およそ議員は全国民を代表するものでなければならないという制約の下で、議員の定数、選挙区、投票の方法その他選挙に関する事項は法律で定めるべきものとし（四三条、四七条）、どのような選挙制度が国民の利害や意見を公正かつ効果的に国政に反映させることになるのかの決定を国会の広い裁量にゆだねているのであるから、憲法は、右の投票価値の平等を選挙制度の仕組みの決定における唯一、絶対の基準としているものではなく、投票価値の平等は、原則として、国会が正当に考慮することができる他の政策的目的ないし理由との関連において調和的に実現されるべきものと解さなければならない。それゆえ、国会の具体的に定めたところがその裁量権の行使として合理性を是認し得るものである限り、それによって右の投票価値の平等が損なわれることになっても、やむを得ないものと解すべきである。ところで、参議院議員選挙法（昭和二二年法律第一一号）は、憲法の二院制採用の趣旨を受け、参議院議員の選挙について、参議院議員二五〇人を全国選出議員一〇〇人と地方選出議員一五〇人とに区分し、全国選出議員については、全都道府県の区域を通じて選出されるものとする一方、地方選出議員については、その選挙区及び各選挙区における議員定数を別表で定め、都道府県を単位とする選挙区において選出されるものとし、各選挙区ごとの議員定数については、憲法が参議院議員は三年ごとにその半数を改選すべきものとしていることに応じて、各選挙区を通じその選出議員の半数が改選されることになるように配慮し、定数は偶数としその最小限を二人とする方針の下に、昭和二一年当時の総人口を定数一五〇で除して得られる数値で各選挙区の人口を除し、その結果得られた数値を基準とする各都道府県の大小に応じ、これに比例する形で二人ないし八人の偶数の議員数を配分した。そして、昭和二五年に制定された公職選挙法の議員定数配分規定は右の参議院議員選挙法の議員定数配分規定をそのまま引き継ぎ、その後、沖縄返還に伴って昭和四六年法律第一三〇号により沖縄県選挙区の議員定数二人が付加された外は、平成六年法律第四七号による右議員定数配分規定の改正（以下「本件改正」という。）まで右定数配分規定に変更はなかった。なお、昭和五七年法律第八一号による公職選挙法の改正により、参議院議員選挙について拘束名簿式比例代表制が導入され、比例代表選出議員一〇〇人と都道府県を単位とする選挙区ごとに選出される選挙区選出議員一五二人とに区分されることになったが、比例代表選出議員は、全都道府県を通じて選出されるものであって、各選挙人の投票価値に差異がない点においては、従来の全国選出議員と同様であり、選挙区選出議員は従来の地方選出議員の名称が変更されたにすぎないものである。また、本件改正も、後記のとおり参議院議員の総定数（二五二人）及び選挙区選出議員の定数（一五二人）を増減しないまま七選挙区で改選議員定数を四増四減したものであって、右のような参議院議員の選挙制度の仕組み自体を変更するものではない。


右のような参議院議員の選挙制度の仕組みは、憲法が二院制を採用した趣旨から、ひとしく全国民を代表する議員であるという枠の中にあっても、参議院議員の選出方法を衆議院議員のそれとは異ならせることによってその代表の実質的内容ないし機能に独特の要素を持たせようとする意図の下に、参議院議員を全国選出議員ないし比例代表選出議員と地方選出議員ないし選挙区選出議員とに分け、後者については、都道府県が歴史的にも政治的、経済的、社会的にも独自の意義と実体を有し政治的に一つのまとまりを有する単位としてとらえ得ることに照らし、これを構成する住民の意思を集約的に反映させるという意義ないし機能を加味しようとしたものであると解することができる。したがって、公職選挙法が定めた参議院議員の選挙制度の仕組みは、国民各自、各層の利害や意見を公正かつ効果的に国会に代表させるための方法として合理性を欠くものとはいえず、国会の有する立法裁量権の合理的な行使の範囲を逸脱するものであると断ずることはできない。このように公職選挙法が採用した参議院（選挙区選出）議員についての選挙制度の仕組みが国会にゆだねられた裁量権の合理的行使として是認し得るものである以上、その結果として各選挙区に配分された議員定数とそれぞれの選挙区の選挙人数又は人口との比率に較差が生じ、そのために選挙区間における選挙人の投票価値の平等がそれだけ損なわれることとなったとしても、先に説示したとおり、これをもって直ちに右の議員定数の定めが憲法一四条一項等の規定に違反して選挙権の平等を侵害したものとすることはできないといわなければならない。すなわち、右のような選挙制度の仕組みの下では、投票価値の平等の要求は、人口比例主義を最も重要かつ基本的な基準とする選挙制度の場合と比較して、一定の譲歩を免れないと解さざるを得ない。また、社会的、経済的変化の激しい時代にあって不断に生ずる人口の異動につき、それをどのような形で選挙制度の仕組みに反映させるかなどの問題は、複雑かつ高度に政策的な考慮と判断を要求するものであって、その決定は、種々の社会情勢の変動に対応して適切な選挙制度の内容を決定する責務と権限を有する国会の裁量にゆだねられているところである。したがって、議員定数配分規定の制定若しくは改正の結果、又はその後に人口の異動が生じた結果、各選挙区間における議員一人当たりの選挙人数又は人口の較差が生じ、あるいは、右較差が拡大するなどして、当初における議員定数の配分の基準及び方法と現実の配分の状況との間にそごを来したとしても、その一事では直ちに憲法違反の問題が生ずるものではなく、当該選挙制度の仕組みの下において投票価値の平等の有すべき重要性に照らして到底看過することができないと認められる程度の投票価値の著しい不平等状態を生じさせる議員定数配分規定の制定又は改正をしたこと、あるいは、その後の人口異動が右のような不平等状態を生じさせ、かつ、それが相当期間継続しているにもかかわらずこれを是正する何らの措置も講じないことが、複雑かつ高度に政策的な考慮と判断の上に立って行使されるべき国会の裁量的権限に係るものであることを考慮してもその許される限界を超えると判断される場合に、初めて議員定数の配分の定めが憲法に違反するに至るものと解するのが相当である。以上は、最高裁昭和四九年（行ツ）第七五号同五一年四月一四日大法廷判決・民集三〇巻三号二二三頁、最高裁昭和五四年（行ツ）第六五号同五八年四月二七日大法廷判決・民集三七巻三号三四五頁（以下「昭和五八年大法廷判決」という。）、最高裁昭和五六年（行ツ）第五七号同五八年一一月七日大法廷判決・民集三七巻九号一二四三頁、最高裁昭和五九年（行ツ）第三三九号同六〇年七月一七日大法廷判決・民集三九巻五号一一〇〇頁、最高裁平成三年（行ツ）第一一一号同五年一月二〇日大法廷判決・民集四七巻一号六七頁及び最高裁平成六年（行ツ）第五九号同八年九月一一日大法廷判決・民集五〇巻八号二二八三頁（以下「平成八年大法廷判決」という。）の趣旨とするところでもあって、これを変更する要をみない。二右の見地に立って、以下、平成七年七月二三日施行の本件参議院議員選挙（以下「本件選挙」という。）当時の公職選挙法の一四条及び別表第三の参議院（選挙区選出）議員定数配分規定（以下「本件定数配分規定」という。）の合憲性について検討する。


本件改正前の参議院議員定数配分規定（以下「改正前の定数配分規定」という。）の下で、昭和五八年大法廷判決は、昭和五二年七月一○日施行の参議院議員選挙当時における選挙区間の議員一人当たりの選挙人数の最大較差一対五・二六（以下、較差に関する数値は、すべて概数である。）について、いまだ許容限度を超えて違憲の問題が生ずる程度の著しい不平等状態が生じていたとするには足りない旨判示し、さらに、最高裁昭和五七年（行ツ）第一七一号同六一年三月二七日第一小法廷判決・裁判集民事一四七号四三一頁は、昭和五五年六月二二日施行の参議院議員選挙当時の最大較差一対五・三七について、最高裁昭和六二年（行ツ）第一四号同六二年九月二四日第一小法廷判決・裁判集民事一五一号七一一頁は、昭和五八年六月二六日施行の参議院議員選挙当時の最大較差一対五・五六について、最高裁昭和六二年（行ツ）第一二七号同六三年一○月二一日第二小法廷判決・裁判集民事一五五号六五頁は、昭和六一年七月六日施行の参議院議員選挙当時の最大較差一対五・八五について、いずれも、いまだ違憲の問題が生ずる程度の著しい不平等状態が生じていたとするには足りない旨判示していたが、平成八年大法廷判決は、平成四年七月二六日施行の参議院議員選挙当時の最大較差一対六・五九について、違憲の問題が生ずる程度の著しい不平等状態が生じていた旨判示するに至った。原審の適法に確定した事実関係等によれば、本件改正は、右のような選挙区間における較差を是正する目的で行われたものであるが、前記のような参議院議員の選挙制度の仕組みに変更を加えることなく、直近の平成二年の国勢調査結果に基づき、できる限り増減の対象となる選挙区を少なくし、かつ、いわゆる逆転現象を解消することとして、参議院議員の総定数（二五二人）及び選挙区選出議員の定数（一五二人）を増減しないまま、七選挙区で改選議員定数を四増四減したものであり、その結果、右国勢調査による人口に基づく選挙区間における議員一人当たりの人口の較差は、最大一対六・四八から最大一対四・八一に縮小し、いわゆる逆転現象は消滅することとなった。その後、本件定数配分規定の下において、人口を基準とする右較差は、平成七年一○月実施の国勢調査結果によれば最大一対四・七九に縮小し、また、選挙人数を基準とする右較差も、本件改正当時における最大一対四・九九から本件選挙当時における最大一対四・九七に縮小していることは、当裁判所に顕著である。そうであるとすれば、本件改正の結果なお右のような較差が残ることとなったとしても、前記のとおり参議院議員の選挙制度の仕組みの下においては投票価値の平等の要求は一定の譲歩を免れざるを得ないことに加えて、較差をどのような形で是正するかについては種々の政策的又は技術的な考慮要素が存在することや、さらに、参議院（選挙区選出）議員については、議員定数の配分をより長期にわたって固定し、国民の利害や意見を安定的に国会に反映させる機能をそれに持たせることとすることも、立法政策として合理性を有するものと解されることなどにかんがみると、右の較差が示す選挙区間における投票価値の不平等は、当該選挙制度の仕組みの下において投票価値の平等の有すべき重要性に照らして到底看過することができないと認められる程度に達しているとはいえず、本件改正をもって、その立法裁量権の限界を超えるものとはいえないというべきである。そして、右のとおり、本件改正後の本件定数配分規定の下における議員一人当たりの人口の較差及び選挙人数の較差は、いずれも、本件改正当時に比べて縮小しているというのであるから、本件選挙当時において本件定数配分規定が憲法に違反するに至っていたものとすることはできない。
以上と同旨の原審の判断は、正当として是認することができる。論旨はすべて採用することができない。
第二上告人Ａ３及び同Ａ４の各上告について
上告人Ａ３及び同Ａ４は、上告の理由を記載した書面を提出せず、また、同一の選挙区内の複数の選挙人の提起した選挙の効力に関する訴訟がいわゆる類似必要的共同訴訟に該当すると解することもできないから、右上告人らの各上告は却下を免れない。
よって、裁判官園部逸夫の意見、裁判官尾崎行信、同河合伸一、同遠藤光男、同福田博、同元原利文の反対意見があるほか、裁判官全員一致の意見で、主文のとおり判決する。
判示第一についての裁判官園部逸夫の意見は、次のとおりである。私は、参議院（選挙区選出）議員の各選挙区の議員定数は、定数四人以上の選挙区相互間の定数配分の不均衡について、議員一人当たりの人口又は選挙人数の較差が、最大較差一対四を超えるときは、憲法一四条の規定に反するとするのが相当と考えるものであって、その理由は、最高裁判所平成六年（行ツ）第五九号同八年九月一一日大法廷判決・民集五〇巻八号二二八三頁の中の私の意見に述べたとおりであるから、これを引用する。
これを本件についてみると、本件改正に当たって依拠した平成二年一〇月実施の国勢調査による人口を基準にすれば、改正後の本件定数配分規定の下においては、定数四人以上の選挙区間における議員一人当たりの人口の最大較差は、鹿児島県選挙区と東京都選挙区との間において一対三・二九七であり、また、本件選挙施行当時の選挙人数を基準としても、定数四人以上の選挙区間における議員一人当たりの選挙人数の最大較差は、鹿児島県選挙区と東京都選挙区との間において一対三・四三三であることが計算上明らかであるから、本件定数配分規定は、憲法一四条一項の規定に違反するものではない。
よって、私は、上告人の請求を棄却すべきものとする多数意見の結論に同調する。判示第一についての裁判官尾崎行信、同河合伸一、同遠藤光男、同福田博、同元原利文の反対意見は、次のとおりである（裁判官尾崎行信、同遠藤光男、同福田博については、本反対意見のほか、後記の追加反対意見がある。）。われわれは、多数意見とは異なり、本件定数配分規定は憲法に違反するものであって、本件選挙は違法であると考える。その理由は、以下のとおりである。
一投票価値の平等の憲法上の意義
衆議院及び参議院の各議員を選挙する国民の権利の内容、すなわち投票価値が平等であるべきことは、国民の基本的人権としての法の下の平等の当然の帰結として、また、国権の最高機関である国会を全国民の代表として構成するための原理として、憲法の要求するところであり、選挙制度の決定に当たって考慮されるべき極めて重要な基準である。


もっとも、右の投票価値の平等は選挙制度の仕組みの決定における唯一、絶対の基準ではなく、国会は、国民の利害や意見を公正かつ効果的に国政に反映させるため、他の正当に考慮することのできる目的ないし理由をもしんしゃくすることができるのであって、国会がこれらをしんしゃくして具体的に定めた選挙制度がその裁量権の行使として合理性を是認し得るものである限り、それによって投票価値の平等が損なわれることになっても、やむを得ないというべきである。したがって、問題は、国会が具体的に定めた選挙制度によって投票価値の平等が損なわれることとなった場合に、国会は他のいかなる目的ないし理由をしんしゃくしてそのような制度を定めたのか、それらの目的ないし理由はいかなる意味で正当に考慮することができるのか、それらは憲法の観点から見ていかなる地位ないし意義を認められるものであり、ことに前示のとおり極めて重要な基準たる投票価値の平等とはいかなる関係に立つのか、投票価値の平等が損なわれた程度は右両者の関係に適切に照応しているということができるかの諸点にあり、究極的には、これらを総合して、そのような選挙制度を定めたことが国会の裁量権の行使として合理性を是認し得るか否かにある。
二本件仕組みと多数意見のいうその合理性の根拠
参議院議員の選挙制度の仕組みとその推移は多数意見の詳述するとおりであるが、現行の選挙区選出議員の選挙制度についての要点は、（１）総定数を一五二人とし、（２）都道府県を単位とする選挙区を設け、（３）各選挙区にその人口の多少を問わずに二人の定数を配分し、（４）その余の定数（五八人）を人口の比較的多い特定の選挙区に追加して配分するというところにある。
右のような仕組み（以下「本件仕組み」という。）を採用すれば、選挙区間における議員一人当たりの選挙人数又は人口に較差が生じ、程度の問題こそあれ、投票価値の平等が損なわれることになるのは必至である。それにもかかわらず本件仕組みが採用されたことの合理性の根拠を、多数意見は、次のように説明する。すなわち、本件仕組みは、（一）憲法が二院制を採用した趣旨から、参議院議員の選出方法を衆議院議員のそれとは異ならせることによってその代表の実質的内容ないし機能に独特の要素を持たせる意図の下に、（二）都道府県の歴史的、政治的、経済的、社会的意義と実体に照らし、その住民の意思を集約的に反映させるという意義ないし機能を加味したものである、というのである。
三参議院の独自性と投票価値の平等
憲法は、衆議院と参議院について、その権限及び議員の任期等に差異を設けている。このことからすれば、参議院における代表制の内容ないし機能に衆議院におけるそれとは異なる独自の要素を持たせること（以下「参議院の独自性」という。）は憲法の予定しているところということができよう。したがって、前記二の多数意見（一）のいうように、参議院の独自性を確保するため、その議員の選挙制度について衆議院議員のそれとは異なった仕組みをとることも、憲法上一定の合理性を認めることができる。
しかし、衆議院議員の選挙制度の仕組みと異なる選挙制度の仕組みは、投票価値の平等を損なうものしかあり得ないものではない。そのことは、たとえば、衆議院議員の現在の選挙制度の仕組みを前提として、参議院議員については全国を一つの選挙区とする場合を想定すれば、おのずから明らかである。そのような選挙制度の是非はともかく、仮にそのような制度を採用したとすれば、投票価値の平等をいささかも損なうことなく、参議院の独自性を確保することができるのである。すなわち、参議院の独自性は憲法上予定されているところであるにしても、それ自体は必ずしも投票価値の平等と対立あるいは矛盾するものではないから、参議院の独自性をもって直ちに、本件仕組みにより投票価値の平等が損なわれることの合理的根拠とはなし得ないのである。
四都道府県代表的要素と投票価値の平等
本件仕組みによって投票価値の平等が損なわれる結果となったのは、多数意見のいう前記二の（二）、すなわち、平成八年大法廷判決の表現にならえば、本件仕組みに事実上都道府県代表的な意義ないし機能を有する要素（以下「都道府県代表的要素」という。）を加味したことによるのである。換言すると、参議院の独自性を確保するためにいかなる要素に着目し、いかなる選挙制度を採用するかについては複数の選択肢があるところ、国会が、それらのうちから都道府県代表的要素を選び、本件仕組みに組み込んだからである。
しかし、都道府県代表的要素そのものは、憲法に直接その地位を有しているのではない。それは、全国民の代表を選出する制度を策定するに当たって考慮することのできる要素の一つにすぎない。国会は、右策定に当たってこれを加味することもできるが、これを加味しなくても憲法上何らの問題も生じないのである。したがって、選挙制度の仕組みを決定するに当たって考慮される要素として、憲法の観点からみるとき、前述のとおり極めて重要な基準である投票価値の平等に対比し、都道府県代表的要素がはるかに劣位の意義ないし重みしか有しないことは明らかである。また、参議院議員は、選挙区選出議員といえども、全国民を代表するものであることは憲法の定めるところであって、各選挙区たる都道府県ないしその住民の利益の代弁者となるべきものではない。それにもかかわらず、その選挙制度の仕組みに都道府県代表的要素を加味することが許されるのは、それによって各地域の実情を国政に反映させるところに意味があると認められるからである。すなわち、都道府県は社会的、経済的、政治的に一つのまとまりを有する地域としてとらえ得るところ、それら各地域における諸事情は必ずしも同一ではない。そして、国会において全国的な施策を決するについても、各地域の実情とそれに伴う各地域住民の意向を理解しておくことが望ましく、これを理解して国政に反映させるための一つの方策として、各都道府県からその地域に精通した議員が常に参議院に選出されるようにしておくことが有効であると考えられるからである。しかしながら、右に関する状況は、本件仕組みが昭和二二年の参議院議員選挙法（ただし、地方選出議員の総定数は一五〇人）によって採用されて以来、本件改正に至るまでの間に、大きく変化した。通信、交通、報道の手段が著しく進歩し、全国に展開したことによって、地域間の事情の相違は大幅に減少した上、国会において、選挙区選出議員の活動によらずに、各地域の実情や住民世論の動向を知ることも容易になった。この変化に伴い、参議院議員選出の仕組みに都道府県代表的要素を加味することの必要性ないし合理性は縮小したと見るべきである。
五追加配分方法とその理由
本件仕組みのうち前記二の（４）の追加配分は、参議院議員選挙法では各選挙区の人口に比例する方法で行われたが、以来初めての改正である本件改正においては人口比例によらない方法で行われた。本件改正の結果、後記のとおり、投票価値の著しい不平等が生じているのであるが、もし右の追加配分を徹底して人口に比例する方法で行っていれば、この不平等の程度を有意に縮小することが可能であったことは、計算上明らかである。


国会がいかなる目的ないし理由をしんしゃくして人口比例によらない追加配分方法を採ったのかは、必ずしも明らかでない。しかし、本件改正においては、多数意見の指摘するとおり、できる限り定数増減の対象となる選挙区を少なくすることとされていたところ、当時、追加配分を人口に比例する方法で行ったとすれば定数の増減する選挙区の数が若干増加することとなったと認められるから、おそらく、そこに追加配分を人口比例によって行わなかった理由があったものと推測される。そうであるとすれば、次に、定数配分規定を改正するに当たって、定数増減の対象となる選挙区を少なくすることが、いかなる意味で正当に考慮することができる目的ないし理由と解し得るのかが、問われなければならない。しかし、記録に徴しても、本件改正に際しての国会審議において右の目的ないし理由が説明され、あるいは論議された形跡をうかがうことはできないし、われわれは、いかに考えても、定数の増減する選挙区数を少なくすることを考慮し得る憲法上の根拠を、直接的にも間接的にも、見いだすことができない。憲法が参議院議員の任期を六年として半数改選制を採用し、また、参議院については解散を認めないとしていることからすると、参議院議員の身分について衆議院議員の場合よりも安定性が配慮されているとはいえるけれども、そのことが定数配分規定の改正において増減対象選挙区を少なくすることを正当ないし合理的とする根拠となるとは、考えられないのである。
六本件定数配分規定の下での投票価値の不平等
平成二年の国勢調査による人口を基準として、本件定数配分規定の下で、選挙区間における議員一人当たりの人口の較差が最大一対四・八一であったことは多数意見の示すところであるが、さらに、右の較差が一対四を超える選挙区が他にも五区あったこと、また、定数四人以上の選挙区間における定数二人を超える議員一人当たりの人口の較差が最大一対三・一四であり、一対三を超える選挙区が他に二区あったことが、当裁判所に顕著である。本件定数配分規定の下で生じていた投票価値の不平等が著しいものであったことは明らかである。
このような不平等が生じた原因は、基本的には、都道府県代表的要素を加味した本件仕組みにあるところ、右要素自体は、憲法上にその地位を有するものではなく、選挙制度を定めるに当たって極めて重要な基準として憲法の要求する投票価値の平等に対比し、はるかに劣位にあるにすぎない。しかも、本件仕組みが最初に採用された昭和二二年当時に比べて、右要素を加味することの必要性ないし合理性は縮小した反面、その間の激しい人口異動による人口の偏在化によって、本件仕組みを維持する限り、投票価値の不平等は拡大するほかない状態となっていた。したがって、本件改正に当たっては、本来、国会は、本件仕組みをそのまま維持するにしても、投票価値の平等が損なわれる程度をできる限り少なくするよう、配慮するべきであったと考えられる。しかるに、国会は、そのような配慮をせず、かえって、追加配分について、何ら憲法上正当に考慮し得る目的ないし理由もなしに、人口比例によらない方法を採用した結果、前示のとおり投票価値の著しい不平等が残ることとなったのである。
七結論
以上によれば、本件定数配分規定の下において投票価値の平等が損なわれている程度が憲法上正当に考慮することのできる他の目的ないし理由との関係に適切に照応しているとは、とうていいうことはできない。本件改正における国会の裁量権の行使は合理性を是認できるものではなく、その許される限界を超えていることは明らかであって、本件定数配分規定は憲法に違反するものと断定せざるを得ないのである。
本件選挙は、本件定数配分規定に基づいて施行されたものであるところ、その当時には人口を基準とする最大較差及び選挙人数を基準とする最大較差とも、本件改正当時より縮小していたことが認められるが、その幅は極めて僅少であった上、いわゆる逆転現象が新たに生じていたことも認められ、本件選挙には、憲法に違反する定数配分規定に基づいて施行された瑕疵が存したことになるが、最高裁昭和四九年（行ツ）第七五号同五一年四月一四日大法廷判決・民集三〇巻三号二二三頁及び最高裁昭和五九年（行ツ）第三三九号同六〇年七月一七日大法廷判決・民集三九巻五号一一〇〇頁の判示するいわゆる事情判決の法理により、主文において本件選挙の違法を宣言するにとどめ、これを無効としないことが相当と考える。判示第一についての裁判官尾崎行信、同福田博の追加反対意見は、次のとおりである。
我々が前記反対意見に示した理由だけでも既に本件定数配分規定を憲法違反と判断するに足りるが、以下のところをも考慮すれば、その違憲性は一層明白である。
一投票価値の平等と国会の裁量権


１そもそも国会が国権の最高機関と認められるのは、国会が全国民を代表する選挙された議員で組織される国の機関であり（憲法四一条、四三条）、国会の決定は国民全体の中の意見や利害が議員の国会活動を通じて具体的に主張されこれを反映した結果である公算が極めて高く、いわば国民全体の自己決定権の行使の結果とみなし得るところから、代表民主制にあっては統治システムの中で最高の地位と権限を与えられるべきであるとの考えに基づく。国会に立法上「広範な裁量権」を認め、法律の制定と予算の策定を通して行政、司法を制約できる地位を与えているのも全国民の意思の体現者と認めたからにほかならない。すなわち、全国民が平等な選挙権をもって参加した自由かつ公正な選挙により自らの代表として選出した議員で構成されていることこそが、国会の高い権威の源泉なのである。そのような「全国民の代表」とみなし得る議員の構成する国会であって初めて広範な裁量権を認められるのであって、不平等な選挙権行使の結果選出された議員の構成する国会はそのような高い権威を与えられる前提を欠くというべきである。したがって、選挙の仕組みに関しては、原則として投票価値の平等を阻害するものを許容する裁量権は国会に与えられていない。例外的に右の裁量権を認めなければならない場合があるとしても、実務処理上生ずることの不可避な較差のほかは、合理的で必要と明白に立証されたものに限られなければならない。国会は、その最高機関性を維持するためには、その構成員の選出については平等原則を実務上可能な限り貫徹し、選挙区間の較差を一対一に近づけるため、誠実な努力を尽くすべきである。２最もよく平等原則を貫徹する方法は、全国の人口又は選挙人数（以下例示として人口を用いる。）を議員総定数で除して得た数値を基準値としてこの人口（以下「基準人口」という。）に一人の議員を割り当てるものである。選挙区を定めるとき、この基準人口の整数倍に当たるよう区割りをするのが理想であるが、地理的制約、沿革、実務処理などの理由から、完全にこれを実行するのはほとんどの場合不可能であろうから、合理性・必要性の認められる限度で、基準人口との間にある程度の偏差の生ずることは、やむを得ないものとして許容せざるを得ないであろう。とはいっても、右の偏差が基準人口の上下何十パーセントに広がっても、国会の決定は当然に受け入れられるべきであるといった議論は、憲法の要求する投票価値の平等を無視するもので到底憲法の理念に沿うとは思われない（なお、多数意見で用いられている較差は、各選挙区の議員一人当たりの人口の相互間の較差をいうから、右の基準人口を中心にみて、上下各一五パーセントの偏差は較差一・三五倍、上下各二〇パーセントの偏差は較差一・五〇倍、上下各二五パーセントの偏差は較差一・六七倍、上下各三三・三パーセントの偏差は較差二・○○倍に相当する。）。３さらに、平等原則の貫徹については、憲法制定後五十年余の間に、差別一般に対する我が国社会の認識が年々厳格となっていることを十分考慮しなければならない。住所の所在する行政区域によって個々の有権者の投票価値が異なることに対する社会一般の反ぱつも、近年大幅に厳しくなっている。このような差別についても現時点の社会通念に照らしてどの程度の偏差ならば許容されるか慎重に判断されるべきである。
この点の判断に当たって、成熟した代表民主制の諸国における同種事例を参考としてみることも有用である。ただ、その詳細及びそれに至る経緯を確知するのは難しく、各国の制度及びその運用を支える政治的、歴史的、社会的背景等の相異に留意する必要があるが、公刊の資料に表れたところからでも次のようにいずれも我が国よりはるかに厳しい基準が法律上定められ、又は判例上確立されているし、実務も原則的にこれに沿って処理されているのを知り得る。（一）米国における選挙区再配分訴訟の例をみると、一九六二年に裁判所が議員定数配分に関する平等の問題を判断できると決定すると、以後数多くの判例において投票権の平等を求める程度は急速に厳格さを増し、今日では、連邦下院議員選挙においては基準値の上下にわたる偏差が五・九七パーセントのもの（一九六九年）や四・一三パーセントのもの（一九七三年）、更に厳しい例としては、○・六九パーセントのもの（一九八三年）までが違憲と判決され、また、より寛容な考えが示されている州議会議員選挙においては上下にわたる偏差が一〇パーセント以上であれば違憲であるとの一応の推定が成立し、政府側がその偏差を正当とする理由を論証しなければならないとされている（一九八三年）。
（二）英国では、下院の各選挙区の有権者数を一選挙区当たり平均有権者数に近づけるため、一九九五年枢密院令によって選挙区画改定が行われた結果、各選挙区の平均有権者数からのかい離状況は、次の表のとおりとなった（橋本嘉一「英国における下院議員選挙区画の改定」選挙時報四五巻五号一一頁による。）。地域     選挙区数    かい離    ±一〇％以内     ±二〇％以内
（％）        （％）


イングランド    改定前    五二四     五一・三       八五・九改定後    五二九     八四・一       九九・二ウェールズ     改定前     三八     五五・三       九二・一改定後     四〇     七二・五       九五スコットランド   改定前     七二     四一・七       八一・九改定後     七二     六九・四       九三・一北アイルランド   改定前     一七     五二・九       八八・二改定後     一八     七二・二      一〇〇英国は四地域の連合王国であることなどから、各地域独自の選挙区数を有する歴史的経緯もあって、一九九五年登録有権者数に基づいて四地域ごとの一選挙区当たり平均有権者数を英国全体の平均有権者数と比較すると、イングランドは一・〇四倍、ウェールズは○・八三倍、スコットランドは○・八三倍、北アイルランドは〇・九八倍となっており、この程度の不平等についてすら、ウェールズとスコットランドは過剰代表であるとして問題視されている（前同書一三頁）。（三）ドイツにおいては、ドイツ統一後の連邦議会議員総定数を削減し、あわせて、小選挙区を再編し各小選挙区人口を全選挙区平均人口により厳密に近づけること等を目的として、一九九六年一〇月に選挙法が改正された。この改正により、議員一名につき、全選挙区平均人口に対する各選挙区の人口の偏差を上下一五パーセント（現行二五パーセント）以内に抑えるべきであるとし、偏差が二五パーセント（現行三三・三パーセント）以上となった場合には選挙区割りを修正することが義務づけられた。この改正は二〇〇二年から実施される予定となっている。右改正に先立つ一九九六年九月の状況は、三二八選挙区中、偏差二〇パーセントまでのものが二四四区（七四・三九パーセント。内訳五パーセント以下七〇区、五パーセントを超え一〇パーセント以下のもの六一区、一〇パーセントを超え一五パーセント以下のもの五九区、一五パーセントを超え二〇パーセント以下のもの五四区）、二〇パーセントを超え二五パーセント以下のもの四〇区（一二・二〇パーセント）、二五パーセントを超え三三・三パーセント以下のもの四四区（一三・四一パーセント）、三三・三パーセントを超えるもの○区であったとされている（一九九七年六月一七日付けドイツ連邦議会の規模についての改革委員会最終報告書及び同年七月一八日付け同委員会補足報告書による。）。
（四）フランスでは、国民議会の選挙について、一九八六年七月一一日法律第八六―八二五号が、選挙区間の人口の偏差は一般利益の要請を考慮に入れることを目的として許容される場合があるが、いかなる場合においても、各選挙区の人口は、当該選挙区が属する県の全選挙区の平均人口から二〇パーセントを超えてかい離してはならない旨定めている。しかし、同法律は、その付表において各県ごとの議員定数を定めるに当たり従来の定数配分をそのまま踏襲し各県の最低選出議員数を二名とした結果、県間の一議員当たりの人口に較差が生じ、右較差が三倍に及ぶ例が出た。そのため同法の合憲性が争われ、憲法院は、右法律自体は合憲としつつも、最大かい離二〇パーセントは例外的な場合で正当な理由がありかつ一般利益の具体的要請に基づくものである場合にのみ許されるとした（只野雅人・選挙制度と代表制三七四頁参照）。
さらに、現在のフランスにおいて全国的規模でどの程度の較差が存在しているかについてフランス国立統計経済研究所一九九五年人口統計に基づき分析してみると、次のような実態が認められる。すなわち、右統計によれば、海外地域圏を除いたフランス本土の人口をその議員定数五五五で除した全国平均議員一人当たり人口は一〇万四五四〇人であるところ、フランス本土を構成する二二の地方別に人口を議員数で除してみると、一一万人台三地方、一〇万人台一一地方、九万人台五地方、八万人台、七万人台、六万人台各一地方であり、二二地方中一八地方において、基準人口からの偏差は一〇パーセント以内であり、それを超えるものは四地方にすぎない。また、総数九六県につき各県別議員一人当たり人口をみると、基準人口からの偏差一〇パーセント以内に五六県（五八・三三パーセント）、同偏差二〇パーセント以内に八○県（八三・三三パーセント）が集中している。これらからすると、全国的にみて、ほとんどの県には基準人口に極めて近い範囲で議員定数の配分が行われており、較差の著しい例があったとしても少数の例外的な場合に限られていることがうかがわれる。
（五）要するに、こうした諸外国の例を通覧すれば、平等に選挙権が与えられているかどうかの議論は、偏差が一〇パーセントないし二〇パーセントにとどまるべきであり、しかも、例外は十分な合理的理由とそれによらざるを得ない必要性が示されたときに限られるべきであるといったことを中心に行われていることを知り得る。こうした平等原則の貫徹のため真しな努力が尽くされて初めて偏差も正当化されるのであって、立法府の広範な裁量権を口実に漫然と現存する大きな偏差を容認すべきではないといわざるを得ない。
４ひるがえって、我が国の現状をみると、投票価値の平等を論ずる際、従来主として最大較差がいかほどかが検討されてきた。もちろんその視点も不平等の程度の大きさを象徴的に示すためには意味深いが、最大較差は例外的に過大な人口と過小なそれとの対比となる場合があり、それのみでは全国民の間における平等の程度を判断する指標として十分ではない。
むしろ、全国平均の議員一人当たりの人口を基準に、この基準人口から一定の偏差値内を許容することとし、この域内にどれほど多くの選挙区が入るかをみることが、全国民の平等の度合いを測るのに大きい意味を持つと考える。そこで、世界の傾向を考慮に入れ、仮に上下二〇パーセントの偏差（最大較差一・五〇倍）を許容範囲とすると、我が国の本件改正時の状況（ただし、平成二年の国勢調査による人口に基づく。）は次のとおりである。


基準人口     偏差二〇％未満   二〇％～三三・三％       三三・三％超八一三、二三一人     上二区         上   一区      上   八区下九区          下一〇区          下一七区計一一区           一一区          二五区（二三・四％）       （二三・四％）    （五三・二％）このように我が国の有権者の八○パーセント近くは世界の常識からみて過小又は過大に評価されており、ドイツの前記改正前の法律でも認められなかった三三・三パーセント超のものが五三・二パーセントに上るのである。かかる圧倒的な不平等は今日の社会一般の平等の観念に合致するものではない。５我が国にあっても、現在及び将来を見通して、投票価値の平等を確保するための抜本的方策を講ずることは憲法の定める代表民主制を維持するため不可欠の基盤であることを強く認識し、過去五十年余の間の大幅な人口異動と平等観念の変化を踏まえ、今日の社会において一般人に受容され得る平等基準にのっとって議員定数の配分が決定されなければならない。その際にある程度の偏差を許さざるを得ない事情があったとしても、それは例外的場合にのみ許されるべきものであるから、あらゆる工夫を尽くして較差を最小限にとどめ、可能な限り一対一に近づけるべきである。そして、この目標を達するため必要と認められるときには、選挙区割りを変更することもちゅうちょすべきではなく、またこうした仕組みの変更をすることは困難なことではない。現に我が国も、衆議院議員選挙法（明治二二年法律第三号）の制定以来、原則小選挙区制、府県大選挙区制（明治三三年法律第七三号）、原則小選挙区制（大正八年法律第六〇号）、中選挙区制（大正一四年法律第四七号）、大選挙区制（昭和二〇年法律第四二号）、中選挙区制（昭和二二年法律第四三号）、小選挙区制（平成六年法律第二号）と数次にわたり選挙区割りの変更を経験しているが、それによって特段の不都合は生じていない。従来こうした変更は一県内において行われてきているが、最近五十年余の間に生じた人口異動の激化、交通の発達、経済の相互依存、対立意識の消滅、これらに伴う帰属意識の衰退等に照らせば、今日複数県にまたがって変更を行うことを不可能とする根拠とはなし得ない。６なお、衆議院議員の選挙においては、人口比例主義を最も重要かつ基本的な基準とする選挙制度をとり、投票価値の平等を確保すべきであるが、参議院議員の選挙については、これと比較して投票価値の平等は一定の譲歩を免れないとする議論は、我が国の憲法上何らの根拠を見いだすことができない。参議院議員の選出に当たって選挙権の平等を損なってまで地域代表的性格を加味する趣旨の規定は憲法には存在しない。憲法は、両院の議員がひとしく全国民の代表として選挙により選ばれ、国権の最高機関の構成員として高い権威と権限を賦与されることを明確に定めているのであり、その地位の根拠は、国民各自が議員を選挙する権利を平等に行使できて初めて正当化されるのである。したがって、両院の議員が自らの地位の渕源たる投票価値の平等を阻害する行動をとることはひとしく自己否定につながるのであって、この点において両院の議員間に何らの差もないのである。また、憲法が二院制を採用して両院それぞれの独自性を期待したこと自体はそのとおりであるとしても、それは平等原則にのっとった選挙の仕組みを通じて実現されるべきものである。
ちなみに、二院制を採る国において、その一院について、人口比率に基づく平等原則と無関係に一定の議員定数を配分する場合があり、アメリカはその好例である。そうした制度が採られたのは、元来独立国とみなされた諸州の間で連邦国家形成の合意を成立させる必要上、各州の代表者として連邦上院の議員をそれぞれ同数選出することとし、その合意を憲法上明定して上院議員選挙には投票権の平等を求めないこととしたからである。したがって、アメリカにおいても、州議会の二院制については、連邦の場合のような必要性もないし、憲法にも規定がない以上、両院ともひとしく人口に比例した選挙区割りが要求されているというのが最高裁判所の判例である。二院制であるからといって、各院の選挙につき、平等の程度に差を設けてよいとの一般論は、短絡的で採ることはできない。
二現行制度下の不平等の原因
本件改正法下で存在する最大較差四・八一倍を正当化する根拠として、多数意見は、憲法が二院制を採用し三年ごと半数改選制を規定したことと、国会が都道府県単位を基準として選挙区割りを定めたことの二つを挙げているが、両者とも平等原則を否定するための合理性も必要性も備えていない。
１三年ごと半数改選制
（一）公職選挙法は、憲法が参議院につき三年ごとの半数改選制を定めたとの理由で、各選挙区に偶数の定数を割り当てている。この方法は、全国を通じ各選挙区とも三年ごとに一斉に選挙を行うためには簡便な方法ではあろうが、それは、決して憲法の定めから必然的に導かれる要請ではない。憲法は議員総数を偶数にした上で三年ごとに全国的規模で半数議員を改選することを求めているだけである。たとえ奇数を定数とする選挙区（奇数区）があったとしても、奇数区の数が偶数であれば全国的規模で半数の議員を改選する仕組みを設定することに何ら支障はなく、その前提で定数の配分に工夫を凝らせば投票価値の不平等をめぐって現存する問題点は大幅に改善されよう。現行制度は、単なる手段の簡便さという低次元の理由によって、代表民主制の基本である投票価値の平等を否定する大きい原因を作っているのである。
（二）さらに、現行の制度は、三年ごと半数改選を毎回各選挙区で実施するため全選挙区に最低二名を割り当てており、当裁判所の先例は特段の理由も示さないままそれを当然のこととしている。しかし、これも投票価値の平等を害する大きな原因となっていることは明白であるから、その憲法適合性を平等原則に照らして検討する必要がある。
前述したように、憲法は三年ごとの改選が参議院議員全体の半数について行われることを定めているだけであって、各選挙区の議員の半数について行われることを要求しているわけではない。一人区が二つあるときは、三年ごとに交替で改選を行うことも当然許される。仮に他の選挙区と異なって六年に一回選挙を行うことに違和感を覚えるものがいたとしても、それは憲法の基本原理である平等原則を害する理由としては十分ではない。もし一人区にあってこれを嫌う意見が多ければ便宜他の区と合同で選挙を行うことも考えられよう。このように、憲法に定める半数改選制は、各選挙区に最低二名を配分する現行の仕組みを必然的に要求するものではない。
（三）こうしてみれば、現在の仕組みの前提とされている各選挙区偶数制及び最低二人配分制は、憲法上の要請にこたえるために必要不可欠なものとはいえず、平等原則などの憲法上の価値が侵害される場合には、変更又は廃止されるべき実務上の便宜手段にすぎないのである。
２都道府県代表的要素


多数意見が、現行制度は都道府県を構成する「住民の意思を集約的に反映させるという意義ないし機能を加味しよう」として定立されたとする点も、投票価値の不平等を正当化するものではない。その趣旨は前記反対意見に表明されているのでここでは再説しない（この点については、平成八年大法廷判決の裁判官尾崎行信の追加反対意見参照）。
多数意見が、地域代表的要素は「国民各自、各層の利害や意見を公正かつ効果的に国会に代表させるための方法」として、現行の仕組みに採用されたという点については、討議主題の内容面について、関係者の主張が正しく国会に代表されるべきであると同時に、その主題に対する意見の量的側面も、公正かつ効果的に国政に反映されなければならないことを指摘しておきたい。すなわち、代表民主制の下にあっては、少数派のものも含め全国民の利害・意見は議員を通して内容面で十分表明されなければならないとともに、それを支持する国民の数がどのくらいかも正確に把握され、国政上に数量的にも適正に反映されなければならない。不平等な選挙権の下に選出された議員の数によって表明・決定された利害・意見は、全国民のそれを数量面で公正に反映したものではない。国会にあってある議案の採否が圧倒的多数で決せられたか、あるいはわずかの票差でなされたかは、その政策の妥当性に関する社会の評価、将来の改廃や再提案への指針、ひいては、賛否の態度に照らし政党や議員の支持率や選挙への影響が生ずる可能性など政治的側面で極めて重要な意味を持つ。賛成又は反対の議員数の多寡は、国政運営の面で極めて重要な要素であり、議員が不平等な選挙権の下で選出されたために、国民の声が国会に正しく反映される機会が失われるときは、真に代表民主制の下の政治と呼ぶことができない結果が生ずる。
三本件改正の違憲性
１多数意見は、本件改正によって、平成二年の国勢調査による人口に基づく選挙区間における議員一人当たりの人口の較差が最大六・四八倍から最大四・八一倍に縮小したことを挙げて、右の較差が示す投票価値の不平等はその平等の有すべき重要性に照らし到底看過することができないと認められる程度に達しているとはいえない旨判示する。しかしながら、投票価値の平等は、代表民主制の下にある国家構造の最も基本的部分に関するもので、国政面でいかなる他の価値にも優先すべき重要性を備えていることは前述のとおりである。こうした重要性を十分考慮せず、また、十分の説示をすることもない点で、我々は、多数意見に賛同する理由を見いだせない。
２我々の信ずる投票価値平等の原則の重要性に照らすと、改正後の仕組みには憲法上容認し得ないと認められる不平等が次のとおり存続している。（一）従来は投票価値の不平等を論ずるとき、①議員一人当たりの人口又は選挙人数の最大較差がいくらか、②四人区以上の付加配分区における較差がいくらか、の二点を中心に論議されてきた。この面を検討するのみでも、前記反対意見及び裁判官遠藤光男の追加反対意見にあるとおり、本件改正による定数配分には憲法上到底看過し難い不平等が存在する。
（二）これらに加えて、以下のような不平等の存在もまた現行の仕組みの違憲性を判断するに当たって考慮されるべきである。
平成二年の国勢調査による人口に基づく選挙区間における議員一人当たりの人口の較差をみると、①付加配分がなく二人区となっている二四区については、全国最小の鳥取県を基準とする較差が一対二以上のものは九区であって、最大較差は二・九一一倍（対三重県）であり、②四人区一八区では鳥取県を基準とする較差が一倍台のものが九区（最小は鹿児島県の一・四六〇倍）、二倍台のものが五区、三倍台のものが福岡県一区、四倍台のものが三区で最大較差は四・五八三倍（対北海道）であるが、四人区内で最小の鹿児島県を基準とする最大較差は三・一三九倍（対北海道）であり、③六人区四区では、鳥取県を基準とする較差が三倍台のものが二区（最小は埼玉県の三・四六八倍）、四倍台のものが二区（最大は大阪府の四・七二九倍）で、六人区内で最小の埼玉県を基準とする最大較差は、大阪府の一・三六四倍である（なお、八人区は東京都のみである。）。二人区、四人区、六人区など、同一枠内に分類された選挙区は、人口においてのみならず政治的・経済的・社会的にも類似する環境にあり、それぞれのグループとして類似した特有の利害や意見が存在する場合が多いとされる。そうだとすれば、同じ枠内の選挙区相互間では、投票価値の平等は一層強く実現され区分内較差は当然ゼロに近づくべきであるのに、依然較差が二倍台、三倍台という大きな不平等のまま放置されており、これを正当化する理由は一層薄弱といわざるを得ない。全区偶数配分制、最低二人配分制及び都道府県代表的要素の加味を基本とする現在の選挙の仕組みに固執する限り、こうした欠陥を除去することは不可能であろう。３我々も、選挙の仕組みの抜本的改正を含め投票価値が可能な限り一対一に近づくべく最善の努力が誠実にされたにもかかわらず生じた不平等についてはこれを合憲と認める用意はあるが、本件改正に至る過程でこうした努力がされたとは到底認められない。改正前の定数配分規定が投票価値の平等との関係で合憲か否かは長年にわたって最も重要な課題の一つとして検討されており、現行の選挙区割り及び最低二人配分制を維持したとしても、最大較差を相当程度減少させる議員定数の配分方式が存在することが広く指摘されてきた。一方、多数意見が指摘するように、本件改正は選挙区間における較差を是正する目的で行われたが、現行の「選挙制度の仕組みに変更を加えることなく」「できる限り増減の対象を少なくし、かつ、いわゆる逆転現象を解消することとして」改選議員定数を四増四減するにとどめた。その結果最大四・八一倍に及ぶ較差が残ったのである。この点につき、原判決は、現行選挙の仕組みと大きな人口異動という限界の下で選挙区間の不平等状態を是正しようとすれば、選挙区の最大定数を八人のまま維持することの当否も問題となり得るところである旨判示している。確かに現在の八人区を一〇人区とするだけでも最大較差を更に縮小させられる。つまり、現行の選挙の仕組みの下においてすら、相応の努力と工夫を行えば、較差を現存する四・八一倍よりも相当程度減少させる方法があったのに、そうした手段すら採らなかったのであり、その理由は一切示されていない。我々は、憲法の要求は較差を一対一に近づけることであり、この種の暫定的是正では到底合憲と認めるに足りないと考えるものであるが、本件改正に当たって国会がこうした手段によるなどたとえ不十分であっても改善に向けて誠実に最善の努力を尽くしたとも認め難い。とすると、改正後の本件定数配分規定に存在する右の不平等は、合理性・必要性などそれを正当化する理由を有しないというほかない。本件のように議員一人当たりの人口が最小の鳥取県を基準として一対二以上の投票価値の不平等が四七選挙区中二三区（四八・九パーセント）に存在する現行の仕組みは、もはや反証の有無を論ずる必要もない程度にまで明白に憲法に違反すると考える。