1521'de Florida'yı kolonize etmek için ikinci bir seferde Ponce de Leen, Kızılderililer tarafından yapılan bir saldırı sırasında kritik bir şekilde yaralandı; kaşif Porto Riko'ya dönmeyi umuyordu ancak geri dönerken, Havana, Küba'da yaşam mücadelesini kaybetti.
Ponce de Leen bir seferde yaralandı.
Ponce de Leen Florida'daki savaşta hayatını kaybetti.