<h1>고찰</h1><p>ARDS는 병인과 발병기전이 매우 다양하여 염증 조절기전의 이해를 통한 다양한 치료제 개발에 관심을 쏟고 있다. ARDS의 주된 병리학적 소견이 나타나는 조직의 상피세포인 A549 세포와 염증반응에 관여하는 데식세포인 RAW264.7 세포에 급성 폐손상을 유발하는 내독소의 일종인 LPS를 처치했을 때 COX-2가 증가한 결과는 다른 연구자들의 결과와 같다. 염증 반웅시 COX-2가 증가하는 것은 산 홉입이나 급성 염증 시에 볼 수 있는 현상과 일치하는 것으로 초기염증 반응에 COX-2가 중요한 요인이 되며 이를 차단하는 약제가 치료에 도움이 될 것이라는 것을 시사한다. 더불어 A549 세포보다 RAW264.7 세포에서의 COX-2 발현이 빠르고, 더 크게 나타나는 것으로 보아 두 세포간의 조절기전이나 작용시간이 다르며, 대식세포가 상피세포보다 염증반응 조절에 더 깊게 관여할 것이라고 생각된다.</p><p>ARDS시 폐장에 침윤한 호중구는 산소기, 단백분해 효소, 염증성 cytokine을 조직으로 유리하여 급성 폐손상에 관여한다. 염증세포는 호중구 외에도 여러 종류가 있으나 MPO의 현저한 중가는 호중구가 조직에 많이 침윤되었다는 것을 의미한다. 본 실험에서도 내장 허혈-재관류를 시행한 실험군에서 폐장의 \( \mathrm{MPO} \) 활성도가 유의하게 증가하여 급성 폐손상이 염증반응에 의해 일어났음을 보여주었다. 허혈-재관류 실험 모델에서 장관조직의 MPO 활성도가 증가한다는 보고들이 있는데, 본 실험에서도 동일한 결과를 얻었다. 허혈-재관류를 시행하기 전 mepacrine 또는 아스피린을 전처치한 경우에서 MPO 활성도는 크게 억제되었다. 이와 같은 \( \mathrm{MPO} \) 활성도의 감소는 이들 약물에 의한 염증작용의 억제 효과로 호중구 침윤이 차단되어 나타난 결과라고 볼 수 있다. 이는 장관 허혈-재관류에 의한 급성 폐손상이 mepacrine 전처치에 의해 감소되었다는 보고와 출혈성 쇼크에서 나타나는 급성 폐손상이 mepacrine 및 아스퍼린 전처치로 차단되었다는 보고들과도 일치한다. 이와 같은 결과로 보아 장의 재관류에 의한 염증성 물질이 혈류를 동해 페장으로 유입되어 호중구를 집결시키고 페장에서의 산화성 스트레스를 유발한 것이라고 생각할 수 있겠다.</p><p>장관 허혈 및 재관류에 따른 폐장의 조직 손상으로 폐모세혈관 내피세포 손상 및 염증성 백혈구 침윤, 간질 및 폐포 부종, 기관지 주변 출혈 등이 나타난다고 하는데, 본 실험에서도 유사한 폐조직 손상 소견이 관찰되었다. Zou 등은 허혈 -재관류 시 장간 조직에서 상피세포 손상, 염증세포 침착 등을 보고하였는데, 본 실험 결과에서도 장 용모(villi)의 탈락과 염증세포 침착을 전반적으로 관찰 할 수 있었다. 허혈-재관류에 의한 이상의 조직 손상 소견은 mepacrine이나 아스피린을 전 처치 한 군에서 현저히 감소한 것을 볼 수 있었다. 그러므로 심한 출혈 및 장 허혈-재관류에 의한 급성 페손상에 PLA 와 \( \mathrm{COX}-2 \) 가 주된 요인이 되며 이를 적절히 차단 또는 조절하는 것이 치료에 도움이 될 것이라는 사실을 보여준다. Wang 등도 CPLA2가 p38 MAPK와 COX-2의 조절에 관여하여 염증성 cytokine의 조절에 중요한 역할을 한다고 보고하였다.</p><p>급성 폐손상을 유발하는 산화성 스트레스는 심순환계의 중요한 위험인자인데 동맥경화 시에 혈관내피세포를 손상시킨다고 한다. 아스피린은 산화성 스트레스 시 세포를 보호하고 세포질내의 독성 철이온을 제거하므로 혈관 내피세포의 저항성을 증가시켜 항염증 작용을 나타낸다고 한다. 저용량의 아스피린은 thromboxane \( \mathrm{A}_{2} \) 를 억제하여 혈소판 응집을 감소시키고, salicylate는 hydroxyl radical을 제거하는 항산화제로 작용하여 재관류에 의한 심근손상을 줄일 수 있으므로 심근경색의 예방과 재발목적으로 널리 사용되고 있다. 그러나 아스피린 같은 비특이성 COX 억제제는 위궤양이나 신장 및 혈소판 기능저하 같은 부작용이 있어서 최근 선택적 COX-2 억제제가 개발되어 치료용으로 사용되고 있으나 이 또한 몇 가지 부작용을 나타내고 있다. 아스피린은 선택적 \( \mathrm{COX} \) 억제제와는 달리 \( \mathrm{COX}-2 \) 유전자의 전사를 억제하는 작용을 가지고 있어서 아직 아스피린의 항염증 작용이 다 알려져 있지는 않은 실정이다.</p><p>Hartel 등은 염증질환의 치료목적으로 아스피린과 같은 비스테로이드성 항염증제가 널리 사용되고 있지만 용량에 따라 상반된 작용을 나타낸다고 보고하였는데, 고용량에서는 항염증작용을 나타내지만 저용량에서는 오히려 염증유발성 cy-tokine의 발현을 증가시킨다고 보고하였다. 최근 많은 연구가 되고 있는 COX-2 억제제를 아스피린 대신 사용할 경우에는 COX-2가 초기에는 (2시간) 염증반응을 유발하지만, 나중에는 (48시간) 염증을 억제하고 회복에 관여한다는 보고를 고려해야 될 것 같다. 그러므로 \( \mathrm{COX}-2 \) 를 단순히 억제하는 것은 중요한 문제를 유발할 수 있으므로 COX-2 억제를 통한 항염증작용에 대하여 더 많은 연구가 이루어져야 할 것으로 생각된다.</p><p>최근의 연구에 의하면 직접적인 \( \mathrm{COX}-2 \) 차단제뿐만 아니라 \( \mathrm{COX}-2 \) 발현에 관여하는 다른 기전으로 작용하는 \( \mathrm{NADPH} \) oxidase 억제제인 apocynin도 COX-2 발횐을 차단하여 급성 염증반응 억제에 효과가 있다고 한다. 그리고 p38 MAPK 억제제인 SB203580도 COX-2 발현과 cytokine 생성을 억제하지만, 허혈-재관류시의 보호기전을 차단헤서 세포손상을 유발한다는 보고도 있다. 본 실힘에서도 apocynin과 \( \mathrm{SB} 203580 \) 에 의해서 LPS에 의한 \( \mathrm{COX}-2 \) 증가가 둔화된 것으로 나타났는데, 급성염중의 치료목적으로 시용합 수 있는지 알아보기 위해서는 추가적인 실험이 절실하다고 생각된다.</p><p>이와 같은 결과를 토대로 살펴보면 허혈-재관류에 따른 급성 폐손상은 일련의 염증성 반응으로 유발되며, 염증반응에 의한 \( \mathrm{COX}-2 \) 의 발현은 상피세포보다는 대식세포 같은 염증세포에서의 발현이 더 크게 나타나서 다른 조절기전이 존재하는 것으로 생각된다. 급성 심근경색의 예방 및 재발 목적으로 널리 사용되고 있는 아스피린이 일반적인 항혈전 용량으로도 이와 같은 효과를 나타낼 수 있다고 하므로, 아스피린이 허혈-재관류에 의한 급성 폐손상의 예방목적으로 사용 될 수 있을 것으로 생각된다. 그러나 예방목적이 아닌 치료목적의 아스피린이 효과를 나타낼 수 있을지를 알아보기 위해서는\( \mathrm{COX}-2 \) 의 조절과 연관된 다른 조절기전에 미치는 영향도 고려해야 하므로 더 많은 연구결과가 필요할 것으로 생각된다.</p>
본문에서 염증 조절기전의 이해를 통한 다양한 치료제 개발에 관심을 두는 병명이 뭐야?
ARDS