<h2>PAP의 효소 활성</h2><p>PAP의 탈 인산화 과정은 기존에 알려진 fructose-2,6-bi-sphosphatase의 탈 인산화 과정과 비슷하다. Zhang 등의 연구를 통하여 PAP의 active site는 His12와 Asp258임이 밝혀졌는데, H12D 또는 D258A mutant에서는 ErbB-2의 phospho-tyrosine level이 감소하지 않음이 확인되었다. PAP의 탈 인산화 과정은 His12 잔기가 nucleophile로 작용하여 기질의 phosphate를 받아들여 phosphohistidine intermediate를 형성하여 시작한다. 이후 Asp258가 general acid로 작용하여 기질을 가수분해시키고 기질의 탈 인산화를 유발한다. 또한 His12 뿐만이 아니라 His257, Asp258, Arg11, Arg15, Arg54, Arg79 등이 중요한 잔기임을 site-directed mutagenesis를 통하여 확인하였으며 이들은 서로 다른 종들간에 잘 보존되어 있다. 이 잔기들 중 His257은 에너지 장벽을 낮추어 주는 역할을 하고, Asp258이 proton donor로서의 역할을 한다는 모델이 제시되었다. 이와 같이 PAP의 catalytic activesite와 탈 인산화의 모델에 대해 알려졌는데, 현재까지 PAP의 기질로는 AMP, ErbB-2 phosphotyrosine, phosphocholine, phosphocreatine 정도가 밝혀져 있다. PAP의 조직 특이적 발현 특성과 protein tyrosine phosphatase의 가능성을 볼 때, 아직 밝혀지지 않은 PAP의 기질들이 많이 존재할 것으로 추정된다. 이러한 PAP의 기질들을 밝혀내면, 아직 이해되지 않는 신호전달과정들이 정립되거나 새로운 신호전달 경로들이 발견될 수 있을 것이다. 이런 노력들을 통해 PAP가 전립선 암의 발생과 진행에 어떤 영향을 주는지를 구체적으로 이해할 수 있을 것이며, 더 나아가 전립선 암의 진단 및 치료와 예방에 큰 도움을 줄 것으로 기대된다.</p><h2>전립선 암에서의 PAP의 기능</h2><p>PAP는 전립선 세포의 성장을 조절할 수 있는 것으로 알려졌는데, 그 정확한 기작은 아직 밝혀지지 않았다. 전립선 암의 초기 발생과정에서 PAP 발현의 억제는 human ErbB-2 receptor (HER-2)의 tyrosine의 hyperphosphorylation을 유발하여 하부의 ERK와 MAPK signaling이 활성화되고 세포 성장이 촉진되는 결과를 가져온다. 이와는 다른 기작으로, \( \mathrm{HER}-2 \) 가 활성화됨에 따라 \( \mathrm{PI} 3 \mathrm{~K} \) 가 활성화 되는데, 이는 PI를 인산화시키고 Akt pathway의 활성화로 이어진다. 결국 ERK1/2와 Akt 모두 androgen이 존재하지 않는 상황에서도 androgen receptor의 인산화를 유발하여 세포 성장을 촉진시킬 수 있게 된다. 이 과정에서 PAP는 PI의 인산화를 막아 세포 성장을 억제하는 역할을 담당할 수 있다. 이들을 종합해 볼 때, PAP의 발현이 전립선 암 진행과 역의 상관관계를 가짐을 예측할 수 있다. 즉 전립선 암의 진행 정도가 심할수록 더 낮은 수준으로 PAP가 발현되게 되고[38], 낮은 PAP의 발현은 악성종양 생성의 위험이 높다는 것을 암시한다. 이러한 이유 때문에 PAP도 tumor suppressor의 한 종류로 간주되기도 한다. 한편 immunohistochemical staining시 높은 Gleason score의 전립선 암에서 PAP의 강력한 발현이 감소하는 대신 secretory form의 PAP가 증가하여 분열하는 세포들의 세포막으로 결합하게 되고 이를 통해 PAP가 phos-phatase 기능을 수행하는데 이것이 proliferative prostatic disease에서 중요한 역할을 담당하는 것이다. 또한, PAP는 active site가 세포 밖으로 노출되어 있는 막관통단백질 형태로도 존재하는 바, tumorigenesis동안에 아직 알려지지 않은 기작으로 인하여 막관통단백질 형태의 PAP 발현이 늘어났을 가능성도 있다.</p>
PAP의 기질을 밝혀야 하는 이유는 무엇일까요?
전립선 암의 진단 및 치료와 예방