<h1>Kinase에 의한 Wnt/\( \beta \)-catenin 신호 조절</h1><h2>LRP5/6을 인산화 시키는 kinase</h2><p>Wnt/\( \beta \)-catenin 신호는 Wnt ligand가 Frizzled와 LRP5/6 막수용체에 결합 함으로써 시작된다. LRP6의 cytoplasmic domain에는 proline-rich PPPSP motif와 CK1 site가 병렬로 짝을 이루어 5번 반복되어 있다. 이 두 자리의 인산화는 \( \beta \)-catenin의 안정화와 Wnt 신호 목표 유전자의 전사를 유도한다. LRP를 인산화 시키는 kinase는 인산화 시키는 위치에 따라 proline-directed kinase (GSK3, PKA, PFTK1, GRK5/6)와 non-proline-directed kinase (CK1)로 구분할 수 있다.</p><p>GSK3는 Ser/Thr kinase로써 \( \beta \)-catenin destruction complex의 안정화와 \( \beta \)-catenin의 인산화를 유도하여 Wnt 신호전달을 억제한다고 알려져 있다. 그러나 Wnt 신호가 오면 GSK3는 LRP6를 인산화 시켜 Wnt/\( \beta \)-catenin 신호를 활성화 시키는 역할도 수행한다. 이러한 GSK3에 의한 Wnt 신호의 활성화는 LRP6의 PPPSP motif를 인산화 시킴으로써 Axin의 결합을 유도하여 일어난다.</p><p>PKA는 cAMP-dependent Ser/Thr kinase로써 Wnt ligand와는 독립적으로 parathyroid hormone (PTH)에 의해 활성화 되며, LRP6를 인산화 시킴으로써 PTH 신호와 Wnt/\( \beta \)-catenin 신호를 활성화 시킨다. 또한 PKA는 골아세포(osteoblastic cell) Saos-2에서 GSK3를 억제함으로써 Wnt/\( \beta \)-catenin 신호를 활성화 시킨다고 보고되어있다.</p><p>PFTK1는 세포주기를 조절하는 cyclin-dependent kinase (CDK)로써 G2/M기에 LRP를 인산화 시킴으로써 Wnt/\( \beta \)-catenin 신호를 활성화 시키며, Wnt/\( \beta \)-catenin 신호의 목표 유전자의 발현 조절 뿐만 아니라 세포 분열의 조절에도 중요한 기능을 담당한다.</p><p>GRK5/6는 membranes associated kinase로써 G-protein coupled receptor kinase (GRK) family에 속하며, LRP6의 PPPSP motif를 인산화 시킴으로 Wnt/\( \beta \)-catenin 신호를 활성화 시키는 것으로 알려져 있다.</p><p>CK1은 Ser/Thr kinase로써 네 가지 isoform들\( (CK1\gamma,\alpha,\delta, \varepsilon) \)이 존재한다. CK1은 Wnt 신호전달경로 전반에 걸쳐 작용하는 kinase로써 인산화 목표 단백질의 종류와 인산화 위치에 따라 Wnt 신호를 활성화 시키기도 하고 억제 시키기도 한다. CK1\( \gamma \)는 다른 CK1 isoform들과 달리 세포막에 위치하며, LRP의 인산화(T1479, T1493)를 통해 Axin을 세포막으로 이동시켜 Wnt/\( \beta \)-catenin 신호를 활성화 시킨다. \( CK1\alpha, \delta, \varepsilon \)은 LRP의 T1493을 인산화 시켜 Wnt/\( \beta \)-catenin 신호를 활성화 시킨다. 반면 \( CK1\varepsilon \)이 LRP의 S1420, S1430을 인산화 시키는 경우 Wnt/\( \beta \)-catenin 신호가 억제 된다는 보고도 있다. 그러나 이러한 각기 다른 Wnt 신호의 조절이 정확히 어떠한 기작을 통해서 이루어지는지는 아직 밝혀지지 않았다.</p>
LRP6 인산화의 목적은 뭐야?
\( \beta \)-catenin의 안정화와 Wnt 신호 목표 유전자의 전사를 유도