<h1>서 론</h1><p>여러 조직에서 세포의 수는 세포의 성장과 세포사멸에 의해 정교하게 조절되고 있다. 세포의 성장과 세포사멸의 정확한 조절은 정상적인 세포의 형태 유지에 필수적이며, 만약 이들 간의 균형이 깨어지면 암세포로 변형되기도 한다. Transforming growth factor-\(\beta\)(TGF-\(\beta \))는 세포의 성장을 억제하거나 세포사멸을 유도하는 여러 가지 유전자들의 발현을 조절하여 세포내에서 다양한 기능을 가지는 단백질이다. TGF-\(\beta \)에 의해 유도되는 세포사멸 과정은 생체내의 정상조직에서 손상을 입은 세포들을 제거하는데 중요한 역할을 한다. 예를 들면, TGF-\(\beta \)는 인체 내에서 간의 크기를 조절하는데 중요한 기능을 담당하고 있으며, 간세포에서 과발현 될 경우 세포사멸을 유도하게 된다.</p><p>TGF-\(\beta \)에 의한 신호전달 과정은 type Ⅰ과 type Ⅱ serine/threonine kinase로 이루어진 heteromeric receptor complex에 의해 전달된다. TGF-\(\beta \)가 type Ⅱ receptor kinase에 결합하면 활성화된 type Ⅱ receptor kinase가 type Ⅰ kinase를 인산화시켜 활성화 시키고, TGF-\(\beta \) 신호전달 과정의 세포질 내 신호전달 단백질인 Smad2와 Smad3 단백질이 인산화 되어 활성화된다. Receptor에 의해 활성화된 Smad2와 Smad3 단백질은 Smad4와 결합하게 되고 핵 내로 이동하게 되며, 핵 내에서 다른 transcription factor와의 상호 작용을 통해 여러 가지 유전자들의 발현을 조절하게 된다. 현재까지 TGF-\(\beta \)에 관한 연구는 TGF-\(\beta \)에 의해 유도되는 여러 가지 현상 가운데 세포주기를 억제하는 기작에 치중되어 왔으며, 상대적으로 TGF-\(\beta \)에 의해 유도되는 세포사멸은 잘 알려져 있기는 하지만 그 작용기작에 관한 연구는 아직 미진한 상황이다. 현재까지 알려진 바로는 oxidative stress의 증가, Bcl-2 family 유전자들의 발현 억제, Bax와 같은 세포사멸 촉진 유전자들의 발현 증가와 여러 가지 caspase 단백질들의 활성화 등이 TGF-\(\beta \)에 의해 유도되는 세포사멸 과정에서 중요한 역할을 담당한다는 것이 달려져 있다. 최근에 여러 가지 세포내 신호전달 단백질들이 TGF-\(\beta \)에 의해 유도되는 세포사멸에 관여한다는 보고들이 나오고 있지만 아직까지 그 자세한 작용기작은 알려져 있지 않다.</p><p>Gadd45b는 stress나 여러 가지 cytokine에 의해 발현이 유도되는 Gadd45 family 단백질의 하나로서, 본 연구자가 이전에 발표하였던 연구결과에 의하면 TGF-\(\beta \)에 의해 유도되는 간세포의 세포사멸 과정에서 발현이 증가한다고 알려져 있다. 특히 Gadd45b 단백질은 세포사멸을 촉진하는데 중요한 역할을 담당하는 p38 kinase의 upstream kinase인 MTK1 (also known as MEKK4)과 결합하여 MTK1을 활성화 시키게 되고 궁극적으로 p38 kinase를 활성화시켜 TGF-\(\beta \)에 의한 세포사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 TGF-\(\beta \)에 의해 세포사멸이 유도된다고 알려져 있는 EpH4 세포에서 Gadd45b 유전자의 발현 변화를 관찰함으로 TGF-\(\beta \)에 의해 유도되는 EpH4 세포의 세포사멸 과정에서 Gadd45b 유전자의 기능을 알아보고자 하였다. 또한 ras 유전자가 발현되어 TGF-\(\beta \)에 의한 세포사멸이 억제되는 EpRas 세포에서는 TGF-\(\beta \)에 의한 Gadd45b 유전자의 발현이 EpH4 세포에 비해 억제됨을 확인하였다.</p>
조직에서 세포의 수는 어떻게 정교하게 조절되지?
세포의 성장과 세포사멸에 의해