<p>임신 중 렙틴분비의 변화로 인한 인슐린 신경전달의 손상이 골격근에서 인슐린에 의한 당 유입에 장애를 초래하는 것으로 알려져 있다. Szanto와 Kahn은 렙틴이 인슐린 신호 전달계에 관여함으로써 정상뿐만 아니라 임신 중에도 당대사조절에 중요한 호르몬으로 작용할 수 있음을 보여주었다. 동물실험에서도 렙틴농도의 감소가 인슐린 결핍과 인슐린 저항성을 유발시킨바 있고, 반대로 렙틴발현 증가가 말초조직에서 인슐린 민감성을 향상시킨 바 있다. 이것은 본 연구의 임신흰쥐에서 관찰된 렙틴농도의 감소가 골격근의 인슐린 저항성과 관련되어 있음을 보여주는 것이다. Toyoda 등도 흰쥐에서 임신 말기 골격근의 인슐린에 의한 당유입이 \( 28 \% \) 나 감소됨을 보고한 바 있다. 이러한 골격근의 인슐린 민감성의 손상은 당수용체 그리고 당수용체와 관련된 신호전달 장애와 관련된 것으로 알려져 있다. Zisman 등은 인슐린 민감성 손상이 GLUT-4와 밀접하게 연관되어 있은을 관찰하였고, 본 연구에서도 렙틴의 감소 그리고 인슐린 증가를 보인 모체의 골격근에서 GLUT-4 단백질 발현이 유의하게 감소된 것으로 나타났다. 하지만 인슐린 signaling을 향상시키는 것으로 알려진 달리기 운동을 임신흰쥐에게 적용한 결과 모체의 골격근에서 GLUT-4 단백질 발현이 유의하게 증가되는 것으로 나타났다. 운동은 렙틴과 인슐린의 민감성을 모두 향상시키는 것으로 알려져 있다. 게다가 인슐린 저항성을 지닌 동물에서도 운동은 렙틴 생성의 감소를 거의 정상수준으로 개선시키고, 대뇌피질과 시상하부에서 인슐린과 렙틴의 작용을 향상시켜 골격근의 당대사를 개선시킨 바 있다.</p><p>골격근은 인슐린에 의한 당 처리의 주요한 조직으로 제 4 형 당수송체인 GLUT-4 단백질이 인슐린에 의한 당 유입에 주요한 기전으로 알려져 있다. 운동에 의한 당대사의 향상도 골격근의 인슐린 유발성 글루코스 동원 증가로 발생되게 된다. 선행 연구들에 의하면, 운동에 의한 골격근 GLUT-4 mRNA 및 단백질의 발현이 증가함과 더불어 당의 세포막 이동과 투과성이 증가한다고 하였다. 운동은 또한 정상뿐만 아니라 당뇨를 지닌 골격근에서도 GLUT-4 mRNA와 단백질 발현을 증가시킬 수 있다. 이처럼 본 연구의 달리기 운동으로 인한 GLUT-4 발현의 증가가 결과적으로 임신으로 인한 혈중 인슐린 농도의 증가를 완화시키는 효과를 유도할 수 있는 배경으로 생각된다.</p><p>인슐린과 근축에 의한 GLUT-4 전위와 글루코스 흡수 기전은 서로 독립적인데, 인슐린에 의한 GLUT-4 전위 신호 기전은 분비된 인슐린이 insulin receport(IR), IR substrate-1 (IRS-1), phosphatidylinositol3-kinase PI3-kinase) phosphoinositide-dependent kinases(PDK), Akt/protein kinase B (Akt/PKB)에 이르는 일련의 하방경로의 활성화를 통해 GLUT-4를 세포막으로 전위시킨다. 하지만, 근수축에 의한 글루코스 수송은 인슐린 자극 경로와는 다른 것이라는 사실이 이 경로의 마지막 단계인 PKB 활성에 대하여 억제 작용을 하는 wortmannin을 통한 실험에서 밝혀졌다. 즉, 근수축에 의한 PKB 활성이 wortmannin에 의해 억제되지만, 글루코스 수송에 대한 수축의 효과는 wortmannin에 의해 억제되지 않았다. 근수축에 의한 GLUT-4 자극 경로는 근형질 세망(SR)에서 탈분극시 방출되는 \( \mathrm{Ca} 2+ \) 에 의한 calmodulin kinase(CAMK)와 대사 에너지의 조절인자인 AMP kinase (AMPK), 그리고 Mitogen-activated protein kinase(MAPK) 등이 근수축에 의해 활성화되고, 최종적으로 GLUT-4의 전위를 통한 글루코스 홉수를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 기전적 원리를 고려해 볼 때, 인슐린 분비가 증가된 모체에서 GLUT-4 단백질 발현이 감소된 것은 인슐린의 자극에 대한 GLUT-4 전위 경로의 전체적인 활성이 감소되어 결국 GLUT-4 단백질 발현도 감소된 것으로 생각되며, 운동을 통해 인슐린 농도가 감소했음에도 GLUT-4 단백질 발현이 증가된 것은 인슐린 자극 경로와는 독립적으로 근수축 경로를 자극하여 GLUT-4 전위 과정의 활성을 유도함으로써 GLUT-4 단백질의 발현이 보다 증가한 것으로 생각된다.</p><p>VAMP-2는 GLUT-4 소포가 인슐린 자극에 의해 전위되어 세포막에 융합되는데 관여하는 SNARE 복합체로 세포막의 target SNARE인 syntaxin-4와 결합함으로써 GLUT-4 단백질을 세포막에 침투시켜 글루코스 흡수를 담당하게 된다. GLUT-4 소포에 VAMP-2가 공유하는 비율은 Martin 등이 GLUT-4 소포의 \( 25 \% \) 만이 VAMP-2를 가지고 았다고 한 반면, Malide 등은 두 단백질의 \( 50 \% \) 가 같은 소포를 공유한다고 보고하였는데, 이것은 실험 방법의 차이와 세포 균질화 과정에서 얻어진 소포의 차이에 기인한다고 하였다. 본 연구에서는 GLUT-4와 동일한 소포에 포함되어 GLUT-4의 세포막 전위에 관여하는 VAMP-2 단백질이 임신과 운동에 따라 어떻게 변화하는지를 조사한 결과 모체 골격근의 VAMP-2 단백질 발현은 상당히 감소되었지만, 달리기 운동에 의해 증가된 것으로 나타났다. 임신조건에서 운동에 따른 VAMP-2 단백질의 발현 양상을 보고한 연구는 거의 없었으며, Kristiansen 등이 인간의 근육 골격근에서 운동으로 GLUT-4와 VAMP-2 단백질 발현의 증가와 두 단백질 간에 정적 상관이 있음을 보고하였다. 인슐린 저항성 동물에서도 운동수행이 골격근 GLUT-4와 VAMP-2 단백질 발현을 증가시킨 바 있다. 이 연구들과 함께 본 연구 결과를 통해 운동에 따른 GLUT-4와 VAMP-2 단백질의 발현이 유의하게 증가하며 VAMP-2가 GLUT-4 함유 소포에 함께 결합되어 인슐린 혹은 근수축 자극에 의해 전위되어 세포막과의 융합에 이용된다는 SNARE 가설을 간접적으로 확인할 수 있었다. 따라서 본 연구를 통해 임신 흰쥐에서 달리기 운동이 당을 근조직으로 흡수하는 신호 전달 경로의 향상과 당수송체의 발현을 향상시킴으로써 인슐린 저항성을 개선시킬 수 있는 것으로 생각된다.</p>
무엇이 인슐린 저항성과 인슐린 결핍을 유발시켜?
렙틴농도의 감소