<h1>서론</h1><p>Alzheimer's disease(AD)[1]는 치매의 한 종류로, 현대에 가장 관심을 가지고 연구되는 질병의 하나이다. AD는 점진적으로 진행되는 신경퇴행성 질병으로 중추신경계(central nervous system; CNS)에 이상을 초래하여 기억력과 사고력, 행동에 손상을 가져온다. AD 환자중 약 \( 10 \% \) 가 유전성이고 약 \( 90 \% \) 는 비유전성이라고 알려져 있으나 아직 그 확실한 이유는 밝혀지지 않았으며 단지 이 병에 걸린 환자의 뇌에서 관찰되는 특징은 중추신경계의 해마(hippocampus)와 연합피질(association cortex)에 있는 뉴런과 시냅스의 손실과 신경전달물질의 감소이다. 또 다른 특징은 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein ; APP)의 이상 대사에 의해 생성되는 \( \beta \)-병풍( \( \beta \)-pleated sheet)구조의 아밀로이드 단백질(amyloid protein)이 다량 침전되어 있는 것이 관찰되는 것이다. 이러한 아밀로이드가 축적된 부위의 뇌내 콜린성 신경계 말단에서도 아세틸콜린 (acetylcholine; \( \mathrm{ACh} \) )의 감소라는 병리조직학적 특징이 나타난다. 현재 AD의 발생 원인과 그 치료법에 관한 연구가 활발히 진행되고 있으나 아직 획기적인 발병 원인이나 치료법에 관한 보고는 알려지지 않고 있다. 치료법의 진행 은 Wurtman둥의 연구 결과에 따라 뇌에서 전구체 콜린의 농도를 증가함으로써 아세틸콜린의 생성을 촉진시키고자 하는 많은 시도가 있어 왔다.</p><p>다른 방법으로써 ACh 의 분해효소인 acetylcholinesterase (AChE)를 억제하여 시냅스 틈(synaptic cleft)으로부터 ACh의 제거를 막아 ACh의 농도를 증가시키는 방법이 있고 이러한 방법에서 AChE 억제제의 연구가 진행되었다.</p><p>치매 환자의 뇌내 ACh 의 농도는 정상인에 비해 \( 50 \% \) 의 손실을 보인다. 대뇌의 ACh) 은 choline과 acetyl coenzyme A 에서 합성되며 이 때 choline acetyltransferase (ChAT)라고 하는 효소가 관계된다. Choline 흡수가 낮아지면 ACh 합성 시 신경세포 구성물질 중의 하나인 phosphatidyl choline PC 을 choline으로 사용하게 된다[8]. 이 경우 콜린성 뉴런이 파괴되어 치매와 같은 퇴행성 질병을 일으키게 된다. 따라서 ACh 을 분해하는 효소인 AChE 를 억제시켜 ACh 농도를 증가시키는 치료법 개발을 시도하게 되었다. 실제로 physostigmine (1)과 edrophonium (2) 등의 AChE 억제제들이 임상 실험에 사용되었으며, 최근 tetrahydroa-minoacridine (THA, tarcrine)(3)가 FDA에서 치매치료제로 허가되어 시판되고 있다. THA는 강력한 AChE 억제제이나, 간 독성의 문제점을 가지고 있다. 그 외에도 여러 가지 억제제들이 여러 임상단계에 걸쳐 연구중이며, 그 중 석송에서 추출한 huperzine A (4)라고 하는 AChE 억제제가 현재 주목되고 있다.</p><p>이와 같이 최근에 이르러 AChE 촉매작용의 경제적, 의학적, 그리고 국가적 안전에 대한 상당한 관심을 표명하고 있다.</p><p>AChE 활성자리는 중요한 anion locus(음이온 영역), esteratic locus(에스테르 영역), 그리고 hydrophobic region(소수성 영역)의 세 주된 영역과 주변 음이온 영역(peripheral anionic site)으로 이루어져 복합 반응 역학(complex reaction dynamics)과 활성자리 형태역학을 도출하기 위해 서로 헙력한다.</p><p>지금까지 기질 억제가 peripheral site(주변영역)를 통해 간접적으로 일어나는 것으로 알려져 있었으나 최근에는 활성중심에서 직접적으로 일어날 가능성도 배제할 수 없어 기질 억제의 차이를 활성 중심 주위의 분자환경에서 설명 하고자 하였다. Daniel M. Quinn은 choline esters에 대해 촉매화된 AChE 가수분해에 대한 kinetic parameter를 비교, 실험 결과에서 butanoylthio-choline (BuTCh)의 큰 \( \mathrm{K}_{\mathrm{m}} \) 값은 AChE 활성자리와 BuTCh과의 반응결합이 약하다는 것을 제시하며 또한 기질이 변함에 따라 세 가지 중요한 활성영역 중 esteratic 영역에 지대한 영향이 있다고 볼 수 있다고 보고하였다.</p><p>한편, Cho 등은 기질로서 choline esters \( \left(C_{2} \sim C_{10}\right) \) 가 효소인 AS-AChE (aqueous soluble AChE)와 DS-AChE (detergent soluble AChE )에 대해 어떠한 억제력이 존재하는지를 연구하였는데, choline esters의 아실기 탄소가 2개에서 4 개로 증가함에 따라 억제력은 감소하며 아실기가 더욱 길어지면 억제력은 증가하다가 다시 감소함을 알 수 있었다. 이 결과를 통해 Cho등은 AChE에 새로운 소수성 아실 영역(hydrophobic acyl region)이 존재할 것으로 보고하였다.</p><p>본 연구에서는 아실기 탄소 개수가 6 10개인 acylthio-choline을 ethylene sulfide를 출발물질로 하여 두 가지 방법으로 합성하여 그 합성되어진 thiocholine \( \left(\mathrm{C}_{6} \sim \mathrm{C}_{10}\right) \) 을 기질로서 효소인 AChE 와의 반응성 연구를 통해 효소-기질 결합자리의 분자환경을 정확히 해석하고자 한다(Fig. 1).</p>
현대에 가장 관심을 가지고 연구하는 치매의 한 종류는 무엇인가?
Alzheimer's disease