<h1>서 론</h1><p>Histone deacetylases (HDACs) 저해제 중, Streptomyces에서 유래된 trichostatin A (TSA)는 항균제로서 처음 개발된 것이었으나 저농도 처리 조건에서 포유동물 세포 histone 단백질의 acetylation 유도효과가 매우 높았으며, HDAC의 활성 또한 효과적으로 억제하는 것으로 알려진 후 대표적인 HDAC 억제제로 사용되는 물질이다. 현재까지 알려진 HDAC 저해제는 약 20여 가지 이상이 보고되었으며, HDAC 저해제의 대부분은 암세포를 포함한 형질 전환된 세포들에서 세포주에 따른 다소 약간의 감수성 차이는 있으나, 세포주기 교란 및 apoptosis 유발과 동물 모델에서 종양 증식억제 효과가 있는 것으로 보고되어지고 있다. Apoptosis는 개체의 발생이나 항상성 유지 조절에 중요한 역할을 하는 정상적인 생리학적 현상이다. 최근 apoptosis 조절에는 많은 유전자들이 관여하고 있으며, 이들 유전자 산물들의 기능과 특징을 조사함으로서 apoptosis 현상의 분자생물학적 설명이 가능해 지고 있다. 따라서 효과적인 암의 치료와 예방에 있어서 비정상적인 세포나 암세포의 apoptosis 유발은 많은 치료제의 표적이 되고 있다. Apoptosis는 세포주기 교란 의존적 및 비의존적으로 일어날 수 있으며, apoptosis의 현상으로 세포질 및 염색질 응축, 세포막 수포화 현상, DNA 단편화 등이 수반되는데 이러한 현상은 세포내부의 정교한 신호전달에 의해 조절된다. Apoptosis 조절에 관여하는 가장 중요한 인자는 Bcl-2/Bax family에 속하는 단백질들로서 apoptosis의 유도와 억제를 동시로 조절하는 인자들로 구성되어 있다. 또한, caspase라고 이름 붙여진 protease 역시 apoptosis 유발에 중요한 역할을 하는데, 이들은 정상적으로 증식 중인 세포에서는 proenzyme 형태로 존재한다. 이들은 apoptosis 유도 신호에 의해 활성화되어 직접 또는 간접적으로 세포 내 존재하는 많은 표적 단백질의 분해에 관여한다. 이외에도 apoptosis에 관여하는 여러 인자들 중에서 inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) family에 속하는 단백질들은 외부 신호에 의한 세포 내 anti-apoptotic 활성을 지닌다. 이들 중 몇몇 IAPs는 caspase와의 직접적인 결합을 통하여 그들의 apoptotic 활성을 억제할 수 있는 것으로 알려져 있다.</p><p>한편 nuclear factor-kappaB (NF-\(\kappa\)B) 신호전달계는 암의 발생, 세포의 증식, 분화 apoptosis, 염증반응 및 세포 내 신호전달계를 포함한 다양한 생물학적 반응의 중심적인 역할을 하는 전사조절인자이다. 많은 선행연구들에서 NF-\(\kappa\)B 활성의 차단으로 발암원에 의한 암의 발생을 억제하거나 암세포의 증식을 억제하고 apoptosis를 유도하는 것으로 알려져 왔으며, NF-\(\kappa\)B 저해제는 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 수단으로 사용되어져 오고 있다. 또한 최근 연구에 의하면 NF-\(\kappa\)B는 종양 억제인자로서 작용함이 알려져 NF-\(\kappa\)B의 활성으로 인하여 암세포의 증식이 억제되거나 apoptosis가 촉진될 수 있다는 상반된 연구 결과들이 발표되고 있어 암에서 NF-\(\kappa\)B의 역할에 대한 재정립의 필요성을 제시하고 있다. 특히 HDACs 저해제에 의한 암세포의 증식억제와 연관된 apoptosis 유도에서도 NF-\(\kappa\)B 활성 조절에 대한 상반된 결과들이 많이 보고되어지고 있어 이에 대한 구체적인 연구의 필요성이 요구되고 있다.</p><p>본 연구에서는 대표적인 HDAC 저해제인 TSA에 의한 apoptosis 유도에 관여하는 기본적인 apoptosis 경로를 조사하고 여기에 NF-\(\kappa\)B의 활성 변화가 어떻게 나타나는지를 조사하였다. 이를 위하여 형질 전환된 267B1 전립선 상피세포가 사용되어 졌으며, TSA에 의한 267B1 세포의 증식억제에 따른 apoptosis 유도에 IAP family 인자들의 발현 변화와 연관된 caspase 활성 증가뿐만 아니라 NF-\(\kappa\)B 역시 TSA 처리에 따라 활성화되었음을 제시하고자 한다.</p>
처음엔 향균제로서 개발되었지만 이후 HDAC 억제제로 사용되는 물질이 뭐야?
trichostatin A