<h1>서 론</h1><p>Alzheimer's disease(AD)는 치매의 한 종류로 현대에 가장 관심을 가지고 연구되는 질병의 하나이다. AD는 점진적으로 진행되는 신경퇴행성 질병으로 중추신경계(central nervous system; CNS)에 이상을 초래하여 기억력과 사고력 행동에 손상을 가져온다. AD 환자 중 약 \( 10 \% \) 가 유전성이고 약 \( 90 \% \) 는 비유전성 이라고 알려져 있으나 아직은 그 이유가 밝혀지지 않았으며 단지 이 병에 걸린 환자의 뇌에서 관찰되는 특징은 중추신경계의 해마(hippocampus)와 연합피질(association cortex)에 있는 뉴런과 시냅스의 손실과 신경전달 물질의 감소이다. 또 다른 특징은 아밀로이드 전구체 단백질(Amyloid precusor protein, APP)의 이상 대사에 의해 생성되는 \( \beta \)-병풍( \( \beta \)-pleated sheet)구조의 아밀로이드 단백질이 다량 침전되어 있는 것이 관찰된 것이다. 이러한 아밀로이드가 축척된 부위의 뇌내콜린성 신경계 말단에서도 acetyl choline(ACh)의 감소라는 병리 조직적 특징이 나타난다. 현재 AD의 발생 원인과 그 치료법에 관한 연구가 활발히 진행되고 있으나 아직 획기적인 발병 원인이나 치료법에 관한 보고는 알려져 있지 않다. 치료법의 진행은 Wurtman등의 연구 결과에 따라 뇌에서 전구체 콜린의 농도가 증가함으로서 ACh의 생성을 촉진시키고자 하는 많은 시도가 있어 왔다.</p><p>다른 방법으로서 ACh의 분해 효소인 acetylcholine sterase(AChE)를 억제하여 시냅스 틈(synaptic cleft)으로부터 ACh의 제거를 막아 ACh의 농도를 증가 시키는 방법이 있고 이러한 방법에서 AChX 억제제의 연구가 진행되었다.</p><p>치매환자 뇌내 ACh의 농도는 정상인에 비해 \( 50 \% \) 정도의 손실을 보인다. 대뇌의 ACh는 콜린과 아세틸 조효소A에서 합성되며 이때 choline acetyltransferase (ChAT)라고 하는 효소가 관계된다. 콜린의 흡수가 낮아지면 ACh 합성시 신경세포 구성 물질 중의 하나인 phosphatidyl choline (PC)을 콜린으로 사용하게 된다. 이 경우 콜린성 뉴런이 파괴되어 치매와 같은 퇴행성 질병을 일으키게된다. 따라서 ACh을 분해시키는 효소인 AChE를 억제시켜 ACh 농도를 증가시키는 치료법 개발을 시도하게 되었다. 실제로 physostigmine(1)과 edrophonium(2)등의 AChE억제제들이 임상 실험에 사용되었으며, tetrahydroamino-acridine(THA, tarcrine)(3)가 FDA에서 치매 치료제로 허가되어 시판되고 있다. THA는 강력한 AChE 억제제이나 간 독성의 문제점을 가지고 있다. 그 외에도 여러 가지 억제제들이 여러 임상 단계를 걸쳐 연구 중이며 그 중 석송에서 추출한 huperzine A(4)라고 하는 AChE억제제가 현재 주목되고 있다. 이와 같이 최근에 이르러 AChE 촉매작용의 경제적, 의학적 그리고 국가적 안전에 대한 상당한 관심을 표명하고 있다.</p><p>AChE 활성자리는 음이온영역(anionic locus), 에스테르영역, 그리고 수소성영역(hydrophobic region)의 주된 세 영역과 주변 음이온영역으로 이루어져 복합 반응 역학과 활성화 자리 형태역학을 도출하기 위해 서로 협력한다. 지금까지 기질 억제가 peripheral site(주변 자리)을 통해 간접적으로 일어나는 것으로 알려져 있었으나 최근에는 활성중심에서 직접적으로 일어날 가능성도 배제 할 수 없어 기질 억제의 차이를 활성 중심 주위의 분자 환경에서 설명하고자 하였다. Daniel M. Quinn은 콜린 에스테르에 대해 촉매화된 AChE 가수분해에 대한 kinetic parameter블 비교하여 보고하였는데 butanoyl thiocholine (BuTCh)의 큰 \( \mathrm{K}_{\mathrm{m}} \) 값은 AChE 활성자리와 BuTCh와의 반응 결합이 약하다는 것을 제시하며 또한 기질이 변함에 따라 세 가지 중요한 영역 중 에스테르 영역에 지대한 영향이 있다고 보고 하였다.</p><p>한편, Cho 등은 기질로서 콜린 에스테르( \( \left.\mathrm{C}_{2}-\mathrm{C}_{10}\right) \) 가 효소인 AS-AChE(aqueous soluble AChE)와 DS-AChE(detergent soluble AChE) 에 대해 어떠한 억제력이 존재하는지를 연구하여 AChE에 새로운 소수성 아실 영역(hydrophobic acyl region)이 존재할 것으로 보고하였다. 본 연구에서는 아실기의 탄소수가 6-10개인 acetyl thiocholine을 합성하여 합성되어진 thiocholine \( \left(\mathrm{C}_{2}-\mathrm{C}_{10}\right) \) 을 기질로써 호소인 AChE와의 반응성을 통해 효소-기질 결합자리의 분자환경을 정확히 해석하고자 한다. 아실기 탄소의 수가 6-10개인 acylthiocholine을 합성하기 위한 두 가지 방법(Method Ⅰ, Method Ⅱ)을 이용하여 합성 하고자 한다.</p>
정상인에 비해 치매환자 뇌내 ACh의 농도는 몇% 손실을 보이는가?
\( 50 \% \)