Introduction
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According to the World Health Organization, one third of the world population is infected with *Mycobacterium tuberculosis*. It is estimated that approximately 8.8 million new cases of tuberculosis occur each year; Brazil ranks 18th among the 22 countries that collectively account for most such cases.^(^ [@B01] ^)^

In Brazil, approximately 85,000 cases of tuberculosis occur each year, approximately 5,000 deaths being associated with the disease. The incidence rate of tuberculosis in the country has been estimated at 37.2/100,000 population. Among all Brazilian states, Rio de Janeiro has the highest annual incidence rate of tuberculosis (73.27/100,000 population) and the highest mortality rate (5.0/100,000 population).^(^ [@B02] ^)^

According to the World Health Organization, the severity of the global tuberculosis situation is primarily due to social inequality, population aging, large migration flows, and the advent of AIDS in the 1980s.^(^ [@B03] ^)^ In addition to AIDS, risk factors for tuberculosis include alcoholism, smoking, history of tuberculosis, diabetes mellitus, malnutrition, and low socioeconomic status.^(^ [@B04] ^)^

The association between tuberculosis and malnutrition consists of two interactions: the effect of tuberculosis on the nutritional status and the effect of malnutrition on the clinical manifestations of tuberculosis, as a result of immunological impairment.^(^ [@B03] ^,^ [@B05] ^)^ Anemia has been observed in 32-94% of patients with tuberculosis ^(^ [@B06] ^-^ [@B08] ^)^

Iron deficiency is the most common micronutrient deficiency in the world, and numerous studies have evaluated the association between serum iron levels and iron-deficiency anemia.^(^ [@B09] ^,^ [@B10] ^)^ However, there is controversy regarding the administration of iron; some studies have shown that iron deficiency increases susceptibility to infectious processes, whereas others have shown that excess iron is more harmful to the human body than is iron deficiency, and that iron deficiency can protect against infection.^(^ [@B11] ^)^

Among the anemias that are characterized by altered iron metabolism, iron-deficiency anemia and anemia of chronic disease are the most common.^(^ [@B12] ^)^

Iron-deficiency anemia is the most common nutritional deficiency worldwide, affecting primarily individuals residing in developing countries. It occurs as a result of chronic blood loss, urinary losses, poor iron intake/absorption, and increased blood volume. In individuals with iron-deficiency anemia, a decrease in plasma iron levels occurs, limiting erythropoiesis. The risk of developing iron-deficiency anemia is highest among infants, children under 5 years of age, and women of childbearing age.^(^ [@B12] ^)^

Anemia of chronic disease, also known as anemia of inflammation, is a clinical syndrome characterized by the development of anemia in patients with (fungal, bacterial, or viral) infectious diseases, such as tuberculosis, inflammatory diseases, autoimmune diseases, and neoplastic diseases.^(^ [@B13] ^)^ It is characterized by mild to moderate normocytic hypochromic anemia, and hypochromia and microcytosis can occur in 20-30% of cases. However, when microcytosis occurs, it is not as pronounced as it is in iron-deficiency anemia.^(^ [@B12] ^)^ This type of anemia is associated with decreased serum iron levels and total iron binding capacity, as well as with increased ferritin levels.^(^ [@B13] ^)^

In patients with active tuberculosis, few of the studies investigating the presence of anemia have determined whether anemia is associated with iron deficiency or chronic disease or have identified variables associated with its occurrence.^(^ [@B06] ^-^ [@B08] ^)^

The objective of the present study was to describe the prevalence of anemia and of its types in hospitalized patients with pulmonary tuberculosis, as well as to examine the relationship between anemia and the clinical and nutritional status of anemic patients in comparison with non-anemic patients.

Methods
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This was a prospective cross-sectional descriptive study, which included active pulmonary tuberculosis patients consecutively admitted to one of two tuberculosis referral hospitals in the state of Rio de Janeiro (namely *Instituto Estadual de Doenças do Tórax Ary Parreiras* and *Hospital Estadual Santa Maria*, both located in the city of Rio de Janeiro) and initiating antituberculosis treatment between March of 2007 and December of 2010. All participants gave written informed consent.

Patients under 18 years of age or over 60 years of age were excluded, as were those who had previously undergone tuberculosis treatment or who had been receiving treatment with antituberculosis drugs for more than seven days; those with diabetes mellitus receiving insulin therapy; those with renal failure on peritoneal dialysis or hemodialysis; those who had received blood transfusions in the 3 months preceding study entry; and those who were pregnant or lactating. For data collection, we used a standardized questionnaire and reviewed medical records. In addition, we collected blood samples and performed medical and nutritional assessment up to seven days after the initiation of pharmacological treatment. Alcohol abuse was defined as a daily intake of 30 g or more for males and of 24 g or more for females. The Cut down, Annoyed, Guilty, and Eye-opener (CAGE) questionnaire was used in order to identify alcohol abuse.^(^ [@B14] ^)^

Nutritional assessment included measurements of weight, height, and body mass index (BMI), in order to identify patients who were underweight,^(^ [@B15] ^)^ as well as measurements of triceps skinfold thickness (TST) and arm muscle area (AMA), in order to identify patients who were malnourished. ^(^ [@B15] ^,^ [@B16] ^)^

In order to classify anemia, we analyzed the following parameters: hemoglobin levels; transferrin levels; ferritin levels; and mean corpuscular volume (MCV). We used red blood cell distribution width (RDW) in order to assess the presence of anisocytosis. This classification is shown in [Chart 1](#f01){ref-type="fig"}. In addition to the aforementioned measurements, we performed measurements of C-reactive protein (CRP) and ESR, as well as HIV testing. All tests were performed in a laboratory certified by the Brazilian Clinical Pathology Association Clinical Laboratory Accreditation Program. Iron-deficiency anemia was characterized by decreased levels of iron and ferritin and increased levels of transferrin, whereas anemia of chronic disease was characterized by decreased levels of iron and transferrin and increased levels of ferritin.^(^ [@B13] ^)^

Chart 1Parameters for the evaluation of the types of anemia studied. MCV: mean corpuscular volume; and RDW: red blood cell distribution width

For statistical analysis, we used descriptive statistics, including range (minimum and maximum values), mean, standard deviation, median, interquartile range, and 95% CI. We used the Kolmogorov-Smirnov test in order to test the normality of the variables and Levene\'s test in order to determine the equality of variances. We used the Student\'s t-test in order to compare means with normal distribution between the groups of patients with and without anemia. We used ANOVA in order to analyze the differences among quantitative variables and the chi-square test in order to identify associations among categorical variables. For the identification of variables associated with anemia, we used multivariate logistic regression analysis in order to assess the presence of confounding covariates. Covariates with values of p \< 0.20 in the bivariate analysis were included in the model. Values of p \< 0.05 were considered statistically significant. All analyses were performed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 16.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

The present study was approved by the Research Ethics Committee of the Federal University of Rio de Janeiro School of Medicine Clementino Fraga Filho University Hospital on April 28, 2005 (Protocol no. 004/05).

Results
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We included 166 patients, 126 (75.9%) of whom were male. The mean age was 39.0 ± 10.7 years. In our sample, 95 (62.5%) of 152 patients were non-White; 18 (18.7%) of 96 patients were HIV-positive; 97 (64.7%) of 150 patients were considered alcoholic on the basis of the CAGE questionnaire; 118 (74.7%) of 158 patients were classified as smokers or former smokers; and 47 (30.1%) of 156 patients reported illicit drug use. Of the 166 patients, 18 (10.9%) had no anemia and 148 (89.1%) had anemia. Of those, 4 (2.4%) had iron-deficiency anemia and 126 (75.9%) had anemia of chronic disease; in the remaining 18 patients, it was impossible to distinguish between the two.

We found low hemoglobin levels (mean, 10.86 ± 2.04 g/dL) in 89.2% of patients; low transferrin levels (mean, 177.28 ± 58.71 mg/dL) in 65.3%; and low MCV (mean, 82.00 ± 7.77 fL) in 39.7%. In addition, we found high ferritin levels (mean, 520.68 ± 284.26 ng/mL) in 52.7% of patients; high RDW (mean, 16.36 ± 3.47%) in 55.4%; high CRP levels (mean, 5.84 ± 4.22 mg/dL) in 98.2%; and high ESR (mean, 60.30 ± 39.84 mm/h) in 84.3%.

On the basis of the BMI, 88 (68.7%) of 128 patients were underweight (mean, 18.21 ± 2.93 kg/m^2)^. On the basis of the TST, 126 (78.7%) of 160 patients were mildly, moderately, or severely malnourished (mean, 6.16 ± 3.83 mm). On the basis of the AMA, 138 (87.9%) of 157 patients were mildly, moderately, or severely malnourished (mean, 24.41 ± 9.86 cm^2)^.

When we compared the sociodemographic and clinical variables between the groups of patients with and without anemia, we found an association of anemia with the male gender (p = 0.03) and a trend toward an association of anemia with being a smoker or former smoker (p = 0.05; [Tables 1](#t01){ref-type="table"} and [2](#t02){ref-type="table"}). [Table 3](#t03){ref-type="table"} shows a comparison of nutritional and laboratory variables between the groups of patients with and without anemia. Anemia was found to be associated with the following: BMI (p = 0.0004); MCV (p = 0.03); ferritin (p = 0.0005); RDW (p = 0.0003); and ESR (p = 0.004). After the multivariate analysis, ESR was the only independent variable that remained.

Table 1Distribution of sociodemographic variables between the groups of patients with and without anemia.aVariablePatients with anemiaPatients without anemiaOR (95% CI)p(n = 148)(n = 18)GenderMale116 (78.4)10 (55.6)2.90 (1.05-7.95)0.03Female32 (21.6)8 (44.4)Age, years^b^38.637.6 0.71Smoking statusSmokers70 (47.3)9 (50.0)2.70 (0.98-7.41)0.05Former smokers38 (25.7)1 (5.6)Never smokers32 (21.6)8 (44.4)ND8 (5.4)0 (0.0)Illicit drug useYes43 (29.1)4 (22.2)1.58 (0.49-5.09)0.43No95 (64.2)14 (77.8)ND10 (6.8)0 (0.0)[^1][^2][^3]

Table 2Distribution of clinical variables between the groups of patients with and without anemia.aVariablePatients with anemiaPatients without anemiaOR (95% CI)p(n = 148)(n = 18)HIV statusPositive17 (11.5)1 (5.6)2.79 (0.33-23.1)0.32Negative67 (45.3)11 (61.1)ND64 (43.2) 6 (33.3)AlcoholismYes90 (60.8)7 (38.9)2.28 (0.77-6.70)0.12No45 (30.4)8 (44.4)ND13 (8.8)3 (16.7)Transferrin levelsLow86 (58.1)10 (55.6)1.36 (0.48-3.83)0.55Normal44 (29.7)7 (38.9)ND18 (12.2)1 (5.8)Ferritin levelsHigh77 (52)1 (5.6)24.6 (3.2-191.2)0.00005Normal49 (33.1)10 (55.6)Low4 (2.7)7 (38.9)ND18 (12.2)0 (0.0)MCVLow63 (42.6)3 (16.7)3.70 (1.02-13.35)0.03Normal85 (57.4)15 (83.3)RDWLow4 (2.7)12 (66.7)0.03 (0.004-0.26)0.0003Normal52 (35.1)6 (33.3)High92 (62.2)0 (0.0)CRP levelsNormal2 (1.3)1 (0.6)0.23 (0.02-2.72)0.21High145 (98.0)17 (94.4)ND1 (0.7)0 (0.0)ESRNormal19 (12.8)7 (38.9)0.23 (0.07-0.67)0.004High129 (87.2)11 (61.1)[^4][^5][^6][^7][^8]

Table 3Distribution of anthropometric variables between the groups of patients with and without anemia.aVariablePatients with anemiaPatients without anemiaOR (95% CI)p(n = 148)(n = 18)BMIUnderweight82 (55.4)6 (33.3)5.85 (2.00-17.07)0.0004Normal weight25 (31.1)11 (61.1)Overweight3 (2.0)1 (5.6)ND17(11.5)0 (0.0)Nutritional status (TST)Severe malnutrition85 (57.4)9 (50)2.24 (0.76-6.57)0.13Mild/moderate malnutrition30 (20.3)2 (11.1)Normal nutritional status28 (18.9)6 (33.3)ND5 (3.4)1 (5.6)Nutritional status (AMA)Severe malnutrition117 (79.1)11 (61.1)2.56 (0.74-8.87)0.12Mild/moderate malnutrition8 (5.4)2 (11.1)Normal nutritional status15 (10.1)4 (22.2)ND8 (5.4)1 (5.6)[^9][^10][^11][^12][^13]

[Table 4](#t04){ref-type="table"} shows the results of the correlation of nutritional and laboratory variables with the presence of anemia. Mean BMI and mean TST were significantly lower in the patients with anemia than in those without. However, high ESR values were significantly associated with anemia (p \< 0.001). Nevertheless, there were no significant differences between the groups of patients with and without anemia regarding AMA, transferrin levels, ferritin levels, or MCV.

Table 4Correlation between nutritional and laboratory variables in the groups of patients with and without anemia.VariablePatients with anemiaPatients without anemiap\*nMean ± SDnMean ± SDBMI13118.047 ± 2.851719.55 ± 3.220.044TST1435.85 ± 3.44178.7 ± 5.720.003AMA14024.12 ± 9.951726.88 ± 8.920.276Transferrin130175.71 ± 59.6417189.29 ± 51.060.372Ferritin130534.30 ± 266.9817416.54 ± 313.340.403MCV14881.83 ± 7.991883.42 ± 5.660.415RDW14816.54 ± 3.501814.94 ± 2.920.065CRP1476.06 ± 4.23184.04 ± 3.890.055ESR14869.49 ± 39.561825.89 ± 21.56\< 0.001[^14][^15][^16][^17][^18][^19][^20]

Discussion
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In the present study, pulmonary tuberculosis was found to be more common in young adults, males, alcoholics, smokers, illicit drug users, and HIV-positive patients; this finding is similar to those reported in studies evaluating pulmonary tuberculosis inpatients at general and tuberculosis referral hospitals in Brazil.^(^ [@B17] ^,^ [@B18] ^)^

The prevalence of anemia in the present study (89.2%) was higher than was that in a study conducted in South Korea (32%)^(^ [@B06] ^)^ and similar to that in studies conducted in Indonesia (63%),^(^ [@B07] ^)^ Tanzania (96%),^(^ [@B08] ^)^ and Malawi (88%).^(^ [@B19] ^)^ In the present study, the proportion of patients with anemia of chronic disease was higher than was that of those with iron-deficiency anemia (75.9% vs. 2.4%), a finding that was similar to those reported in other studies^(^ [@B06] ^,^ [@B07] ^)^ but different from those reported in another study.^(^ [@B08] ^)^ In the bivariate analysis, anemia was found to be more common in males than in females, a finding that is inconsistent with the literature.^(^ [@B06] ^-^ [@B08] ^)^ However, the association between anemia and the male gender was not confirmed in the multivariate analysis; likewise, we found no association between anemia and HIV infection, a finding that is in disagreement with those reported in other studies.^(^ [@B08] ^,^ [@B19] ^)^

On the basis of the BMI, 68.7% of patients were found to be underweight, a proportion that is higher than that reported in a study conducted in Peru (21%)^(^ [@B20] ^)^ and similar to those reported in studies conducted in Malawi^(^ [@B04] ^,^ [@B21] ^)^ and England.^(^ [@B22] ^)^ This is probably due to the fact that those studies included high proportions of HIV-positive inpatients.

On the basis of the TST and AMA, 126 (78.7%) of 160 patients and 138 (87.9%) of 157 patients, respectively, were considered malnourished. Similar results have been reported elsewhere.^(^ [@B22] ^)^ A 13% reduction in TST and a 20% reduction in AMA were reported in a case-control study,^(^ [@B22] ^)^ whereas a 35% reduction in TST and a 19% reduction in AMA were reported in another study.^(^ [@B21] ^)^

Almost all of the patients included in our study were found to have elevated levels of CRP and ESR, a finding that is similar to those reported in the literature.^(^ [@B07] ^,^ [@B23] ^,^ [@B24] ^)^ We believe that CRP and ESR can be useful as markers of the effect of treatment and of the resolution of inflammation, given that CRP and ESR levels decreased during antituberculosis treatment, having normalized by the end of the treatment period (data not shown).

The concentrations of most proteins are elevated in tuberculosis patients, the exception being the concentrations of transferrin and hemoglobin, which are decreased.^(^ [@B25] ^)^ In our study, we found low concentrations of transferrin and high concentrations of ferritin, a finding that is similar to those reported by other groups of authors.^(^ [@B06] ^,^ [@B07] ^,^ [@B25] ^,^ [@B26] ^)^

In conditions other than inflammatory conditions, determination of ferritin levels is the most sensitive method for the diagnosis of iron deficiency. However, in tuberculosis patients, determination of ferritin levels should be used with caution because ferritin levels do not accurately express the amount of iron in such patients. Therefore, patients can have iron deficiency even when they have normal or increased ferritin levels.^(^ [@B13] ^)^

Given that microcytosis was observed in most of the patients in the present study, increased RDW might be useful to demonstrate iron deficiency,^(^ [@B26] ^)^ although its role remains controversial.^(^ [@B27] ^)^

When we compared the groups of patients with and without anemia in terms of their nutritional status, we found that malnutrition was more severe in the former, who had low serum concentrations of transferrin and high serum concentrations of ferritin, as reported in one study.^(^ [@B07] ^)^ Regarding the inflammatory state, the multivariate analysis showed that ESR was higher in the patients with anemia than in those without, the difference being significant. One group of authors^(^ [@B27] ^)^ found that ESR increases in response to anemia, a finding that corroborates the results of the present study. However, although we excluded patients with a history of tuberculosis, those receiving insulin therapy, those on peritoneal dialysis or hemodialysis, and those who had received blood transfusions in the 3 months preceding study entry, the associations of ESR and CRP with anemia in the present study should be confirmed in studies investigating larger samples, preferably with a higher prevalence of iron-deficiency anemia and without the presence of comorbidities such as HIV infection, alcoholism, and smoking.

Given that it was impossible to use all of the recommended parameters for the differential diagnosis between iron-deficiency anemia and anemia of chronic disease, including transferrin receptor and bone marrow analysis,^(^ [@B13] ^)^ the criteria used in the present study resulted in a low frequency of iron-deficiency anemia in isolation. However, we believe that some of the patients with anemia of chronic disease also had iron-deficiency anemia, as reported in one study.^(^ [@B08] ^)^ In such cases, not all patients benefit from iron supplementation.^(^ [@B13] ^)^ In another study,^(^ [@B07] ^)^ after successful tuberculosis treatment, anemia was corrected without iron supplementation in most patients.

In conclusion, high proportions of pulmonary tuberculosis patients were classified as underweight and malnourished on the basis of different parameters (BMI, AMA, and TST), and there was a high prevalence of anemia of chronic disease. In addition, the degree of malnutrition was higher in the patients with anemia than in those without.

Financial support: This study received financial support from the Brazilian *Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico*/*Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação* (CNPq/MCTI, National Council for Scientific and Technological Development/National Ministry of Science, Technology, and Innovation; Grant nos. CNPq/INCT 573548/2008-0 and 478033/2009-5) and the Foundation for the Support of Research in the State of Rio de Janeiro (Grant no. E26/110.974/2011).

Study carried out at the Tuberculosis Research Center, Clementino Fraga Filho University Hospital, Federal University of Rio de Janeiro School of Medicine, Rio de Janeiro, Brazil.

Artigos Originais

Anemia em pacientes internados com tuberculose pulmonar

\*

Oliveira

Marina Gribel

Pesquisadora

Programa Acadêmico de Tuberculose, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ)

Brasil

Delogo

Karina Neves

Pesquisadora

Programa Acadêmico de Tuberculose, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ)

Brasil

Oliveira

Hedi Marinho de Melo Gomes de

Diretora

Hospital Estadual Santa Maria, Secretaria Estadual de Saúde do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ)

Brasil

Ruffino-Netto

Antonio

Professor Titular

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP)

Brasil

Kritski

Afranio Lineu

Professor Titular

Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ)

Brasil

Oliveira

Martha Maria

Pesquisadora

Programa Acadêmico de Tuberculose, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ)

Brasil

Endereço para correspondência:

Martha Maria Oliveira. Rua Porto Seguro, 54, Ilha do Governador, CEP 21931-060, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel. 55 21 2562-2426. Fax: 55 21 2562-2431. E-mail:

martholiveira\@yahoo.com.br

OBJETIVO:
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Descrever a prevalência de anemia e de seus tipos em pacientes internados com tuberculose pulmonar.

MÉTODOS:
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Estudo descritivo e longitudinal com pacientes com tuberculose pulmonar hospitalizados em dois hospitais de referência na cidade do Rio de Janeiro (RJ). Foram avaliados o índice de massa corpórea (IMC), dobra cutânea tricipital (DCT), área muscular do braço (AMB), VHS, volume globular médio e *red blood cell distribution width* (RDW, índice de anisocitose eritrocitária), assim como os níveis de proteína C reativa, hemoglobina, transferrina e ferritina.

RESULTADOS:
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Foram incluídos 166 pacientes, sendo 126 (75,9%) do sexo masculino. A média de idade foi de 39,0 ± 10,7 anos. Alguns dados não estavam disponíveis para todos os pacientes: 18,7% eram portadores de HIV; 64,7% eram etilistas; as prevalências de anemia da doença crônica e de anemia ferropriva foram, respectivamente, de 75,9% e 2,4%; e 68,7% apresentaram baixo peso (média do IMC = 18,21 kg/m^2)^. Com base em DCT e AMB, respectivamente, 126/160 pacientes (78,7%) e 138/157 pacientes (87,9%) foram considerados desnutridos. A presença de anemia associou-se às seguintes variáveis: sexo masculino (p = 0,03), baixo peso (p = 0,0004), baixo volume globular médio (p = 0,03), alto RDW (p = 0,0003), alto nível de ferritina (p = 0,0005) e de VHS (p = 0,004). Houve diferenças significativas entre pacientes anêmicos e não anêmicos em relação a IMC (p = 0,04), DCT (p = 0,003) e VHS (p \< 0,001).

CONCLUSÕES:
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Nesta amostra, a proporção de pacientes com tuberculose pulmonar classificados com baixo peso e desnutrição foi elevada, assim como a prevalência de anemia da doença crônica. Além disso, a anemia associou-se a VHS elevada e desnutrição.

Tuberculose pulmonar

Anemia

Desnutrição

Ferro

Introdução
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Segundo a Organização Mundial de Saúde, um terço da população mundial está infectada por My*cobacterium tuberculosis.* O número anual de novos casos de tuberculose é estimado em cerca de 8,8 milhões, e a maioria está concentrada em 22 países, entre os quais o Brasil ocupa o 18º lugar.^(^ [@B01] ^)^

O Brasil apresenta aproximadamente 85 mil casos por ano e cerca de 5 mil mortes associadas à tuberculose. O coeficiente de incidência de tuberculose para o país foi de 37,2/100.000 habitantes. O estado do Rio de Janeiro tem a maior taxa de incidência anual de tuberculose do país (73,27/100.000 habitantes), assim como a maior taxa de mortalidade (5,0/100.000 habitantes).^(^ [@B02] ^)^

A Organização Mundial de Saúde assinala como as principais causas para a gravidade da situação mundial da tuberculose a desigualdade social, o envelhecimento da população, os grandes movimentos migratórios e o advento da AIDS a partir da década de 80 do século passado.^(^ [@B03] ^)^ Além da AIDS, outros fatores de risco para tuberculose são o etilismo, o tabagismo, a história de tuberculose, o diabetes mellitus, a desnutrição e as baixas condições socioeconômicas.^(^ [@B04] ^)^

A associação entre tuberculose e desnutrição consiste em duas interações: o efeito da tuberculose no estado nutricional e o efeito da desnutrição nas manifestações clínicas da tuberculose, devido ao comprometimento imunológico dos pacientes. ^(^ [@B03] ^,^ [@B05] ^)^ A anemia tem sido observada entre 32% e 94% dos pacientes com tuberculose.^(^ [@B06] ^-^ [@B08] ^)^

A deficiência de ferro é a mais comum deficiência de micronutrientes no mundo, e inúmeros relatos têm avaliado a associação de níveis séricos de ferro com a presença de anemia ferropriva.^(^ [@B09] ^,^ [@B10] ^)^ Entretanto, existem controvérsias sobre a administração de ferro, pois alguns estudos revelam que a carência de ferro aumenta a suscetibilidade aos processos infecciosos, enquanto outros relatam que o excesso de ferro é mais prejudicial ao organismo humano e que a deficiência de ferro teria até um papel protetor contra as infecções.^(^ [@B11] ^)^

No grupo das anemias caracterizadas por distúrbios do metabolismo do ferro, podemos classificar a anemia ferropriva e a anemia da doença crônica como sendo as mais comuns.^(^ [@B12] ^)^

A anemia ferropriva representa a deficiência nutricional de maior ocorrência em todo mundo, atingindo principalmente indivíduos que residem em países em desenvolvimento. Ocorre como resultado de perda sanguínea crônica, perdas urinárias, ingestão e/ou absorção deficiente de ferro e aumento do volume sanguíneo. Na anemia ferropriva ocorre a diminuição dos níveis plasmáticos de ferro, limitando a eritropoese. Os grupos mais vulneráveis para o desenvolvimento desse tipo de anemia são lactentes, crianças menores de 5 anos e mulheres em idade fértil.^(^ [@B12] ^)^

A anemia da doença crônica, também chamada de anemia da inflamação, é uma síndrome clínica que se caracteriza pelo desenvolvimento da anemia em pacientes que apresentam doenças infecciosas (fúngicas, bacterianas ou virais), tais como a tuberculose, doenças inflamatórias, doenças autoimunes e doenças neoplásicas.^(^ [@B13] ^)^ Caracteriza-se por uma anemia de grau leve a moderado, normocítica e hipocrômica, podendo ainda ocorrer hipocromia e microcitose em 20-30% dos pacientes. No entanto, a microcitose, quando ocorre, não é tão acentuada como na anemia ferropriva.^(^ [@B12] ^)^ Esse tipo de anemia está associado à diminuição da concentração do ferro sérico e da capacidade total de ligação do ferro, assim como a níveis aumentados de ferritina.^(^ [@B13] ^)^

Em pacientes com tuberculose ativa, são poucos os estudos que, ao avaliarem a presença de anemia, distinguiram se essa era associada ao déficit de ferro ou à doença crônica ou que tenham identificado variáveis associadas a sua ocorrência.^(^ [@B06] ^-^ [@B08] ^)^

O presente estudo visou descrever o tipo de anemia prevalente nos pacientes com tuberculose pulmonar e sua relação com o estado nutricional e clínico desses pacientes em comparação com pacientes não anêmicos.

Métodos
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Trata-se de um estudo descritivo, de corte transversal e prospectivo, que incluiu pacientes com diagnóstico de tuberculose pulmonar ativa internados consecutivamente em um de dois hospitais de referência para tuberculose no estado do Rio de Janeiro (Instituto Estadual de Doenças do Tórax Ary Parreiras e Hospital Estadual Santa Maria, ambos localizados na cidade do Rio de Janeiro) e que iniciaram o esquema antituberculose no período entre março de 2007 e dezembro de 2010. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Foram excluídos pacientes com idade inferior a 18 anos ou superior a 60 anos, aqueles com tratamento prévio de tuberculose ou em uso de fármacos antituberculose por período superior a sete dias, portadores de diabetes mellitus em insulinoterapia, portadores de insuficiência renal em diálise peritoneal ou hemodiálise, pacientes hemotransfundidos nos 3 meses anteriores à inclusão no estudo e mulheres no período de gestação ou lactação. Para a coleta de dados no grupo de estudo, foram utilizados um questionário padronizado e consulta aos prontuários médicos, assim como foram realizadas coletas de amostras de sangue e avaliação médica e nutricional em até sete dias após o início do tratamento medicamentoso. O uso abusivo de álcool foi caracterizado como a ingestão diária de 30 g ou mais para homens e de 24 g ou mais para mulheres. O questionário CAGE, cujo nome é um acrônimo de suas quatro questões, foi utilizado para a identificação de abuso de álcool.^(^ [@B14] ^)^

Para a avaliação nutricional, foram realizadas as seguintes aferições: peso, altura e índice de massa corpórea (IMC), para a classificação de baixo peso,^(^ [@B15] ^)^ assim como dobra cutânea tricipital (DCT) e área muscular do braço (AMB), para a classificação de desnutrição.^(^ [@B15] ^,^ [@B16] ^)^

Para a classificação e diferenciação dos tipos de anemia estudados, foram analisados os seguintes parâmetros: hemoglobina, transferrina, ferritina e volume globular médio (VGM). O *red blood cell distribution width* (RDW, índice de anisocitose eritrocitária) foi utilizado para avaliar a presença de anisocitose. Essa classificação pode ser vista no [Quadro 1](#f02){ref-type="fig"}. Ademais, foram realizadas dosagens de proteína C reativa (PCR), VHS e teste anti-HIV. Todos os exames foram realizados em um laboratório certificado pelo Programa de Acreditação de Laboratórios Clínicos da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica. A anemia ferropriva foi caracterizada por níveis reduzidos de ferro e de ferritina e níveis aumentados de transferrina, enquanto a anemia da doença crônica foi caracterizada por níveis reduzidos de ferro e transferrina e níveis aumentados de ferritina.^(^ [@B13] ^)^

Quadro 1Parâmetros para a avaliação dos tipos de anemia estudados. VGM: volume globular médio; e RDW: red blood cell distribution width (índice de anisocitose eritrocitária).

Para a análise estatística, utilizaram-se estatísticas descritivas, tais como amplitude de variação (valor mínimo e máximo), média, desvio-padrão, mediana, intervalo interquartílico e IC95%. Foram utilizados o teste de Kolmogorov-Smirnov para a verificação da normalidade das variáveis e o teste de Levene para a comparação de igualdade das variâncias. O teste t de Student foi utilizado para comparar médias com distribuição normal entre os pacientes com e sem anemia. A ANOVA também foi utilizada para estimar diferenças entre as variáveis quantitativas e foi utilizado o teste de qui-quadrado para avaliar a associação entre variáveis categóricas. Na identificação de variáveis associadas com anemia, a presença de covariáveis confundidoras foi avaliada por meio de análise de regressão logística multivariada. Foram incluídas no modelo as covariáveis que apresentaram valores de p inferiores a 0,20 na análise bivariada. Considerou-se como estatisticamente significante os valores de p menores que 0,05. As análises foram realizadas com o auxílio do programa *Statistical Package for the Social Sciences*, versão 16.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

O estudo foi aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (Protocolo no. 004/05 em 28/04/2005).

Resultados
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Foram incluídos 166 pacientes, sendo 126 (75,9%) do sexo masculino. A média de idade dos pacientes foi de 39,0 ± 10,7 anos. Em nossa amostra, 62,5% (95/152) dos pacientes eram não-brancos; 18,7% (18/96) estavam infectados por HIV; 64,7% (97/150) foram considerados etilistas através do questionário CAGE; 74,7% (118/158) foram classificados como fumantes e ex-fumantes, e 30,1% (47/156) relataram uso de drogas ilícitas. Entre os 166 pacientes, 18 (10,9%) eram não anêmicos e 148 (89,1%) apresentavam anemia, sendo essa do tipo ferropriva em 4 (2,4%) e do tipo da doença crônica em 126 (75,9%); não foi possível essa diferenciação nos 18 pacientes restantes.

Foram observados baixos níveis de hemoglobina (média, 10,86 ± 2,04 g/dL) em 89,2% dos pacientes; de transferrina (média, 177,28 ± 58,71 mg/dL), em 65,3%; e de VGM (média, 82,00 ± 7,77 fL), em 39,7%; assim como níveis elevados de ferritina (média, 520,68 ± 284,26 ng/mL), em 52,7%; de RDW (média, 16,36 ± 3,47%), em 55,4%; de PCR (média, 5,84 ± 4,22 mg/dL), em 98,2%; e de VHS (média, 60,30 ± 39,84 mm/h), em 84,3%.

Segundo o IMC, a proporção de pacientes com baixo peso foi de 68,7% (n = 88/128; média, 18,21 ± 2,93 kg/m^2)^. Utilizando-se a DCT como parâmetro, observou-se desnutrição (leve, moderada e grave) em 78,7% dos pacientes (n = 126/160; média, 6,16 ± 3,83 mm). Por meio da AMB, a desnutrição nos diferentes graus foi observada em 87,9% dos pacientes (n = 138/157; média, 24,41 ± 9,86 cm^2)^.

Na análise das variáveis sociodemográficas e clínicas entre os pacientes anêmicos e não anêmicos, houve uma associação da presença de anemia com sexo masculino (p = 0,03), assim como uma tendência de associação com pacientes fumantes e ex-fumantes (p = 0,05; [Tabelas 1](#t05){ref-type="table"} e [2](#t06){ref-type="table"}). Na [Tabela 3](#t07){ref-type="table"}, são descritas as variáveis nutricionais e laboratoriais entre os pacientes anêmicos e não anêmicos. Foram observadas associações da presença de anemia com as seguintes variáveis: IMC (p = 0,0004), VGM (p = 0,03), ferritina (p = 0,0005), RDW (p = 0,0003) e VHS (p = 0,004). Após a realização da análise multivariada, apenas a variável VHS manteve-se como variável independente.

Tabela 1Distribuição de variáveis sociodemográficas estudadas entre os pacientes anêmicos e não anêmicos.aVariáveisAnêmicosNão anêmicosOR (IC95%)p(n = 148)(n = 18)SexoMasculino116 (78,4)10 (55,6)2,90 (1,05-7,95)0,03Feminino32 (21,6)8 (44,4)Idade, anos^b^38,637,6 0,71TabagismoFumantes70 (47,3)9 (50,0)2,70 (0,98-7,41)0,05Ex-fumantes38 (25,7)1 (5,6)Nunca fumantes32 (21,6)8 (44,4)NI8 (5,4)0 (0,0)Uso de drogas ilícitasSim43 (29,1)4 (22,2)1,58 (0,49-5,09)0,43Não95 (64,2)14 (77,8)NI10 (6,8)0 (0,0)[^21][^22][^23]

Tabela 2Distribuição das variáveis clínicas estudadas entre os pacientes anêmicos e não anêmicos.aVariáveisAnêmicosNão anêmicosOR (IC95%)p(n = 148)(n = 18)HIVPositivo17 (11,5)1 (5,6)2,79 (0,33-23,1)0,32Negativo67 (45,3)11 (61,1)NI64 (43,2) 6 (33,3)EtilismoSim90 (60,8)7 (38,9)2,28 (0,77-6,70)0,12Não45 (30,4)8 (44,4)NI13 (8,8)3 (16,7)Nível de transferrinaBaixo86 (58,1)10 (55,6)1,36 (0,48-3,83)0,55Normal44 (29,7)7 (38,9)NI18 (12,2)1 (5,8)Nível de ferritinaElevado77 (52)1 (5,6)24,6 (3,2-191,2)0,00005Normal49 (33,1)10 (55,6)Baixo4 (2,7)7 (38,9)NI18 (12,2)0 (0,0)VGMBaixo63 (42,6)3 (16,7)3,70 (1,02-13,35)0,03Normal85 (57,4)15 (83,3)RDWBaixo4 (2,7)12 (66,7)0,03 (0,004-0,26)0,0003Normal52 (35,1)6 (33,3)Elevado92 (62,2)0 (0,0)Nível de PCRNormal2 (1,3)1 (0,6)0,23 (0,02-2,72)0,21Elevado145 (98,0)17 (94,4)NI1 (0,7)0 (0,0)VHSNormal19 (12,8)7 (38,9)0,23 (0,07-0,67)0,004Elevada129 (87,2)11 (61,1)[^24][^25][^26][^27][^28]

Tabela 3Distribuição das variáveis antropométricas estudadas entre os pacientes anêmicos e não anêmicos.aVariáveisAnêmicosNão anêmicosOR (IC95%)p(n = 148)(n = 18)IMCBaixo peso82(55,4)6 (33,3)5,85 (2,00-17,07)0,0004Eutrofia25 (31,1)11 (61,1)Sobrepeso3 (2,0)1 (5,6)NI17(11,5)0 (0,0)Estado nutricional (DCT)Desnutrição grave85 (57,4)9 (50)2,24 (0,76-6,57)0,13Desnutrição leve/moderada30 (20,3)2 (11,1)Eutrofia28 (18,9)6 (33,3)NI5 (3,4)1 (5,6)Estado nutricional (AMB)Desnutrição grave117 (79,1)11 (61,1)2,56 (0,74-8,87)0,12Desnutrição leve/moderada8 (5,4)2 (11,1)Eutrofia15 (10,1)4 (22,2)NI8 (5,4)1 (5,6)[^29][^30][^31][^32][^33]

Na [Tabela 4](#t08){ref-type="table"}, são mostrados os resultados da correlação das variáveis nutricionais e laboratoriais com a presença de anemia. Em relação ao IMC e à DCT, observou-se uma média significativamente menor no grupo de anêmicos que no grupo de não anêmicos. Por outro lado, valores elevados de VHS estiveram associados significativamente ao grupo de pacientes anêmicos (p \< 0,001). Entretanto, em relação à medida da AMB e os níveis de transferrina, ferritina e VGM, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de pacientes anêmicos e não anêmicos.

Tabela 4Correlação das variáveis nutricionais e laboratoriais estudadas nos pacientes anêmicos e não anêmicos.VariáveisAnêmicosNão anêmicosp\*nMédia ± dpnMédia ± dpIMC13118,047 ± 2,851719,55 ± 3,220,044DCT1435,85 ± 3,44178,7 ± 5,720,003AMB14024,12 ± 9,951726,88 ± 8,920,276Transferrina130175,71 ± 59,6417189,29 ± 51,060,372Ferritina130534,30 ± 266,9817416,54 ± 313,340,403VGM14881,83 ± 7,991883,42 ± 5,660,415RDW14816,54 ± 3,501814,94 ± 2,920,065PCR1476,06 ± 4,23184,04 ± 3,890,055VHS14869,49 ± 39,561825,89 ± 21,56\< 0,001[^34][^35][^36][^37][^38][^39][^40]

Discussão
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No presente estudo, observou-se que a tuberculose pulmonar foi mais comum em adultos jovens, do sexo masculino, etilistas, tabagistas, usuários de drogas ilícitas e infectados pelo HIV; tais características são similares ao relatado em séries que avaliaram esse tipo de pacientes internados em hospitais gerais e de referência para tuberculose em nosso meio.^(^ [@B17] ^,^ [@B18] ^)^

No presente estudo, a prevalência de anemia (89,2%) foi superior ao descrito em um estudo na Coreia do Sul (32%)^(^ [@B06] ^)^ e similar a séries descritas na Indonésia (63%),^(^ [@B07] ^)^ Tanzânia (96%)^(^ [@B08] ^)^ e Malawi (88%).^(^ [@B19] ^)^ Observamos, no presente estudo, uma proporção maior de anemia da doença crônica (75,9%) e menor de anemia ferropriva (2,4%), similar ao descrito em outros estudos,^(^ [@B06] ^,^ [@B07] ^)^ mas diferente ao relatado em um estudo.^(^ [@B08] ^)^ Na análise bivariada, a anemia foi mais comum entre pacientes do sexo masculino, o que difere do descrito na literatura,^(^ [@B06] ^-^ [@B08] ^)^ mas tal associação não foi confirmada na análise multivariada; do mesmo modo, não se observou uma associação da presença de anemia com a presença de infecção por HIV, como relatado em outros estudos.^(^ [@B08] ^,^ [@B19] ^)^

Na avaliação do estado nutricional utilizando o IMC, o baixo peso foi observado em 68,7% dos pacientes, superior ao descrito em um estudo realizado no Peru (21%)^(^ [@B20] ^)^ e similar a outros realizados no Malawi^(^ [@B04] ^,^ [@B21] ^)^ e na Inglaterra,^(^ [@B22] ^)^ provavelmente devido ao fato de que, naqueles estudos, foram incluídos apenas pacientes internados com uma elevada frequência de infecção por HIV.

Ao avaliarmos a DCT e a AMB, observou-se a presença de desnutrição em, respectivamente, 78,7% e 87,9% dos pacientes. Resultados similares foram descritos na literatura.^(^ [@B22] ^)^ Em um estudo caso-controle,^(^ [@B22] ^)^ foram relatadas reduções na DCT e na AMB de 13% e 20%, respectivamente, enquanto essas reduções foram de 35% e 19% em outro estudo, respectivamente.^(^ [@B21] ^)^

A quase totalidade dos pacientes incluídos em nosso estudo apresentou níveis elevados de PCR e VHS, resultados similares ao descrito na literatura.^(^ [@B07] ^,^ [@B23] ^,^ [@B24] ^)^ Acreditamos que a PCR e a VHS podem ser úteis como marcadores do efeito da terapia e da involução inflamatória, pois seus níveis decresceram ao longo do tratamento antituberculose e se normalizaram, coincidindo com o final da terapia (dados não mostrados).

As concentrações da maioria das proteínas estão elevadas na tuberculose, com exceção de transferrina e hemoglobina, que estão reduzidas. ^(^ [@B25] ^)^ Em nosso estudo, observamos concentrações baixas de transferrina e elevadas de ferritina, similar ao descrito por outros autores.^(^ [@B06] ^,^ [@B07] ^,^ [@B25] ^,^ [@B26] ^)^

Em outras condições que não inflamatórias, a ferritina seria o teste mais sensível para o diagnóstico de deficiência de ferro. No entanto, em casos de tuberculose, a dosagem de ferritina deve ser utilizada com cuidado, pois nessas condições ela não expressa corretamente a quantidade de ferro no organismo. Logo, os pacientes podem apresentar deficiência de ferro mesmo com valores normais ou aumentados de ferritina.^(^ [@B13] ^)^

Como foi observada microcitose na maioria dos pacientes, o aumento de RDW poderia ser útil para evidenciar a deficiência de ferro,^(^ [@B26] ^)^ mas seu papel ainda permanece controverso.^(^ [@B27] ^)^

Na análise entre os grupos de pacientes com e sem anemia em relação a seu estado nutricional, observou-se que, nos pacientes com anemia, a desnutrição foi mais acentuada, com baixas concentrações séricas de transferrina e elevadas de ferritina, como relatado em um estudo.^(^ [@B07] ^)^ Em relação ao estado inflamatório, na análise multivariada, a VHS mostrou-se mais elevada no grupo com anemia, havendo uma diferença significativa entre os grupos. Um grupo de autores^(^ [@B27] ^)^ mostrou que a VHS aumenta em resposta à anemia, o que corrobora os resultados encontrados em nossa série. Entretanto, apesar de termos excluído pacientes com história de tuberculose, em insulinoterapia, em diálise peritoneal ou em hemodiálise, assim como em hemotransfundidos nos 3 meses anteriores, as associações de VHS e PCR com a presença de anemia observadas no presente estudo devem ser confirmadas em outras séries com maior casuística, de preferência com uma maior prevalência de anemia ferropriva e sem a presença de comorbidades como HIV, alcoolismo e tabagismo.

Como não foi possível utilizar todos os parâmetros indicados para o diagnóstico diferencial entre anemia ferropriva e anemia da doença crônica, como a análise do receptor de transferrina ou da medula óssea,^(^ [@B13] ^)^ observou-se uma baixa frequência de anemia ferropriva isolada pelos critérios adotados, mas estima-se que alguns pacientes com anemia de doença crônica também fossem portadores de anemia ferropriva, como já descrito em um estudo.^(^ [@B08] ^)^ Nessas situações, a suplementação de ferro poderia não ser benéfica caso fosse prescrita para todos os pacientes. ^(^ [@B13] ^)^ Em outro estudo,^(^ [@B07] ^)^ no final do tratamento antituberculose bem sucedido, a anemia foi corrigida sem a suplementação de ferro na maioria dos pacientes.

Em conclusão, a proporção de pacientes com baixo peso e desnutrição, utilizando-se diferentes parâmetros (IMC, AMB e DCT), foi elevada, bem como a ocorrência de anemia da doença crônica. Além disso, os pacientes anêmicos apresentavam um maior grau de desnutrição que os pacientes não anêmicos.

Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico/Ministério de Ciência e Tecnologia (CNPq/MCT), processos CNPq/INCT 573548/2008-0 e 478033/2009-5, e da Fundação Estadual de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro, processo E26/110.974/2011.

Trabalho realizado no Centro de Pesquisas em Tuberculose, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

[^1]: : no data

[^2]: Values expressed as n (%), except where otherwise indicated

[^3]: Values expressed as mean.

[^4]: : no data

[^5]: : mean corpuscular volume

[^6]: : red blood cell distribution width

[^7]: : C-reactive protein

[^8]: Values expressed as n (%).

[^9]: : body mass index

[^10]: : no data

[^11]: : triceps skinfold thickness

[^12]: : arm muscle area

[^13]: Values expressed as n (%).

[^14]: : body mass index

[^15]: : triceps skinfold thickness

[^16]: : arm muscle area

[^17]: : mean corpuscular volume

[^18]: : red blood cell distribution width

[^19]: : C-reactive protein

[^20]: Student\'s t-test.

[^21]: : não informado

[^22]: Valores expressos em n (%), exceto onde indicado

[^23]: Valores expressos em média.

[^24]: : não informado

[^25]: : volume globular médio

[^26]: : red blood cell distribution width (índice de anisocitose eritrocitária)

[^27]: : proteína C reativa

[^28]: Valores expressos em n (%)

[^29]: : índice de massa corpórea

[^30]: : não informado

[^31]: : dobra cutânea tricipital

[^32]: : área muscular do braço

[^33]: Valores expressos em n (%).

[^34]: : índice de massa corpórea

[^35]: : dobra cutânea tricipital

[^36]: : área muscular do braço

[^37]: : volume globular médio

[^38]: : red blood cell distribution width (índice de anisocitose eritrocitária)

[^39]: : proteína C reativa

[^40]: Teste t de Student
