クエリ: モノクローナル抗体はいつ開発?
文章: モノクローナル抗体 1970年代に発明されたモノクローナル抗体は臨床に革命的な変化を起こすといわれたが、その後ほぼ20年間、臨床試験は上手くいかなかった。これは主に、マウスの抗体はヒトに抗原認識されることが原因であった。しかし1990年代になって、CHO細胞内に、マウスでなくヒトの免疫グロブリン遺伝子を発現するプラスミドを直接形質転換する方法が開発されて以降、この問題は克服された。この方法はさらに進化し、現在ではハイブリドーマを使用せず、ファージディスプレイにより1兆個の分子からなる莫大なクローンライブラリーから最適抗体がスクリーニングされ、その遺伝子をCHO細胞で大量生産する方法が用いられている。もしくは、ヒトの抗体を生産するトランスジェニックマウスを使い、直接ヒト抗体を得る方法が用いられる。これらの方法は、前臨床段階までの開発費がわずか約2億円で済むといわれており、従来の古典的化学薬品にかかる20億円と比較して非常に効率がよい。ただし細胞培養を必要とするため、最終製品の製造費用は化学合成による化学薬品と比べると、非常に高い。
文章: アクセル・ウルリッヒ 乳癌に対するモノクローナル抗体治療薬であるトラスツズマブ(商品名ハーセプチン)の共同開発者である。また、SUGEN(のちにファイザーが買収)やU3 Pharma(のちに第一三共が買収)を含むいくつかのベンチャーを設立している。 文章: インテグリン 1985年、米国・NIH・国立がん研究所のケネス・ヤマダ(K.M. Yamada)研究室の長谷川孝幸・悦子夫妻は、フィブロネクチン・レセプタータンパク質を単離する目的で、JG22の改良型JG22Eを不溶性の担体に固定し、抗体(JG22E)・アフィニティークロマトグラフィーを試みた。この抗体を固定したカラムに、ニワトリ13日目胚組織から調製した細胞膜成分を、界面活性剤・オクチルグルコシドで可溶化し、カラムに通し、JG22Eに特異的に結合するフィブロネクチン・レセプタータンパク質を単離した。還元剤なしのSDS電気泳動で140 kDaの1本のバンド、還元剤入りだと、155 kDa、135 kDa、120 kDaの3本のバンドになった。同年、米国のホルビッツ(Horwitz AF)も同じようなフィブロネクチン・レセプタータンパク質を発見した。 文章: モノクローナル抗体 モノクローナル抗体が最も成功した要因のひとつは、抗体はもともと生体防御タンパク質として進化した分子なので、他のタンパク質と比べ極めて安定性の高く半減期が長いこと、標的と結合した後、身体の免疫機構を利用するため、増幅効果を期待できることなどである。これとくらべ、同じく1990年代から開発中のアンチセンス (antisense) 薬品は、標的細胞内の核内に輸送すること自体が至難の業であることから、GENTA社やISIS社が莫大な開発費を投じた製品はほぼ全て失敗に終わっている。 文章: イダルシズマブ イダルシズマブ(Idarucizumab、開発コードBI 655075)は、ダビガトランに対するモノクローナル抗体である。直接的トロンビン阻害薬に対する解毒剤として用いられる。 文章: がん免疫療法 抗体はの要となり、外来抗原の認識および免疫応答の促進の両方で中心的な役割を担う物質である。“免疫療法”と呼ばれる多くの方法が抗体を用いている。モノクローナル抗体が開発されて、通常腫瘍細胞表面に発現していない蛋白質をも標的とすることができる様になった。 文章: がん免疫療法 もまた免疫チェックポイントの一つである。CTLA-4は細胞傷害性T細胞(CTL)に抗原を提示する樹状細胞に認識され、CTLに対して阻害シグナルを提示する。このCTLA-4を阻害する事で、細胞傷害作用を停止できずに腫瘍細胞は破壊される。CTLA-4に対する最初のモノクローナル抗体はイピリムマブであり、2011年に欧米で、2015年に日本で承認された。 文章: 免疫系 これは医学から生まれ初期の研究は病気に対する免疫の原因についてであった。免疫に最初に言及したのは、知られる限りでは、BC430年のアテネの悪疫流行の間である。ツキジデスは、以前病気にかかって回復した人々は患者を看護しても2度罹ることはないと記した。このようにして観察された獲得免疫はのちにルイ・パスツールによって探求され、ワクチン接種の開発や病気の微生物原因論の提案に結びついた。パスツールの理論は病気の当時流布していた瘴気論のような理論に真っ向から立ち向かうもので、この証明は、1891年にロバート・コッホによってなされた微生物が感染症の原因であることの証明まで待たねばならなかったが、コッホは1905年にノーベル賞に輝いた。1901年のによる、黄熱病ウイルス発見の際、ウイルスがヒト病原体として確認された。 文章: ジュール・ボルデ 1910年には抗体が抗原と結合する際、実際に補体の量が減少すること(補体結合反応)を確認した。補体の反応は非常に敏感であり、顕微鏡下では存在が分からないごく少数の病原体に対しても反応が起こった。ドイツのワッセルマンはボルデの実験結果を耳にし、梅毒の診断法としてワッセルマン反応を確立している。ボルデ自身も腸チフスやブタ風邪の診断に補体を用いている。 文章: 抗体 近年、モノクローナル抗体の持つ特異性を利用した医薬品の開発が進んでいる。抗体医薬は標的となる抗原に対して特異的に働くためにこれまでの医薬品よりも副作用を軽減させ、かつ高い治療効果が得られることが期待されている。2008年現在で関節リウマチ治療薬として抗TNF-α抗体であるインフリキシマブや抗IL-6抗体であるトシリズマブ、癌遺伝子HER2に対する抗体であるトラスツズマブなどがすでに臨床において使用されている。 文章: 主要組織適合遺伝子複合体 1950年代には、フランスのジャン・ドゥーセにより、頻繁に輸血を受けた人の血液をもとに得られた血清に、他人の白血球を凝集させる抗原があることが発見され、LHAの発見となった。 文章: イブリツモマブ チウキセタン イブリツモマブ チウキセタン(Ibritumomab tiuxetan、開発コードIDEC-Y2B8)はモノクローナル抗体を使ったで、ゼヴァリンイットリウム(Y)静注用セット(Zevalin)の製品名で販売されている。リンパ系に作用し、再発性・抵抗性で悪性が低いかあるいは転移によって生じたB細胞非ホジキンリンパ腫(B cell non-Hodgkin's lymphoma)や骨髄増殖性疾患(myeloproliferative disorder)の治療に用いられる。この薬剤はハツカネズミ(マウス)のモノクローナルIgG1抗体イブリツモマブにキレート剤のチウキセタンを組み合わせたもので、後者には放射性同位体(イットリウム90またはインジウム111)が付加されている。チウキセタンはに修飾を加えたもので、その炭素主鎖にはイソチオシアナトベンジル基(isothiocyanatobenzyl group)とメチル基を含んでいる。B細胞(通常のもの、および悪性のもの、ただしB細胞前駆体は除く)の表面に見られる抗原に特異的に結合する抗CD20抗体に付加された、放射性同位元素から放射される放射線(大半はβ線)によって、結合した細胞およびその周辺の細胞を死滅させる。さらに、抗体自体が抗体依存性細胞障害活性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ADCC)、補体依存性細胞障害活性(complement-dependent cytotoxicity、CDC)およびアポトーシス(apoptosis)を通して細胞死を誘発させることもある。これらの作用が協同して身体からB細胞を消滅させ、リンパ系幹細胞(lymphoid stem cell)から新しい健全なB細胞を作れるようにする。 文章: ジーンフロンティア いくつかの柱となるテーマを持つことで、従来のバイオベンチャーとは異なる発展を遂げようとしている。ドイツのMorphoSys社が開発をしたファージディスプレイの抗体ライブラリを使用した、モノクローナル抗体作製サービス。150億種類の抗体から成るライブラリからアフィニティ選択で目的の特異性を持った抗体をスクリーニングするため、狙った抗体を作製することが可能で、動物を使わないことも大きな特徴。ヒト抗体のライブラリであるためヒト化操作が不要で、抗体医薬での活用が期待される。 文章: CD分類 CD分類(シーディーぶんるい)とは、ヒト白血球を主としたさまざまな細胞表面に存在する分子(表面抗原)に結合するモノクローナル抗体の国際分類。白血球やその他の細胞は、細胞表面に糖タンパクなどでできたさまざまな分子を発現しており、この分子の違いを見分けることで細かい細胞の違いを識別することができる。これらの分子は、モノクローナル抗体が結合する抗原として識別することができ、表面抗原あるいは表面マーカーと呼ばれる。しかし、異なったモノクローナル抗体が同じ表面抗原に結合することがあるため、混乱が生じることがある。そこで、同じ表面抗原を認識する抗体群を、同じ番号(と記号)で国際的に統一して分類したものがこのCD分類である。CD分類でつけられた番号(と記号)をCD番号とよぶ。CD分類は本来はモノクローナル抗体の分類であるが、モノクローナル抗体が認識する表面抗原の名称にも用いられる(CD抗原またはCD分子)。これらCD抗原には細胞の機能や分化に関わる分子が含まれる。CDとは、cluster of differentiation の頭文字で、訳すと「分化抗原群」であり、白血球分化に関わる抗原分子に対するモノクローナル抗体をクラスタ解析(群解析)で分類したことから名付けられた。 文章: モノクローナル抗体 モノクローナル抗体(モノクローナルこうたい)とは、単一の抗体産生細胞に由来するクローンから得られた抗体(免疫グロブリン)分子。通常の抗体(ポリクローナル抗体)は抗原で免疫した動物の血清から調製するために、いろいろな抗体分子種の混合物となるが、モノクローナル抗体では免疫グロブリン分子種自体が均一である。抗原は複数のエピトープ(抗原決定基)を持つことが多く、ポリクローナル抗体は各々のエピトープに対する抗体の混合物となるため、厳密には特異性が互いに異なる抗体分子が含まれている。これに対してモノクローナル抗体では、一つのエピトープに対する単一の分子種となるため、抗原特異性が全く同一の抗体となる。 文章: アレルゲン免疫療法 1900年代初頭は、1888年にフランスのパスツール研究所で開発されたジフテリア抗毒素に始まるトキソイドやワクチンの研究が盛んだった時期である。減感作療法もこのパラダイムの中から派生した、当時の先端医療研究の一つといえる。抗生物質が医療研究のパラダイムとなるのは1940年代以降である。