クエリ: マラリア原虫でどのような種類の繁殖が起きていますか。
文章: マラリア 病原体は単細胞生物であるマラリア原虫(Plasmodium spp.)。ハマダラカ(Anopheles spp.)によって媒介される。 マラリア原虫はアピコンプレクサ門 胞子虫綱 コクシジウム目に属する。微細構造および分子系統解析からアルベオラータという系統に属する。ここには他に渦鞭毛藻類が知られ、近年マラリア原虫からも葉緑体の痕跡が発見された。そのため、その全てが寄生生物であるアピコンプレクサ類も祖先は渦鞭毛藻類と同じ光合成生物であったと考えられている。ヒトの病原体となるものはながらく熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)、三日熱マラリア原虫(P. vivax)、四日熱マラリア原虫(P. malariae)、卵形マラリア原虫(P. ovale)の4種類であったが、近年サルマラリア原虫(P. knowlesi)が5種目として大きな注目を集めている。サルマラリアは顕微鏡検査では P. vivaxと区別が難しいため従来ほとんど報告例はなかったが、近年の検査技術の発達によりPCRで確実な判断ができるようになったため、多数症例が報告されるようになった。マレーシア・サラワク州では今日のマラリア症例の70%がサルマラリアによるものであることも報告されている。タイでも報告例がでてきた。熱帯熱マラリア原虫によるマラリアは症状が重いことで知られるが、サルマラリアは24時間以下の周期で急激に原虫が増加し、他のマラリアとことなりほぼ全ての赤血球に侵入するため症状は重篤になることが多く、これらの発見から当該地域でのマラリア・コントロールは新たな手法による対応を迫られている。 マラリア原虫は寄生した脊椎動物で無性生殖を、終宿主である昆虫(蚊)で有性生殖を行う。したがって、ヒトは終宿主ではなく中間宿主である。ハマダラカで有性生殖を行なって増殖した原虫は、スポロゾイト(胞子が殻の中で分裂して外に出たもの)として唾液腺に集まる性質を持つ。このため、この蚊に吸血される際に蚊の唾液と一緒に大量の原虫が体内に送り込まれることになる。血液中に入ると45分程度で肝細胞に取り付く。肝細胞中で1 - 3週間かけて成熟増殖し、分裂小体(メロゾイト)が数千個になった段階で肝細胞を破壊して赤血球に侵入する。赤血球内で 8 - 32個に分裂すると赤血球を破壊して血液中に出る。分裂小体は新たな赤血球に侵入しこのサイクルを繰り返す。
文章: 獲得免疫系 マラリアに繰り返し感染すると、獲得免疫が強化され、異なる表面抗原を発現する寄生虫に対する効果が拡大する。就学前には、ほとんどの子供がマラリアに対する有効な獲得免疫を獲得している。これらの観察結果は、アフリカのほとんどの子供たちが生存している一方で、一部の子供たちが致命的な感染症を発症しているメカニズムについて疑問を投げかけている。 マラリアでは、他の感染症と同様に、自然免疫反応が獲得免疫反応を引き起こし、刺激している。自然免疫と獲得免疫の遺伝子制御は、現在、大規模で盛んな学問分野となっている。 体液性および細胞媒介性の免疫反応は、マラリア原虫の増殖を抑制し、多くのサイトカインがマラリアの病因や感染症の解決に貢献している。 文章: プリマキン プリマキンは1回投与で熱帯熱マラリア原虫の成熟ガメトサイト(生殖母体、ステージV)に対して速やかな殺滅作用を持つが、他の抗マラリア薬は成熟前ガメトサイトに対しては効果があるものでもの成熟ガメトサイトには無効である。この効果はハマダラカへの原虫の移行を阻止し、プリマキンの同時投与によりヒト血液中の熱帯熱マラリア原虫のメロゾイトを殺滅し、低流行地域での感染拡大防止に貢献する。WHOはプリマキンの1回投与は(G6PD欠損症の患者でさえ)安全であり、熱帯熱マラリアの感染予防に有効であるとしている。 プリマキンはマラリア予防のために旅行者に定常的に投与すべきものではないが、G6PD欠損症のない旅行者では、他の薬剤が使えない場合に用いることが可能である。熱帯熱マラリアよりも三日熱マラリアが流行している地域では、プリマキンはドキシサイクリンやメフロキンよりも有効である。 プリマキンは、AIDS患者や免疫抑制剤を使用中の患者でのニューモシスチス肺炎(PCP)の治療にも有効である。PCPの治療には通常、クリンダマイシンが併用される。 文章: マラリア 鎌状赤血球症は、遺伝性の貧血病で、赤血球の形状が鎌状になり酸素運搬機能が低下して起こる貧血症である。主にアフリカ、地中海沿岸、中近東、インド北部で見られる。 11番染色体にあるヘモグロビンβ鎖の第6番目のアミノ酸が変わる(グルタミン酸がバリンに)遺伝子突然変異が原因であり、常染色体劣性遺伝をする。遺伝子型がホモ接合型の場合、常時発症しているのでたいていは成人前に死亡するが、遺伝子型がヘテロ接合型の場合、低酸素状態でのみ発症するので通常の日常生活は営める。鎌状赤血球遺伝子を持つ者は、日本にはほとんど見られないが、マラリアが比較的多く発症するアフリカにはかなり見られる。これは鎌状赤血球が短時間で溶血してしまうため、マラリア原虫が増殖できず、マラリアの発症を抑えるためである。 グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症は、酵素の欠損により起こる遺伝子疾患の1つである。赤血球がもろくなることにより溶血性貧血などを引き起こすが、一方で鎌状赤血球症などと同じくマラリア原虫に抵抗性があり、マラリアの蔓延地域では自然選択で有利であるという特徴も持つ。グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症などとも呼ばれる。グルコース6リン酸脱水素酵素欠損の人は世界で4億人に達すると言われ、ヒトの酵素欠損症としては最多の疾患である。アフリカ人、アジア人、地中海沿岸の人々に多く、特にアフリカ系黒色人種では11%という高い有病率をもつ。これはマラリアに対し、この疾患が高い優位性を持っていることを示している。人間の体は常に活性酸素が発生する。活性酸素は反応性が高いため体に様々な問題を起こすが、それを除去する人間の備えがグルタチオン(GSH)である。グルタチオンは自身が酸化されグルタチオンジスルフィド(GSSG)になることにより、相手を還元し活性酸素を除去する。ただ、そのままではGSHがすべてGSSGになってしまい、還元剤としての作用が止まってしまう。そのため、GSSGを還元し再びGSHを作り出す補酵素NADPHが必要となる。NADPHはペントースリン酸経路中でグルコース-6-リン酸→ホスホグルコノラクトンの間、ホスホグルコノラクトン→リブロース-6-リン酸の間で産生されるが、グルコース-6-リン酸→ホスホグルコノラクトンの反応を起こすには触媒としてグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼが必要である。グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の患者はグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼが遺伝的に欠損しているために、これ以降の反応が進まず、それによりNADPHが不足し、さらにグルタチオン(GSH)が不足、体に発生する活性酸素が除去できないという病態を生じる。過剰の活性酸素が赤血球の膜を酸化、破壊し、短時間で溶血を引き起こし、マラリア原虫が増殖できない。 文章: ハマダラカ ハマダラカ(羽斑蚊、翅斑蚊)は、カ科ハマダラカ亜科ハマダラカ属(学名: Anopheles)に属する昆虫の総称である。世界におよそ460種が知られている。そのうちおよそ100種がヒトにマラリアを媒介できるが、一般にマラリア原虫をヒトに媒介しているのは、そのうちの30 - 40種である。ハマダラカで最も知られている種は、マラリア原虫の中でももっとも悪性である熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)を媒介するガンビエハマダラカ(Anopheles gambiae)である。マラリア蚊とも ハマダラカ属の学名(Anopheles)は、ギリシア語の an (英語で not の意)と phelos(「利益」の意)からきており、「無益な」を意味する。また、「ハマダラカ」という和名は、翅に白黒のまだら模様があることに由来している。 ハマダラカの中には、犬糸状虫(Dirofilaria immitis)や、フィラリアの一種であるバンクロフト糸状虫(Wuchereria bancrofti)、マレー糸状虫(Brugia malayi)、オニョンニョン熱を発症させるウイルスの媒介者となるものもいる。また、別属のカのなかま(ヤブカ属、イエカ属)もこれらのウイルスの媒介者となることがある。 文章: ラブルベニア目 本群の菌類は子嚢胞子の形成でのみ繁殖し、多くの子嚢菌類に見られるような分生子の形成は行わない。不動精子の形成はそれに似るが、有性的にのみふるまう。また菌糸体を形成しないために栄養生殖も存在しない。 有性生殖は托の上に付属枝と造嚢器が形成されることから始まる。不動精子の形成では3つの型があり、外生不動精子型(exogenous spermatium)では付属枝の細胞から外生的に形成され、単純造精子型(simple antheridium)ではフラスコ型などの造精器から内生的に形成され、複合造精器型(compound abtheridium)では内生的に不動精子を形成する細胞が1つの腔所内に複数あり、形成された不動精子は共通の1つの口から放出される。造嚢器は造嚢器細胞の上に受精毛支持細胞、更にその上に受精毛があり、それらが子嚢殻壁に収まり、受精毛の少なくとも先端が外に出る。ここに不動精子が触れることで受精が行われ、受精毛と支持細胞は消失、造嚢器細胞は造嚢細胞を形成し、それより順次子嚢が形成される。子嚢胞子は内圧により圧し出され、またそれに先だって若干の発生が始まっている例も知られる。 文章: オオツルハマダラカ 後に独立種とされたマレー半島、タイ、スマトラの A. paraliae についても、マラリア媒介の役割が、否定されている。 中国安徽省の調査では、A. lesteri anthropophagus(当時 A. lesteri 型とされていた)のスポロゾイト保有率は、シナハマダラカよりも、格段に高率であり、人血嗜好性も大変、強かった。なお、スポロゾイトとは、マラリア原虫の胞子が殻の中で分裂して外に出たものである。 また、前述したように、A. lesteri anthropophagus に対する三日熱マラリア原虫感染実験、熱帯熱マラリア原虫感染実験では、両者とも、感染した。 文章: DNAワクチン接種 プライムブースト戦略は、多くの研究でマラリアチャレンジに対する保護を誘導することに成功している。 Plasmodium yoelii circumsporozoite表面タンパク質(PyCSP)をコードするプラスミドDNAでプライミングされ、同じタンパク質を発現する組換えワクシニアウイルスで追加免疫されたマウスは、プラスミドDNAのみで追加免疫されたマウスよりも有意に高いレベルの抗体、CTL活性、IFN-γを示した。これは、組換えワクシニアウイルスで追加免疫する前に、PyCSPとマウスGM-CSFをコードするプラスミドの混合物でプライミングすることによってさらに強化することができる。サルマラリア原虫モデルP.knowlesiの効果的なプライムブースト戦略も実証されている。アカゲザルは、2つの肝臓段階抗原(スポロゾイト表面タンパク質(PkCSP)とスポロゾイト表面タンパク質2(PkSSP2))と2つの血液段階抗原(頂端メロゾイト表面タンパク質1(PkAMA1))とメロゾイト表面タンパク質1(PkMSP1p42)をコードする多成分な多段階DNAワクチンでプライミングされる。次に、4つすべての抗原をコードする組換えカナリア痘ウイルス(ALVAC-4)で追加免疫した。免疫されたサルは、スポロゾイトおよび感染した赤血球に対する抗体、およびPkCSPからのペプチドに対するIFN-γ分泌T細胞応答を具現した。スポロゾイトチャレンジに対する部分的な保護が達成され、平均寄生虫血症は対照サルと比較して有意に減少した。これらのモデルは、ヒトの熱帯熱マラリア原虫への外挿には理想的ではないが、前臨床試験では重要になる。 DNA免疫の効率は、生分解に対してDNAを安定化し、抗原提示細胞へのDNAの送達効率を高めることによって改善できる。これは、生分解性カチオン性微粒子(セチルトリメチルアンモニウムブロミドで処方されたポリ(ラクチド-コ-グリコリド)など)をDNAでコーティングすることによって実証されている。このようなDNAでコーティングされた微粒子は、特にミョウバンと混合した場合に、組換えウイルスと同じくらい効果的にCTLを上げることができる。直径300nmの粒子は、抗原提示細胞による取り込みに最も効率的であるように思われる。 組換えアルファウイルスベースのベクターは、DNAワクチン接種効率を改善するために使用されてきた。目的の抗原をコードする遺伝子がアルファウイルスレプリコンに挿入され、構造遺伝子が置き換えられるが、非構造レプリカーゼ遺伝子はそのまま残る。シンドビスウイルスとセムリキ森林ウイルスは、組換えアルファウイルスレプリコンの構築に使用されてきた。従来のDNAワクチン接種とは異なり、アルファウイルスベクターはトランスフェクトされた細胞を死滅させ、一過性に発現する。ワクチンの挿入に加えて、アルファウイルスレプリカーゼ遺伝子が発現する。アルファウイルスレプリコンがどのように免疫応答を引き起こすかは明らかではないが、このベクターによって発現される高レベルのタンパク質、レプリコン誘導サイトカイン応答、または樹状細胞による抗原の取り込みで増強につながるレプリコン誘導アポトーシスが原因である可能性がある。 文章: 繁殖型 (ライフゲーム) ライフゲームにおける繁殖型 とは、セルが無限にあれば無限に増え続ける物体である。 最小の繁殖型は、10ピクセルである。また、繁殖型は、自然生成する確率はゼロに近い。 最初に発見されたパターンは右のグライダー銃である。 文章: 住血胞子虫 住血胞子虫(じゅうけつほうしちゅう、haemosporidia)は、アピコンプレックス門に属し赤血球や白血球に寄生する原生生物の一群で、代表的なものとしてマラリア原虫などがある。おもに陸上脊椎動物を中間宿主、吸血昆虫を終宿主とする。分類学上は住血胞子虫目(Haemosporida)とし、これまでに400種以上が知られている。 文章: コレラ コレラ毒素を産生するコレラ菌によって発症する。コレラ菌の中で、O1型の大部分とO139型のごく一部、その他コレラ毒素遺伝子を持つ物がこれに相当する。 コレラ菌は、コンマ状の形態の桿菌で、鞭毛により活発に運動する。形状がコンマの記号に似て湾曲していることから当初はコンマ菌と呼ばれていた。 従来、アジア型(古典型)とエルトール型が知られていたが、1992年に新たな菌であるO139が発見された。強い感染力があり、特にアジア型は高い死亡率を示し、ペストに匹敵する危険な感染症であるが、ペストと異なり、自然界ではヒトを除いて感染しない。流行時以外にコレラ菌がどこで生存しているかについては諸説あり、海水中、人体に不顕性感染の形で存在する、あるいは甲殻類への寄生が考えられる。 文章: ホスミドマイシン ホスミドマイシン (fosmidomycin) は、ストレプトミケス属バクテリアの培養液から単離された抗生物質の一つである。イソプレノイド生合成の非メバロン酸経路の鍵酵素であるDXPレダクトイソメラーゼを特異的に阻害する。Ki値はE. coli酵素に対して38 nM、結核菌酵素に対して80 nM、フランシセラ属 (Francisella) 酵素に対して99 nMである。 マラリア原虫における非メバロン酸経路の発見はホスミドマイシンやその他の阻害剤が抗マラリア剤として使用できることを示している。実際に、ホスミドマイシンはマラリア治療のためのクリンダマイシンとの併用療法が試験され、好ましい結果を収めた。熱帯熱マラリア原虫 (Plasmodium falciparum) において、標的酵素(DXPレダクトイソメラーゼ)のコピー数の増加がin vitroにおけるホスミドマイシン耐性と相関することが示されている。 文章: マラリアの歴史 マラリアの歴史は、アフリカにおける霊長類の人獣共通感染症としての起源を持ち、時代的には先史時代から21世紀にまで及んでいる。マラリアは命を落とす危険性もあるヒトの感染症であり、そのピーク時には南極大陸を除くすべての大陸で蔓延していた病気であった。マラリアの予防と治療は、数百年もの間、科学と医学の研究対象となってきた。マラリアを引き起こす寄生虫(マラリア原虫)の発見以降、寄生虫とそれを媒介するカ(蚊)の生物学に研究の焦点は絞られている。 マラリア特有の周期的な発熱は、あらゆる歴史的文書において言及されており、紀元前1千年紀のギリシアと周にまで遡る。数千年にわたって、マラリアは薬草によって治療することが伝統であった。マラリアに対する治療法として、初めてその効果が確認されたのは、キニーネを含むキナノキの樹皮によるものである。カと寄生虫の関係性は20世紀初頭に明らかになり、殺虫剤DDTを大規模に使用したり、沼地を排水する、開放水面を油などで覆う、殺虫剤の室内残留性散布 (indoor residual spraying)、殺虫剤処理された蚊帳の使用といった対策が行われはじめた。そしてマラリアが流行する地域ではキニーネが予防的に処方され、クロロキンやアルテミシニンを含む新しい治療薬がマラリア禍に対抗するために用いられた。今日では、マラリアの治療に適用されるすべての治療法でアルテミシニンが用いられている。アルテミシニンが他の療法と併用して用いられるようになった後、アフリカでのマラリアによる死亡率は半減した。 マラリアを研究した学者はその業績によって複数のノーベル賞を獲得したが、未だ毎年2億人がマラリアに苦しみ、60万人以上が死亡している。 文章: ノーベル賞を巡る論争 1906年の生理学・医学賞は、神経系の構造研究によりカミッロ・ゴルジとサンティアゴ・ラモン・イ・カハールに授与された。しかし、自身の発見に対する彼ら2人の解釈は正反対であった。ゴルジは実際の構造に関して神経系の研究の技術に多大な貢献したが、神経系は単一の連続したネットワークに過ぎないという完全な誤った結論を出した(網状説(英語版))。一方、ラモン・イ・カハールは、神経系は神経細胞(ニューロン)が連結し構成されたものと説明した(ニューロン説)。ゴルジは網状説を強く提唱した。彼はノーベル賞受賞講演の場でさえもラモン・イ・カハールの研究とニューロン説に対する直接的な攻撃を行い、連続したネットワークの図を「生命の正確な再現」であると主張した。従って、研究の結論が誤っていたということを認識することはできなかった。ノーベル賞受賞後も2人の論争と競争は続いた。この受賞は、「組織学の論争の暴風の中心」を作り出したと言われている。ラモン・イ・カハールは次のようにコメントしている。「このような対照的な性格の科学上の論争相手が、肩が結合したシャム双生児のように運命のペアとなっているというのは、何という残酷な皮肉なんだ!」1950年代の電子顕微鏡の開発に伴い、ニューロンは神経系の個々の細胞であり、シナプスと呼ばれる間隔によって相互に接続していることが明らかに示され、ニューロン説がより正確な記述であり、ゴルジの説は誤りであることが判明した。 1902年の生理学・医学賞は、マラリア原虫の生活環の発見によりロナルド・ロスに授与された。1897年、ジョヴァンニ・バッティスタ・グラッシらイタリア人の研究チームは、ロスとは独立に、ハマダラカの体内でのマラリア原虫の発達段階を確立した。彼らは翌年にP. falciparum、P. vivax、P. malariaeの完全な生活環を記述した。ノーベル委員会の当初の意見は、ロスとグラッシを共同受賞者とするというものだった。その後ロスは、グラッシの計画的詐欺行為を告発する名誉毀損活動を行った。委員会に任命された「中立仲裁人」のロベルト・コッホは、グラッシがその名誉に値しないと主張し、自身の相当な権限を利用してロスを支援した。ロスは、感染した蚊の咬傷によってマラリア原虫に感染することを初めて示したが、それは鳥のマラリア原虫(Plasmodium relictum(英語版))によるものだった。一方グラッシの研究は、人のマラリア原虫の感染の原因が雌のハマダラカのみであることを証明したものであり、人間の健康に直接的に関連していた(ロスは動物学者ではなかったため、蚊の種類を同定しなかった。「まだらの羽を持つ灰色の蚊」というのが彼の記述の全てだった)。グラッシはこの種を正確に同定し、1898年に最初のヒトマラリア原虫であるP. falciparumの完全な生活環を確立した。今日の基準によれば、彼らは間違いなくノーベルを受賞していたはずである。 文章: マラリア マラリアの発生、流行は、現在、熱帯および亜熱帯地域の70か国以上に分布している。全世界で年間約2億2000万人の患者が発生し、死者数は年間約45万人に上ると報告されている。最も影響が甚大な地域はサハラ砂漠以南のアフリカ諸国である。 過去には、日本やヨーロッパなどでもマラリアが流行したと考えられている。イタリアの都市の多くが、丘の上に作られているのは、低湿地がマラリアの多発地帯である事を恐れた結果であったとする指摘がある。実際、過去にはイタリアでもマラリアが存在し、19世紀の政治家・カミッロ・カヴールといった著名人も死去している。しかし、現代では、日本やヨーロッパなどの温帯地域はマラリアの流行地帯ではなく、流行は熱帯地域に多い。 ハマダラカは、マラリア原虫を媒介する。しかし、ハマダラカが生息していても、土着マラリアが流行していない地域がある。実際、かつて、土着マラリアが流行した西ヨーロッパ、アメリカ合衆国、カナダ南部、北緯64度以南のロシア、日本、南樺太には、今でもハマダラカが生息しているが、土着マラリアは流行していない。 文章: マラリア ワクチンが実用化される以前は、マラリアの流行地に行く場合はまず感染を防ぐ為には、蚊に刺されないようにすることが最重要事項だった。殺虫剤や虫除けスプレーなどを使うほか、夜間は蚊帳を用いることも必要である。メフロキン等の抗マラリア薬の予防投与も行われる。 一般的に、土着マラリアが流行する地域では、住民は劣悪な住居に住んでいる。実際、明治34年(1901年)に土着マラリアが流行していた北海道深川村(現在の深川市)では、7 - 8月、屯田兵の兵屋内で、容易に50 - 60匹のハマダラカを捕獲できた。つまり屯田兵の兵屋は、50 - 60匹のハマダラカが屋内に侵入するような劣悪な住居で、なおかつ住人は蚊帳などをほとんど使わずに生活していた。なお、そのハマダラカは、20 - 30匹に1匹の割合でマラリア原虫に感染していた(陸軍軍医学校教官陸軍一等軍医ドクトル、都築甚之助・陸軍二等軍医、大町文興調査)。また、2008年2月半ば、ケニア西部にあるビクトリア湖畔のスバ県の土着マラリアが流行する地域(高地ではない)の伝統的な作りの住居(土壁。6畳ほどの民家に、夫婦2人と子供5人が生活している)に白いシーツを敷き詰め、屋内に殺虫剤を吹きかけると、10分間で、100匹以上のハマダラカの死骸を採取できた(長崎大学ケニアプロジェクト調査)。つまり、この地域の伝統的な作りの住居は100匹以上のハマダラカが屋内に侵入するような劣悪な住居である。 なお、2007年、国立感染症研究所ウイルス第一部部長倉根一朗は、マラリアの流行には、特に住宅構造が関係すること、現在の日本の住宅構造を考えると、毎晩、多数の蚊に刺される可能性はほとんど考えられないこと、今の日本のインフラストラクチャーを考えれば、自然災害などが重なってインフラストラクチャーが崩れるなどの変化が起きない限り、仮に地球温暖化が進んだとしてもマラリアが流行するとは思えないということを主張した。