クエリ: モノクローナル抗体はいつ開発?
文章: モノクローナル抗体 1970年代に発明されたモノクローナル抗体は臨床に革命的な変化を起こすといわれたが、その後ほぼ20年間、臨床試験は上手くいかなかった。これは主に、マウスの抗体はヒトに抗原認識されることが原因であった。しかし1990年代になって、CHO細胞内に、マウスでなくヒトの免疫グロブリン遺伝子を発現するプラスミドを直接形質転換する方法が開発されて以降、この問題は克服された。この方法はさらに進化し、現在ではハイブリドーマを使用せず、ファージディスプレイにより1兆個の分子からなる莫大なクローンライブラリーから最適抗体がスクリーニングされ、その遺伝子をCHO細胞で大量生産する方法が用いられている。もしくは、ヒトの抗体を生産するトランスジェニックマウスを使い、直接ヒト抗体を得る方法が用いられる。これらの方法は、前臨床段階までの開発費がわずか約2億円で済むといわれており、従来の古典的化学薬品にかかる20億円と比較して非常に効率がよい。ただし細胞培養を必要とするため、最終製品の製造費用は化学合成による化学薬品と比べると、非常に高い。
文章: モノクローナル抗体 成功した抗体の売り上げは莫大で、2004年は抗TNF-α抗体Remicade(Centocor社)がトップで21億ドル、Rituxanが17億ドルとブロックバスター製品となっている。特にGENENTECH社が開発した3つのモノクローナル抗体製品(Rituxan, Herceptin, Avastin)はその全てがFDAから認可されており、その全てがヒット製品になっている。一般に4-6年に及ぶ臨床試験で製品が生き残る確率はわずか20%であることから考えて、これは米製薬業界史上稀にみる成功である。 文章: エボロクマブ エボロクマブ(Evolocumab、開発コード:AMG-145)は脂質異常症の治療薬の一つである。モノクローナル抗体で、完全ヒト抗体であり、を阻害するよう設計されている。 文章: モノクローナル抗体の命名法 ラット/マウスハイブリッド抗体は2つの異なる抗原と結合できる。このような薬品はトリファンクショナル抗体と呼ばれ、サブステム "-アクソ- (-axo-)" が用いられる。 文章: モノクローナル抗体 モノクローナル抗体薬の名称は語尾が"-mab"(Monoclonal AntiBodies)であらわされる。 文章: モノクローナル抗体 通常、抗体産生細胞を骨髄腫細胞と細胞融合させることで自律増殖能を持ったハイブリドーマ (hybridoma) を作成し、目的の特異性をもった抗体を産生しているクローンのみを選別(スクリーニング)する。この細胞を培養し、分泌する抗体を精製して用いることになる。モノクローナル抗体を作製する方法を1975年に発明したジョルジュ・J・F・ケーラーとセーサル・ミルスタインは1984年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。 文章: モノクローナル抗体の命名法 ハイブリドーマ技術と呼ばれるモノクローナル抗体生産の原理は1975年にジョルジュ・J・F・ケーラーとセーサル・ミルスタインによって発表され、彼らはニールス・イェルネと共に1984年にノーベル生理医学賞を受賞した。ムロモナブ-CD3は1986年にヒトの臨床での使用が最初に認可されたモノクローナル抗体である。 文章: NCAM 1976年。ニワトリの神経網膜細胞を培養し、タンパク質の限定分解で細胞表面のタンパク質断片を得た。そのポリクローナル抗体が細胞‐細胞接着を阻害したので、抗原を細胞接着分子(cell adhesion molecule)と推定し、CAMと命名した。 文章: C型アルドラーゼ 1989年、カナダのリチャード=ホークスらは特異的モノクローナル抗体でほ乳類の小脳を免疫組織学的に染め、13本の平行な縦縞を発見した。これは小脳のプルキンエ細胞だけを染めていた。この抗原はゼブリンと命名され、下等なほ乳類から猿、ヒトの小脳に共通して同じ構造が見つかったので、注目が集まった。その後、抗原のクローニングが行われ、C型アルドラーゼであると判明した。C型アルドラーゼは九大の掘らによって別にクローニングされていた。 文章: CA 19-9 ある糖鎖はがんで特異的に発現することからこれを測定して腫瘍マーカーとするが、1979年にコプロフスキ( Koprowski )らは、ヒト結腸がん細胞株SW1116をマウスに免疫して(マウスモノクローナル抗体)NS19-9を作成し、このNS19-9で認識される細胞膜糖脂質由来の糖鎖は、Lewisの糖鎖のN端にシアル酸が結合したモノシアロガングリオシド ( Monosialoganglioside) であることも1982年に解明された。このシアリルLeaの糖鎖抗原がCA19-9である。 文章: ジョルジュ・J・F・ケーラー ミュンヘンで、ドイツ人の父とフランス人の母の間に生まれた。免疫制御機構に関する理論の確立とモノクローナル抗体の作成法の開発により、ニールス・イェルネ及びセーサル・ミルスタインと共に1984年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。同年、フライブルク大学の教授に就任した。マックス・プランク免疫生物学研究所の研究員となった。1995年、彼は肺炎により死亡した。 文章: フィブロネクチン 1985年、ワシントン大学の箱守仙一郎研究室の松浦秀充(Matsuura Hidemitsu)は、癌胎児性フィブロネクチン(=羊水フィブロネクチン)に反応し、細胞性フィブロネクチンや血漿フィブロネクチンに反応しないモノクローナル抗体・FDC-6を作成した。 文章: グレゴリー・ウィンター 1977年ケンブリッジ大学トリニティ・カレッジから博士号を取得。モノクローナル抗体医薬研究の先駆者として知られ、 バクテリオファージを利用してタンパク質を人工的に進化させるファージディスプレイ法の開発により2018年にノーベル化学賞を受賞した。1990年に王立協会フェローに選出された。 文章: オクレリズマブ オクレリズマブ(Ocrelizumab) は ヒト化 抗CD20 モノクローナル抗体である。成熟した Bリンパ球 の表面に発現したCD20に対し活性を持ち、免疫抑制剤 として開発されている。多発性硬化症に対し ホフマンラ-ロシュ社の特定子会社である ジェネンテック社と Biogen Idecにより開発が進められている。 文章: 密着結合 タイトジャンクションの構成分子に関しては長らく不明な時期が続いた。タイトジャンクションの構成成分の同定に関しては多くの日本人研究者が貢献しており、その歴史的な経緯は「小さな小さなクローディン発見物語」で記載されている。1970年代にはタイトジャンクションを高純度に単離する方法がなかったため構成分子をモノクローナル抗体のスクリーニングによって同定された。この方法ではタイトジャンクションを多く含む膜分画を調製し、抗原として免疫し、その結果様々な抗原に対してできたモノクローナル抗体の中から免疫染色によってタイトジャンクションを標識するものだけを選び、その抗体を使ってタイトジャンクションに局在する抗原を同定し、クローニングする。この手法により1986年にStevensonらによって最初に同定されたタイトジャンクション構成分子がZO-1である。ZO-1はタイトジャンクションの細胞質側を裏打ちする蛋白質で様々な分子と相互作用をすることが知られている。またZO-1はタイトジャンクションへの濃縮が極めてよいことから細胞間接着形成のすぐれたマーカーとしても知られている。1993年に古瀬幹夫、月田承一郎らはオクルディンというタイトジャンクションの膜タンパク質を発見した。岡崎国立共同研究機構生理学研究所の月田承一郎研究室では当時はタイトジャンクションに隣接して存在する細胞間接着装置アドヘレンスジャンクション(カドヘリンが機能することで当時から知られていた)を齧歯類の肝臓から単離してその分子構築の解明を進めていた。彼らは研究の過程でアドヘレンスジャンクションと同じ分画にZO-1などタイトジャンクションに含まれる蛋白質が濃縮されていることに気がついた。そこでこの細胞接着装置膜分画を従来の齧歯類ではなくヒヨコの肝臓から単離し、裏打ち蛋白質をできるだけ抽出した残りの膜をラットに免疫して作成したモノクローナル抗体を用いて細胞接着装置を同定しようとした。この時、膜タンパク質を同定するために少量のSDS(界面活性剤)を混ぜた抗原で免疫した。この方法で同定し、クローニングしたのがオクルディンであった。しかしその後、ES細胞から作成したオクルディン遺伝子欠失上皮細胞が発達したタイトジャンクションを形成し、オクルディンはタイトジャンクション形成に必須ではないことが示された。そこで彼らは、ヒヨコ肝臓から得た細胞接着装置膜分画に戻り、この膜分画をさらに機会的に破砕して密度による分画などによりタイトジャンクションの精製を試みた。タイトジャンクションの単離には成功しなかったものの、この過程でタイトジャンクションマーカーであるオクルディンと一緒に振る舞う蛋白質バンドを一本見出し、そのアミノ酸配列決定から相同な2種類の蛋白質を同定した。これがタイトジャンクションの接着分子であるクローディンファミリーで最初に同定されたクローディン-1とクローディン-2である。クローディン-1またはクローディン-2を持たないマウスL線維芽細胞に強制発現させると、いずれの場合も、もともと細胞接着活性を示さないL細胞が互いに強固に接着するようになった。さらに細胞間に巨大なタイトジャンクションストランドネットワークが形成された。オクルディンをL細胞に発現させてもこのようなネットワークは形成されないが、クローディンと同時に導入するとクローディンによって形成されたストランドにオクルディンが組み込まれた。 文章: ジェームズ・P・アリソン 1969年にテキサス大学オースティン校卒業後、1973年に同大学院で生命科学の博士号を取得した。ヒトの免疫機能をめぐってT細胞やがん細胞の研究に専念し、1995年、T細胞の活動を抑える抑制性受容体のCTLA-4を発見。自身の研究チームでCTLA-4の活性化を遮断する抗体の開発に取り組み、1996年にはマウスを使った動物実験でこの抗体が腫瘍の排除に役立つことが証明され、抗体製剤の開発に成功した。2018年、本庶佑とともにノーベル生理学・医学賞受賞。