クエリ: 網膜神経節細胞が死滅する進行性の病気で、日本人の失明原因1位となっているのは何でしょう?
文章: 緑内障 日本では、以前は40歳以上の人の30人に1人が罹患しているといわれていたが (1988年、1989年)、2000年の疫学調査からは40歳以上の17人に1人、2003年の疫学調査からは40歳以上の20人に1人が罹患しているという結果が報告されている (日本緑内障学会 2000年、2004年)。有病率は年齢とともに上昇し、40歳代では2 %であるが70歳代になると10 %を超える (2004年)。日本国内で治療中の患者は約30万人 (2002年の厚生労働省患者調査)。潜在患者数は400万人ともいわれる (2000年)。ただし糖尿病に関しては緑内障に保護的に働くとの報告もあり、緑内障専門医間でも議論が分かれる。
文章: クモ膜下出血 意識消失はごく短時間の大きな虚血によるものであり、心肺停止は数秒以上の全脳虚血によって迷走神経優位(迷走神経反射)による洞停止と推定されるからである。脳動静脈奇形は脳の動脈と静脈が先天的にシャントを形成している奇形で、脆弱な静脈壁に大きな血圧がかかることから出血を起こしやすい。若年性のクモ膜下出血では最も多い原因である。脳は脊髄液の中に浮いた状態で存在しており、脳全体の比重は脳脊髄液よりわずかに重い。このため、頭部に衝撃を受けると脳は頭蓋内で力の作用点に対して寄る形で移動する。この時、作用点の反対側では脳と硬膜を結ぶ静脈が切れて出血する。喫煙、高血圧、アルコール多飲歴などがリスク因子として存在する。隔世遺伝性の病気であり、祖父母の代で発症した者がいる場合は発症する確率が上がる。 文章: 前帯状皮質 このような減少はしばしば、注意欠陥・多動性障害 (ADHD) として診断される。サルを用いた最近の研究によって、(ドーパミン放出の減少に一般的に関連付けられる) 前帯状皮質の活動の低下は、視覚手がかりを報酬予測に用いることを学習する能力の減少を引き起こすことが明らかになっている。前帯状皮質には紡錘形神経細胞 (spindle neuron) と呼ばれる神経細胞が存在する。この細胞は前帯状皮質以外に島皮質前部にも存在し、ヒトの他には類人猿、ザトウクジラ、シャチ、マッコウクジラなどに存在する。 文章: 視覚 眼は、感覚器のひとつであり、角膜などの光学系と神経系の一部である網膜から構成される。光学系は角膜、水晶体、瞳孔などから構成され、光量の調整や焦点の調節などの機能を持つ。網膜の光受容細胞では光の強度と波長の分布が神経信号に符号化される。網膜において符号化された情報は、神経細胞の間を神経線維の興奮の伝導の形で伝えられる。以降の一連の神経線維の経路を視覚路と呼ぶ。反対色などの視覚特性は網膜内での処理に由来すると考えられている。網膜からは視神経が発しており、外側膝状体 (LGN) に投射している。外側膝状体からは視覚野への投射がある。視神経は上丘や視床の一部にも投射するが、こうした情報伝導路は眼球運動や概日周期などの非画像的な情報処理に関与するものであり、視覚情報処理の主たる経路は外側膝状体から第一次視覚野に至る経路であると考えられている。第一次視覚野からは、それ以降の高次視覚野に対して投射が存在する。第一次視覚野以降の伝導路は、物体の形状や色を処理する"What"経路と、物体の空間における位置や運動を処理する"Where"経路に二分される。"What"経路は後頭葉から側頭葉に向かい、腹側皮質視覚路と呼ばれる。"Where"経路は後頭葉から頭頂葉に向かい、背側皮質視覚路と呼ばれる。こうして処理された情報は、前頭葉などでさらに高次な処理を受けている可能性がある。 光学系を通過した光は、網膜において網膜像を結ぶ。網膜像は網膜上の視細胞(網膜)によってサンプリングされ、神経信号として符号化される。視細胞には分光感度特性の異なる桿体細胞と錐体細胞がある。視細胞は(ヒトの場合)約1億3000万存在する(視神経)。錐体は網膜の中心部(黄斑と呼ばれる)で密に分布し、桿体は中心部に少なく周辺部に多く分布している。光受容細胞は光入力に対して、電気的な信号によって応答する。光受容細胞の応答は、網膜内の網膜神経節細胞に伝わる。神経節細胞の軸索は片眼で100万本程度あり、視神経乳頭より束になって眼球を出て、左右の視神経を形成し、さらに間脳の腹側から脳内に進み、間脳の視床の一部である外側膝状体(または外側膝状核)と呼ばれる神経核に達する。そこで、外側膝状体の神経細胞とシナプスを形成する。 外側膝状体の神経細胞の軸索は大脳新皮質の後頭葉の一次視覚野に達する。 文章: 結膜炎 結膜炎(けつまくえん、Pink eye)とは、結膜にできる炎症のことをいう。なお、慢性化した結膜炎を「慢性結膜炎」ということもある。 文章: 糖尿病性神経障害 糖尿病性神経障害の中に急性または亜急性の経過で臀部や大腿部などの下肢近位部に筋力低下と筋萎縮が出現する病態に遭遇する。この病態を糖尿病性筋萎縮症といい、Thomasの分類では下肢近位ニューロパチーと明記されている。日本では全糖尿病症例の約1.7%に認められ男性に多いと報告される稀な病態である。 中高年の2型糖尿病患者に体重減少を伴って急性もしくは亜急性の経過で発症し、下肢近位筋群を中心に非対称の筋力低下および筋萎縮を認めることに加えて、同部位に強い疼痛を認めることが多い糖尿病性筋萎縮症と発症と糖尿病罹患年数、血糖コントロールは関連が乏しい。治療後有痛性神経障害の合併、糖尿病性躯幹神経障害の合併の報告がある。基本的には単相性の経過で自然寛解することが多いが、遷延した治療経過を示すことが多く、後遺症を残すことも多い。特に筋力低下は経過中高度であることが多く、強い疼痛も加わって多くの症例で自立歩行が困難になる。疼痛や筋力低下以外にも約半数で起立性低血圧、性機能障害、膀胱直腸障害などの自律神経障害を認める。 糖尿病性筋萎縮症は臀部や大腿部などの下肢近位筋群や傍脊柱筋の急性神経原性変化を特徴として、腰仙骨神経根・神経叢を主たる責任病巣とするため糖尿病性腰仙部神経根叢障害(diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy;DLRPN)と呼ばれることがある。DyckらはDLRPN症例の腓腹神経生検を詳細に検討した結果、神経上膜の血管周囲に単球を主体とした炎症細胞浸潤、血管壁の炎症、血管周囲のヘモジデリン沈着、血管新生を認め、細動静脈・毛細血管を中心に存在する血管炎に伴う神経虚血がDLRPNの原因であると報告している。また、DLRPN症例に対するステロイド、免疫抑制薬、免疫グロブリン療法の有効性が報告されていることから血管炎の原因として何らかの免疫異常が関与しているものと考えられる。DLRPNは他の糖尿病性ニューロパチーの他の病態と明らかに異なりひとつの独立した神経疾患という意見もある。 文章: 先天盲 アルコール、ワーファリン、サリドマイド、殺菌剤ベルミルなどが小眼球の原因になる場合がある。スティーブンス・ジョンソン症候群は種々の抗てんかん薬、一部薬剤(アロプリノール等)の副作用のほかいくつかの被疑薬(抗生物質)など、薬剤投与が発症の80%とされる重症薬疹である。角膜移植が予後不良なため、培養粘膜上皮シート移植の適応として治験・研究されている。 外傷(事故・過失、まれに自傷)による失明は、小児の片眼失明の上位を占めている。転倒・落下などで鋭利なもの(ハサミ・箸など)が眼球に刺さる穿孔性眼外傷、強度の打撲によって強膜が破裂する眼球破裂、眼球になにかが飛び込んだり入ったりする眼内異物、スポーツ外傷などがある。とくに幼児の場合、訴えが少なかったりわからなかったりするため注意を要する。 角膜軟化症(Keratomalacia)は主としてビタミンA欠乏症の症状のひとつであるが、蛋白・カロリーの欠乏・麻疹(はしか)・肺炎などの全身状態悪化によっても発症あるいは重症化する。 文章: Dicer 加齢に伴う黄斑変性は、先進国における失明の主要な要因である。この疾患におけるDicerの役割は、この疾患の患者の網膜色素上皮(英語版)(RPE)においてDicerのレベルが低下していることが発見されたことから明らかとなった。RPEでのみDicerを欠失させたノックアウトマウスでは、この疾患と類似した症状がみられる。しかしながら、DroshaやPasha(英語版)など、RNAi経路に重要な他のタンパク質を欠失したマウスでは、Dicerノックアウトマウスのような黄斑変性の症状はみられない。このことは、Dicerの網膜の健康に対する役割は、si/miRNAの形成機能とは異なる、RNAi経路とは独立したものであることを示唆している。Dicerが不十分な患者では、Alu RNA(Aluエレメントの転写産物)と呼ばれるRNAが増加していることが判明している。こうしたノンコーディングRNAはループを形成してdsRNA構造をとり、健康な網膜ではDicerによって分解される。しかしながら、Dicerレベルが低下するとAlu RNAは蓄積し、炎症の結果RPEの変性が引き起こされる。 悪性腫瘍におけるmiRNAの発現プロファイルの変化は、がんの発生や予後に対するmiRNA、ひいてはDicerの役割の重要性を示唆している。miRNAはがん抑制因子として機能する場合もあり、そのため発現の変化は発がん(英語版)に至る可能性がある。肺がんや卵巣がんの解析からは、患者の予後の悪さや生存時間の短さはDicerやDroshaの発現の低下と相関していることが示されている。DicerのmRNAレベルの低下は、腫瘍のステージの進行と相関している。しかしながら、前立腺がんや食道がんなど他のがんでは、Dicerの発現の高さが患者の予後の悪さと相関していることが示されている。こうしたがんの種類による相違は、Dicerが関与するRNAi調節過程が腫瘍の種類によって異なることを示唆している。 DicerはDNA修復にも関与している。Dicerの発現が低下した哺乳類細胞では、DNA損傷修復などの機構の効率の低下の結果、DNA損傷が増加する。例えば、二本鎖切断に由来するsiRNA(Dicerによって形成される)は二本鎖切断修復機構に関与するタンパク質複合体のガイドとして機能する可能性があり、またクロマチン修飾を指示する場合もある。また、電離放射線や紫外線によるDNA損傷の結果、miRNAの発現パターンは変化する。RNAi機構はトランスポゾンのサイレンシングを担い、Dicerがノックアウトまたはノックダウンされた場合などのように、その機構が存在しない場合には、DNA損傷の原因となるトランスポゾンの活性化につながる可能性がある。DNA損傷が蓄積すると、発がん性変異を持つ細胞が出現し、腫瘍が形成される可能性がある。 文章: ニューロパチー 近位遠位の筋力低下がある場合脊髄性筋萎縮症を考える。遠位部優位の筋力低下があった場合は遺伝性運動性ニューロパチー(遠位型脊髄性筋萎縮症)または非典型的なシャルコー・マリー・トゥース病を考える。 感覚性神経細胞障害(神経節障害)の原因となるものを考える。代表例としては悪性腫瘍(傍腫瘍性神経症候群)、シェーグレン症候群、特発性感覚性神経細胞障害(ギラン・バレー症候群の亜型の可能性がある)、シスプラチンとその他の抗がん剤、ビタミンB6中毒、HIV関連感覚性神経細胞障害などが考えられる。 自律神経機能障害が目立つニューロパチーを考える。遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー、アミロイドーシス(家族性、後天性)、糖尿病、特発性汎自律神経異常症(ギラン・バレー症候群の亜型の可能性がある)、ポルフィリン症、HIV関連自律神経ニューロパチー、ビンクリスチンとその他の抗がん剤などが考えられる。 文章: 網膜 網膜(もうまく、英: retina)は、眼の構成要素の一つである。視覚細胞が面状に並んだ部分があればこう呼び、視覚的な映像(光情報)を神経信号(電気信号)に変換する働きを持ち、視神経を通して脳中枢へと信号を伝達する。その働きからカメラのフィルムに例えられる。 脊椎動物の外側眼では眼球の後ろ側の内壁を覆う薄い膜状の組織であり、神経細胞が規則的に並ぶ層構造をしている。 脊椎動物の網膜では、目に入った光は網膜の奥(眼球の壁側)の視細胞層に存在する光受容細胞である視細胞(桿体および錐体)によって感受される。視細胞で光から神経信号へと変換され、その信号は網膜にある様々な神経細胞により複雑な処理を受け、最終的に網膜の表面(眼球の中心側)に存在する網膜神経節細胞から視神経を経て、脳中枢へ情報が伝えられる。 文章: インターロイキン-1β いくつかのタイプのインフラマソームは免疫調節、腸内細菌叢の調整、分化、アポトーシスに関与しているため、腫瘍形成に何らかの役割を果たしていると示唆されている。インフラマソームによって引き起こされたIL-1βの過剰発現は発がんにつながる可能性がある。いくつかのデータは、NLRP3インフラマソームの多型と結腸がんや悪性黒色腫などの悪性腫瘍との関係を示唆している。肺腺がん細胞株A549ではIL-1βの分泌が上昇していることが報告されている。他の研究では、インフラマソームとIL-1βの発現阻害によって悪性黒色腫でのがん細胞の発生が減少することが示されている。 IL-1ファミリーは、加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症、網膜色素変性症など、多くの変性疾患における炎症反応に重要な役割を果たしていることが示されている。糖尿病網膜症の患者の硝子体ではIL-1βタンパク質のレベルが大きく上昇している。IL-1βの役割について、糖尿病網膜症の治療標的としての可能性が研究されている。一方、カナキヌマブの全身投与では大きな効果はみられない。加齢黄斑変性症におけるIL-1βの役割は患者では証明されていないものの、多くの動物モデルやin vitroの研究からは、網膜色素上皮細胞(英語版)や光受容細胞(英語版)の損傷における役割が示されている。NLRP3インフラマソームは、細胞質のIL-1β前駆体を成熟型であるIL-1βへ切断するカスパーゼ1を活性化する。網膜色素上皮細胞はヒトの網膜において血液網膜関門(英語版)を形成しており、これは網膜の代謝活性、完全性、免疫細胞の浸潤の阻害に重要である。酸化ストレスにさらされたヒトの網膜色素上皮細胞はIL-1βを分泌する。炎症反応は網膜細胞の損傷と免疫系の細胞の浸潤を引き起こす。NLRP3のアップレギュレーションなどの炎症過程は加齢黄斑変性症や他の網膜疾患の原因の1つであり、失明へとつながる。 文章: ニューロパチー 異染性白質ジストロフィーはセレブロシドスルファターゼ(アリルスルファターゼA)の欠損によりスルファチドが主に脳、末梢神経、腎に蓄積する常染色体劣性遺伝疾患である。セレブロシドスルファターゼの欠失は乳幼児期に発症するが酵素活性低下例は成人発症となる場合がある。成人型は20歳代以降の発症で30代の発症が多い。集中力の低下と知能低下で発症し、多くの例で統合失調症または若年性認知症と診断されている。錐体路症状、錐体外路症状も加わり末期には除脳硬直、植物人間化する。頭部MRIでは左右対称性に白質がT2高信号を呈して、合わせてびまん性脳萎縮が観察される。これらは中枢神経の脱髄を反映する。末梢神経も脱髄を反映して伝導速度の低下がみられる。末梢白血球のセレブロシドスルファターゼ活性で診断される。なおスルファチドが異染性をもちトルイジンブルーなど青色色素で染めた際に青色に染まらず赤紫色に染まるため異染性白質ジストロフィーという。 ガラクトセレブロシターゼ欠損により中枢、末梢のミエリン形成細胞が障害をうけ、脱髄を引き起こす常染色体劣性遺伝疾患である。ガラクトセレブロシターゼの主要な基質であるガラクトセレブロシドではなくサイコシンの蓄積が脱髄の原因と考えられている。幼児期発症型は異染性白質ジストロフィーに類似する。頭部MRIではびまん性の大脳皮質脱髄像が得られる。末梢神経伝導速度は著明に低下する。確定診断は末梢白血球のガラクトセレブロシターゼ欠損の証明である。通常2歳までに死亡する。成人Krabbe病は10~40代に歩行障害、四肢筋力低下で発症する。凹足と脱髄性多発ニューロパチーがみられ、構音障害、失調、認知症、視神経萎縮を高率に伴う。頭部MRIでは錐体路と脳室周囲にT2高信号が認められる。骨髄移植や造血幹細胞移植で中枢神経障害が停止するだけではなく改善する。これは骨髄由来のミクログリアがドナー由来になるためと考えられている。 Fabry病はX染色体連鎖優性遺伝の形式の疾患である。ライソゾーム病のひとつである。αガラクトシダーゼというライソゾーム酵素の遺伝子変異で引き起こされ神経や血管にセラミドトリヘキソースの蓄積が起こる。末梢神経系では神経節細胞(後根神経節細胞、交感神経節細胞、副交感神経節細胞)に蓄積が起こりこれがニューロパチーの原因となる。男性ヘミ結合体の患者に重篤な症状が出る。女性(ヘテロ結合体)では無症状から男性並みの重症例まで様々である。皮膚の被角血管腫(アンギオケラトーマ)や角膜混濁が高頻度に認められる。被角血管腫は赤紫色の斑点状丘疹であり下腹部、臀部、会陰部、肘などに好発する。症状は学童期に始まる四肢の疼痛や発熱、低汗症が極めて特徴的である。四肢の疼痛は発熱時や高温環境下で誘発され、数分から長いもので数週間続く。年齢が進むにつれ腎臓や心血管系にセラミドトリヘキソースが蓄積し腎不全、心筋障害、血栓症などをおこし。これらが死因となる。ニューロパチーはNSAIDSが無効でありカルバマゼピンが効果を示すことが多い。Fabry病の治療は酵素補充療法である。 文章: 希少疾患 ヨーロッパでの2000人に1人未満の罹患率の疾患を希少疾患とみなすという基準で数えると、6000疾患を超える希少疾患が存在し、欧州連合(EU)全体で合計3千万人が希少疾患に罹患していると述べられている。日本の国立精神・神経医療研究センター理事長・総長の水沢英洋によると、遺伝性疾患は2019年11月時点で9000以上報告されており、このうち約6000は原因遺伝子が解明されている。命名されていない「未診断疾患」も存在する。 文章: 視野障害 後頭葉で中心視野からの線維が投射する部位が後頭葉全体の60%に及ぶこと、一次視覚野の多くは後大脳動脈支配であるが中心視野に相当する後極は後大脳動脈と中大脳動脈両方から血流を得ているため後大脳動脈梗塞で黄斑回避がおきるという説明もある。 文章: 受容野 複数の神経節細胞の受容野を構成する光受容器は、シナプス後細胞を興奮・抑制することができる。これは、光受容器が神経伝達物質のグルタミン酸をそのシナプスにおいて放出するためで、それが開くイオンチャネルに依存して、後細胞を脱分極・過分極させる。 中心周辺型の受容野構造により、神経節細胞は光受容器が興奮したかどうか(光受容器は緩電位応答を示し、活動電位は生じないことに注意)よりも多くの情報を伝えることができるが、中心と周辺における光受容器の活性化の差分についての情報が得られることが重要である。このことにより、コントラストについての情報を伝達することが可能だからである。受容野の大きさにより、空間周波数が決まる。小さい受容野であれば高空間周波数、つまり画像の詳細により刺激される。大きな受容野であれば低空間周波数、つまり画像の荒い構造により刺激される。網膜神経節細胞の受容野は、網膜上に落ちた光の分布の非連続性についての情報を伝える。このことで、オブジェクトのエッジが特定されうる。 視覚系のさらに上位では、神経節細胞の集団が外側膝状体ニューロンの受容野を構成している。受容野は神経節細胞と同様の形状であり、中心周辺拮抗型であり、これらはオン中心型かオフ中心型である。 文章: 神経病理学 歯状核の変性には神経細胞の膨化、グルモース変性、神経細胞の変性、脱落が知られている。ペラグラ脳症やクロイツフェルト・ヤコブ病では歯状核のリポフスチン顆粒の沈着がほとんどないにも関わらず神経細胞がふくらんでいることがある。日本ではグルモース変性といえば小脳歯状核にみられる変化を示す場合が多い。HE染色では好酸性を呈する雲状の構造物が集積する。プルキンエ細胞軸索終末の前シナプス変化と考えられており、小脳歯状核細胞周囲で軸索末端部で無髄線維が増加(発芽)と考えられている。プルキンエ細胞が高度に脱落している場合はグルモース変性が認められない。小脳遠心系変性を示す所見であり進行性核上性麻痺や歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症などで特徴的に認められる。歯状核の神経細胞の変性・脱落では歯状核自体に生じる一次性脱落と小脳皮質の病変の二次性脱落に分けることができる。一次性脱落は進行性核上性麻痺と歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、フリードライヒ失調症、ミトコンドリア病のMERRF、ラフォラ小体病などでみられる。進行性核上性麻痺と歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症ではグルモース変性が非常に特徴的であるが、高度な神経細胞脱落もおこる。ミエリンの淡明化が主に歯状核門に生じ、線維性グリオーシスで置換されている。さらに歯状核門から上小脳脚にもグリオーシスが認められる。マチャド・ジョセフ病では神経細胞の脱落に比べてミエリンの淡明化が歯状核の外側部と内側部の双方に認められる。フリードライヒ失調症は歯状核の神経細胞脱落と上小脳脚の変性、淡蒼球やルイ体変性を伴うことがある。またミトコンドリア病のMERRFでは小脳歯状核、下オリーブ核、黒質、基底核などに著しい萎縮、神経細胞の脱落やグリオーシスがみられる。また大脳基底核や大脳白質の血管に石灰化が生じる。ラフォラ小体病の小脳ではプルキンエ細胞と顆粒細胞の中等度脱落に加えて歯状核の神経細胞が高度に脱落する。二次性脱落は自己免疫性小脳失調症、皮質性小脳萎縮症、アルコール性小脳萎縮症、多系統萎縮症などでみられる。一次性脱落に比べると神経細胞の脱落は高度ではなく萎縮が中心となる。アストログリアの増殖を伴うが線維性グリオーシスが特徴とされる。自己免疫性小脳失調症、皮質性小脳萎縮症、アルコール性小脳萎縮症などプルキンエ細胞が標的となっている疾患では、プルキンエ細胞の軸索の変性が歯状核に収斂するため歯状核外側部に接する白質にマクロファージが集簇する。特に傍腫瘍性小脳変性症ではマクロファージが歯状核外側部のみならず途中の白質にもみられることがある。多系統萎縮症でも歯状核は萎縮が主体である。歯状核門に白質病変がおよぶことは非常に稀で上小脳脚は保たれる。 小脳萎縮には3つの表現型が知られている。特に小脳皮質変性(プルキンエ細胞型)と歯状核変性(歯状核型)は明らかに区別できる。プルキンエ細胞型の代表例は多系統萎縮症(MSA-C)であり、小脳半球の白質、プルキンエ細胞が脱落し、歯状核、歯状核門は保たれる。顆粒細胞型の代表例はメンケス病やGM2ガングリオシドーシスといった代謝性疾患である。メンケス病(英語版)は銅の細胞内代謝障害である。プルキンエ細胞も脱落するが顆粒細胞の脱落が著しいのが特徴である。MELASをはじめとしたミトコンドリア病も小脳萎縮を示すことで有名である。画像上は小脳萎縮を示すが明らかな小脳性運動失調を認めないことも多い。顆粒細胞型ではプルキンエ細胞が限局的に腫大したカクタスやヒトデ小体が認められることがある。ヒトデ小体は樹状突起の遠位部の腫大であり分子層にみられるが、カクタスはプルキンエ細胞層で認められる。歯状核例の代表例はマチャド・ジョセフ病であり歯状核、歯状核門、上小脳脚が脱落し、歯状核はミクロ的にはグルモース変性像を呈する。プルキンエ細胞は保たれる。グルモース変性では好酸性、嗜銀性のもやもやした無構造の物質と顆粒状あるいはリング状の物質が歯状核の神経細胞体や樹状突起の周囲に巻き付くものでプルキンエ細胞の軸索末端変化とされている。マチャド・ジョセフ病では淡蒼球内節の萎縮も特徴的である。ミトコンドリア病のMERRFは小脳歯状核にも著しい萎縮がみられる。