クエリ: 大隅良典が分子レベルで解明した、細胞自身が不要なたんぱく質を分解する、「自食作用」ともいう生物の仕組みとは何?
文章: オートファジー 細胞は、タンパク質を新たに作り出す機構だけでなく、作ったタンパク質が不要になった場合に分解する機構も持っている。この機構をタンパク質分解と呼ぶが、これにはの二つの主要な機構が存在する。ユビキチン-プロテアソーム系では、分解するべきタンパク質の一つ一つに、ユビキチン分子が複数結合することでプロテアソームにより認識されて分解されるというかたちで個々のタンパク質ごとの分解が行われるのに対し、オートファジーでは、一度に多くのタンパク質が分解される。このためオートファジーによるタンパク質分解のことはバルク分解とも呼ばれる。
文章: ファゴソーム ファゴソームは、食作用によって食細胞に取り込まれた粒子の周りに形成される小胞である。ファゴソームは微生物、老化細胞、またはアポトーシスを起こした細胞の周囲に細胞膜が融合することで形成される。ファゴソームには膜結合タンパク質が存在し、リソソームをリクルートして融合することで成熟したファゴリソソームを形成する。リソソームは加水分解酵素と活性酸素種(ROS)を含んでおり、病原体を破壊し分解する。ファゴソームは非専門食細胞(ノンプロフェッショナル食細胞)でも形成されるが、より小さな粒子しか取り込めず、ROSも含まれていない。粒子の消化から得られた有用な物質(アミノ酸など)は細胞質基質へ移行し、老廃物はエキソサイトーシスによって除去される。ファゴソームの形成は組織の恒常性、病原体に対する自然免疫と獲得免疫の双方において重要である。 しかしながら、一部の細菌は宿主細胞への侵入戦略として食作用を利用する。こうした生物はファゴリソソームの中で繁殖するか(Coxiella属など)、リソソームと融合する前に細胞質へ逃れる(リケッチアなど)。結核菌Mycobacterium tuberculosis、ヨーネ菌Mycobacterium avium paratuberculosisを含むマイコバクテリウム属の多くは宿主のマクロファージを操り、リソソームの融合によるファゴリソソームの形成を防ぐ。こうしたファゴソームの不完全な成熟によって、内部の病原体にとって好ましい環境が維持される。 文章: 炎症 これら、炎症の誘導に関わる分子は炎症メディエーターといい、これらの作用が合わさって炎症反応を引き起こす。 炎症にかかわる物質や仕組み(炎症メディエーター)は、その組織異常の症候に応じて様々な組み合わせで生じるので、血管拡張がわずかなため赤みを帯びない炎症なども生じえる。あるいは発熱を生じるほどでないため、熱をそれほど持たない炎症も存在する。これらの反応が起きると、恒常性は血液循環を制御して、異常部位へのエネルギー供給を増やす。外傷や内傷の場合、周辺組織に攣縮が起きる場合もある。このように症候に応じて反応が起きるが、異常のレベルが高ければ、より複雑かつ多重的になる。 微小循環領域に急速に出現する急性炎症反応は、微小循環血流の増加、微小循環からの血漿たんぱく質の滲出、微小循環からの白血球の血管外遊走のプロセスからなる。 壊死細胞は細胞や組織の破壊物に含まれる酵素により分解され、好中球やマクロファージの貪食によって除去される。欠損した組織は線維芽細胞によって作り出される膠原線維で修復され、修復の材料を輸送するための豊富な毛細血管からなる肉芽組織が形成される。 文章: 石野良純 石野 良純は、日本の分子生物学者、薬学博士。九州大学名誉教授。1987年(昭和62年)の論文でDNAの奇妙な繰り返し配列「CRISPR(クリスパー)」について言及。この研究に世界の研究者が注目した結果、クリスパーが免疫機能と結びついていることが2000年代に判明。この仕組みが遺伝子を切断する技術に応用され、遺伝情報を改変できるゲノム編集技術「CRISPR-Cas9(キャスナイン)」に発展。石野は「ミスタークリスパー」と呼ばれるようになり、CRISPR-Cas9を2012年に開発・発表したジェニファー・ダウドナとエマニュエル・シャルパンティエの2人は、2020年(令和2年)10月7日にノーベル賞(ノーベル化学賞)を受賞した。 文章: 澤本和延 澤本らは、成体の脳に存在する幹細胞による神経細胞の産生機構を明らかにし、発生・再生医学へ貢献することを目指した研究を推進している。これまでに、エネルギー代謝特性に大きな変動が生じると考えられる低酸素状態における幹細胞・前駆細胞の動態をin vivoで解析するため、長期間生存可能なマウスの中大脳動脈閉塞モデルとcre-loxPシステムを用いた神経細胞標識法を開発し、脳室壁付近の「脳室下帯」に存在する神経幹細胞が虚血刺激によって活性化し、新生ニューロンが梗塞部位へ移動することを示した。グローバルCOEプログラムにおいては、このin vivo解析システムと様々なin vitro培養系を併用して、低酸素状態における神経幹細胞およびそこから生まれる神経細胞の動態を詳細に解析する。 文章: ヒドロキシクロロキン 抗マラリア薬は一般に親油性弱塩基であり、マラリア原虫の原形質膜を容易に通過する。非イオン型塩基はリソソーム(酸性の細胞内小胞)に集積し、そこでプロトンを付加されて 外部に拡散できなくなり、最終的に培地の1,000倍の濃度に達する。そのため、リソソームのpHは4から6に上昇する。pHが変化するとリソソームの酸性プロテアーゼが不活性となり、蛋白質分解機能が低下する。リソソーム内のpHが高いと多くの免疫学的・非免疫学的細胞内プロセシング、糖鎖付加、蛋白質分泌が低下する。これらの変化が免疫細胞の走化性や食作用の低下、好中球のスーパーオキシド産生減少をもたらすと思われる。HCQは2価の弱塩基で、脂質膜を通過し、酸性の細胞質顆粒に優先的に濃縮される。マクロファージや他の抗原提示細胞内の小胞のpHが上昇すると、抗原ペプチド認識および/またはその後の過程での(あらゆる)自己抗原とクラスII MHC分子との結合、ならびに、細胞膜へのペプチド-MHC複合体の輸送が制限される。近年、HCQがTLR9ファミリー受容体の刺激を阻害するという新たな作用機序が報告された。TLRは自然免疫系を活性化して炎症を誘導する微生物生産物の細胞受容体である。 他のキノリン系抗マラリア薬と同様、HCQの作用は完全には解明されていない。一般的に受け入れられているものは、細胞毒性を有するヘムの凝集を促進する役割を持つヘモゾインの生体内結晶生成(英語版)の阻害であるとする説である。遊離ヘムが寄生虫の体内に蓄積し、死亡させるとされる。 文章: ランディ・シェクマン 1991年より、シェクマンはハワード・ヒューズ医学研究所の研究員を務め、カリフォルニア大学バークレー校の分子・細胞生物学科の生化学・分子生物学部門に勤めている。大学でのシェクマンの研究室は、イーストなどの真核生物の細胞における細胞膜の形成と小胞輸送の仕組みを分子レベルで研究している。彼は以前は、同大学で今は廃止された生化学科に勤めていた。 文章: ゲオグロブス属 独立、従属または混合栄養的で、アミノ酸、酢酸、ピルビン酸、長鎖脂肪酸、その他多様な有機物を代謝する。この他水素を酸化して独立栄養的にも増殖が可能である。Feの還元と、長鎖脂肪酸の代謝能は古細菌として最初の報告例となった。 文章: 解糖系 解糖系とは、生体内に存在する生化学反応経路の名称であり、グルコースをピルビン酸などの有機酸に分解(異化)し、グルコースに含まれる高い結合エネルギーを生物が使いやすい形に変換していくための代謝過程である。ほとんど全ての生物が解糖系を持っており、もっとも原始的な代謝系とされている。嫌気状態(けんきじょうたい、無酸素状態のこと)でも起こりうる代謝系の代表的なものである一方で、得られる還元力やピルビン酸が電子伝達系やクエン酸回路に受け渡されることで好気呼吸の一部としても機能する。 文章: アポトーシス シドニー・ブレナー、ロバート・ホロビッツ、ジョン・サルストンはこの業績により2002年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。 アポトーシスを開始させる細胞内のシグナル伝達経路は主にこの線虫の遺伝学的研究から明らかになった。その後線虫や昆虫から哺乳類まで多細胞動物のアポトーシス経路には共通点が多いことが明らかとなった。これは非常に複雑に調節されるネットワークであるが、カスパーゼと総称される一連のプロテアーゼが中心的な働きをし、下流のカスパーゼを順に切断・活性化していくこと、また「アポトーシスの司令塔」であるミトコンドリアも重要な働きをなすことが特徴である。おおよそ次のようにまとめられる。 カスパーゼ-3がその他のタンパク質を分解するなどしてアポトーシスを決行させる。現在普通にはこのような経路による細胞死を特にアポトーシスと呼んでいるが、植物などで異なるメカニズムによる細胞死をアポトーシスと呼ぶこともある(これらについてはプログラム細胞死を参照)。 文章: 免疫系 白血球はどの器官や組織とも結合しているのではなく、単一の細胞からなる器官であり、独立した単細胞生物のように行動する、自然免疫系の右腕である。自然免疫系の白血球には、肥満細胞、好酸球、好塩基球、ナチュラルキラー細胞、食細胞(マクロファージ、好中球、樹状細胞)や感染誘引可能性病原体を識別する機能がある。これらの細胞は病原体を認識し排除するが、微生物を呑み込んで殺するか、より大きな病原体に対しては接触して攻撃する。自然免疫は感染の最初の段階で働くが、多くの感染源は自然免疫を回避するための戦略を発達させてきた。自然免疫系細胞は更に特異的適応的な獲得免疫に於いては重要なメディエーターであり、抗原提示として知られる過程を通すことでそれを活性化することが出来る。 貪食機能は細胞性自然免疫で重要な役割をもっており、病原体や粒状物を呑み込み食す食細胞と呼ばれる細胞によって行われる。食細胞は感染源や粒子を貪食、すなわち食うことによって排除する役割を担う。食細胞は普段は体内を巡回して病原体を探しているが、サイトカインによって特定の部位に誘導される。病原体は一旦食細胞に呑み込まれるとファーゴソームと呼ばれる細胞内小胞によって捕らえられ、続いてリソソームと呼ばれる今一つ別の小胞と融合してファーゴリソソームを形成する。病原体は消化酵素によって、あるいは呼吸バーストに続くフリーラジカルのファーゴリソソームへの放出によって殺滅される。貪食機能は栄養素獲得のために進化したが、食細胞ではこの役割が拡張されて病原体の貪食を含んだ防御機構として働く。貪食機能は、食細胞が脊椎動物にも無脊椎動物にも存在することから、おそらく宿主防御の最も古い形を示したものであろう。 好中球とマクロファージは侵入病原体を捜して体内全体を移動している食細胞である。マクロファージ上や好中球上のレセプターにバクテリア分子が結合するとバクテリアの貪食や破壊が始まる。 文章: コロイド 一般に、分散質コロイド粒子は、表面張力と同義の、分子間力の総和にあたる粒子間ファンデルワールス力引力を普遍的に有する。一方、分散質粒子の表面には組成と溶媒の極性差による電位差が存在し、その表面電位と逆符号の対イオンによる拡散電気二重層が形成される。同種の粒子には同種の対イオン二重層を有するため、粒子が接近すると二重層が重なり合い、イオン拡散に由来するエントロピー効果によって浸透圧斥力が生じ、粒子の凝集が妨げられ分散系は安定化する(デリャーギン・ランダウ・フェルウェー・オーバービーク理論(DLVO理論))。DLVO理論によると、分散系にイオン性物質を加えた場合、バルク溶媒のイオン濃度が上昇するため相対的に電気二重層のイオン濃度が低下し(バルク溶媒と近くなり)、結果として浸透圧 (斥力) が弱まり、粒子間ファンデルワールス力による凝集力が優位に発現する。その結果生じる凝集物を凝固物(coagulation)とも呼ぶ。一般に、コロイド分散系の安定性は温度を上げると増す。浸透圧の定義より明らかであるが、高温になればイオンや溶媒の分子運動が激しくなり、電気二重層の幅や電位差が増すことで斥力項が増大するためである。 なお、水を分散媒とする分散コロイドの区分で、電解質の投入により沈殿しやすいものを疎水コロイド、沈殿しにくいものを親水コロイドと呼び分ける場合がある。親水コロイドの場合、疎水コロイド同様に表面電荷を持つとともに、水和(溶媒和)により多数の水分子が配位しており、その立体斥力によってさらに強く反発し安定化している。また、親水コロイドの中には疎水コロイドを取り囲んで凝析を防ぐものがあり、この様な状態のコロイドを保護コロイドと呼ぶ。保護コロイドは、表面にたんぱく質等が吸着し、表面電位が変化し安定化している場合もある。 1900年代の初期、酵素学が確立する以前には、コロイドが酵素作用の鍵であるとみなされたことがあった。すなわち、大量の水系のなかに酵素はほんのわずか存在するだけで特性を変えるところが、コロイドと似ているとされたのである。それも、ATP分解酵素はアデノシン三リン酸(ATP)のみを分解するといった酵素の基質特異性が発見されると否定されることになる。さらに、生命自身もコロイドが凝集することで細胞組織が生成したと説明することも可能である。このような生命の起源については生物学や生化学に詳しい。もちろん今日では(酵素作用)のコロイド説は巨大分子論(たんぱく質説)に取って代わられ、単純な動作のみを持つが、水分子の中を自由に動き回って適合する基質に作用する数多くの種類の巨大分子の集団で、謎めいた要素はなくむしろ色々な機械がそろった工場のように酵素は説明されている。色々な溶質が存在することに起因して浸透性が変化するという、溶媒である水の特性は他に代用できるものは見出し難い。 文章: オートポイエーシス オートポイーシスは際限なく分裂が起こる仕組みです。オートポイーシスは、自己複製と自己維持と自己修復という生命の三つの機能に張り付いている、「自己」というものが出現してくる運動の仕組みを定式化したものです。だから「自己ー制作」と呼ばれています。 ひとたび自己ができてしまうと、その後、維持系や修復系に機能化していきます。機能系をあらかじめ組み込んでおけばそのとおりに動いてくれるのですが、機能系が出現する前に、機能の出現を支えるための運動態の集合が決まってこなければいけない。その部分を運動のモードで定式化したのが、オートポイーシスと呼ばれるものです。 ー引用元:『iHuman AI時代の有機体ー人間ー機械』学芸未来社,2019,236 文章: 誘導 生物の、特に動物の発生は、細胞分裂による細胞の増殖と共に、それぞれの細胞が特定の組織や器官に分化していく過程である。このとき、細胞自身は自律的に分化する能力も持っているが、他の細胞や組織からある種の作用を受けることで異なった方向へ分化を始める例が知られる。このような細胞間の相互作用を誘導と呼ぶ。 この現象ははじめにシュペーマンによって発見された。彼はイモリの原口背唇部が発生の際に特別な振る舞いをすることに注目し、その部位を別の胚に移植することで、本来の頭部以外に新たに一つの頭部(二次胚)を持つ胚を作らせた。これによってこの部位が周囲に働きかけて頭部を構成する諸器官を作らせるものとして、その働きを誘導と呼んだ。それから同様の現象は他の部位でも見られることを示し、誘導が発生の様々な段階に見られること、その連鎖的な反応で胚の形が作り上げられることを示した。なお、原口背唇部自体も誘導の結果によって作られることは、後に示されている。 誘導の機構や原因物質の解明は、その当時は明確にすることが出来ず、これは後に分子遺伝学等の発展により、研究が進み始めた。特にニューコープによって発見された中胚葉誘導は、その解明が進む契機となった。だが、詳細については未だに不明の部分が大きい。 文章: 尾張部克志 動物の組織構築には、細胞の極性が必要で、細胞間および細胞・基質間の細胞接着装置にその仕組みがある。尾張部は、ヘミデスモソームの細胞接着に関与する細胞接着分子を生化学・細胞生物学・免疫学的に研究した。 1991年、ウシの角膜上皮細胞からヘミデスモソームの単離に成功し、天疱瘡抗原(pemphigoid antigen)、新しいタンパク質・HD1(hemidesmosome 1)を発見した。 その後、ヘミデスモソームの接着タンパク質を次々と解明し、細胞接着の仕組みを解明すると同時に、天疱瘡の診断と治療の基礎研究に大きく貢献した。 文章: マクロファージ マクロファージが細菌、ウイルス、死んだ細胞等の異物を取り込むことを食作用と呼ぶ。これがマクロファージの主要な機能である。この食作用の主な役割は病原体への対処と、細胞死の残骸の処理である。炎症の初期は好中球がになうが、後期になるとマクロファージが集まり死んだ細胞や細菌を食作用により処理する。 マクロファージが貪食した異物は小胞(食胞、Phagosome)の形で取り込まれる。細胞内で小胞はリソソームと融合し、リソソーム中に存在する様々な加水分解酵素の作用により分解される。 マクロファージは抗原を摂取すると、各種のサイトカインを放出し、特定のT細胞を活性化させる。マクロファージは、食作用によって取り込み、分解した異物をいくつかの断片にし、もともと細胞内に持っていたMHCクラスII分子(MHC-II)と結合させ、細胞表面に表出させる。これをマクロファージによる抗原提示と呼ぶ。