Gjatë administrates së tij të shkurtër, presidenti Kenedi u përball me shumë sfida
Kenedit i duhej gjithashtu të merrej me çështje të politikës së brendshme, përfshirë diskriminimin e afrikano-amerikanëve.
Në pjesën e parë lidhur me politikën e jashtme të administrates Kenedi folën rreth krizës mes Shteteve të Bashkuara dhe Kubës, e cila përfshinte edhe Bashkimin Sovjetik. Por gjatë administrates së tij të shkurtër, presidenti Kenedi u përball edhe me sfida të tjera, ndërsa Lufta e Ftohtë vazhdonte, madje intensifikohej. Në Azi, administrata Kenedi u përpoq të luftonte komunizmin në Vietnam, duke shtuar numrin e këshilltarëve ushtarakë amerikanë në atë vend. Shtetet e Bashkuara dhe Bashkimi Sovjetik kishin bërë një farë përparimi drejt kontrollit të armëve. Në vitin 1963, të dy vendet ranë dakord të ndalonin provat me armë bërthamore, me përjashtim të atyre nën tokë. Kenedit i duhej gjithashtu të merrej me çështje të politikës së brendshme, përfshirë diskriminimin ndaj afrikano-amerikanëve. Vëllai i tij, Roberti ishte Prokuror i Përgjithshëm, zyrtari më i lartë i rendit. Departamenti i Drejtësisë mori masa ligjore kundër shteteve të jugut, që shkelnin ligjet për të drejtën e votës. Administrata mbështeste gjithashtu një fushatë për regjistrimin e votuesve, në mënyrë që sa më shumë afrikano-amerikanë të regjistroheshin për të votuar. Robert Kenedi mobilizoi disa herë trupat e Gardës Kombëtare për të mbrojtur zezakët kur ata përpiqeshin të registroheshin për të votuar, ose që të shkonin në shkollat e të bardhëve. Presidenti Kenedi tha se kjo gjendje po shkaktonte një krizë morale në Amerikë. Ai arriti në përfundimin se kishte ardhur koha që të propozonte një të ligj të ri për të drejtat civile, i cili do t’u garantonte afrikano-amerikanëve trajtim të barabartë në qendrat publike dhe në punësimin shtetror. Kongresi nuk miratoi një projekt-ligj për të drejtat civile deri në vitin 1964, por në atë kohë Kenedi nuk ishte më president. Në nëntor të vitit 1963, Kenedi shkoi në Teksas me shpresën që të zgjidhte një mosmarrëveshje në Partinë Demokrate të atij shteti, e cila mund të kishte ndikuar në shanset e tij për t’u rizgjedhur në vitin 1964. Kenedi arriti në Dallas afër mesditës së 22 nëntorit. Presidenti dhe Zonja e Parë po udhëtonin me një makinë të hapur, ndërsa radha e makinave shoqëruese kalonte nëpër qytet. Papritmas u dëgjuan të shtëna armësh. Makinat shkuan me nxitim në spitalin Parkland Memorial, por mjekët nuk mundën t’i shpëtonin jetën presidentit. Ja si e njoftoi lajmin gazetari i atëhershëm i rrjetit CBS, Walter Cronkite: Policia arrestoi menjëherë një të dyshuar, Lee Harvey Oswald, i cili punonte në një ndërtesë afër vendit ku u qëllua presidenti Kenedi. Njerëzit e kishin parë atë duke u larguar nga ndërtesa me një armë. Lee Harvey Oswald ishte një person me të kaluar të çuditshme. Ai kishte qenë marins i Shteteve të Bashkuara, por kishte qënë edhe komunist. Ai kishte jetuar për një farë kohe në Bashkimin Sovjetik dhe ishte përpjekur të bëhej shtetas sovjetik. Oswaldi punonte për një komision që mbështeste qeverinë komuniste në Kubë. Policia e mori atë në pyetje rreth vrasjes së Presidentit Kenedi. Ai tha se nuk kishte qëlluar kundër presidentit. Pas dy ditësh, zyrtarët vendosën ta trasnferonin atë në një burg tjetër. I dyshuari po shoqërohej nga dy policë, kur papritmas një person i doli përpara dhe e qëlloi me armë. Oswaldi u rrëzua në tokë, ndërkohë që kamerat po transmetonin drejtpërdrejt. Personi që vrau Oswaldin ishte Jack Ruby, pronar i një klubi nate në Dallas. Ai tha se e vrau Oswaldin që familja Kenedi të mos përjetonte gjyqin e tij. Një komision, me në krye kryetarin e Gjykatës së Lartë të Shteteve të Bashkuara, Earl Warren hetoi vrasjen e presidentit John F. Kenedi. Në raportin e tij, komisioni Warren arriti në përfundimin se Lee Harvey Oswald kishte vepruar i vetëm dhe se vrasja e presidentit nuk ishte pjesë e një komploti. Shumë amerikanë nuk e pranuan kurrë këtë konkluzion të komisionit. Disa fajësuan Fidel Kastron ose CIA-n. Të tjerë fajësuan krimin e organizuar. Presidenti Kenedi u varros në Varrezat Kombëtare të Arlingtonit, pranë lumit Potomak në periferi të Uashingtonit. Një flakë e përjetshme digjet natë e ditë tek varri i tij.