Conception, synthese et evaluation pharmacologique d'inhibiteurs potentiels de DOT1L impliques dans la regulation epigenetique du cancer
Le cancer, principale cause de mortalite dans le monde, est un probleme majeur de sante publique. Malgre les nombreux traitements disponibles, il est necessaire de developper de nouvelles therapies plus efficaces et moins envahissantes. Aujourd'hui la connaissance du genome humain a dirige la recherche vers de nouvelles approches: il est possible de moduler la reponse biologique en controlant l'acces aux informations genetiques via la regulation epigenetique.L'epigenetique est l'ensemble des modifications de l'expression des genes n'entrainant pas de modifications dans la sequence d'ADN, qui menent a un phenotype heritable et stable. Chez les eucaryotes, la regulation epigenetique implique des modifications covalentes de l'ADN (methylation) et des histones (acetylation, methylation. Ces phenomenes modifient la structure de la chromatine, aboutissant a une configuration "ouverte" ou "fermee" permettant la transcription ou la repression de genes. Dans une situation cancereuse, le profil epigenetique est modifie la methylation anormale de l'ADN ou des histones mene a la repression de certains genes comme des genes suppresseurs de tumeur, ou a l'expression des oncogenes. Contrairement aux changements genetiques irreversibles, les aberrations epigenetiques sont des modifications chimiques reversibles. Ainsi, des molecules capables de retablir l'equilibre epigenetique representent des outils therapeutiques potentiels contre le cancer.La methylation et l'acetylation sont les modifications epigenetiques les plus etudiees. La methylation de l'ADN est catalysee par les ADN methyltransferases (DNMTs) et la methylation des histones par les histones methyltransferases (HMTs).Le sujet de ce projet doctoral est porte sur les HMTs et en particulier sur DOT1L (DOT1 like, disruptor of telomericsilencing) responsable des methylations du residu Lys79 de l'histone 3 (H3K79) conduisant a la transcription des oncogenes. En effet, des etudes ont montre que DOT1L est liee a la leucemie et se revele etre une cible interessante a inhiber. DOT1L comme les DNMT ont un meme cofacteur le SAM (S adenosyl L methionine) Certains de leurs inhibiteurs presentent un mecanisme d'inhibition commun ils entrent en competition avec SAM.Nous presentons la conception basee sur des etudes de modelisation moleculaire, et la synthese multi etapes des series des molecules formees par 3 motifs principaux a) un motif aminopyrimidine, b) un motif de type benzimidazole ou phenyluree, lies par c) un groupement phenyle ou heterocyclique. L'activite des composes synthetises sur DOT1L a ete evaluee et des relations structure activite (RSA) ont ete etablies. L'activite sur DNMT et d'autres HMTs a ete determinee egalement afin d'etudier la specificite de nos composes.Differents structures ont ete identifiees comme point de depart pour aboutir a des inhibiteurs selectives de DOT1L ou a des inhibiteurs mixtes DOT1L/DNMT. Ces molecules sont considerees comme des outils therapeutiques interessants dans le traitement du cancer.