Regulation epigenetique de la telomerase dans un modele de leucemie aigue promyelocytaire
La telomerase est presente dans un nombre limite de cellules, telles que la plupart des cellules cancereuses ou son activite est indispensable pour l'immortalisation de ces dernieres. C'est pourquoi cette enzyme a ete proposee comme cible prometteuse pour des therapies anticancereuses. Ainsi, il est d'un interet certain d'identifier les mecanismes par lesquels elle est regulee, notamment via sa sous unite catalytique, hTERT. Les retinoides sont des inducteurs bien connus de la maturation granulocytaire associee a une repression de hTERT dans les blastes de leucemie aigue promyelocytaire (LAP) Dans une lignee cellulaire LAP resistant a la maturation induite par les retinoides (NB4 LR1) a precedemment ete identifiee une nouvelle voie de repression transcriptionnelle de hTERT en absence de differenciation. De plus, mon laboratoire d'accueil a isole un variant de la lignee NB4 LR1 resistant a cette repression transcriptionnelle de hTERT, la lignee NB4 LR1SFD. Ensemble, ces lignees cellulaires, qui se comportent differemment face a un traitement a l'ATRA, fournissent un outil unique et puissant pour obtenir plus d'informations sur plusieurs problemes de la regulation de la biologie moleculaire de la telomerase. Dans cette etude, en utilisant plusieurs approches complementaires (immunoprecipitation de la chromatine combinee a une technique d'analyse a haut debit du positionnement des nucleosomes et de la methylation de l'ADN et une approche de FISH) j'ai pu obtenir une vue integree des evenements epigenetiques qui promeuvent la transition du promoteur de hTERT d'un etat silencieux a un etat actif et inversement. Cette information sera cruciale pour le developpement de strategies anticancereuses ciblant l'expression de hTERT.